RO110905B

RO110905B - Compozitie farmaceutica, antihipertensiva

Info

Publication number: RO110905B
Application number: RO92-0990A
Authority: RO
Inventors: Clozel Jean-Paul; Muller Rita; Osterrieder Wolfgang
Original assignee: Hoffmann La Roche Ag Basle F
Priority date: 1991-07-23
Filing date: 1992-07-21
Publication date: 1996-05-30
Also published as: CA2074039A1; CN1040505C; HRP930953B1; MX9204212A; EP0524512A2; IL102541A; HU9202367D0; IS3887A; IL102541A0; US5620975A; MY118064A; CA2074039C; AU656207B2; KR100260479B1; NO922903L; JPH0680009B2; HUT62792A; BR9202830A; YU49198B; AU2041692A

Description

Invenția se referă la o compoziție farmaceutică antihipertensivă, conținând derivați de tetrahidronaftalină și piridazodiazepine.

Derivații menționați de tetrahidronaftalină sunt antagoniști de calciu /EP-A 0,268.148/ și se pretează la tratarea hipertensiunii (Clozel și colab., Cardiovasc. Drug Rev .9 4-17(1991).

Piridazodiazepinele menționate sunt inhibitori cunoscuți ai enzimei care convertește angiotensina (ACE) și se pretează de aceea la tratamentul hipertensiunii /EP-A 0.094.095/.

Tratarea hipertensiunii la aplicarea concomitentă a antagoniștilor de calciu, care scad tensiunea arterială, Nitrendipin și a inhibitorului ACE Captopril /J. Cardiovasc. Pharmacol. 7, pag.88-91 (1985) / a arătat că pacienții tratați cu Nitrendipin și Captopril au reacționat mai bine la administrarea concomitentă a ambelor substanțe active decât la administrarea numai a Captoprilului, respectiv a Nitrendipinului, în aceste încercări folosindu-se ambele componente individuale în dozele utilizate pentru monoterapia respectivă.

Este cunoscută o compoziție antihipertensivă conținând o dihidropiridină și o piridazinodiazepină, concret o capsulă ce conține nitrendipin 20 mg, cilazapril 2,5 mg, lactoză pudră 17,5 mg, lactoză cristalină 70 mg, talc 9 mg, amidon de porumb 20 mg și stearat de magneziu 1 mg.

Există însă cerința de a se prepara o compoziție farmaceutică, a cărei administrare sa ducă la o scădere a presiunii sanguine, în care dozele componentelor individuale să se reducă în mod semnificativ și să poată înlătura efectele secundare nedorite, care apar la dozele necesare în monoterapie.

în cadrul invenției de față s-a putut stabili, că la administrarea compoziției conform invenției, constituită dintr-un derivat de tetrahidronaftalină cu o piridazodiazepină, proprietățile de scădere a tensiunii sanguine ale componentelor individuale nu se adună ci, în mod surprinzător, se potențează, motiv pentru care, dozele eficiente ale celor două componente individuale se pot reduce în mod semnificativ.

Compoziția farmaceutică antihipertensivă, conform invenției, este constituită dintr-un derivat de tetrahidronaftalină cu formula 1S,2S/-2-/2-//3-(2-benzimidazolil)propil/metilamino/etil/6-fluor1 ,2,3,4-tetrahidro-1 -izopropil-2naftilmetoxiacetat - di - clorhidrat și o piridazodiazepină cu formula acid 9(S> /1 (S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino/octahidro-1O-oxo-6H-piridazo/1.2a//1,2/diazepin-1(S)-carboxilic, asociate în raport în greutate de 100:1 până la 1:1, de preferat 20:1 până la 2:1, referitor la baza liberă.

Compoziția astfel constituită este destinată prevenirii sau combaterii hipertensiunii și a bolilor care decurg din aceasta, prin administrarea unei cantități totale zilnice de maximum 55 mg din aceasta, referitor la baza liberă.

Compoziția antihipertensivă, conform invenției, posedă astfel următoarele avantaje:

- cantitățile de substanță activă ce se administrează se reduc în mod semnificativ;

- efectele secundare nedorite se reduc mult;

- ambele componente individuale posedă un timp de înjumătățire biologic aproape la fel de lung de 10 ... 12 h la tratarea hipertensiunii la oameni. Desfășurarea efectului se consideră de aceea că este constantă ;

- ambele componente individuale prezintă o biodisponibilitate ridicată (pentru derivatul cel mai preferat de tetrahidronaftalină /1 S.2S/-2-/2-//3(2-benzimidazolil)propil/metilamino/etil/6-fluor1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2naftilmetoxiacetat-diclorhidrat (în cele ce urmează fiind denumit compusul A), de exemplu 80 ... 100 % și pentru piridazodiazepina cea mai preferată acid 9(S)1 (S)-etoxicarbonil-3-fenipropilamino/octahidro-1Ck)xo-6H-piridazo/1,2a//1,2/diazepin-1 (S)-carboxilic (în cele ce urmează denumit Cilazapril), de exemplu 70%.

Invenția se referă, deci, la preparate noi de combinații farmaceutice pentru aplicare simultană, separată sau distribuită în porțiuni în timp, la tratarea hipertensiunii, conținând un derivat de tetrahidronaftalină cu formula generală:

în care R¹ este halogen, F? este alcoxiinferior-alchilcarboniloxi inferior, X este alchilen-C₂-C_e și A reprezintă un benzimidazolil eventual substituit la atomul de N prin alchil cu 1 până la 12 atomi de C, și o piridazodiazepină cu formula generală II

în care R⁴ este aralchil,⁵ R ⁸și R independent unul de altul reprezintă câte un hidrogen sau alchil cu 1 până la 6 atomi de C și R⁷ și R⁸ reprezintă hidrogen sau formează împreună o grupă oxo, substanțele active fiind prezente sub forma bazelor lor libere, hidraților sau sărurilor lor utilizabile farmaceutic.

Radicalul de arii în aralchil este o grupă fenil, care poate fi substituită simplu prin halogen (adică fluor, clor, brom sau iod), alcoxi cu 1 până la 6 atomi de C sau fenil. Radicalul alchil din aralchil posedă 1 până la 6 atomi de C. Exemple de grupe aralchil sunt benzii, 2feniletil, 3-fenilpropil, 2-(4-clorfenil)etil, 2(4-metoxifenil)etil și altele asemănătoare.

Raportul în greutate al derivatului de tetrahidronaftalină față de piridazodiazepină este în mod adecvat de 100:1 până la 1:1, de preferință 20:1 până la 2:1.

în mod avantajos, o doză administrabilă zilnică prin intermediul unei combinații conține 5 până la 100 mg dintr-un derivat de tetrahidronaftalină și 1 până la 5 mg dintr-o piridazodiazepină. în general, cantitatea totală administrabilă zilnic de derivat de tetrahidronaftalină și piridazodiazepină este de maximum 55 mg. Dacă se folosește un hidrat sau o sare utilizabilă farmaceutic, valorile de mai sus trebuie modificate în mod corespunzător.

Compușii foarte preferați cu formula I, sunt:

2-/2-//3-(2-benzimidazolil)propil/metilamino/etil/-6-fluor1,2,3,4-tetrahidro-1 -a/fe-izopropil-2-a/fenaftilmetoxiacetat precum și compusul A.

Piridazodiazepine și mai deosebit de adecvate sunt cele cu formula II în care R⁴ reprezintă aralchil, R⁵ alchil cu 1 până la 4 atomi de C, R⁶ hidrogen și R⁷și R⁸ reprezintă hidrogen sau formează împreună o grupare oxo.

Piridazodiazepine foarte deosebit de adecvate sunt cele cu formula II, în care R⁴ este fenil - alchil, este alchil cu 1 până la 4 atomi de carbon și R⁸, R⁷ și R⁸ reprezintă hidrogen.

Reprezentantul cel mai adecvat din grupa piridazodiazepinelor cu formula II este Cilazapril.

Cu combinația conform invenției se poate ajunge, cu doze reduse de substanță activă, la o eficiență de lungă durată de scădere a tensiunii sanguine.

Compozițiile, conform invenției, se administrează în general oral, de exemplu sub formă de tabletă, tablete lăcuite, drageuri, capsule de gelatină dure sau moi, soluții, emulsii sau suspensii. Administrarea poate însă să fie făcută și rectal, de exemplu sub formă de de supozitoare, sau parenteral, de exemplu sub formă de soluții injectabile.

Pentru obținerea de tablete, tablete lăcuite, drageuri și capsule de gelatină dure, se poate prelucra o compoziție conform invenției, cu excipienți farmaceutici inerți, anorganici sau organici. Drept astfel de excipienți se pot folosi, de exemplu, pentru tablete, drageuri și capsule din gelatină dură lactoză, amidon de porumb sau derivate din acestea, talc, acid stearic sau sărurile acestuia etc.

Pentru capsule din gelatină moi se pretează ca excipienți, de exemplu uleiuri vegetale, ceruri, grăsimi, polioli semisolizi sau lichizi.

Pentru obținerea de soluții și siropuri se pretează ca excipienți, de exemplu apa, polioli, zaharoza, zahărul invertit, glucoza și altele.

Pentru soluții injectabile se pretează ca excipienți, de exemplu apa. alcoolii, poliolii, glicerina, uleiuri vegetale etc.

Pentru supozitoare, se pretează ca excipienți de exemplu uleiuri naturale sau solidificate, ceruri, grăsimi, polioli semilichizi sau lichizi și altele asemănătoare.

Preparatele farmaceutice mai pot conține alături de cele de mai sus, agenți de conservare, adjuvanți pentru dizolvare, agenți de stabilizare, agenți de umectare, emulgatori, agenți de îndulcire, agenți de colorare, agenți de aromatizare, săruri pentru modificare, agenți de colorare, agenți de aromatizare, săruri pentru modificarea presiunii osmotice, sisteme tampon, agenți de acoperire sau antioxidanți.

Se dau în continuare 4 exemple de realizare a invenției .

Exemplul 1. Obținerea de tablete lăcuite cu următoarea compoziție :

Miezul tabletei lăcuite :

Compusul A 29,07 mg (= 25 mg bază);

Cilazapril ............. 1,25mg;

Lactoză anhidră .......70,18mg;

Amidon alb de porumb . . . 30,00mg;

Polivinilpirolidonă........5,00mg;

Talc ................ 5,00mg;

Stearilfumarat de sodiu ... 1,50mg;

Greutatea unui miez de tabletă lăcuită..... 142,00mg.

Acoperirea cu lac:

Hidroxipropilmetilceluloză . . 4,00mg;

Polietilenglicol 6000 ..... 1.00mg;

Bioxid de titan.......... 1,60mg;

Talc .............. 1,40 mg ;

Greutatea acoperirii cu lac..............8,00 mg ;

Greutatea totală pe tabletă lăcuită........ 150,00 mg.

adaugă Compusul A, amidon alb de porumb și polivinilpirolidonă și totul se amestecă un timp scurt, se sitează și se umezește în timpul unei durate adecvate în amestecătorul planetar. Masa umezită se granulează printr-o sită adecvată, se usucă și apoi se fărâmițează printr-o sită adecvată.

La aceasta se adaugă talc și stearilfumarat de sodiu sitate și se amestecă omogen. Amestecul gata de presare se presează formând miezuri de tablete lăcuite de mărime și formă adecvate (cu sau fără canelură de rupere) de câte 142,0 mg.

Obținerea acoperirii cu lac

Din hidroxipropilmetilceluloză, polietilenglicol 6000, bioxid de titan și talc se obține o suspensie apoasă de lac și cu aceasta se acoperă miezurile de tablete de lăcuit într-un mod adecvat, cu ajutorul unui procedeu de lăcuire într-un cazan de obținere a drageurilor sau într-o altă aparatură de lăcuire, până când tabletele lăcuite au ajuns la o greutate finală de 150 mg.

Exemplul 2. Obținerea unei capsule de gelatină dură cu următoarea compoziție:

Compusul A.......... 29,07 mg (25 mg bază);

Cilazapril .............2,50 mg;

Lactoză pulverizată ..... 26,93mg;

Lactoză cristalizată ..... 60,00mg;

Celuloză microcristalină . . 50,00mg;

Talc ............... 10,00mg;

Stearilfumarat de sodiu .. 1,50mg;

Cantitatea de umplere pentru o capsulă...... 180,00 mg.

PROCEDEU DE OBȚINERE

Se amestecă succesiv și în porții cilazapril, cu lactoză pulverizată în mod omogen, se sitează, și se adaugă compusul A, lactoză cristalizată și celuloză microcristalină sitate se omogenizează. La acestea se adaugă talc și stearilfumarat de sodiu sitate și se amestecă în timpul adecvat. Amestecul final pentru umplere se aduce în capsule din gelatină dură de mărime și culoare adecvată.

Exemplul 3. Obținerea de tablete lăcuite CR (eliberare controlată) cu urmăPROCEDEU DE OBȚINERE

Obținerea miezului de tabletă lăcuită

Se amestecă succesiv și în porțiuni cilazapril cu lactoză anhidră în mod omogen și se sitează. Apoi, se toarea compoziție :

Miezul tabletelor lăcuite CR

Compusul A.......... 58,13 mg (50 mg bază);

Cilazapril ............. 2,50 mg;

Lactoză anhidră ....... 45,37mg;

Methocel (marcă înregistrată al lui Dow Chemical

Company) ........... 10,00mg;

Hidroxipropilceluloză..... 10,00mg;

Talc ................4,00mg;

Stearilfumarat de sodiu 2,00 mg ; Greutatea unui miez de tabletă lăcuită...... 132.00mg.

Acoperire cu lac

Hidroxipropilmetilceluloză . . 4,00mg;

Polietilenglicol 6000 ..... 1,00mg;

Bioxid de titan ......... 1,60mg;

Talc .............. 1,40mg ;

Greutatea acoperirii cu lac ... 8,00 ; Greutatea totală pentru o tabletă lăcuită CR ..... 140,00mg.

PROCEDEU DE OBȚINERE Obținerea miezului de tabletă lăcuită CR

Cilazaprilul se amestecă succesiv și în porțiuni cu lactoză anhidră în mod omogen, se sitează și apoi se adaugă, compusul A, Methocel (marcă înregistrată al lui Dow Chemical Company) și hidroxipropilceluloză sitate în mod omogen și se compactează în mod adecvat pe un compactor cu valțuri. Materialul compactat se sitează printr-o sită adecvată și apoi se amestecă omogen cu un amestec sitat din talc și stearilfumarat de sodiu și se presează în miezuri de tablete de câte 132,0 mg în forma și mărimea adecvate.

Obținerea acoperirii cu iac

Din hidroxipropilmetilceluloză, polietilenglicol 6000, bioxid de titan și talc se obține o suspensie apoasă de lac și cu aceasta miezurile de tablete lăcuite se acoperă printr-un procedeu de lăcuire în mod adecvat, într-un cazan de obținere a drageurilor sau într-o altă aparatură de lăcuire, până ce tabletele lăcuite au ajuns la o greutate finală de 140 mg.

Exemplul 4 . Obținerea unei formulări de granule CR în capsule de gelatină dură cu următoarea compoziție:

Granule

Compusul A 58,13 mg (=50 mg bază);

Cilazapril 2,50 mg;

Celuloză microcristalină 139,37 mg ; Greutatea unui miez de granulă pe capsulă 200,00 mg

Lac pentru granulă CR

Etilceluloză (AQAQUAT-dispers) . 16.00 mg; Dibutilsebacat 4,00 mg ;

Greutatea lac./granulă-miez/capsulă20,00; Greutatea totală granulă

CR pe capsulă ....... 220,00 mg.

PROCEDEU DE OBȚINERE

Compusul A, cilazaprilul și celuloza microcristalină se amestecă în mod omogen unele cu altele, se umidifică în mod adecvat cu apă într-un amestecător și se extrudează printr-un disc găurit. Masa extrudată se concasează într-un Spherizoner, se rotunjește și apoi se usucă într-un pat fluidizat.

Obținerea unei acoperiri cu lac

Miezurile de granule se acoperă într-un procedeu continuu cu o operație de pulverizare în strat fluidizat în condiții adecvate, cu dispersia apoasă de etilceluloză și dibutilsebacat, până ce acoperirea cu lac este de 10 % din greutatea miezului peletei. Apoi are loc o tratare suplimentară la cald a granulelor CR acoperite cu lac și o umplere de câte 220 mg în capsule din gelatină dură de mărime și culoare adecvate.

Acțiunea superaditivă de scădere a presiunii sanguine a compoziției conform invenției, față de cele ale fiecărei componente luate în parte, se va arăta cu ajutorul testării redate în cele ce urmează.

Acțiunea antihipertensivă a compoziției a fost cercetată la câini în stare trează, cu presiune sanguină renală ridicată. Presiunea ridicată a fost provocată la câini ciobănești germani (greutate 23-30 kg) prin metoda cunoscută, la care un rinichi se învelește cu celofan și în Arteria renalis al rinichiului contralateral se formează o stenoză cu ajutorul unui Okkluder. Presiunea sanguină a fost măsurată cu un cateter implantat în aorta abdominală, care a fost conectat la un emițător din cavitatea abdominală (Telemetrie).

10

Fig.1, ilustrează acțiunea Cilazaprilului (10 mg/kg per os) și a compusului A (30 mg/kg per os) singuri, precum și acțiunea administrării simultane a aceleiași doze din ambele substanțe (n= 3 câini pentru cilazapril și compoziție, n=4 câini pentru compusul A). Cilazaprilul singur a fost fără efect, și compusul A a scăzut presiunea sanguină (MAP) cu 10 ... 20 mm Hg. Compoziția a fost în toate momentele în timp mai eficientă.

Acțiunea sinergică a compoziției a fost evidentă și la un alt șir de testări, în care dozajul componenților a fost mai coborât, și anume de 3 mg/kg per os ca pentru cilazapril și 10 mg/kg per os pentru compusul A (același număr de animale de încercare). Rezultatul acestui șir de încercări este reprezentat în fig.2.

Acțiunea superditivă a compoziției conform invenției de față de aceea a ambelor componente individuale la formarea din nou, a hipertrofiei mediilor condiționate prin presiune sanguină cronică în arteriile mari, musculare, prin tratarea presiunii sanguine ridicate cu inhibitori ACE, precum și cu alte mijloace terapeutice uzuale/Hypertension 9, 178187 (1987)/poate fi arătat cu ajutorul testării descrise mai departe.

Influența compușilor individuali și a combinațiilor lor asupra vaselor sanguine s-a cercetat la șobolani. S-au folosit șobolani masculi, specia RoRo (greutate cică 400 g; vârsta 4 ... 5 luni; Institut pentru Cercetarea Biologică-Medicală, Ftillingedorf, CH). Animalele au fost randomizate într-o grupă de control și în grupe de tratare. Durata tratamentului a fost de 15 zile. Cilazapril a fost amestecat cu furajul într-o astfel de cantitate, încât preluarea zilnică a fost de 10 mg/kg, iar compusul A (30 mg/kg) a fost administrat cu o sondă în faringe. Animalele de control au primit aceeași hrană de laborator; dar fără adaosuri.

După 15 zile șobolanii au fost anesteziați cu eter și Arteria carotis a fost fixată prin perfuzie cu agent de fixare (2.5 % aldehidă glutarică în 0,1 M tampon de fosfat, pH=7,4). în plus, s-a dus o sondă prin ventriculul stâng al inimii în aorta ridicătoare (introducere) și o a doua sondă prin ventriculul drept, care s-a împins în anticameră, (scurgere). Sistemul de țesuturi a fost 5 mai întâi spălat cu 10 ml soluție de NaCI izotonică, tamponată și apoi timp de 15 min cu agentul de fixare la o presiune de 11,7 kPa. După aceea. Arteria carotis sa scos, s-a eliberat de țesuturile aderente 10 și s-a pus pentru fixarea în continuare în

2,5 aldehidă glutarică. Fiecare arteră a fost divizată de la capătul distal la capătul proximal în cinci segmente de vase, deshidratat și introdus în EPON 12 15 (marca înregistrată a lui Shell AG).

Segmentul mediu a fost utilizat pentru cercetările morfologice. Secțiuni semisubțiri (grosime 1 pm grosime) s-au colorat cu albastru de toluidină și fucsină 20 bazică. Suprafața secțiunii mediilor a fost măsurată cu sistemul Morphometrie □IASYS (Datalab, Heinz Meyer, CH-3367 Thorigen),

Suprafața mediilor la animalele de 25 control a fost de 89000 ± 5000 pm².

Tratamentul individual a fost fără efect (84000 ± 11000 pm² la Cilazapril și 87000 ± 4000 pm² la compusul A), (vezi și fig.3, cifrele din coloane sunt numărul 30 animalelor de încercare în grupele respective). Combinația a scăzut suprafața mediilor cu 15% la 74000 ± 4000 pm² (statistic semnificativ; p mai mic decât 0,05 cu testul t după Student). 35 Scăderea suprafeței mediilor prin combinația dintre cele 2 substanțe active a fost confirmată într-un al doilea șir de testări.

Este evident că între inhibitorii ACE 40 și antagoniștii de calciu există o interacțiune mecanică. Este cunoscut, că prin administrarea unui antagonist de calciu și prin scăderea presiunii sanguine rezultată din aceasta rezultă o stimulare 45 compensatorie a sistemului reminangiotensinei. Această compensare se împiedică prin aplicarea inhibitorilor ACE (fig.3).

Rezultatele obținute arată 50 proprietățile neașteptat de avantajoase ale compoziției conform invenției. La cunoașterea stadiului tehnicii nu se putea aștepta, că tocmai combinația dintre derivații de tetrahidronaftalină, mai ales a compusului A, cu piridazodiazepine, mai ales cu Cilazapril, prezintă o acțiune de scădere a tensiunii sanguine atât de bună.

Claims

Revendicări

1.Compoziție farmaceutică antihipertensivă, caracterizată prin aceea că este cosntituită dintr-un derivat de tetrahidronaftalină cu formula în care R¹ este halogen, F? este alcoxiinferior-alchilcarboniloxi inferior, X este alchilen-C₂-C₈ și A reprezintă un benzimidazol substituit eventual la atomul de N prin alchil cu 1 până la 12 atomi de C, și o piridazodiazepină cu formula generală II:

în care R⁴ este aralchil cu 1 până la 6 atomi de C în radicalul de alchil și fenil în radicalul de arii, radicalul de fenil fiind, eventual, simplu substituit prin halogen, alcoxi cu 1 până la 6 atomi de C sau fenil, R⁵ și Ff independent unul de altul reprezintă câte un hidrogen sau un alchil cu 1 până la 6 atomi de C și R⁷ și F? reprezintă hidrogen sau formează împreună o grupă oxo, asociate sub forma bazelor libere, hidraților lor sau a sărurilor lor farmaceutic utilizabile, în raport de asociere în greutate de 10O: 1 până la 1:1, referitor la baza liberă.
2. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că raportul de asociere în greutate este de preferat de 20:1 până la 2:1.
3. Compoziție, conform uneia din revendicările 1 la 2, caracterizată prin aceea că ea conține ca derivat de tetrahidronaftalină cu formula I /2-//3(2-benzimidazolil)propil/metilamino/etil/6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-1 -a/fa-izopropil2-a/fe-naftil-metoxiacetat sau /1S, 2S/-2-/2-//3-(2-benzimidazolil)propil/metil-amino/etil/-6-fluor-1.2,3,4tetrahidro-1-izopropil-2-naftil-metoxiacetatdiclorhidrat.
4. Compoziție, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că ea conține ca derivat de tetrahidronaftalină cu formula I /S, 2S/-2-/2-//3(2-benzimidazolil)propil/metilamino/etil/6-fluor 1,2,3,4-tetrahidro-1-izopropil-2naftilmetoxiacetat-diclorhidrat.
5. Compoziție, conform uneia din revendicările 1 până la 4, caracterizată prin aceea că ea conține o piridazodiazepină cu formula II, în care R⁴reprezintă aralchil cu 1 ... 10 atomi de C, R⁵ reprezintă alchil cu 1 ... 4 atomi de C, R⁶ reprezintă hidrogen și ⁷R șF R reprezintă hidrogen sau formează împreună o grupă oxo.
6. Compoziție, conform revendicării 5, caracterizată prin aceea că ea conține o piridazodiazepină cu formula II, în care R⁴ reprezintă fenil-C^alchil, R⁵ reprezintă alchil cu 1 ... 4 atomi de carbon și R⁶, R⁷ și R⁸ reprezintă hidrogen.
7. Compoziție, conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că ea conține acid 9(S)-/1(S)etoxicarbonil-3-fenilpropilamino/octahidro1 O-oxo-6H-piridazo-/1 , 2 a//1,2/diazepin-1(S]-carboxilic ca piridazodiazepină cu formula II.
8. Compoziție, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că acidul 9 (S)-/1(S/-etoxicarbonil-3fenilpropilamino/octahidro-1O-oxo-6Hpiridazo/1,2-a//1,2/diazepin-1 (S)carboxilic este prezent ca sare sau hidrat.
9. Compoziție, conform revendicării 8, caracterizată prin aceea că acidul 9(S)-/1 (S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino/octa hidro-10-oxo-6 H-p ir idazo / 1,2-a// / 1,2/diazepin 1 (S)/car boxilic există sub formă de bromhidrat sau hidrat.
10.Compoziție, conform uneia din revendicările 1 până la ,9 caracterizată prin aceea ca are un conținut pe doza de administrare de 5 până la 100 mg dintrun derivat de tetrahidronaftalină și 1 până la 5 mg dintr-o piridazodiazepină sau cantități echivalente dintr-un hidrat sau dintr-o sare utilizabilă farmaceutic.
11. Compoziție, conform uneia din revendicările 1 până la 10, caracterizată prin aceea că pentru combaterea, respectiv prevenirea hipertensiunii și a bolilor care decurg din aceasta se adminisstrează zilnic o cantitate totală a derivatului de tetrahidronaftalină și de piridazodiazepină de maximum 55 mg, referitor la baza liberă.