HU214029B - Process for producing synergistic pharmaceutical composition of antihypertenzive activity with two component, a tetrahydronaphtalene and a pyridazodiazepine as active components - Google Patents
Process for producing synergistic pharmaceutical composition of antihypertenzive activity with two component, a tetrahydronaphtalene and a pyridazodiazepine as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU214029B HU214029B HU9202367A HU9202367A HU214029B HU 214029 B HU214029 B HU 214029B HU 9202367 A HU9202367 A HU 9202367A HU 9202367 A HU9202367 A HU 9202367A HU 214029 B HU214029 B HU 214029B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridazodiazepine
- process according
- alkyl
- tetrahydronaphthalene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57) KIVONAT A találmány tárgya eljárás antihipertenzív, szinergista hatásúkőmbinációs gyógyászati készítmény előállítására, őly módőn, hőgy egy(I) általánős képletű tetrahidrőnaftalin-szárma ék (mely képletben R1halőgénatőm; R2 alkőxi-alkil-karbőnil-őxi-csőpőrt; X alkiléncsőpőrt ésA a nitrőgénatőmőn adőtt esetben alkil-helyettesítettbenzimidazőlilcsőpőrt) és egy (II) általánős k pletű piridaződiazepin(mely képletben R4 a fenilgyűrűn adőtt esetben halőgén-, fenil- vagyalkőxi-helyettesített fenil-alkil-csőpőrt; R5 és R6 hidrőgénatőm vagyalkilcsőpőrt és R7 és R8 külön-külön hidrőgénatőm vagy együttőxőcsőpőrtőt képeznek) – mimellett az (I) és (II) általánős képletűvegyület szabad bázis, hidrát vagy só alakjában lehet jelen –keverékét galenikűs főrmá a hőzzűk. ŕ
Description
A találmány kombinációs szinergista gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik, amely magas vérnyomás kezelésére alkalmas és amely hatóanyagként tetrahidronaftalin-származékokat és piridazodiazepin-származékokat tartalmaz.
Az önmagában ismert módon az EP-A 0 268 148 szerint előállítható tetrahidronaftalin-származékok kalciumantagonisták és magas vérnyomás kezelésére alkalmazhatók [Clozel et al., Cardiovasc. Drug Rév. 9, 4-17 (1991)].
Az önmagában ismert módon az EP-A 0 094 095 szerint előállítható piridazodiazepin-származékok ismert Angiotensin-átalakító enzim (ACE) blokkolók és ennélfogva magas vérnyomás kezelésére alkalmasak.
A magas vérnyomás kezelése a vérnyomáscsökkentő kalciumantagonista nitrendipin és az ACE blokkoló captopril egyidejű alkalmazása mellett [J. Cardiovasc. Pharmacol. 7,88-91 (1985)] azt mutatta, hogy a betegek megfelelő, illetve jobb állapotban voltak a nitrendipin és captopril hatóanyag egyidejű beadása esetén, mint a captopril illetve nitrendipin egyedüli beadásakor, ahol a kísérletekben az egyes komponenseket a monoterápiában szükséges dózisban alkalmazták.
Szükségessé vált olyan gyógyszer-kombináció kidolgozása, amelyet beadva a vérnyomás csökkentését eredményezi az egyedi komponensek esetében szükséges dózisoknál szignifikánsan alacsonyabb mennyiségben alkalmazva és a monoterápiában szükséges dózisok esetében fellépő nemkívánatos mellékhatás kiküszöbölhető.
Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy egy tetrahidronaftalin-származékot egy piridazodiazepinnel a találmány szerint kombinálva az egyedi komponensek vérnyomáscsökkentő hatása nem additíve, hanem meglepő módon potencírozva jelentkezik, minek következtében az egyes komponensek dózisai szignifikánsan csökkenthetők.
A találmány szerint előállított magas vérnyomás elleni kombináció a következő előnyökkel rendelkezik:
a) az alkalmazandó hatóanyag-mennyiség szignifikánsan csökkenthető,
b) a nemkívánatos mellékhatások kiküszöbölhetők, illetve jelentősen csökkenthetők,
c) mindkét komponens biológiai felezési ideje emberben, magas vérnyomás kezelésekor hasonló, 10-12 óra, így a hatás változása egyenletes,
d) mindkét egyedi komponens magas biológiai hasznosulást mutat (a legelőnyösebb tetrahidronaftalin-származék, az (lS,2S)-6-fluor-l-izopropil-2-metoxiacetát-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-N-metil-amino]-etil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-dihidroklor id - a továbbiakban A-vegyületnek nevezzük - esetében például 80-100% és a legelőnyösebb piridazodiazepin, a 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-amino)-oktahidro-10-oxo-6H-piridazol [ 1,2 -a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsav- a továbbiakban cilazaprilnak nevezzük - esetében például 70%).
A találmány tárgya eljárás antihipertenzív hatású kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására, oly módon, hogy egy (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származék
- ahol R1 jelentése halogénatom; R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport; X jelentése C2g-alkilén-csoport és A jelentése a nitrogénatomon adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzimidazolilcsoport és egy (II) álalános képletű piridazodiazepin-származék
- ahol R4 jelentése egy olyan aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy együtt egy oxocsoportot jelent - melyek szabad bázis vagy hidrát vagy gyógyszerészetileg megfelelő só formájában lehetnek, keverékét galenikus készítménnyé alakítjuk.
Az aralkilcsoport arilrésze adott esetben halogénatommal (fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport. Az alkilrész az aralkilcsoportban 1-6 szénatomos. Az aralkilcsoport például 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-(4-klór-fenil)-etil-, 2-(4-metoxi-fenil)-etil-csoport és más csoport lehet.
A tetrahidronaftalin-származék piridazodiazepinre vonatkoztatott tömegaránya célszerűen 100 : 1-1 : 1, előnyösen 20 : 1-2 : 1.
Előnyös módon a kombináció formájában beadott napi dózis 5-100 mg tetrahidronaftalin-származékból és 1-5 mg piridazodiazepinből áll.
A naponta általánosan beadott tetrahidronaftalin-származék és piridazodiazepin együttes mennyisége legfeljebb 55 mg. Amennyibe egy hidrátot vagy egy gyógyszerészetileg alkalmazható sót használunk, a fenti mennyiségek ennek megfelelően változnak.
A találmány szerint előállított, tetrahidronaftalin-származékot és piridazodiazepint tartalmazó kombinációs készítmény betegségek megelőzésére, illetve kezelésére, előnyösen keringési betegségek, különösen előnyös magas vérnyomás és annak szövődményei megelőzésére, illetve kezelésére alkalmazható.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyület:
6-fluor-lalfa-izopropil-2alfa-metoxiacetát-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-N-metil-amino]-etil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalin, úgymint A vegyület.
Előnyösen alkalmazhatók olyan piridazodiazepinek, amelyeknek a (II) általános képletében R4 jelentése aralkilcsoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom és R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek.
Különösen előnyösek azok a (II) általános képletű piridazodiazepinek, amelyekben R4 jelentése fenil-C| 4-alkil-csoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom.
A (II) általános képletű piridazodiazepin-származékok legelőnyösebb képviselője a cilazapril.
A találmány szerint előállított kombinációval csekély hatóanyag-mennyiséggel szabályozott és hosszan tartó vérnyomáscsökkentő hatás érhető el.
A találmány szerint előállított kombináció additivitáson túlmenő előnyös vérnyomáscsökkentő hatását 2
HU 214 029 Β az egyedi két komponens hatásával összehasonlítva - az alábbi kísérleteken keresztül mutatjuk be.
A kombináció magas vérnyomás elleni hatását ébren levő kutyán, renális magas vérnyomással vizsgáltuk. A túlnyomást német juhászkutyán (23-30 kg tömegű) ismert módszerrel hoztuk létre, oly módon, hogy az egyik vesét celofánnal körülvettük és az ellentétes oldalon levő vese veseartériájában elszorítás alkalmazásával egy szűkületet képeztünk. A vérnyomást egy hasi aortába beépített katéterrel mértük egy hasüregbe zárt adón keresztül (Telemetria).
Az 1. ábra szemlélteti a cilazapril (10 mg/kg, szájon át) és az A-vegyület (30 mg/kg, szájon át) hatását önmagában, illetve ugyanolyan dózisban egyidejűleg beadva kombinációban (a cilazapril vizsgálatához 3, a kombináció vizsgálatához szintén 3, és az A-vegyület vizsgálatához 4 kutyát alkalmaztunk). A cilazapril egyedül nem mutatott hatást és az A-vegyület esetében a vérnyomás csökkenése (MAP) 10-20 Hgmm. A kombináció hatása minden időpontban lényegesen nagyobb volt.
A kombináció szinergetikus hatását egy további kísérletsorozattal is szemléltetjük, amelyben a komponensek dizórozása alacsonyabb volt, mégpedig cilazapril esetében 3 mg/kg (ugyancsak szájon át) és A-vegyület esetében 10 mg/kg (száj on át). A kísérletsorozat eredményeit a 2. ábrán szemléltetjük.
A találmány szerinti kombináció előnyös, az addíciót meghaladó hatását a két komponens egyedi hatásával hasonlítjuk össze és a magas vérnyomás ACE-gátlókkal és más szokásos gyógyszerekkel [Hypertension 9, 178-187 (1987)] történő kezelésekor a krónikus magas vérnyomással összefüggő hipertrófía ismert visszaalakulásánál a nagy muszkuláris artériában az alábbi kísérlettel mutatjuk be.
Az egyedi vegyületek és ezek kombinációjának a véredényekre gyakorolt befolyását patkányokon vizsgáltuk. RoRo törzshöz tartozó hím patkányokat (kb. 400 g tömegű, 4-5 hónapos, Institut fúr BiologischMedizinische Forschung, Füllinsdorf, CH) alkalmaztunk. Az állatokat véletlenszerűen kontrollcsoportra és kezelendő csoportra osztottuk. A kezelés 15 napig tartott. A cilazaprilt olyan mennyiségű táplálékhoz kevertük, hogy a napi felvétel átlagosan 10 mg/kg legyen és az A-vegyületet (30 mg/kg) egy nyelőcső szondával adtuk be. A kontroll állatok táplálása azonos módon azonban hatóanyag nélkül - történt.
nap után az állatokat éterrel altattuk és az artéria carotist fixálóoldattal (2,5% glutáraldehid 0,1 M foszfátpufferben, 7,4 pH) végzett perfiizióval fixáltuk. Ehhez egy szondát vezettünk a bal szívkamrán keresztül a felszálló aortába és egy második szondát toltunk ajobb kamrán keresztül a pitvarba. Az edényrendszert 10 ml pufferolt izotonikus NaCl oldattal átmostuk és ezután 15 percen keresztül 11,7 kPa nyomáson fixálóoldattal fixáltuk, végül ajobb artéria carotist kipreparáltuk, a rátapadt szövetektől megszabadítottuk és további fixálás végett 2,5% glutáraldehidbe helyeztük. Mindegyik artériát a distálistól a proximális vége felé haladva öt érszegmensre osztottuk fel. Ezt követően szárítottuk és EPON 12-be (Shell AG) ágyaztuk. A középső szegmenst alkalmaztuk a morfológiai vizsgálatokhoz. A közepesen vékony keresztmetszetet (1 mikrométer vastag) toluidinkékkel és bázisos fukszinnal megfestettük. A Media keresztmetszetét Morphometrie-System DIASYS-al (Datalab, Heinz Meryer, CH-3367 Thörigen) mértük.
A Media felülete a kontroll állatoknál 89 000±5000 pm2 volt. Az egyedi hatóanyaggal történő kezelésnél nem tapasztaltunk hatást (a felület cilazapril kezelésnél 84 000±l 1 000 pm2 és az A-vegyülettel végzett kezelés esetében 87 000±400 pm2). (Lásd a 3. ábrát, ahol az oszlopokban levő szám az egyes csoportokban alkalmazott kísérleti állatok száma.) A kombináció alkalmazása esetén a Media felszíne közelítőleg 15%-kal csökkent 74 000±4000 pm2 (a Student-féle T-teszt alkalmazása mellett a statisztikai szignifikancia: P< 0,05).
A kombináció következtében jelentkező Media felszíncsökkenést egy második kísérletsorozatban megerősítettük.
Nyilvánvalóan az ACE-blokkoló és a kalciumantagonista között egy mechanisztikus kölcsönhatás áll fenn. Ismeretes, hogy a kalciumantagonista beadása és az abból származó vémyomáscsökkenés a Renin-Angiotensin rendszer kompenzatorikus stimulálását eredményezi. Ezt a kompenzációt szorítja vissza az ACE-blokkoló alkalmazása.
A bemutatott eredmények mutatják a találmány szerinti kombináció váratlanul előnyös tulajdonságait. A technika állásának ismeretében nem volt várható, hogy a tetrahidronaftalin-származék, előnyösen az A-vegyület és a piridazodiazepinek, előnyösen a cilazapril kombinációja ilyen optimális vérnyomáscsökkentő hatást mutat.
A találmány szerint előállított kombináció általában orálisan, például tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény és lágy zselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió formájában adható be. Az adagolás azonban lehetséges rektálisan, például kúp formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldat formájában is.
A tabletták, bevonatos tabletták, drazsé és kemény zselatinkapszula előállításánál a találmány szerinti kombinációt gyógyszerészetileg inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel is feldolgoztatjuk. Ilyan excipiensek lehetnek például tabletta, drazsé és kemény zselatinkapszula esetében a laktóz, kukoricakeményítő vagy ennek származékai, talkum, sztearinsav vagy ennek sói stb.
A lágy zselatinkapszulák esetében excipiensként alkalmazható például növényi olaj, viasz, zsír, félig szilárd vagy folyékony poliol stb. A hatóanyagok tulajdonságától függően lágy zselatinkapszulákhoz általában nem szükséges excipiens alkalmazása.
Az oldatok és szirupok előállításához excipiensként például víz, poliolok, szacharóz, invertcukor, glükóz és hasonlók alkalmazhatók.
Az injekciós oldathoz excipiensként víz, alkohol, poliol, glicerin, növényi olaj stb. alkalmazható.
A kúpokhoz használható excipiensek például a természetes vagy keményített olajok, viaszok, zsírok, félig folyékony vagy folyékony poliol és hasonlók.
A gyógyszerészeti készítmények továbbá alábbi anyagokat tartalmazhatnak: konzerválószerek, oldószerek, stabilizálószerek, vázanyagok, emulgeálószerek, édesítőszerek, színezőanyagok, ízesítőanyagok, sók az ozmotikus nyomás megváltoztatására, pufferek,
HU 214 029 Β bevonóanyagok vagy antioxidánsok. A készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmányt közelebbről az alábbi példákban mutatjuk be anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
I. példa
Az előállított bevonatos tabletta összetéte:
| Bevonatos tablettamag | |
| a. A-vegyület | 29,07 mg |
| ( | =25 mg bázis) |
| b. Cilazapril | 1,25 mg |
| c. Vízmentes laktóz | 70,18 mg |
| d. Kukoricakeményítő fehér | 30,00 mg |
| e. Polivinilpirrolidon | 5,00 mg |
| f. Talkum | 5,00 mg |
| g. Nátrium-sztearilfumarát | 1,50 mg |
| A bevonatos tablettamag tömege: | 142,00 mg |
| Lakkbevonat: | |
| h. Hidroxipropilmetilcellulóz | 4,00 mg |
| i. Polietilénglikol 6000 | 1,00 mg |
| j. Titán-dioxid | 1,60 mg |
| k. Talkum | 1,40 mg |
| Lakkbevonat tömege: | 8,00 mg |
| Bevonatos tabletta teljes tömege: | 150,00 mg |
Előállítási eljárás:
Bevonatos tablettamag előállítása:
A b-komponenst részletekben egymás után a c-komponenssel homogén keverékké alakítjuk. Ezután az a-, dés e-komponenst hozzáadjuk, rövid ideig keverjük, szitáljuk és megfelelő ideig lapkeverővei nedvesítjük. A nedvesített masszát egy megfelelő szitával granuláljuk, szárítjuk és végül egy megfelelő szitán megtöqük. Ehhez adjuk a szitált f- és g-komponenst, homogénre keverjük. A sajtolásra kész keveréket a bevonatos tablettának megfelelő nagyságú és formájú (recézett vagy recézetlen) szemcsékké préseljük (á 142,0 mg).
A lakkbevonat előállítása:
A h-k komponensből vizes lakkszuszpenziót készítünk és ezzel a bevonatos tablettamagon megfelelő módon egy bevonóeljárás segítségével egy drazsírozó üstben vagy egyéb bevonókészülékben bevonatot képezünk, míg a bevonatos tabletta 150 mg végső tömeget el nem éri.
2. példa
Kemény zselatinkapszula összetétele:
a. A-vegyület 29,07 mg (=25 mg bázis)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Laktóz, porított 26,93 mg
d. Laktóz, kristályos 60,00 mg
e. Mikrokristályos cellulóz 50,00 mg
f. Talkum 10,00 mg
g. Nátrium-sztearilfumarát 1,50 mg
Kapszula töltési tömege: 180,00 mg
Előállítási eljárás:
A b-komponenst egymás utáni részletekben a c-komponenssel homogénen összekeverjük, szitáljuk és a szitált a-, d- és e-komponenst hozzáadjuk, majd megfelelő módon összekeverjük. Ezután hozzáadjuk a szitált f- és g-komponenst és a szükséges ideig keveijük. A töltésre kész keveréket megfelelő nagyságú és színű kemény zselatinkapszulába töltjük.
3. példa
A szabályozott felszívódású (CR) bevonatos tabletta összetétele:
CR-bevonatos tabletta mag:
a. A-vegyület 58,13 mg (=50 mg bázis)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Laktóz, vízmentes 45,37 mg
d. Methocel (Dow Chemical Company) 10,00 mg
e. Hidroxipropilcellulóz 10,00 mg
f. Talkum 4,00 mg
g. Nátrium-sztearilfumarát 2,00 mg
CR-bevonatos tabletta tömege: 132,00 mg
Lakkbevonat:
h. Hidroxipropilmetilcellulóz 4,00 mg
i. Polietilénglikol 6000 1,00 mg
j. Titán-dioxid 1,60 mg
k. Talkum 1,40 mg
Lakkbevonat tömege: 8,00 mg
CR-bevonatos tabletta össztömege: 140,00 mg
Előállítási eljárás:
A CR-bevonatos tablettamag előállítása:
A b-komponenst egymás utáni adagokban a c-komponenssel homogénre keverjük és szitáljuk, majd a szitált a-, d- és e-komponenst homogénen hozzákeverjük és egy Walzer-tömörítőgépen megfelelő módon tömörítjük. A tömörített anyagot megfelelő szitán szitáljuk, az f- és g-komponens szitált keverékével homogénen összekeverjük, végül a tablettamagnak megfelelő nagyságra (ül 32,0 mg) és formára préseljük.
A lakkbevonat előállítása:
A h-k komponensből vizes lakkszuszpenziót készítünk és ezzel a bevonatos tablettamagot megfelelő módon egy bevonatkészítő eljárás segítségével drazsírozóüstben vagy egy másik megfelelő bevonatkészítő berendezésben bevonjuk, míg a bevonatos tabletta tömege a 140 mg-ot eléri.
HU 214 029 Β
4. példa
Kemény zselatinkapszulába töltött CR-pellet forma előállítása:
Pellet összetétele:
a. A-vegyület 58,13 mg (=50 mg bázis)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Cellulóz, mikrokristályos 139,37 mg
Pelletmag tömege kapszulánként: 200,00 mg
Pellet CR-bevonat
d. Etilcellulóz (AQUACOAT-diszperzió) 16,00 mg
e. Díbutilszebacát 4,00 mg
Bevonat tömege/pelletmag/kapszula 20,00 mg CR-pellet össztömege kapszulánként 220,00 mg
Előállítási eljárás
Pelletmag előállítása:
Az a-, b- és c-komponenst megfelelő módon egymással homogénen összekeverjük, megfelelő mennyiségű vízzel egy keverőben nedvesítjük és egy megfelelő lyukas tárcsán keresztül extrudáljuk. Az extrudált masszát gömböcskeképző berendezésben (szferonizátor) megtörjük és örvény ágyban szárítjuk.
Lakkbevonat előállítása:
A pelletmagot egy folyamatos eljárásban örvényréteg porlasztással a d- és e-komponens vizes diszperziójának megfelelő adagolása közben bevonattal látjuk el, míg a lakkbevonat tömege a pelletmag tömegének 10%-át el nem éri. Végül a bevonattal ellátott CR-pelletet hő utókezelésnek vetjük alá és 220 mg hatóanyagtartalmú, megfelelő nagyságú és színű kemény zselatin kapszulába töltjük.
Claims (12)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás antihipertenzív, szinergista hatású, kétkomponensű kombinációs gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy önmagában ismert módon előállítható (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származék- ahol R1 jelentése halogénatom; R2 jelentése 1-6 szénatomos alkoxi 1-6 szénatomos alkil-karboniloxi-csoport; X jelentése 2-8 szénatomos alkiléncsoport és A jelentése a nitrogénatomon adott esetben 1-12 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzimidazolil-csoport - és egy önmagában ismert módon előállítható (II) általános képletű piridazodiazepin- ahol R4 jelentése olyan aralkilcsoport, amelyben az alkilrész 1-6 szénatomos és az arilrész adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített fenilcsoport; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy együtt egy oxocsoportot jelent - melyek szabad bázis vagy hidrát vagy gyógyszerészetileg megfelelő só formájában lehetnek, keverékét galenikus készítménnyé alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származékot a (II) általános képletű piridazodiazepinre vonatkoztatva-és szabad bázisokra számított - 100 : 1-1 : 1 tömegarányban alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komponenseket 20 : 1-2 : 1 tömegarányban alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy napi dózisnak megfelelő,
- 5-100 mg (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származék és 1-5 mg (II) általános képletű piridazodiazepin-származék vagy ezekkel ekvivalens mennyiségű hidrát vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só keverékét tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származék és egy (II) általános képletű piridazodiazepin napi dózisnak megfelelő, a szabad bázisra számítva legfeljebb 55 mg-nyi keverékét tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származékként 6-fluor-1 alfa-izopropil-2alfa-metoxiacetát-2-[2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil]-N-metil-amino]-etil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalint vagy [lS,2S]-6-fluor-l-izopropil-2-metoxiacetát-2- [2- [ [3 -(2-benzimidazolil)-propil-N-metil-amino]-etil]-1,2,3,4-tetrahidronaftalin-dihidro-kloridot alkalmazunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű tetrahidronaftalin-származékként [IS, 2S]-6-fluor-l-izopropil-2-metoxi-acetát-2-[[3-(2-benzimidazolil)-propil-N-metil-amino]-etil]-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-dihidrokloridot alkalmazunk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű piridazodiazepint alkalmazunk, amelyben R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó aralkilcsoport; R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; R6 jelentése hidrogénatom; R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy együtt oxocsoportot képeznek.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű piridazodiazepint alkalmazunk, amelyben R4 jelentése fenil-Ci^-alkil-csoport; R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű piridazodiazepinként 9(S)- [ 1 (S)-etoxikarbonil-3 -fenilpropil-amino] -oktahidro-10-oxo-6H-piridazo[ 1,2-a] [ 1,2]diazepin-1 (S)-karbonsavat, sóját vagy hidrátját alkalmazunk.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo-[ 1,2-a][ 1,2]diazepin-l(S)-karbonsav sóját vagy hidrátját alkalmazzuk.
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 9(S)-[l(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-amino]-oktahidro-10-oxo-6H-piridazo- [ 1,2-a] [ 1,2] diazepin-l(S)-karbonsav hidrobromidját vagy hidrátját alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH219191 | 1991-07-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202367D0 HU9202367D0 (en) | 1992-10-28 |
| HUT62792A HUT62792A (en) | 1993-06-28 |
| HU214029B true HU214029B (en) | 1997-12-29 |
Family
ID=4228024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202367A HU214029B (en) | 1991-07-23 | 1992-07-20 | Process for producing synergistic pharmaceutical composition of antihypertenzive activity with two component, a tetrahydronaphtalene and a pyridazodiazepine as active components |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5620975A (hu) |
| EP (1) | EP0524512B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0680009B2 (hu) |
| KR (1) | KR100260479B1 (hu) |
| CN (1) | CN1040505C (hu) |
| AT (1) | ATE260661T1 (hu) |
| AU (1) | AU656207B2 (hu) |
| BG (1) | BG60949B1 (hu) |
| BR (1) | BR9202830A (hu) |
| CA (1) | CA2074039C (hu) |
| CZ (1) | CZ281691B6 (hu) |
| DE (1) | DE59209993D1 (hu) |
| DK (1) | DK0524512T3 (hu) |
| ES (1) | ES2215160T3 (hu) |
| HR (1) | HRP930953B1 (hu) |
| HU (1) | HU214029B (hu) |
| IE (1) | IE922378A1 (hu) |
| IL (1) | IL102541A (hu) |
| IS (1) | IS3887A (hu) |
| MX (1) | MX9204212A (hu) |
| MY (1) | MY118064A (hu) |
| NO (1) | NO301047B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ243577A (hu) |
| PT (1) | PT524512E (hu) |
| RO (1) | RO110905B (hu) |
| RU (1) | RU2084225C1 (hu) |
| SK (1) | SK278918B6 (hu) |
| TW (1) | TW216770B (hu) |
| UY (1) | UY23449A1 (hu) |
| YU (2) | YU72392A (hu) |
| ZA (1) | ZA925322B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE198551T1 (de) * | 1993-07-15 | 2001-01-15 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutische kombination, die einen hemmer des renin-angiotensin-systems und einen endothelin- antagonisten enthält |
| IL131816A (en) | 1997-04-04 | 2003-06-24 | Exxon Res & Engineering Compan | Composite structures having high containment strength |
| CA2462913A1 (en) | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Aryx Therapeutics | Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina |
| US7687086B1 (en) | 2003-02-28 | 2010-03-30 | University Of Portland | Method for obtaining taxanes |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| CA1319144C (en) * | 1986-11-14 | 1993-06-15 | Quirico Branca | Tetrahydronaphthalene derivatives |
| FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| KR940005408B1 (ko) * | 1990-12-03 | 1994-06-18 | 만도기계 주식회사 | 파워 윈도우 모우터 회전자의 선단부 흔들림 측정장치 |
-
1992
- 1992-07-04 TW TW081105301A patent/TW216770B/zh active
- 1992-07-11 EP EP92111847A patent/EP0524512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 DE DE59209993T patent/DE59209993D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-11 ES ES92111847T patent/ES2215160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 AT AT92111847T patent/ATE260661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-11 DK DK92111847T patent/DK0524512T3/da active
- 1992-07-11 PT PT92111847T patent/PT524512E/pt unknown
- 1992-07-16 ZA ZA925322A patent/ZA925322B/xx unknown
- 1992-07-16 CA CA002074039A patent/CA2074039C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-16 NZ NZ243577A patent/NZ243577A/en unknown
- 1992-07-17 IL IL10254192A patent/IL102541A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 MX MX9204212A patent/MX9204212A/es active IP Right Grant
- 1992-07-20 HU HU9202367A patent/HU214029B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 RU SU925052378A patent/RU2084225C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 AU AU20416/92A patent/AU656207B2/en not_active Ceased
- 1992-07-21 RO RO92-0990A patent/RO110905B/ro unknown
- 1992-07-21 SK SK2270-92A patent/SK278918B6/sk unknown
- 1992-07-21 BG BG96664A patent/BG60949B1/bg unknown
- 1992-07-21 KR KR1019920012932A patent/KR100260479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 MY MYPI92001289A patent/MY118064A/en unknown
- 1992-07-21 CZ CS922270A patent/CZ281691B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 IE IE237892A patent/IE922378A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-22 CN CN92108668A patent/CN1040505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 NO NO922903A patent/NO301047B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 UY UY23449A patent/UY23449A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-23 BR BR929202830A patent/BR9202830A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 JP JP4216629A patent/JPH0680009B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 IS IS3887A patent/IS3887A/is unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU72392A/sh unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU49198B/sh unknown
-
1993
- 1993-06-07 HR HR930953A patent/HRP930953B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-02 US US08/333,171 patent/US5620975A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
| EP2018158B1 (fr) | Nouvelle forme d'administration du racecadotril | |
| US4444778A (en) | Method and composition for treating atherosclerosis | |
| HU221202B1 (en) | Synergetic pharmaceutical combination containing a benzolsulfonamid-derivative and cilazapril | |
| CZ301499B6 (cs) | Lék pro lécbu vysokého krevního tlaku | |
| HU214029B (en) | Process for producing synergistic pharmaceutical composition of antihypertenzive activity with two component, a tetrahydronaphtalene and a pyridazodiazepine as active components | |
| US4859665A (en) | Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine | |
| KR0133555B1 (ko) | 5-플루오로우라실계 화합물에 기인한 염증의 발생을 억제할 수 있는 비-주사제 형태의 항암조성물 | |
| JPH01186883A (ja) | 抗アテローム性動脈硬化症剤としてのｄｌ‐５‐〔（２ベンジル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ベンゾピラン‐６‐イル）メチル〕チアゾリジン‐２，４‐ジオン | |
| CN112755018A (zh) | 漆黄素在制备防治尿酸性肾病的药物中的用途 | |
| US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives | |
| NZ185173A (en) | Pharmaceutical compositions comprising l- or dl-phenylglycine derivatives | |
| CA2245095A1 (en) | Method for treating heart failure | |
| US4225605A (en) | Ergolene or ergoline compounds for treating congestive heart failure | |
| AU616249B2 (en) | Antihypertensive combination | |
| AU4307396A (en) | Kit for osteoporosis treatment cycle | |
| IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof | |
| GB2224206A (en) | Pharmaceutical compositions containing ace inhibitors. | |
| JPH0827029A (ja) | ５ｈｔ１ 作動薬の新規医薬用途 | |
| MXPA96002793A (en) | Use of sertraline to treat patients after an infection of miocar | |
| CA2474888A1 (en) | Combination preparation of the sodium-hydrogen exchange inhibitor cariporide with ace inhibitors for preventing heart failure and other age-related dysfunctions of organs, age-related diseases and for prolonging lifespan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |