CZ281691B6 - Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku - Google Patents
Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281691B6 CZ281691B6 CS922270A CS227092A CZ281691B6 CZ 281691 B6 CZ281691 B6 CZ 281691B6 CS 922270 A CS922270 A CS 922270A CS 227092 A CS227092 A CS 227092A CZ 281691 B6 CZ281691 B6 CZ 281691B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- blood pressure
- oxo
- pyridazo
- phenylpropylamino
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical class C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 14
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N CI Basic red 9 Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=[NH2+])C=C1 JUQPZRLQQYSMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940052223 basic fuchsin Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku obsahující směs derivátu tetrahydronaftalenu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1 .n.halogen, R.sup.2 .n.nižší alkylkarbonyloxy, X C.sub.2-8 .n.alkylen a A popřípadě na N C.sub.1-12.n.alkylem substituovaný benzimidazolyl a pyridazodiazepinu obecného vzorce II, kde znamená R.sup.4 .n.fenylC.sub.1-6.n.alkyl, přičemž je fenylový podíl popřípadě monosubstituován halogenem, C.sub.1-6.n.alkoxy nebo fenylem, R.sup.5 .n.a R.sup.6 .n.na sobě nezávisle H nebo C.sub.1-6.n.alkyl a R.sup.7 .n.a R.sup.8 .n.H nebo dohromady oxo, ve formě volných zásad, jejich hydrátů nebo farmaceuticky vhodných solí vykazuje vyšší než součtové působení svých složek.ŕ
Description
Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku a použití účinných látek pro jeho přípravu
Oblast techniky
Vynález se týká směsného farmaceutického prostředku pro ošetřování vysokého krevního tlaku, který obsahuje určité deriváty tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu.
Dosavadní stav techniky
Deriváty tetrahydronaftalenu jsou vápníkové antagonisty /EP-A 0.268.148/ a jsou vhodné pro ošetřování vysokého krevního tlaku /Clozel a kol., Cardiovasc. Drug. Rev. 9, str. 4 až 17, 1991/.
Pyridazodiazepiny potlačují angiotenzin, převádějící enzym, /ACE/ a proto se hodí rovněž k ošetřování vysokého krevního tlaku /EP-A 0.094.095/.
Ošetřování vysokého krevního tlaku při současném podávání krevní tlak snižujícího kalciového antagonisty Nitrendipin a ACE potlačující látky Captopril /J. Cardiovasc. Pharmacol. 7, str. 88 až 91, 1985/ ukázalo, že nemocní, ošetření Nitrendipinem a Captoprilem, na současné podání obou účinných látek lépe reagovali ve srovnání se samotným podáním Captoprilu, popřípadě Nitrendipinu, přičemž se při těchto zkouškách podávaly oba léky v běžných dávkách pro příslušné jednotlivé složky v případě příslušné monoterapie.
Proto se jeví potřeba vyrábět kombinovaný farmaceutický prostředek, jehož podání by vedlo ke snížení krevního tlaku, ve kterém by dávka jednotlivých složek byla snížena a při jehož podávání by byly nežádoucí vedlejší účinky, ke kterým vždy při monoterapii při potřebných dávkách dochází, potlačeny.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický kombinovaný prostředek, který obsahuje 2-(2-([3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmethoxyacetát a 9(S)-[1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo(1,2-a 3(1,2]diazepin-l(S)karboxylovou kyselinu ve hmotnostním poměru 100 : 1 až 1 : 1, vztaženo na volné zásady.
S překvapením se zjistilo, že podáváním kombinace uvedených derivátů tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu podle vynálezu nedochází k součtovému působení při snižování krevního tlaku, nýbrž k násobnému účinku, takže se množství jednotlivých složek může podstatně snížit.
Přednosti kombinovaného farmaceutického prostředku jsou tedy následující:
a) podávané množství účinných látek se výrazně snižuje,
-1CZ 281691 B6
b) nežádoucí vedlejší účinky se podstatně snižují, popřípadě se eliminuj í,
c) obě jednotlivé složky mají podobný biologický poločas 10 až 12 hodin při ošetřování vysokého krevního tlaku u lidí; průběh účinnosti je tedy rovnoměrný,
d) obě jednotlivé složky mají vysokou biologickou dostupnost, 2—[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyljmethylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmethoxyacetátdihydro chlorid - dále označovaný jako sloučenina A - například 80 až 100 % a 9(S)-[l(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro -10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a] [ 1,2]diazepin-l(S)karboxylová kyselina - dále označovaná jako Oilazapril - například 70 %.
Hmotnostní poměr derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu podle vynálezu je s výhodou 20 : 1 až 2 ; 1.
Jakožto výhodná dávka kombinovaného farmaceutického prostředku podle vynálezu se jeví 5 až 100 mg derivátu tetrahydronaftalenu a 1 až 5 mg derivátu pyridazodiazepinu za celkového obsahu těchto derivátů maximálně 55 mg, vztaženo vždy na dávkovači jednotku. Pokud se používá hydrátu nebo farmaceuticky vhodné soli, jsou shora uvedené hodnoty příslušně upraveny.
Vynález se tedy týká:
- kombinace shora uvedeného derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu ,
- farmaceutického prostředku, který obsahuje kombinaci shora uvedeného derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu,
- způsobu přípravy farmaceutického prostředku, při kterém se zpracovává směs shora uvedeného derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu na vhodnou galenickou formu pro podávání,
- použití směsi shora uvedeného derivátu tetrahydronaftalenu a pyridazodiazepinu pro výrobu farmaceutického prostředku k boji, popřípadě k ochraně před nemocemi krevního oběhu, zvláště proti vysokému krevnímu tlaku a jeho následkům.
Směsným prostředkem podle vynálezu se dosahuje při nepatrných dávkách účinných látek pravidelného a dlouho setrvávajícího snižování krevního tlaku.
Výhodné vyšší než aditivní působení kombinace podle vynálezu ve srovnání s oběma jednotlivými složkami je doloženo následující zkouškou.
K doložení snižování krevního tlaku kombinovaným prostředkem podle vynálezu bylo použito bdělých psů s renálním vysokým krevním tlakem. Vysokého krevního tlaku bylo dosaženo u německých ovčáků /o hmotnosti 23 až 30 kg/ o sobě známým způsobem, při kterém se ledviny obalí celofánem a v arteria renalis druhé ledviny se vytvoří pomocí okkluderu stenóza. Krevní tlak se měří katetrem, implantovaným do abominální aorty, který je napojen na vysílač v břichu /telemetrie/.
-2CZ 281691 B6
Výsledky zkoušek objasňují připojené grafy:
na obr.
je uvedeno působení samotného os/, samotné sloučeniny A /30 množství jejich směsi, na obr. 2 je uvedeno působení samotného os/, samotné sloučeniny A /10 množství jejich směsi,
Cilazaprilu /10 mg/kg per mg/kg per os/ a stejného
Cilazaprilu /3 mg/kg per mg/kg per os/ a stejného na obou obrázcích znamená
--- sloučeninu A, —— Cilazapril, —Θ— jejich směs, na obr. 3 je uvedeno působení samotného Cilazaprilu, samotné sloučeniny A a jejich směsi na krevní cévy krys.
Obr. 1 objasňuje vliv Cilazaprilu /10 mg/kg per os/ samotného a samotné sloučeniny A /30 mg/kg per os/ a působení současného podání stejných dávek obou sloučenin třem psům v případě Cilazaprilu a kombinovaného prostředku a čtyřem psům v případě sloučeniny A. Cilazapril samotný neměl žádný účinek a sloučenina A samotný snížila krevní tlak /MAP/ o 10 až 20 mmHg. Kombinovaný prostředek je výrazně účinnější.
Synergické působení složek je zřejmé také z další pokusné řady, kdy je dávkování složek nižší, 3 mg/kg per os pro Cilazapril a 10 mg/kg per os pro sloučeninu A při stejném počtu pokusných zvířat. Výsledky této zkoušky jsou na obr. 2.
Výhodné synergické působení kombinovaného prostředku podle vynálezu oproti účinku jednotlivých složek při známém zpětném vytváření chronickým vysokým tlakem podmíněné hypertrofie média ve velkých svalových arteriích ošetřením vysokého krevního tlaku tlumiči ACE a jinými běžnými léčivy /Hypertension 9, str. 178 až 187, 1987/, dokládá dále popsaná zkouška.
Zkoumá se vliv jednotlivých sloučenin a jejich kombinace na krevní cévy krys. Pro zkoušku bylo použito samců kmene RoRo /o hmotnosti přibližně 400 g, starých 4 až 5 měsíců, Institut fůr Biologisch-Medizinische Forschung, Fúllinsdorf, CH/. Zvířata byla vybrána do kontrolní skupiny náhodně a rozdělena do ošetřovaných skupin. Doba ošetření je 15 dní. Cilazapril byl přimíchán do krmivá v takovém množství, aby byla střední denní dávka přibližně 10 mg/kg a sloučenina A /30 mg/kg/ byla podávána polykací sondou. Kontrolní krysy dostávaly stejnou laboratorní potravu bez přísady.
Po 15 dnech se krysy anestetizují etherem a arteria carotis se fixuje perfuzí s fixačním prostředkem /2,5 % glutaraldehydu v 0,1 M fosfátovém pufru, hodnota pH 7,4/. Za tím účelem se sonda vede levou srdeční komorou do stoupající aorty /přívod/ a druhá
-3CZ 281691 B6 sonda se vede pravou komorou a vsune se do předkomory /odvod/. Cévní systém se nejdříve vypláchne 10 ml pufrovaného izotonického roztoku chloridu sodného a fixuje se pak 15 minut fixačním prostředkem za tlaku 11,7 kPa. Pak se pravá arteria carotis vypreparuje, zbaví se ulpělých tkání a pro další fixaci se vloží do 2,5% glutaraldehydu. Každá arterie se od vzdálenějšího k bližšímu konci rozdělí na pět cévních segmentů, odvodní se a zapustí se do EPONU 12 /obchodní značka společnosti Shell A.G./. Středního segmentu se použije k morfologickému výzkumu. Polotenké příčné řezy /o tlouštce 1 μιη/ se zabarví toluidinovou modří a zásaditým fuchsinem. Plocha příčného řezu média se měří systémem morphometrickým DIASYS /Datalab, Heinz Meyer, CH-3367 Thórigen/.
Plocha média kontrolních zvířat je 89000 ± 5000 μιη2. Ošetření jednotlivými látkami je bez účinku /84000 ± 11000 μιη2 v případě Cilazaprilu a 87000 ± 4000 μιη2 v případě sloučeniny A/. Na obr. 3 znamenají čísla ve sloupcích počet pokusných zvířat v každé skupině. Kombinace obou látek snižuje plochu média o 15 % na 7400 ± 4000 μιη2 /statisticky významné; p menší než 0,05 při t-zkoušce podle Studenta/.
Ve druhé pokusné řadě byl potvrzen pokles plochy média v případě kombinace.
Zřejmě existuje mezi tlumiči ACE a vápenatými antagonisty mechanické vzájemné působení. Je známo, že podáním kalciových antagonistů a tím dosaženým snížením tlaku dochází ke kompenzační stimulaci renin-angiotenzivního systému. Tato kompenzace se potlačuje použitím tlumičů ACE.
Shora uvedené výsledky ukazují neočekávaně výhodné vlastnosti kombinace podle vynálezu. Ze stavu techniky nebylo možno očekávat, že právě kombinace derivátů tetrahydronaftalenu, zvláště sloučeniny A, s pyridazodiazepinem, zvláště s Cilazaprilem, bude vykazovat optimální snižování krevního tlaku.
Kombinace podle vynálezu se obecně podává orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podávání je také možné rektálně, například ve formé čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Pro výrobu tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí se může kombinace podle vynálezu zpracovávat s anorganickými nebo organickými excipienty. Jakožto takových excipientů se může používat například pro tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí.
Pro měkké želatinové kapsle se jakožto excipienty hodí například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly, podle charakteristik účinné látky nejsou však pro měkké želatinové kapsle ve skutečnosti potřebné žádné excipienty.
Pro výrobu roztoků a sirupů se hodí jakožto excipienty voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobné látky.
-4CZ 281691 B6
Pro vstřikovátelné roztoky se hodí jakožto excipienty například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje.
Pro čípky jsou jakožto excipienty vhodné například přírodní nebo tvrzené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly.
Farmaceutické prostředky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační přísadu, zprostředkovač rozpouštění, stabilizační prostředek, smáčedlo, emulgátor, sladidlo, barvivo, aromatizační přísadu, soli k úpravě osmotického tlaku, pufr, povlékací prostředek nebo antioxidant. Mohou obsahovat i další farmaceuticky účinné látky.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Způsob přípravy lakovaných tablet následujícího složení:
Jádro lakované tablety
a. sloučenina A
b. Cilazapril
c. bezvodá laktóza
d. bílý kukuřičný škrob
e. polyvinylpyrrolidon
f. mastek
g. stearylfumarát sodný
| 29,07 | mg /— 25 mg zásady/ |
| 1,25 | mg |
| 70,18 | mg |
| 30,00 | mg |
| 5,00 | mg |
| 5,00 | mg |
| 1,50 | mg |
142,00 mg
Lakový povlak:
h. hydroxypropylmethylcelulóza
i. polyethylenglykol 6000
j. oxid titaničitý
k. mastek hmotnost lakového povlaku celková hmotnost lakované tablety
4,00 mg 1,00 mg 1,60 mg 1,40 mg
8,00 mg
150,00 mg
Způsob přípravy jádra tablety
Složka b/ se postupně a po částech smísí homogenně se složkou c/ a prošije se. Potom se přidají složky a/, d/ a e/ a vše se krátce promíchá, prošije a vhodnou dobu se zvlhčuje v planetovém mísiči. Zvlhčená hmota se granuluje vhodným sítem, usuší se a pak se láme za použití vhodného síta. Přidá se prosátá složka f/ a g/ a homogenně se promísí. Směs, vhodná pro lisování, se lisuje na jádro lakované tablety vhodné velikosti a formy /s ryskou nebo bez rysky/ o hmotnosti 142 mg.
-5CZ 281691 B6
Způsob vytváření povlaku
Ze složky h/ se připraví vodná laková suspenze za přísady složek i/, j/ a k/ a touto suspenzí se vhodným způsobem povléknou jádra tablet v kotlíku pro výrobu dražé nebo v jiném lakovacím zařízení, povlékání se provádí tak dlouho, až je hmotnost tablety 150 mg.
Příklad 2
Způsob přípravy tvrdých složení:
a. ' sloučenina A
b. Cilazapril
c. práškovitá laktóza
d. krystalická laktóza
e. mikrokrystalická celulóza
f. mastek
g. stearylfumarát sodný hmotnost náplně kapsle želatinových kapslí následujícího
| 29,07 | mg /- 25 mg zásady/ |
| 2,50 | mg |
| 26,93 | mg |
| 60,00 | mg |
| 50,00 | mg |
| 10,00 | mg |
| 1,50 | mg |
180,00 mg
Způsob přípravy
Postupné a po částech se homogenně smísí složka b/ se složkou c/, prošijí se a přidají se prosáté složky a/, d/ a e/ a vhodným způsobem se promísí. Do směsi se přidá prósátá složka f/ a g/ a promísí se po vhodnou dobu. Směs, připravená k plnění, se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti a barvy.
Příklad 3
Způsob přípravy lakovaných tablet CR /controlled release - řízené uvolňování účinné látky/ následujícího složení:
Jádro lakovaných tablet CR
| a. sloučenina A | 58,13 | mg /r 50 mg zásady/ |
| b. Cilazapril | 2,50 | mg |
| c. bezvodá laktóza | 45,37 | m |
| d. methocel /obchodní značka spol. | ||
| Dow Chemical Company | 10,00 | mg |
| e. hydroxypropylcelulóza | 10,00 | mg |
| f. mastek | 4,00 | mg |
| g. stearylfumarát sodný | 2,00 | mg |
hmotnost jádra lakované tablety 132,00 mg
-6CZ 281691 B6
Lakový povlak
h. hydroxypropylmethylcelulóza
i. polyethylenglykol 6000
j. oxid titaničitý
k. mastek hmotnost lakového povlaku celková hmotnost lakované tablety CR
4,00 mg 1,00 mg 1,60 mg 1,40 mg
8,00 mg
140,00 mg
Způsob přípravy jádra tablety CR
Postupně a po částech se homogenně smísí složka b/ se složkou c/ a prošijí se, načež se přidá prosátá a homogenně promíchaná složka a/, d/ a e/ a kompaktu je se na válcovém kompaktem. Kompaktovaný materiál se prošije vhodným sítem a homogenně se smísí s prosátou složkou f/ až g/ a slisuje se na tabletové jádro o hmotnosti vždy 132,00 mg o vhodné velikosti a vhodné formy. Způsob vytváření lakového povlaku
Ze složky h/ až k/ se připraví vodná suspenze, kterou se povlékají jádra tablet vhodným způsobem lakovacím postupem v kotlíku na výrobu dražé nebo v jiné lakovací aparatuře až k dosažení celkové hmotnosti tablety 140,00 mg.
Příklad 4
Způsob výroby pelet CR ve tvrdých želatinových kapslích následujícího složení:
Peleta
| a. sloučenina A | 58,13 | mq |
| b. Cilazapril | 2,50 | mg |
| c. mikrokrystalická celulóza | 139,37 | mg |
| hmotnost peletového jádra pro kapsli | 200,00 | mg |
| Lak pro peletu CR | ||
| d. ethylcelulóza /AQUACOAT-disp./ | 16,00 | mg |
| e. dibutylsebakát | 4,00 | mg |
| celková hmotnost/jádro pelety/kapsle | 20,00 | mg |
celková hmotnost pelety CR pro kapsli 220,00 mg
Způsob přípravy jádra pelety
Vhodným způsobem se navzájem homogenně smísí složky a/, b/ a c/, v mísiči se zvlhčí vhodným množstvím vody a vytlačují se vhodnou deskou s otvory. Vytlačená hmota se láme ve sferonizeru, zaokrouhlí se a usuší se nakonec ve zvířené vrstvě.
-7CZ 281691 B6
Způsob vytváření lakového povlaku
Jádro pelet se kontinuálním způsobem povléká způsobem nastříkání ve zvířené vrstvě za vhodných podmínek vodnou disperzí ze složek d/ až e/ až do vytvoření lakového povlaku, odpovídajícího 10 % hmotnosti jádra. Pak se povlečené pelety CR tepelně zpracovávají a plní se při hmotnosti 220 mg do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti a barvy.
Průmyslová využitelnost
Dvousložkový prostředek proti vysokému krevnímu tlaku, vykazující vyšší než součtové působení svých jednotlivých složek.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmethoxyacetát a 9(S)-[1(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a][l,2]diazepin-l(S)karboxylovou kyselinu ve hmotnostním poměru 100 : 1 až 1 : 1, vztaženo na volné zásady.
2. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6—fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmethoxyacetát a
9(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)karboxylovou kyselinu ve hmotnostním poměru 20 : 1 až 2 : 1, vztaženo na volné zásady.
3. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároků la2, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 100 mg 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmethoxyacetátu a 1 až 5 mg 9(S)-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)karboxylové kyseliny nebo ekvivalentní množství případných hydrátů nebo farmaceuticky vhodných solí v dávkovači j ednotce.
4. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že celková hmotnost 2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmethoxyacetátu a 9(S)-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino] oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-1(S)karboxylové kyseliny je maximálně 55 mg na dávkovači jednotku, vztaženo na volnou zásadu nebo na volné zásady.
5. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahuj e 9 (S) - [ 1- (S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-8CZ 281691 B6
-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)karboxylovou kyselinu ve formé soli nebo hydrátu.
6. Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 9(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo -6H-pyridazo[1,2-a][l,2]diazepin-l(S)karboxylovou kyselinu ve formě hydrobromidu nebo hydrátu.
7. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 7 pro použití k boji, popřípadě k ochraně před nemocemi krevního oběhu, zvláště proti vysokému krevnímu tlaku a jeho následkům, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku 2—[2—[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmethoxyacetát a 9(S)-[1-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-l(S)karboxylovou kyselinu ve hmotnostním poměru 100 : 1 až 1 : 1, vztaženo na volné zásady.
8. Použití 2—[2— C C3—(2-benzimidazolylJpropyl]methylamino]ethyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-la-isopropyl-2a-naftylmethoxyacetátu a
9(S)-[l-(S)-ethoxykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-oxo-6H-pyridazo(1,2-a][1,2]diazepin-l(S)karboxylové kyseliny pro přípravu farmaceutického prostředku proti vysokému krevnímu tlaku. ·
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH219191 | 1991-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ227092A3 CZ227092A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ281691B6 true CZ281691B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=4228024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922270A CZ281691B6 (cs) | 1991-07-23 | 1992-07-21 | Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5620975A (cs) |
| EP (1) | EP0524512B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0680009B2 (cs) |
| KR (1) | KR100260479B1 (cs) |
| CN (1) | CN1040505C (cs) |
| AT (1) | ATE260661T1 (cs) |
| AU (1) | AU656207B2 (cs) |
| BG (1) | BG60949B1 (cs) |
| BR (1) | BR9202830A (cs) |
| CA (1) | CA2074039C (cs) |
| CZ (1) | CZ281691B6 (cs) |
| DE (1) | DE59209993D1 (cs) |
| DK (1) | DK0524512T3 (cs) |
| ES (1) | ES2215160T3 (cs) |
| HR (1) | HRP930953B1 (cs) |
| HU (1) | HU214029B (cs) |
| IE (1) | IE922378A1 (cs) |
| IL (1) | IL102541A (cs) |
| IS (1) | IS3887A (cs) |
| MX (1) | MX9204212A (cs) |
| MY (1) | MY118064A (cs) |
| NO (1) | NO301047B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ243577A (cs) |
| PT (1) | PT524512E (cs) |
| RO (1) | RO110905B (cs) |
| RU (1) | RU2084225C1 (cs) |
| SK (1) | SK278918B6 (cs) |
| TW (1) | TW216770B (cs) |
| UY (1) | UY23449A1 (cs) |
| YU (2) | YU72392A (cs) |
| ZA (1) | ZA925322B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2154277T3 (es) * | 1993-07-15 | 2001-04-01 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica que contiene un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un antagonista de endotelina. |
| IL131816A (en) | 1997-04-04 | 2003-06-24 | Exxon Res & Engineering Compan | Composite structures having high containment strength |
| CA2462913A1 (en) | 2001-10-10 | 2003-04-17 | Aryx Therapeutics | Mibefradil-based compounds as calcium channel blockers useful in the treatment of hypertension and angina |
| US7687086B1 (en) | 2003-02-28 | 2010-03-30 | University Of Portland | Method for obtaining taxanes |
| RU2282443C1 (ru) * | 2004-12-29 | 2006-08-27 | Закрытое акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" | Лекарственное средство, обладающее антигипертензивным действием, и способ его изготовления |
| EP2537534B1 (en) | 2011-06-22 | 2014-12-17 | Hexal AG | Esters of (1S,9S)-9-[[(1S)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]octahydro-10-oxo-6H-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylic acid and their therapeutic use. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
| DE3542794A1 (de) * | 1985-12-04 | 1987-06-11 | Bayer Ag | Antihypertensives kombinationspraeparat |
| DK171349B1 (da) * | 1986-11-14 | 1996-09-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler |
| FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| US5110813A (en) * | 1987-09-15 | 1992-05-05 | Alcoholism And Drug Addiction Research Foundation | Reduction of voluntary alcohol consumption by treatment with angiotensin converting enzyme inhibitors |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| KR940005408B1 (ko) * | 1990-12-03 | 1994-06-18 | 만도기계 주식회사 | 파워 윈도우 모우터 회전자의 선단부 흔들림 측정장치 |
-
1992
- 1992-07-04 TW TW081105301A patent/TW216770B/zh active
- 1992-07-11 DK DK92111847T patent/DK0524512T3/da active
- 1992-07-11 ES ES92111847T patent/ES2215160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 DE DE59209993T patent/DE59209993D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-11 AT AT92111847T patent/ATE260661T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-07-11 EP EP92111847A patent/EP0524512B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-11 PT PT92111847T patent/PT524512E/pt unknown
- 1992-07-16 ZA ZA925322A patent/ZA925322B/xx unknown
- 1992-07-16 CA CA002074039A patent/CA2074039C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-16 NZ NZ243577A patent/NZ243577A/en unknown
- 1992-07-17 IL IL10254192A patent/IL102541A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 MX MX9204212A patent/MX9204212A/es active IP Right Grant
- 1992-07-20 RU SU925052378A patent/RU2084225C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 AU AU20416/92A patent/AU656207B2/en not_active Ceased
- 1992-07-20 HU HU9202367A patent/HU214029B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 CZ CS922270A patent/CZ281691B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 SK SK2270-92A patent/SK278918B6/sk unknown
- 1992-07-21 MY MYPI92001289A patent/MY118064A/en unknown
- 1992-07-21 KR KR1019920012932A patent/KR100260479B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 BG BG96664A patent/BG60949B1/bg unknown
- 1992-07-21 RO RO92-0990A patent/RO110905B/ro unknown
- 1992-07-22 CN CN92108668A patent/CN1040505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-22 UY UY23449A patent/UY23449A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 NO NO922903A patent/NO301047B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-22 IE IE237892A patent/IE922378A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU72392A/sh unknown
- 1992-07-23 IS IS3887A patent/IS3887A/is unknown
- 1992-07-23 YU YU72392A patent/YU49198B/sh unknown
- 1992-07-23 JP JP4216629A patent/JPH0680009B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-23 BR BR929202830A patent/BR9202830A/pt not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-06-07 HR HR930953A patent/HRP930953B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-02 US US08/333,171 patent/US5620975A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
| HK14494A (en) | Medicaments containing dipyridamol or mopidamol and o-acetylsalicylic acid, or its physiologically compatible salts, process for their manufacture and their use in combating the formation of thrombus | |
| LT3119B (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| CZ301499B6 (cs) | Lék pro lécbu vysokého krevního tlaku | |
| EP0426066A2 (en) | Ace inhibitors for use for preventing onset of type II diabetes | |
| CZ281691B6 (cs) | Farmaceutický prostředek proti vysokému krevnímu tlaku | |
| CZ20021116A3 (cs) | Synergické kombinace antagonisty receptoru NK1 a strukturálního analogu GABA | |
| EP0660713B1 (en) | Use of angiotensin ii antagonists in the treatment of left ventricular hypertrophy | |
| EP0471388B1 (de) | Mittel zur Behandlung der Herzinsuffizienz | |
| US4148878A (en) | Inhibition of platelet aggregation with selected phosphoric acid esters | |
| US3360434A (en) | Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives | |
| JPH0148245B2 (cs) | ||
| US4310541A (en) | Method of treating giardiasis and trichomoniasis | |
| US4049791A (en) | Prolonged acting appetite suppressant and anti-obesity compositions containing amphetamine adipate, dextroamphetamine adipate, amphetamine sulfate and dextroamphetamine sulfate as the active agents | |
| SK19192000A3 (sk) | Použitie paroxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu na podporu odvykania od fajčenia alebo na zníženie alebo prevenciu relapsu fajčenia | |
| US4363809A (en) | Organic compounds | |
| US4012516A (en) | Pharmacologically active compositions | |
| US3904758A (en) | Method of increasing wakefulness | |
| EP0260527A2 (de) | Neue synergistische Kombination bestehend aus einem Phosphodiesterase-Hemmer und einem Tromboxan-A2-Antagonisten und deren Verwendung bzw. Herstellung | |
| SE434119B (sv) | Antihypertensivt preparat i enhetsdosform, innehallande bl a 2-((2,6-diklorofenyl)amino)-2-imidazolin | |
| US3721738A (en) | Treatment and prophylaxis of thrombovascular diseases with 2-imidazolone derivatives | |
| GB2241890A (en) | Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor | |
| IE43955B1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage units thereof | |
| JPS6323969B2 (cs) | ||
| HUT52384A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising dianhydrohexitol acyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050721 |