NO301047B1 - Antihypertensive sammensetninger - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk kombinasjonspreparat inneholdende et tetrahydronaftalinderivat, nemlig [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid og et pyridazodiazepin, nemlig 9(S)-[l(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]okta-hydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-1(S)-karb-oksylsyre i form av deres baser eller hydrater.

Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av [IS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid i kombinasjon med 9(S)-[1(S)-etoksykarbony1-3-fenylpropyl-amino] oktahydro-10-okso-6H-pyridazo [l,2-a]-[l,2]diazepin-1(S)-karboksylsyre for fremstilling av et antihypertensivum.

Det aktuelle tetrahydronaftalinderivat er en kalsiumantagonist [EP-A 0.268.148] og egner seg ved behandling av hypertensjon [Clozel et al., Cardiovasc. Drug Rev. 9., 4-17

(11991)].

Det aktuelle pyridazodiazepin er en kjent hemmer av det angiotensin-konverterende enzym (ACE) og egner seg således ved behandling av hypertensjon E P[-A 0.094.095],

Behandlingen av hypertensjon ved samtidig applikasjon av den blodtrykkssenkende kalsiumantagonist "Nitrendipin" og ACE-hemmeren "Captopril" [J. Cardiovasc. Pharmacol. l_, s. 88-92 (1985)] har vist at pasienter som er behandlet med "Nitrendipin" har reagert bedre, om overhodet, på den samtidige administrasjon av begge virkestoffer enn en administrasjon av "Captopril" hhv. "Nitrendipin" alene, idet begge enkeltkomponenter under disse forsøk ble anvendt i den dose som er vanlig i den respektive monoterapi. Farmasøytiske blandinger omfattende en kalsiumantagonist og en ACE-hemmer er kjent fra US-patent 4 983 598 og EP-patentsøknad med publ.nr. 224 810.

Av de biologiske data som er angitt i US-patent 4 98 3 598 fremgår det at den blodtrykkssenkende virkning av kombinasjonen av diltiazem med captopril eller enalapril er meget sterk umiddeltbart etter administrasjonen (48 hhv. 4 0 mm Hg etter 0,5 h), men etter 4 timer er den bare halvparten av den opprinnelige trykkreduksjon (23 hhv. 24 mm Hg).

Derav fremgår det tydelig at kombinasjonene ifølge oppfinnelsen oppviser terapeutiske fordeler i forhold til kombinasjonen av diltiazem med captopril eller enalapril kjent fra US-patent 4 983 598, idet det oppnås en uforan-derlig blodtrykkssenkning som varer lengre.

Av diagrammene i EP 224 810 på side 14 fremgår det at blodtrykket ved administrasjon av en kombinasjon av cilazapril med nitredipin forble på det lave nivå bara ca 3 timer, og etter 6 timer steg det betraktelig.

Det foreligger imidlertid fremdeles behov for en farma-søytisk kombinasjon, hvis administrasjon fører til en senkning av blodtrykket hvor dosene av enkeltkomponentene kan reduseres signifikant> og uønskede bivirkninger, som oppstår ved den nødvendige dosering i monoterapien, kan undertrykkes.

Innenfor foreliggende oppfinnelse kunne det fastslås at det ved administrasjon av kombinasjonen av et tetrahydronaftalinderivat med et pyridazodiazepin ifølge oppfinnelsen ikke bare adderes de blodtrykkssenkende egenskaper av de to enkeltkomponenter, men overraskende potenseres de, hvorved de virksomme doser av de to enkeltkomponenter kan reduseres signifikant.

Den antihypertensive kombinasjon ifølge oppfinnelsen har således følgende fordeler: a) Virkestoffmengdene som skal appliseres reduseres signifikant; b) uønskede bivirkninger elimineres hhv. reduseres sterkt; c) begge enkeltkomponenter har en lignende lang biologisk halveringstid på 10-12 timer ved behandling av hypertensjon hos mennesket. Virkningsforløpet kan således forventes som jevnt; d) begge enkeltkomponenter har en høy biotilgjengelighet; for tetrahydronaftalinderivatet [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid (i det følgende kalt forbindelse A) f.eks. 80-100 % og for pyridazodiazepinet 9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-f enylpropylamino] oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a][1,2]diazepin-2(S)-karboksylsyre (i det følgende kalt "Cilazapril") f.eks. 70 %.

Vektforholdet mellom tetrahydronaftalinderivat og pyridazodiazepin er hensiktsmessig 100:1 til 1:1, fortrinnsvis 20:1 til 2:1.

Fortrinnsvis består dosen som skal administreres ved hjelp av en kombinasjon pr. dag av 5 til 100 mg av et tetrahydro-naf talinderivat og 1 til 5 mg av et pyridazodiazepin. Generelt utgjør totalmengden av et tetrahydronaftalinderivat og et pyridazodiazepin, som daglig skal administreres, maks. 55 mg. Hvis det anvendes et hydrat eller et farmasøytisk anvendbart salt, så skal de ovenfor angitte verdier endres tilsvarende.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således

en kombinasjon av et tetrahydronaftalinderivat og et

pyridazodiazepin

en farmasøytisk tilberedning inneholdende tetrahydronaftalinderivatet og pyridazodiazepinet

fremstillingen av en farmasøytisk tilberedning som er karakterisert ved at man bringer en blanding av tetra-hydronaf talinderivatet og pyridazodiazepinet i en galenisk administrasjonsform

anvendelsen av en kombinasjon av et tetrahydro-naf talinderivat og et pyridazodiazepin hhv. en farma-søytisk tilberedning inneholdende et tetrahydronaftalinderivat og et pyridazodiazepin, ved bekjempelsen hhv. forebyggelsen av sykdommer, spesielt kretsløps-sykdommer, helt spesielt ved bekjempelsen hhv. forebyggelsen av hypertensjon og sykdommer som følge derav.

Med kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan det med små vir-kestoffdoser oppnås en regelmessig og langvarig blodtrykkssenkende virkning.

Den fordelaktige synergistiske blodtrykkssenkende virkning av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen i forhold til virkningen av de to enkeltkomponenter, skal vises ved hjelp av det i det følgende gjengitte forsøk: Den antihypertensive virkning av kombinasjonen ble under-søkt på våkne hunder med renalt høyt blodtrykk. Det høye trykk ble frembragt på tyske Schåferhunder (vekt 23-30 kg) med den kjente metode hvor en nyre omvikles med cellofan, og i Arteria renalis i den kontralaterale nyre dannes en stenose ved hjelp av en okkluder. Blodtrykket ble målt med et kateter som er implantert i den abdominale Aorta, som var tilkoblet en sender i bukhulen (telemetri).

Fig. 1 (vedlagt) illustrerer virkningen av "Cilazapril" (10 mg/kg pr. os) og forbindelse A (30 mg/kg pr. os) alene, samt virkningen av den samtidige administrasjon av den samme dose av begge substanser (n = 3 hunder for "Cilazapril" og kombinasjonen, n = 4 hunder for forbindelse A)."Cilazapril" alene var uten effekt, og forbindelse A senket blodtrykket (MAP) med 10-20 mmHg. Kombinasjonen var på alle tidspunkter vesentlig mere virksom.

Den synergistiske virkning av kombinasjonen var også ved en ytterligere forsøksrekke åpenbar, hvor doseringen av kom-ponentene var lavere, nemlig 3 mg/kg pr. os for "Cilazapril" og 10 mg/kg pr. os for forbindelse A (det samme antall forsøksdyr). Resultatet med denne forsøksrekke er vist på fig. 2 (vedlagt).

Den fordelaktige synergistiske virkning av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen i forhold til den som oppnås med de to enkeltkomponenter ved den kjente tilbakedannelse av den på grunn av kronisk høyt blodtrykk betingede hypertrofi av mediaen i den store muskulære arterie ved behandling av det høye blodtrykk med ACE-hemmere samt andre vanlige terapeu-tika [Hypertension 9., 178-187 (11987)], skal vises ved hjelp av det i det følgende beskrevne forsøk.

Påvirkningen av enkeltforbindelsene og deres kombinasjon på blodkar ble undersøkt på rotter. Det ble brukt hanrotter, stamme: RoRo (vekt ca. 400 g; 4-5 måneder gamle; Institut fiir Biologisch-Medizinische Forschung, Fiillinsdorf, CH) . Dyrene ble inndelt randomisert i en kontrollgruppe og i behandlingsgrupper. Behandlingens varighet var 15 dager. "Cilazapril" ble blandet inn i foret i en slik mengde at det daglige opptak i gjennomsnitt utgjorde 10 mg/kg, og forbindelsen A (30 mg/kg) ble administert med en svelg-sonde. KontroUdyrene fikk det samme laboratoriefor uten tilsetning.

Efter 15 dager ble rottene anestisert med eter og Arteria carotis ble fiksert ved perfusjon med fiksasjonsmiddel (2,5% glutaraldehyd i 0,1 M fosfatbuffer, pH 7,4). Til dette ble en sonde ført gjennom venstre hjerteventrikke1 inn i den oppstigende Aorta (innløp), og en andre sonde ble skjøvet gjennom høyre ventrikkel inn i forkammeret (avløp). Karsystemet ble først spylt med 10 ml bufret isotonisk NaCl-oppløsning, og derefter fiksert i 15 minutter med fiksasjonsmiddel ved et trykk på 11,7 kPa. Derefter ble den høyre Aortia carotis utpreparert, frigjort fra påhengende vev og lagt inn for ytterligere fiksasjon i 2,5 % glutaraldehyd. Hver arterie ble fra den distale til proksimale ende delt opp i fem karsegmenter, utvannet og lagt i "EPON 12"

(registert merke for Shell A.G.). Det midterste segment ble anvendt til morfologiske undersøkelser. Semitynne tverrsnitt (1 /xm tykk) ble farvet med toluidinblått og basisk "Fuchsin". Mediaens tverrsnittsflate ble målt med morfometri-systemet "DIASYS" (Datalab, Heinz Meyer, CH-3 3 67 Thoringen).

Mediaflaten ved kontrollen var 8900±5000jum<2>. Enkeltbehand-lingen var uten virkning (84000±11000/Lim<2> ved Cilazapril® og 87000±4000/im<2> ved forbindelse A) . (Sml også fig. 3 (vedlagt), tallene i søylen angir antall forsøksdyr i de respektive grupper). Kombinasjonen senket mediaflaten med 15 % til 74000±4000jum<2> (statistisk signifikant; p <0,05 med t-testen ifølge Student).

Mediaflatens minskning ved kombinasjonen ble bekreftet i en andre forsøksrekke.

Åpenbart består mellom ACE-hemmere og kalsiumantagonister en mekanistisk interaksjon. Det er kjent at det på grunn av administrasjon av en kalsiumantagonist og den derav resul-

terende blodtrykkssenkning skjer en kompensatorisk stimu-lering av renin-angiotensinsystemet. Denne kompensasjon undertrykkes ved bruk av ACE-hemmeren.

Figur 4 vedrører en studie studie hvor enkeltforbindelsene Forbindelse A (Mibefradil), Cilazapril og et kombinasjonspreparat av disse to forbindelser ble testet i levende marmosetter. Forbindelsene ble testet med hensyn til deres blodtrykkssenkende virksomhet, og resultatene er angitt i diagrammene I-III. Det arterielle blodtrykk ble målt i levende marmosetter via et telemetrisk system. For dette ble det i aorta abdominalis i fire grupper av dyr implantert et kateter som var forbundet med en sender og befant seg i bukhulen. I marmosettene ble det innsprøytet intramuskulært i to dager natriumløsning og 5 mg/kg furosemid. På den tredje dag ble det til hver gruppe administrert oralt Cilazapril (0,3 mg/kg), forbindelse A (10 mg/kg) hhv. en kombinasjon av de to forbindelser. En fjerde gruppe fikk en saltløsning.

Av diagrammene I og II er det tydelig å se at den blodtrykkssenkende virkning av de enkelte forbindelser ble betraktelig redusert etter 8 timer.

I motsetning til dette viser diagram III hvor det dreier seg om den oppfinnelsesmessige kombinasjon, både en over-gjennomsnittlig senkning av blodtrykket i forhold til enkeltforbindelsene - hvilken var meget større enn en additiv effekt - og en varigere senkning av blodtrykket over et tidsrom på inntil 24 timer etter et engangsinntak.

De foran angitte resultater viser de uventede fordelaktige egenskaper av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen. Ifølge teknikkens stand kunne det ikke forventes at nettopp kombinasjonen av forbindelse A med Cilazapril® skulle vise en så optimal blodtrykkssenkende virkning.

Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen administreres generelt oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, drageer, hård- og mykgelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrasjonen kan imidlertid også skje rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsoppløsninger.

Ved fremstilling av tabletter, lakktabletter, drageer og hårdgelatinkapsler kan en kombinasjon ifølge oppfinnelsen bearbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller orga-niske eksipienser. Som slike eksipienser kan man f.eks. for tabletter, drageer og hårdgelatinkapsler anvende laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller deres salter etc.

For mykgelatinkapsler egner seg som eksipienser f.eks. vegetabilsk olje, fett, halvfast eller flytende polyoler etc.; alt efter virkestoffets beskaffenhet, behøves imidlertid ved mykgelatinkapsler overhodet ingen eksipienser.

Ved fremstilling av oppløsninger og sirupper egner seg som eksipienser f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glukose o.l.

For injeksjonsoppløsninger egner seg som eksipienser f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glyserin, vegetabilsk olje etc.

For suppositorier egner seg som eksipienser f.eks. naturlig eller herdet olje, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler o.l.

De farmasøytiske tilberedninger kan dessuten inneholde kon-serveringsmidler, oppløsningsfremmende midler, stabilise-ringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsstof-fer, farvestoffer, aromatiseringsmidler, salter til forand-ring av det osmotiske trykk, buffer, overtrekksmidler eller antioksidanter. De kan dessuten inneholde også andre tera-

peutisk verdifulle stoffer.

De efterfølgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nær-mere.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av lakktabletter med følgende sammensetning:

Lakktablettkj erne:

Lakkovertrekk:

Fremstillinqsfremqanasmåte:

Fremstilling av lakktablettkjernen:

b blandes homogent suksessivt og porsjonsvis med c og siktes. Derefter tilsettes a, d og e, og det hele blandes hur-tig, siktes og fuktes i planetblandemaskinen i en passende tid. Den fuktede masse granuleres gjennom en egnet sikt, tørkes og knuses derefter gjennom en egnet sikt. Siktet f og g tilsettes og blandes homogent. Den pressferdige blanding presses til lakktablettkjerner i egnet størelse og form (med eller uten bruddanvisning) å 142.0 mg.

Fremstilling av lakkovertrekket:

Fra h til k fremstilles en vandig lakksuspensjon og med denne overtrekkes lakktablettkjernene på egnet måte ved hjelp av en lakkeringsfremgangsmåte i en dragerkjele eller et annet lakkeringsapparat inntil lakktablettene har oppnådd en sluttvekt på 150 mg.

EKSEMPEL 2

Fremstilling av hårdgelatinkapsler med følgende sammensetning:

EKSEMPEL 3

Fremstilling av lakktabletter CR (controlled release) med følgende sammensetning:

CR-lakktablettkj erne:

Lakkovertrekk:

Fremstillinqsf remqanqsmåte:

Fremstilling av CR-lakktablettkjernen:

b blandes homogent suksessivt og porsjonsvis med c og siktes, og derefter blandes i de siktede a, d og e homogent og kompakteres på egnet måte på en valse-kompaktor. Det

kompakterte materiale siktes gjennom en egnet sikt og blandes derefter homogent med en siktet blanding bestående av f og g og presses til tablettkjerner å 132.0 mg i egnet stør-relse og form.

Fremstilling av lakkovertrekket:

Fra h til k fremstilles en vandig lakksuspensjon og med denne overtrekkes lakktablettkjernene på egnet måte ved hjelp av en lakkeringsfremgangsmåte i en dragerkjele eller et annet lakkeringsapparat til lakktablettene har oppnådd en sluttvekt på 140 mg.

EKSEMPEL 4

Fremstilling av CR-pelletformulering i hårdgelatinkapsler med følgende sammensetning:

Pellets:

Pellet-CR-lakk:

Fremstillinqsfremqanqsmåte:

Fremstilling av pellet-kjernene:

a, b og c blandes homogent med hverandre på egnet måte, fuktes i en blandingsanordning med en egnet mengde vann og ekstruderes gjennom en egnet hullskive. Den ekstruderte masse brytes i en Spheronizer, rundformes og tørkes derefter i hvirvelskikt.

Fremstilling av lakkovertrekket:

Pelletkjernene overtrekkes med den vandige dispersjon av d og e i en kontinuerlig prosess med en hvirvelskikt-spray-metode under egnede betingelser, til lakkovertrekket utgjør 10 % av pellets-kjernevekten. Derefter skjer en varmeefter-behandling av de overtrukne CR-pellets samt tappingen å 220 mg i hårdgelatinkapsler i egnet størrelse og farve.

Claims (5)

1. Farmasøytisk kombinasjonspreparat, karakterisert ved at det inneholder et tetrahydronaftalinderivat, nemlig [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]-metylamino]etyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid og et pyridazodiazepin, nemlig 9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]okta-hydro-10-okso-6H-pyridazo[l,2-a]-[1,2]diazepin-l(S)-karb-oksylsyre i form av deres baser eller hydrater.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at vektforholdet mellom tetrahydronaftalinderivatet og pyridazodiazepinet er 100:1 til 1:1, fortrinnsvis 20:1 til 2:1, med hensyn til den (de) frie base(r).

3. Preparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedat det inneholder 5-100 mg av tetrahydronaftalinderivatet som angitt i krav 1 og 1-5 mg av pyridazodiazepinet eller ekvivalente mengder av et hydrat derav.

4. Preparat som angitt i et av kravene 1-3, karakterisert ved at totalvekten av tetrahydronaftalinderivatet og pyridazodiazepinet utgjør maks.

55 mg med hensyn til fri(e) base(r).

5. Anvendelse av [lS,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)prop-yl ] metylamino] etyl] -6-f luor-1 ,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyl-2-naftylmetoksyacetat-dihydroklorid i kombinasjon med 9(S)-[1(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropylamino]oktahydro-10-okso-6H-pyridazo[1,2-a]-[1,2]diazepin-l(S)-karboksylsyre for fremstilling av et antihypertensivum.