WO1999017756A2 - Methode zur verhinderung der transplantatabstossung - Google Patents

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Michael Kirchengast
Klaus Münter
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing graft rejection.
  • Chronic abscess response remains the primary cause of organ loss in transplant medicine.
  • the pathohistological changes in chronic rejection have been well characterized and have been described independently of the transplanted organ with the concept of acellular arteriosclerosis; the pathophysiological causes for this process are largely unclear.
  • Chronic rejection represents a major medical and socio-economic problem, since in the case of kidney transplantation it leads to the fact that after 10 years only about 20% of the transpired kidneys are still functional. This means that in a period of 10 years, 80% of the patients either undergo another transplant or become permanently on dialysis or die. Likewise, almost all recipients of a heart must be re-transplanted within 10 years.
  • the invention relates to the use of substances which inhibit the action of endothelin and / or its formation, for the production of medicaments for the prophylaxis and therapy of diseases which are accompanied by chronically inflammatory processes and which are characterized by an increased endothelin concentration compared to the physiological state are.
  • ECE inhibitors examples include ECE inhibitors and in particular endothelin receptor antagonists. Both selective endothelin A and mixed endothelin AB receptor antagonists or combinations of these substances can be used as the latter.
  • the endothelin receptor antagonists should have Ki values of ⁇ 1 ⁇ M, preferably ⁇ 100 nM and in particular ⁇ 10 nM.
  • the endothelin receptor antagonists 1, 9, 13, 16, 19 and 23 to 26 are particularly noteworthy because of their oral availability.
  • Endothelin A and mixed endothelin A / B receptor antagonists are the compounds 1, 4, 6, 8, 10, 13, 14, 15, S, 18, 19, 21, 23, 24 and 25 listed above, the last three being particularly preferred.
  • Preferred endothelin AB receptor antagonists are the compounds 5, 9, 11, 12, 16 and 26 listed above, the latter being particularly preferred.
  • the substances according to the invention are preferably used in the case of chronic rejection reactions of transplanted organs, in particular of transplanted hearts, kidneys, livers, lungs and heart-lung combinations. Another preferred area of application is the prevention of accelerated transplat.tatarteriosclerosis. Finally, they are also very well suited to endothelial damage induced by xenograft implants.
  • the medicaments according to the invention can also be administered simultaneously or at different times with other medicaments that are used in organ transplants, for example with immunosuppressants.
  • inhibitors of the endothelin system are prophylaxis and therapy of those inflammatory processes which are based on an endothelin-mediated change in vascular permeability. These are in particular inflammation from insect bites, contact allergies, skin irritation from radiation and psoriasis.
  • the Lewis-to-Fischer rat kidney transplantation model (allograft transplantation), in which graft rejection occurs in untreated animals, was used for testing. Allograft recipients were randomized to substance 23 (50 mg / kg / day orally) or placebo for 24 weeks. At the end of this period, only 38% of the animals were alive in the untreated control group, whereas 92% of the animals were still alive in the treatment group; this difference was statistically highly significant. Treatment with the endothelin antagonist not only significantly improved the survival of the animals, but also led to a significant improvement in kidney function.
  • the aim of the study was to investigate the effect of intravenously administered endothelin antagonists on the histamine-mediated increase in vascular permeability in the cremaster muscle of anesthetized Swiss mice.
  • the cremaster muscle had been placed on the object table of an intravital microscope and the stabilization phase had lasted 30 minutes, the animals were given a 1% solution of FlTC-labeled dextran (molecular weight 150000) intravenously. 10 min later, the Hista was administered in a concentration of 1 X 10 ⁇ 4 mol / 1 using a Hamilton syringe (volume 5 ⁇ l).
  • the increase in histamine-mediated vascular permeability was inhibited by endothelin antagonists in a dose-dependent manner (placebo: 0%, substance 23: 1 mg / kg: 40%, 3 mg / kg 70%).
  • the reduction in the histamine-induced increase in light intensity which is represented by the area under the light intensity curve (analysis every 30 seconds for 10 min), was used as a parameter.
  • the endothelin receptor antagonists must be applied as long as the donor organ is in the patient's body. The dosage is 1 to 1000 mg per patient per day.
  • the endothelin receptor antagonists are generally administered orally, e.g. administered in the form of tablets, coated tablets, coated tablets, hard and soft gelatin capsules, solutions, emulsions or suspensions.
  • administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of injection solutions.
  • a combination according to the invention with pharmaceutically inert, inorganic or organic excipients can be processed to produce tablets, coated tablets, coated tablets and hard gelatin capsules.
  • Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stearic acid or salts thereof can be used as such excipients for tablets, dragees and hard gelatin capsules.
  • Vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols are suitable excipients for soft gelatin capsules.
  • excipients z.3. Water, polyols, sucrose, invert sugar, glucose and the like.
  • Suitable excipients for injection solutions are water, alcohols, polyols, glycerin, vegetable oils. Natural or hardened oils, waxes, fats, semi-liquid or liquid polyols and the like are suitable as excipients for suppositories.
  • the pharmaceutical preparations can also contain preservatives, solubilizers, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents, salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents and / or antioxidants.
  • Lacquer tablets of the following composition were produced:
  • Compound 23 the lactose, the cellulose and the polyvinylpyrrolidone are wet-granulated and dried.
  • the sieved granules are mixed with the magnesium earat, and the ready-to-press mixture is compressed into oval tablet cores of 390.0 mg each.
  • the cores are then coated using a coating process until the coating tablets have reached a final weight of 400 mg.
  • Lectar tablets were prepared analogously to Example 1, but containing 300 mg of compound 23 instead of 300 mg of compound A.
  • the first five ingredients are wet granulated and dried.
  • the granules are mixed with the sodium carboxymethyl starch, the talc and the magnesium stearate and the mixture is filled into size 0 hard gelatin capsules.

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Abstract

Es wird die Verwendung von Substanzen, die die Wirkung von Endothelin und/oder dessen Bildung hemmen, zur Herstellung von Arzneimitteln gegen Transplantatabstossung beschrieben.

Description

Methode zur Verhinderung der Transplantatabstoßung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Verhinderung der Transplantatabstoßung.
Trotz erheblicher Fortschritte im Bereich immunsuppressiver Therapiestrategien ist die chronische Abs oßungsreaktion nach wie vor die Hauptursache für Organverluste in der Transplantations- medizin. Die pathohistologischen Veränderungen der chronischen Rejektion sind gut charakterisiert und unabhängig vom trans- plantierten Organ mit dem Begriff der akzellerierten Arterio- Sklerose beschrieben worden; die pathophysiologischen Ursachen für diesen Prozeß sind weitgehend unklar. Die chronische Abstoßung stellt ein großes medizinisches und sozioökonomisches Problem dar, führt sie doch im Fall der Nierentransplantation dazu, daß nach 10 Jahren nur noch etwa 20 % der transpiantierten Nieren funktionstüchtig sind. Das bedeutet, daß in einem Zeitraum von 10 Jahren 80 % der Patienten entweder eine weitere Transplantation erfahren oder dauernd dialysepflichtig werden oder versterben. Ebenso müssen nahezu sämtliche Empfänger eines Herzens innerhalb von 10 Jahren re-transplantiert werden.
Es wurde nun ein Weg gefunden, mit dessen Hilfe die Transplantatabstoßung verzögert bzw. verhindert werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Substanzen, die die Wirkung von Endothelin und/oder dessen 3ildung hemmen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die von chronisch entzündlichen Prozessen begleitet sind und die durch eine gegenüber dem physiologischen Zustand erhöhte Endothelinkonzentration gekennzeichnet sind.
Als Substanzen, die die Wirkung von Endothelin und/oder dessen Bildung hemmen, kommen beispielsweise ECE-Inhibitoren und insbesondere Endothelin-Rezeptorantagonisten in Betracht. Als letztere können sowohl selektive EndothelinA- als auch gemischte EndothelinA B-Rezeptorantagonisten oder auch Kombinationen aus diesen Stoffen verwendet werden.
Als Endothelin-Rezeptorantagonisten kommen insbesondere
1. TBC-11251 (J. Med. Chem. , 40, No. 11, 1690-97, 1997),
2. BMS-193884 (EP 558.258)
3. BMS-207940 ( Pharmaprojects (13.06.97)), 4. BQ-123 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
5. SB-209670 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No . 5, 475-487),
6. SB-217242 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
7. SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sei., 17, 177-81, 1996),
8. TAK-044 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
9. Bosentan (Trends in Pharmacol. Sei., 18, 408-12, 1997), 10.PD-156707 (J. Med. Chem. , 40, No. 7, 1063-74, 1997), ll.L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, No. 3, 275-280, 1997), 12.L-754142 (Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, No. 5, 475-487),
10 13.ABT-627 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997), 14.A-127772 (J. Med. Chem., 39, No. 5, 1039-1048, 1996), 15.A-206377 (213th American Chemical Society National Meeting,
San Francisco, California, USA, 13 - 17 April, 1997, Poster,
MEDI 193) ,
15 16.A-182086 (J. Med. Chem., 40, No. 20, 3217-27, 1997), 17.EMD-93246 (211th American Chemical Society National Meeting,
New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143), 18.EMD-122801 (Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, No . 1, 17-22, 1998), 19.ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sei., 18, 408-12, 1997),
20 20.AC-610612 (R&D Focus Dr g News (18.05.98), 21.T-0201 (70th Annuai Meeting of the Japanese Pharmacological
Society, Chiba, Japan, 22-25 March 1997, Lecture, 0-133), 22.J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97))
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in Frage .
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Die Endothelin-Rezeptorantagonisten sollten Ki-Werte von < 1 μM, vorzugsweise < 100 nM und insbesondere < 10 nM aufweisen.
Besonders zu nennen sind die Endothelin-Rezeptorantagonisten 1, 9, 13, 16, 19 und 23 bis 26 wegen ihrer oralen Verfügbarkeit.
Besonders eignen sich als Endothelin-Rezeptorantagonisten
EndothelinA- und gemischte EndothelinA/B-Rezeptorantagonisten. Bevorzugte ΞndothelinA-Rezeptorantagonisten sind die oben aufgeführten Verbindungen 1, 4, 6, 8, 10, 13, 14, 15, 'S , 18, 19, 21, 23, 24 und 25, wobei die letzten drei besonders bevorzugt sind.
Bevorzugte EndothelinAB-Rezeptorantagonisten sind die oben aufgeführten Verbindungen 5, 9, 11, 12, 16 und 26, wobei die zuletzt genannte besonders bevorzugt ist.
Die erfindungsgemäße Verwendung der Substanzen erfolgt bevorzugt bei chronischen Abstoßungsreaktionen von transplantierten Organen, insbesondere von transplantierten Herzen, Nieren, Lebern, Lungen und Herz-Lungen-Kombinationen. Ein weiterer bevor- zugter Anwendungsbereich ist die Verhinderung der akzelerieren Transplar.tatarteriosklerose. Schließlich sind sie auch sehr gut geeignet gegen Endothelschädigungen, die durch Xenograft- Implantate induziert werden. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch gleichzeitig oder zeitlich abgestuft mit anderen Medikamenten, die bei Organtransplantationen zum Einsatz kommen, verabreicht werden, beispielsweise mit Immunsuppresiva.
Weitere erfindungsgemäße Verwendungen der Inhibitoren des Endothelinsystems sind Prophylaxe und Therapie von solchen ent- zündlichen Prozessen, denen eine Endothelin-vermittelte Änderung der Gefäßpermeabilität zugrunde liegt. Dies sind insbesondere Entzündungen durch Insektenstiche, Kontaktallergien, Haut- irritationen durch Bestrahlung und Psoriasis.
Die Wirkung der Substanzen belegt folgender Versuch: Zur Testung wurde das Modell der Lewis-zu Fischer-Ratten Nierentransplantation (Allograft-Transplantation) , in dem es in unbehandelten Tieren zur Transplantatabstoßung kommt, verwendet. Allograft-Empfänger wurden 24 Wochen lang randomisiert mit der Substanz 23 (50 mg/kg/Tag oral) oder Placebo behandelt. Am Ende dieser Periode lebten in der unbehandelten Kontrollgruppe nur noch 38 % der Tiere, wohingegen in der Behandlungsgruppe noch 92 % der Tiere am Leben waren; dieser Unterschied war statistisch hochsignifikant. Die Behandlung mit dem Endothelinantagonisten verbesserte nicht nur die Überlebenschance der Tiere signifikant, sondern führte auch zu einer signifikanten Verbesserung der Nierenfunktion .
Die Hemmung der Histamin-vermittelten Erhöhung der makro- molekularen Permeabilität durch Endothelinantagonisten wurde folgendermaßen untersucht:
Das Ziel der Untersuchung war, die Wirkung von intravenös verabreichten Endothelinantagonisten auf die Histamin-ver- mittelte Erhöhung der Gefäßpermeabilität im Cremastermuskel von narkotisierten Swiss-Mäusen zu untersuchen. Nach Auslagerung des Cremastermuskels auf den Objekttisch eines Intravitalmikroskops und einer Stabilisierungsphase von 30 min wurde den Tieren eine 1 %-ige Lösung von FlTC-markiertem Dextran (Molekulargewicht 150000) intravenös appliziert. 10 min später wurde das Hista in in einer Konzentration von 1 X 10~4 mol/1 mittels einer Hamilton- spritze (Volumen 5 μl) verabreicht.
Der Endothelinantagonist bzw. Plazebo (=Vehikel) wurde den Tieren 15 min vor der topischen Applikation von Histamin intravenös ge- geben.
Nach Auftragung von Histamiin kam es innerhalb der nächsten 10 min zu einem Anstieg der Fluoreszenz im Interstitium, was auf eine Erhöhung der makromolekularen Gefäßpermeabilität zurückzuführen ist. Der Austritt wurde mit Hilfe eines bildanalytischen Ver- fahrens analysiert, welches die Zunahme der relativen Lichtintensität über eine Analog-Digital-Wandlung auf einen Computer übertrug. Alle 30 see wurde ausgewertet.
Im Vergleich zu den Plazebo-behandelten Mäusen wurde die Erhöhung der Histamin-vermittelten Gefäßpermeabilität durch Endothelin- antagonisten dosisabhängig gehemmt (Plazebo: 0 %, Substanz 23: 1 mg/kg: 40 %, 3 mg/kg 70 %) . Als Parameter galt dabei die Reduzierung der durch Histamin-induzierten Lichtintensitätserhöhung, die durch die Fläche unter der Lichtintensitätskurve (Analyse alle 30 see während 10 min) repräsentiert wird. Die Endothelin-Rezeptorantagonisten müssen so lange appliziert werden, wie das Spendeorgan im Körper des Patienten ist. Die Dosierung beträgt 1 bis 1000 mg pro Patient und Tag.
Die Endothelin-Rezeptorantagonisten werden im allgemeinen oral, z.B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektions- lösungen, erfolgen.
Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze verwenden. Für Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z.3. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Öle. Für Suppositorien eignen sich als Excipientien natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konser- vierungsmittei, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Süßmittel, Färbemittel, Aromatisierungs- mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Überzugsmittel und/oder Antioxidantien enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Es wurden Lacktabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
Verbindung 23 300,0 mg
Lactose wasserfrei 30,0 mg Mikrokristalline Cellulose 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg Polyethylenglykol 6000 0 , 8 mg
Eisenoxid gelb 1,2 mg
Titandioxid 0 , 3 mg
Talk 0,7 mg
Verbindung 23, die Lactose, die Cellulose und das Polyvinylpyrrolidon werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das gesiebte Granulat wird mit dem Magnesiums earat gemischt, und die preßfertige Mischung zu ovalen Tablettenkernen zu je 390,0 mg verpreßt. Anschließend werden die Kerne mit Hilfe eines Lackier- Verfahrens überzogen, bis die Lacktabletten ein Endgewicht von 400 mg erreicht haben.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wurden Laektabletten hergestellt, die jedoch statt 300 mg Verbindung A 300 mg Verbindung 23 enthielten.
Beispiel 3
Herstellung von Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung:
Verbindung 23 250,0 mg
Lactose krist. 18,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg Mikrokristalline Cellulose 17,5 mg
Natrium-carboxymethylstärke 10,0 mg
Talk 0 , 7 mg
Magnesiumstearat 3 , 0 mg
Die ersten fünf Bestandteile werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das Granulat wird mit der Natrium-carboxymethylstärke, dem Talk und dem Magnesiumstearat gemischt und die Mischung in Hartgelatinekapseln der Größe 0 abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Substanzen, die die Wirkung von Endothelin und/oder dessen Bildung hemmen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die von chronisch entzündlichen Prozessen begleitet sind und die durch eine gegenüber dem physiologischen Zustand erhöhte Endothelinkonzentration gekennzeichnet sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Erkrankungen um die chronische Abstoßungsreaktion von transplantierten Organen handelt.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Substanz ein Endotheiinrezeptorantagonist eingesetzt wird.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um spezifische EndothelinrezeptorA- und/oder gemischte EndothelinrezeptorA/B-Antagonisten handelt.
5. Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, die von chronisch entzündlichen Prozessen begleitet sind und die durch eine gegenüber dem physiologischen Zustand erhöhte Endothelinkonzentration gekennzeichnet sind.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Prophylaxe von chronischen Transplantatabstoßungen.
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