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Fachgebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft die Verwendung von Eprosartan, das (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-Monomethansulfonat
ist, um isolierten systolischen Bluthochdruck zu behandeln.
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Hintergrund
der Erfindung
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Das
Renin-Angiotensin-System spielt eine wichtige Rolle bei der Langzeitkontrolle
des Blutdrucks. Die Hemmung dieses Systems mit ACE-Hemmern, und
seit neuerem mit Angiotensin-II-(AII)-Rezeptorantagonisten, hat
bedeutende Therapeutika zur Behandlung des Bluthochdrucks geliefert.
Zusätzlich
ist bekannt, dass das sympathische Nervensystem bei der Blutdruckkontrolle
eine bedeutende Rolle spielt. Tatsächlich ist die Aktivität des sympathischen
Nervensystems ein wichtiger, entscheidender Faktor für den systolischen
Bluthochdruck, welcher nun als ein signifikanter Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankung
anerkannt wird.
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Die
Verbindung (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-Monomethansulfonat
ist unter dem Namen „Eprosartan" bekannt und ist
Gegenstand des U.S.-Patents Nr. 5,185,351 (das '351-Patent), ausgestellt am 9. Februar
1993. Diese Verbindung ist ein nicht-peptidischer AII-Rezeptorantagonist.
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US5444080 offenbart substituierte
1-H-Imidazol-5ylalkansäuren
mit agonistischer Aktivität
am Angiotensin-II-Rezeptor, die bei der Behandlung von niedrigem
Blutdruck und verwandten Erkrankungen verwendbar sind.
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Ein
Abstract in Clinical Research (1994) 42(3) S. 447A beschreibt die
Beurteilung von Eprosartan durch gelegentliche und ambulante BD-Überwachung.
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Internist
(1996) 37(6) S. 636–642
diskutiert die klinische Relevanz von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten,
einschließlich
Irbesartan, Valsartan, Eprosartan und Losartan.
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J.
Medicinal Chemistry (1996) 39(3) S. 625–656 diskutiert nicht-peptidische
Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten,
wie z.B. Eprosartan und Losartan.
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American
J. Geriatric Cardiology (1996) 5(6) S. 11–19 diskutiert das Profil von
Angiotensin-II-Rezeptorblockern,
wie z.B. Losartan, zur blutdrucksenkenden Therapie.
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Harrison's Principles Internal
Medicine, 13te Ausgabe (1994), S. 1116–1117 diskutiert
hypertensive Gefäßerkrankung
und schließt
eine Klassifizierung der arteriellen Hypertonie, welche als systolischer
Bluthochdruck mit hohem Pulsdruck definiert wird, und des systolischen
und diastolischen Bluthochdrucks (erhöhter peripherer und Gefäßwiderstand)
ein.
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Es
ist überraschend
festgestellt worden, dass Eprosartan signifikante Hemmung der AII-induzierten Verstärkung der
Druckantwort auf die Aktivität des
sympathischen Nervensystems hervorrief. Dieses Ergebnis ist überraschend,
da andere nicht-peptidische AII-Rezeptorantagonisten,
beispielsweise Losartan, Valsartan und Irbesartan, keine signifikante Hemmung
dieser Druckantwort hervorriefen. Somit kann Eprosartan bei der
Behandlung von isoliertem systolischem Bluthochdruck verwendbar
sein.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung stellt die Verwendung von Eprosartan bei der
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von isoliertem systolischem Bluthochdruck
bereit.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Eprosartan,
das (E)-α-[2-n-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1H-imidazol-5-yl]methylen-2-thiophenpropionsäure-Monomethansulfonat
ist, hat die folgende Struktur:
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Eprosartan
wird in U.S.-Patent Nr. 5,185,351 (das '351-Patent) beansprucht. Auf das Patent
sollte für
dessen ganze Offenbarung Bezug genommen werden, einschließlich der
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung ist unerwartet festgestellt worden, dass Eprosartan signifikante
Hemmung der AII-induzierten Verstärkung der Druckantwort auf
die Aktivität
des sympathischen Nervensystems hervorrief. Dieses Ergebnis ist überraschend,
da andere nichtpeptidische AII-Rezeptorantagonisten, beispielsweise
Losartan, Valsartan und Irbesartan, keine signifikante Hemmung dieser Druckantwort
hervorriefen. Somit kann Eprosartan bei der Behandlung von isoliertem
systolischen Bluthochdruck verwendbar sein.
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Systolischer
Bluthochdruck ist ein wichtiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankung
und kommt bei einer Mehrheit der Bluthochdruck-Patienten vor. Es
ist gut bekannt, dass das sympathische Nervensystem bei der Bestimmung
des systolischen Blutdrucks eine Rolle als Dreh- und Angelpunkt spielt.
Da das Renin-Angiotensin-System die Aktivität des sympathischen Nervensystems
verstärken
kann, ist es möglich,
dass die blutdrucksenkende Wirkung der kürzlich entwickelten AII-Rezeptorantagonisten, neben
der Blockade der vaskulären
AII-Rezeptoren, präjunktionale
AII-Rezeptoren beteiligen kann.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde eine Reihe von nicht-peptidischen AII-Rezeptorantagonisten
nach ihrer Fähigkeit,
präjunktionale
AII-Rezeptoren und den Sympathikus-Ausfluss zu blockieren, beurteilt.
Blockade der AII-Rezeptoren mit Eprosartan führte bei der punktierten Ratte
zu einer signifikanten Hemmung der Druckantwort auf Rückenmarkstimulation.
Mehrere andere nicht-peptidische AII-Rezeptorantagonisten versagten
beim Hervorrufen dieser Antwort. Somit hatte die Verabreichung von
Losartan, Valsartan und Irbesartan bei äquivalenten und wirksamen Dosen
keine Wirkung auf die Frequenz-Antwortkurven.
Diese Daten legen nahe, dass zwischen Eprosartan und Losartan, Valsartan und
Irbesartan an präjunktionalen
AII-Rezeptoren unterschiedliche Wirkungen auftreten können. Somit kann
Eprosartan, nicht aber andere nicht-peptidische AII-Rezeptorantagonisten,
beim Behandeln von isoliertem systolischen Bluthochdruck wirksam
sein.
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Bei
der therapeutischen Verwendung zur Behandlung des isolierten systolischen
Bluthochdrucks wird Eprosartan in Standardarzneimittel eingebracht. Es
kann peroral, parenteral, rektal, topisch oder transdermal verabreicht
werden.
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Eprosartan
kann als eine Flüssigkeit,
beispielsweise ein Sirup, eine Suspension oder Emulsion, in einer
Tablette, Kapsel oder Lutschtablette formuliert werden.
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Eine
flüssige
Formulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung von
Eprosartan in einem geeigneten flüssigen Träger/n, beispielsweise Ethanol,
Glycerin, ein nicht-wässriges Lösungsmittel,
beispielsweise Polyethylenglykol, Öle oder Wasser, mit einem Suspensionsmittel,
Konservierungsmittel, Geschmack- oder Farbstoff, bestehen.
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Eine
Zusammensetzung in Tablettenform kann unter Verwendung jeglichen/r
geeigneten/r pharmazeutischen/r Träger/s, der/die routinemäßig zur
Herstellung fester Formulierungen verwendet wird/werden, hergestellt
werden. Beispiele für
solche Träger
schließen
Magnesiumstearat, Stärke,
Lactose, Saccharose und Cellulose ein.
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Eine
Zusammensetzung in Kapselform kann unter Verwendung von Routine-Verkapselungsverfahren
hergestellt werden. Beispielsweise können Pellets, die den Wirkstoff
enthalten, unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und danach
in eine Hartgelatinekapsel gefüllt
werden; in einer anderen Ausführungsform
kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung jeglichen/r
geeigneten/r pharmazeutischen/r Träger/s, beispielsweise wässrige Gummis,
Cellulosen, Silikate oder Öle,
hergestellt und die Dispersion oder Suspension danach in eine Weichgelatinekapsel
gefüllt
werden.
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Wenn
Eprosartan parenteral (d.h. durch Injektion oder Infusion) verabreicht
wird, kann es als eine Lösung
oder eine Suspension formuliert werden.
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Eine
Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung wird im Allgemeinen
aus einer Lösung oder
Suspension von Eprosartan in einem sterilen wässrigen Träger oder parenteral verträglichem Öl, beispielsweise
Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl, bestehen. Wahlweise
kann die Lösung
lyophilisiert und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel kurz vor Verabreichung
rekonstituiert werden.
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Eine
typische Zäpfchenzusammensetzung umfasst
Eprosartan mit einem Binde- und/oder Schmiermittel, wie z.B. polymere
Glykole, Gelatinen oder Kakaobutter oder andere niedrig schmelzende Pflanzen-
oder synthetische Wachse oder Fette.
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Eine
typische transdermale Formulierung umfasst ein herkömmliches
wässriges
oder nicht-wässriges
Vehikel, beispielsweise eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste oder
liegt in Form eines/r mit einem Arzneistoff imprägnierten Pflasters, Auflage
oder Membran vor.
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Zur
topischen Verabreichung schließt
das angepasste Arzneimittel Lösungen,
Suspensionen, Salben und feste Einsätze ein. Typische pharmazeutisch
verträgliche
Träger
sind beispielsweise Wasser, Gemische aus Wasser und wassermischbaren
Lösungsmitteln,
wie z.B. Niederalkanole, oder Pflanzenöle und wasserlösliche,
ophthalmologisch verträgliche,
ungiftige Polymere, beispielsweise Cellulosederivate, wie z.B. Methylcellulose.
Das pharmazeutische Präparat
kann auch ungiftige Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. emulgierende,
konservierende, Netz- und Verdickungsmittel, wie beispielsweise
Polyethylenglykole; antibakterielle Komponenten, wie z.B. quartäre Ammoniumverbindungen;
Pufferbestandteile, wie z.B. Alkalimetallchlorid; Antioxidantien,
wie z.B. Natriummetabisulfit; und andere herkömmliche Bestandteile, wie z.B.
Sorbitanmonolaurat.
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Die
vorliegende Erfindung stellt ein Arzneimittel bereit, welches Eprosartan
und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
umfasst. Das Arzneimittel kann an perorale Verabreichung angepasst sein.
Diese Zusammensetzung wird als ein einzeldosiertes Arzneimittel,
das von 50 mg bis 1,0 g Eprosartyan, vorzugsweise von 200 bis 400
mg, enthält. Eine
solche Zusammensetzung wird normalerweise von 1- bis 4-mal täglich, vorzugsweise
von 1- bis 2-mal täglich,
eingenommen. Die bevorzugten Darreichungsformen schließen Tabletten
oder Kapseln ein. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können mit
herkömmlichen
Verfahren des Zusammenmischens, wie z.B. Mischen, Einfüllen und
Verpressen, formuliert werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger zur
Verwendung in dieser Erfindung schließen Verdünnungsmittel, Füllstoffe, Bindemittel
und Sprengmittel ein.
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Es
werden keine inakzeptablen toxikologischen Wirkungen erwartet, wenn
Eprosartan gemäß der vorliegenden
Erfindung verabreicht wird.
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Das
folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung.
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Beispiel 1
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Materialien und Methoden
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Rückenmark-stimulierte, punktierte
Ratten
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Normotensive,
männliche
Sprague-Dawley-Ratten (300–350
g) wurden mit Brevital (10 mg/kg, i.v.) narkotisiert, eine Tracheostomie
wurde durchgeführt
und die Ratten wurden danach durch Einschieben eines Stahlstabs
(1,5 mm Durchmesser) durch die Augenhöhle und das große Hinterhauptsloch
in das Rückenmark
punktiert. Unmittelbar nach der Punktion wurden die Ratten künstlich,
unter Verwendung eines Nagetierrespirators mit einer Frequenz von
60 Zyklen/min mit einem Volumen von 2 ml/100 g Körpergewicht, mit Raumluft beatmet.
Der Punktionsstab wurde bis auf einen 6-cm-Abschnitt distal von
der Spitze isoliert. Die Körpertemperatur wurde
durch ein thermostatisches Heizkissen bei 37–38°C gehalten. Die Tiere wurden
mit Tubocurarin (1 mg/kg, i.v) und Atropin (1 mg/kg, i.v.) behandelt, um
Muskelbewegung während
der Rückenmarkstimulation,
beziehungsweise parasympathische Wirkungen, zu verhindern. Der systemische,
arterielle Blutdruck wurde an der rechten Halsschlagader mit einem
Statham P23-Druckmesswandler gemessen und an einem Grass- Polygraphen aufgezeichnet.
Die linke Drosselvene wurde für
die i.v.-Verabreichung von Arzneistoffen kanüliert.
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Die
Stimulation des sympathischen Vasomotorausflusses wurde mit einer
aufeinander folgenden Reihe der Stimulation (50 V, 1 msec, 0,3–5,0 Hz)
erreicht, welche mit jeder Frequenz für 15 sec abgegeben wurde. Die
Arzneistoffe wurden mit 0,3 mg/kg, i.v. 10 min vor der Einleitung
einer zweiten Frequenz-Antwortkurve verabreicht. Für alle beurteilten Verbindungen
lieferte diese Dosis eine wirksame Blockade der Druckantwort auf
exogenes AII (100 ng/kg, i.v.). Jede Ratte diente als ihre eigene
Kontrolle.
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Datenanalysen
und Statistik
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Alle
Daten werden als die Mittelwerte ± Standardfehler des Mittelwerts
der Anzahl (n) der Beobachtungen gezeigt.
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Die
statistische Signifikanz der Unterschiede zwischen Arzneistoff-behandelten
Tieren und Vehikel-Kontrolltieren wurde mit einer einfachen Varianzanalyse
mit einem P-Wert von 0,05, der als signifikant anerkannt wird, getestet.
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Arzneistoffe
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Alle
Lösungen
wurden täglich
hergestellt. Die folgenden Arzneistoffe wurden verwendet: AII, Sar1, Ile8[AII], Atropinsulfat,
(+)-Tubocurarinchlorid (Sigma Chemical Co.), Eprosartan (U.S.-Patent Nr. 5,185,351,
ausgestellt am 9. Februar 1993), Losartan (U.S.-Patent Nr. 5,138,069,
ausgestellt am 11. August 1992), Valsartan (U.S.-Patent Nr. 5,399,578, ausgestellt
am 21. März
1995) und Irbesartan (U.S.-Patent Nr. 5,270,317, ausgestellt am
14. Dezember 1993).
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Ergebnisse
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Die
Stimulation des thorakolumbalen Sympathikus-Ausflusses bei punktierten
Ratten rief frequenzabhängige
Druckantworten hervor. Die Verabreichung des physiologische-Kochsalzlösung-Vehikels
rief keine signifikanten Wirkungen auf die Frequenz-Antwortkurve
hervor. Die Dauerinfusion einer Dosis von AII (40 ng/kg/min), unterhalb
der druckwirksamen Dosis, rief signifikante Linksverschiebungen
der Frequenz-Antwortkurve hervor, was auf eine Potenzierung der
Funktion des sympathischen Nervensystems hindeutet. Im Gegensatz
dazu hemmte die Dauerinfusion des peptidischen AII-Rezeptorantagonisten
Sar1-Ile8[AII] (10 μg/kg/min)
die Erhöhung der
Druckantwort auf die Rückenmarkstimulation
signifikant.
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Die
Wirkungen von mehreren nicht-peptidischen AII-Rezeptorantagonisten
wurden beurteilt. Eprosartan (0,3 mg/kg, i.v.) rief signifikante
Hemmung der durch die Aktivierung des sympathischen Nervensystems
vermittelten Druckantworten hervor. Im Gegensatz dazu riefen weder
Losartan, Valsartan noch Irbesartan signifikante Hemmung der durch
Rückenmarkstimulation
vermittelten Druckantworten hervor.
