ES2215160T3 - Combinacion antihipertensiva. - Google Patents

Combinacion antihipertensiva.

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ES2215160T3 ES92111847T ES92111847T ES2215160T3 ES 2215160 T3 ES2215160 T3 ES 2215160T3 ES 92111847 T ES92111847 T ES 92111847T ES 92111847 T ES92111847 T ES 92111847T ES 2215160 T3 ES2215160 T3 ES 2215160T3
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Jean-Paul Clozel
Rita Muller
Wolfgang Osterrieder
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Abstract

PREPARADO ANTIHIPERTENSIVO, QUE CONTIENE UNA MEZCLA DE UN DERIVADO DE LA TETRAHIDRONAFTALINA DE LA FORMULA GENERAL EN DONDE R1 EQUIVALE A HALOGENO, R2 A ALCOXI BAJO ALQUILCARBONILOXI BAJO, X A C2 DADO EL CASO, EN EL ATOMO POR ALQUILO CON 1 A 12 ATOMOS DE C, Y UNA PIRIDAZODIAZEPINA DE LA FORMULA GENERAL EN DONDE R4 SIGNIFICA ARALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE C EN EL RESTO ALQUILO Y FENILO EN EL RESTO ARILO, EN DONDE EL RESTO FENILO ESTA SUSTITUIDO, DADO EL CASO, SIMPLEMENTE POR HALOGENO, ALCOXI CON 1 HASTA 6 ATOMOS DE C O FENILO, R5 Y R6 INDEPENDIENTEMENTE ENTRE SI EQUIVALEN A RESPECTIVAMENTE HIDROGENO O ALQUILO CON 1 HASTA 6 ATOMOS DE C Y R7 Y R8 HIDROGENO O CONJUNTAMENTE UN GRUPO OXO, EN FORMA DE SUS BASES LIBRES, SUS HIDRATOS O DE SUS SALES DE APLICACION FARMACEUTICA PARA LA APLICACION SIMULTANEA, SEPARADA O CRONOLOGICAMENTE GRADUADA.

Description

Combinación antihipertensiva.
El presente invento se refiere a preparados de combinación farmacéuticos, que son apropiados para el tratamiento de la hipertensión, que contienen ciertos derivados de tetrahidronaftaleno y piridazodiacepinas.
Estos derivados de tetrahidronaftaleno son antagonistas de calcio [EP-A 0.268.148] y son apropiados para el tratamiento de la hipertensión [Clozel et al., Cardiovasc. Drug Rev. 9, 4-17 (1991)].
Las citadas piridazodiacepinas son conocidos inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ACE) y son por tanto apropiadas para el tratamiento de la hipertensión [EP-A-0.094.095].
El tratamiento de la hipertensión mediante la administración simultánea de nitrendipina, antagonista de calcio hipotensor, y el captotril, inhibidor de ACE [J. Daciovasc. Pharmacol. 7, S88-S91 (1985)] ha demostrado que los pacientes tratados con nitrendipina y captopril con la administración simultánea de las dos sustancias activas tienen una respuesta mejor y, respectivamente, global, que con la sola administración de captopril o nitrendipina, en estas pruebas se utilizaron ambos componentes individuales en las dosis convencionales para la monoterapia respectiva.
En el documento EP-A-0.224.810 se describe el efecto hipotensor sinergético de una combinación de antagonistas de Ca del tipo nitrendipina y de piridazodiacepinas del tipo cilazapril. En el documento EP-A-0.272.177 se describe el efecto hipotensor sinergético de una combinación del diltiazem, antagonista del Ca, y de inhibidores de ACE, p.ej. el cilazapril.
Sin embargo, existe todavía la necesidad de proporcionar una combinación farmacéutica cuya administración conduzca a una hipotensión, en donde se reduzcan las dosis de los componentes individuales de modo significante y pueden eliminarse efectos secundarios indeseados que aparezcan en cada caso utilizando las dosis necesarias en monoterapia.
En el contexto del presente invento se ha establecido que, con la administración de la combinación de conformidad con el invento de un derivado de tetrahidronaftaleno con una piridazodiacepina, las propiedades hipotensoras de los componentes individuales no son sólo aditivas, sino que se potencian de forma sorprendente, con lo que pueden disminuirse de forma significante las dosis efectivas de los dos componentes individuales.
La combinación antihipertensiva de conformidad con el invento tiene, por consiguiente, las ventajas siguientes:
a)
Se reducen significativamente las cantidades de ingredientes activos que han de administrarse.
b)
Se eliminan o reducen en gran modo los efectos secundarios indeseados.
c)
Ambos componentes individuales tienen una vida media biológica de duración similar de 10-12 horas en el tratamiento de hipertensión en seres humanos. Por consiguiente se espera que sea equivalente el curso del efecto.
d)
Ambos componentes individuales tienen una alta biodisponibilidad (para el derivado de tetrahidro-naftaleno, el diclorhidrato de [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-bencimidazolil)propil]metilamino]etil]-6-fluoro-1,2, 3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftilmetoxiacetato
(referido como Compuesto A en lo sucesivo) por ejemplo 80-100% y para la piridazodiacepina, el ácido 9(S)-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino] octahidro-10-oxo-6H-piridazol[1,2-a][1,2]diacepin-1-(S)-carboxílico (referido en lo sucesivo como cilazapril) por ejemplo del 70%.
El invento se refiere por tanto a nuevos preparados de combinación farmacéuticos para uso simultáneo, separado o escalonadamente planificado en el tratamiento de hipertensión, que contienen un derivado de tetrahidronaftaleno, a saber: el diclorhidrato de [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-bencimida-zolil)-propil]-metilamino]etil]-5-flúor-1,2,3, 4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftil-metoxiacetato y una piridazodiacepina, a saber: el ácido 9(S)-[1(S)-etoxi-carbonil-3-fenilpropil-amino] octahidro-10-oxo-6H-piridazol-[1,2-a][1,2]diacepina-1(S)carboxílico en los que las sustancias activas pueden estar presentes en forma de sus bases libres, sus hidratos o sus sales farmacéuticamente utilizables.
La relación ponderal entre el derivado de tetra-hidronaftaleno y la piridazodiacepina es, convenientemente, a 100:1 a 1:1, de preferencia 20:1 a 2:1.
Ventajosamente la dosis de una combinación a administrarse por día es de 5 a 100 mg de un derivado de tetrahidronaftaleno y de 1 a 5 mg de una piridazodiacepona. En general, la cantidad total de un derivado de tetrahidronaftaleno y un derivado de piridazodiacepina que ha de administrarse diariamente como máximo 55 mg. Cuando se utiliza un hidrato o una sal farmacéuticamente utilizable, los valores anteriores han de alterarse apropiadamente.
Objetos del presente invento son, por consiguiente:
-
una combinación de derivado de tetrahidronaftaleno y una piridazodiacepina;
-
un preparado farmacéutico que contiene un derivado de tetrahidronaftaleno y una piridazodiacepina;
-
la preparación de un preparado farmacéutico, que comprende dar forma de administración galénica a una mezcla de un derivado de tetrahidronaftaleno y una piridazodiacepina;
-
el empleo de una combinación de un derivado de tetrahidronaftaleno y una piridazodiacepina y, respectivamente, de un preparado farmacéutico que contiene un derivado de tetrahidronaftaleno y una piridazodiacepina para el control o prevención de enfermedades, especialmente de trastornos circulatorios, particularmente en el control o prevención de hipertensión y trastornos derivados de ésta.
El derivado del tetrahidronaftaleno es:
el diclorhidrato del [1S-2S]-2-[2-[[3-(2-bencimida-zolil)propil]metilamino]etil] -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftilmetoxiacetato (Compuesto A).
El representativo más apropiado del grupo de las piridazodiacepinas de fórmula II es el cilazapril como tal o el bromhidrato o el hidrato.
Con la combinación de conformidad con el invento, utilizando bajas dosis de sustancias activas, puede obtenerse un efecto hipotensor regular y de larga duración.
El efecto hipotensor ventajoso más que aditivo de la combinación de conformidad con el invento frente al de los dos componentes individuales será evidente con respecto a la prueba que se describe a continuación.
El efecto antihipertensivo de la combinación se investigó en perros vigiles con hipertensión renal. La hipertensión se produjo en perros pastor Alemán (peso de 23-30 kg) utilizando métodos conocidos en donde se envuelve un riñón con celofana y se forma una estenosis en la arteria renal del riñón contralateral utilizando un oclusor. Se midió la presión arterial con un catéter implantado en la aorta abdominal y conectado a un transmisor en la cavidad abdominal (telemetría).
La figura 1 ilustra el efecto del cilazapril (10 mg/kg per os) y el Compuesto A (30 mg/kg per os) solo, así como el efecto de la administración simultanea de las mismas dosis de las dos sustancias (n = 3 perros para cilazapril y la combinación, n = 4 perros para el Compuesto A). El cilazapril solo no tuvo efecto y el Compuesto A rebajó la presión arterial (MAP) en 10-20 mmHg. La combinación fue sustancialmente mucho más activa en todo momento.
El efecto sinergístico de la combinación fue también evidente en una serie adicional de experimentos en donde las dosis de los componentes fueron inferiores, o sea 3 mg/kg per os para el cilazapril y 10 mg/kg per os para el Compuesto A (mismo número de animales de prueba). El resultado obtenido en esta serie de experimentos se muestra en la Figura 2.
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(Figura pasa a página siguiente)
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El efecto ventajoso más que aditivo de la combinación de conformidad con el invento frente al de los dos componentes individuales en la regresión conocida de hipertrofia causada por hipertensión crónica de la media en las grandes arterias musculares mediante tratamiento de la hipertensión con inhibidores de ACE y otros terapéuticos habituales [Hypertension 9, 178-187 (1987)] puede demostrarse con la ayuda de la prueba descrita a continuación.
La influencia de los compuestos individuales y su combinación sobre los vasos sanguíneos se investigó en ratas. Ratas macho, raza: RoRo (peso alrededor de 400 g; edad 4-5 meses; Institut für Biologisch-Medizinische Forschung, Füllinsdorf, CH) fueron las utilizadas. Los animales se dividieron al azar en un grupo de control y en grupos de tratamiento. La duración del tratamiento fue de 15 días. Se mezcló cilazapril con el pienso en una cantidad tal que la administración diaria fuera de media de 10 mg/kg y el Compuesto A (30 mg/kg) se administró utilizando una sonda faríngea. Los animales de control recibieron el mismo pienso de laboratorio sin aditivo.
Después de 15 días se anestesiaron las ratas con éter y se fijó la arteria carótida mediante perfusión con agente de fijación (2,5% de glutaraldehído en 0,1M de tampón de fosfato, pH 7,4). Para ello se pasó una sonda a través del ventrículo izquierdo del corazón para llegar a la aorta ascendente (entrada) y se insertó una segunda sonda a través del ventrículo derecho para pasar el aurículo (descarga). El sistema vascular se lavó primero con 10 ml de solución de NaCl isotónica tamponada y luego se fijó durante 15 minutos con fijante a una presión de 11,7 kPa. A continuación se diseccionó la arteria carótida, se liberó de tejido adherente y se dispuso en 2,5% de glutaraldeido para ulterior fijación. Cada arteria se dividió en cinco segmentos vasculares desde el extremo distal al extremo proximal, se deshidrató y se embebió en EPON 12 (Marca registrada de Shell A.G.). Se utilizó el segmento medio para las investigaciones morfológicas. Se colorearon secciones transversales semi-delgadas (1 \mum de espesor) con azul de toluidina y fucsina básica. La superficie de sección transversal de la media se midió con el sistema de morfometría DIASYS (Datalab, Heinz Meyer, CH-3367 Thörigen).
El área de la media en los animales de control fue de 89000 \pm 5000 \mum^{2}. El tratamiento individual resultó sin efecto (84000 \pm 11000 \mum^{2} en el caso de cilazapril y 87000 \pm 4000 \mum^{2} en el caso de Compuesto A). (Véase también la figura 3, los números de las columnas se refieren al número de animales experimentales en los grupos respectivos). La combinación hace descender el área media en el 15% a 74000 \pm 4000 \mum^{2} (estadísticamente significante; p < 0,05 con la prueba "t" según Student).
La disminución en la superficie media por la combinación se confirmó en una segunda serie de experimentos.
Existe aparentemente una interacción mecanística entre los inhibidores de ACE y los antagonistas de calcio. Se sabe que con la administración de un antagonista de calcio y el descenso de la presión arterial resultante de ésta se efectúa un estímulo compensador del sistema de renina-angiotensina. Esta compensación se suprime con el uso del inhibidor de ACE.
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(Figura pasa a página siguiente)
3 
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Los resultados que preceden muestran las propiedades ventajosas inesperadas de las combinaciones de conformidad con el invento. Con un conocimiento del estado de la técnica no podría esperarse que precisamente la combinación de los derivados de tetrahidronaftaleno, especialmente del compuesto A, con piridazodiacepina, especialmente con cilazapril, produjera una actividad hipotensora óptima de esta índole.
Las combinaciones de conformidad con el invento se administran generalmente por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos barnizados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección.
Una combinación de conformidad con el invento puede procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la preparación de comprimidos, comprimidos barnizados, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. puede utilizarse, por ejemplo como tales excipientes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Excipientes apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos, etc.; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no se requieren generalmente excipientes en el caso de cápsulas de gelatina blanda.
Excipientes apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar de inversión, glucosa y similares.
Excipientes apropiados para soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Excipientes apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos y similares.
Además, los preparados farmacéuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los ejemplos que siguen ilustran el invento.
Ejemplo 1
Producción de comprimidos barnizados de la composición siguiente:
Núcleos de comprimido barnizado
a. Compuesto A 29,07 mg
\hskip0.5cm (= 25 mg de base)
b. Cilazapril 1,25 mg
c. Lactosa anhidra 70,18 mg
d. Almidón de maíz blanco 30,00 mg
e. Polivinilpirrolidona 5,00 mg
f. Talco 5,00 mg
g. Estearil-fumarato sódico 1,50 mg
Peso por núcleo de comprimido barnizado \overline{142,00 \ mg}
Revestimiento de barniz:
h. Hidroxipropilmetilcelulosa 4,00 mg
i. Polietilenglicol 6000 1,00 mg
j. Dióxido de titanio 1,60 mg
k. Talco 1,40 mg
Peso del revestimiento de barniz \overline{ \hskip0.35cm 8,00 \ mg}
Peso total por comprimido barnizado \overline{150,00 \ mg}
Procedimiento de producción Producción del núcleo de comprimido barnizado
Se mezcla homogéneamente b sucesivamente y en porciones con c y se tamiza. Luego se adiciona a, d y e y se combina la mezcla brevemente, se tamiza y humedece durante un período apropiado en una mezcladora planetaria. Se granula la masa húmeda a través de un tamiz apropiado, se seca y se rompe subsiguientemente en un tamiz apropiado. Se le adiciona f y g tamizado y se combina la mezcla homogéneamente. Se comprime la mezcla lista para comprimir para formar núcleos de comprimido de tamaño y forma apropiados (con o sin entalla de rotura) pesando 142,0 mg.
Producción del revestimiento de barniz
Se prepara una suspensión de barniz acuosa de h a k y se revisten los núcleos de comprimido en una forma apropiada con la ayuda de un procedimiento de barnizado en una marmita de revestimiento u otro aparato de barnizado hasta que los comprimidos barnizados han obtenido un peso final de 150 mg.
Ejemplo 2
Producción de cápsulas de gelatina dura de la composición siguiente:
a. Compuesto A 29,07 mg
\hskip0.5cm (= 25 mg de base)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Lactosa anhidra 26,93 mg
d. Lactosa cristalina 60,00 mg
e. Celulosa microcristalina 50,00 mg
f. Talco 10,00 mg
g. Estearil-fumarato sódico 1,50 mg
Peso del relleno por cápsula \overline{180,00 \ mg}
Procedimiento de producción
Se mezcla homogéneamente b de forma sucesiva y en porciones con c, se tamiza y se adiciona a, d y e tamizados y se mezcla en forma apropiada. Se adiciona f y g tamiza dos y se mezcla durante un período apropiado. La mezcla final lista para envasado se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño y color apropiados.
Ejemplo 3
Producción de comprimidos barnizados CR (liberación controlada) de la composición siguiente:
a. Compuesto A 58,13 mg
\hskip0.5cm (= 50 mg de base)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Lactosa anhidra 45,37 mg
d. Methocel (marca Registrada de Dow Chemical Company) 10,00 mg
e. Hidroxipropilcelulosa 10,00 mg
f. Talco 4,00 mg
g. Estearil-fumarato sódico 2,00 mg
Peso por núcleo de comprimido barnizado de CR \overline{132,00 \ mg}
Revestimiento de baniz
h. Hidroxipropilmetilcelulosa 4,00 mg
i. Polietilenglicol 6000 1,00 mg
j. Dióxido de titanio 1,60 mg
k. Talco 1,40 mg
Peso de revestimiento de barniz \overline{ \hskip0.35cm 8,00 \ mg}
Peso total por comprimido barnizado de CR \overline{140,00 \ mg}
Procedimiento de producción Producción del núcleo de comprimido barnizado de CR
Se mezcla homogéneamente b de modo sucesivo y en porciones con c y se tamiza, y los a, d y e tamizados se combinan subsiguientemente y se compactan sobre un compactador de rodillos en forma apropiada. Se tamiza el material compactado a través de un tamiz apropiado y se mezcla a continuación homogéneamente con una mezcla tamizada de f y g y se comprime para formar núcleos de comprimidos de 132,0 mg de tamaño y forma apropiados.
Producción del revestimiento de barniz
Se produce una suspensión de barniz acuosa a partir de h a k y se revisten los núcleos de comprimidos con esta en una forma apropiada con la ayuda de un proceso de barnizado en una marmita de revestimiento u otro aparato de barnizado hasta que los comprimidos proporcionan un peso final de 140 mg.
Ejemplo 4
Producción de formulaciones de pellas de CR de la composición siguiente en cápsulas de gelatina dura:
Pellas
a. Compuesto A 58,13 mg
\hskip0.5cm (= 50 mg de base)
b. Cilazapril 2,50 mg
c. Celulosa microcristalina 139,37 mg
Peso del núcleo de pellas por cápsula \overline{200,00 \ mg}
Barniz de pella de CR:
d. Etilcelulosa (dispers. AQUACOAT) 16,00 mg
e. sebacato de dibutilo 4,00 mg
Peso del barniz de pella barnizada/cápsula \overline{ \hskip0.25cm 20,00 mg}
Peso total de pellas de CR por cápsula 220,00 mg
Procedimiento de producción Producción de los núcleos de pellas
Se mezcla homogéneamente a, b y c, entre sí en forma apropiada, se humedece con la cantidad apropiada de agua en una mezcladora y se extruye a través de un disco perforado apropiado. Se rompe la masa extruida en un esferonizador, se redondea y a continuación se seca en un lecho fluidificado.
Producción del revestimiento de barniz
Se revisten los núcleos de pellas con la dispersión acuosa de d y e en un procedimiento continuo utilizando un procedimiento de pulverización de lecho fluidificado bajo condiciones apropiadas hasta que el revestimiento de barniz asciende al 10% del peso de los núcleos de pellas. A continuación se someten las pellas de CR barnizadas a un tratamiento térmico y se envasan hasta 220 mg en cápsulas de gelatina dura de tamaño y color apropiado.

Claims (8)

1. Un procedimiento para la preparación de un preparado de combinación farmacéutico, que comprende dar forma de administración galénica a una mezcla de un derivado de tetrahidronaftaleno, a saber: el diclorhidrato del [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-bencimidazolil)propil]metilamino]etil]-6-flúor-1,2,3, 4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftilmetoxiacetato y una piridazodiacepina a saber: el ácido 9(S)-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenil-propilamino] octahidro-10-oxo-6H-piri-dazo[1,2-a][1,2]-diacepina-1(S)-carboxílico en forma de sus bases libre, sus hidratos o sus sales farmacéuticamente utilizables.
2. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación ponderal entre el derivado de tetrahidronaftaleno y la piridazodiacepina es de 100:1 a 1:1 con respecto a la(s) base(s) libre(s).
3. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la relación ponderal está comprendida entre 20:1 y 2:1.
4. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se procesa para formar una unidad de dosificación diaria de 5 a 100 mg de un derivado de tetrahidronaftaleno y de 1 a 5 mg de una piridazodiacepina o cantidades equivalentes de un hidrato o de una sal farmacéuticamente utilizable.
5. Un procedimiento, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el peso total de derivado de tetrahidronaftaleno y de piridazo-diacepina es como máximo de 55 mg con respecto a la(s)
base(s) libre(s) que se procesa para formar una unidad de dosificación diaria.
6. Un procedimiento, de conformidad con las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque el ácido 9(S)-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino]octahidro-10-oxo-6H-piridazol[1,2-a][1,2]diacepin-1(S)-carboxílico está presente en forma de sal o de hidrato.
7. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el ácido 9(S)-[1(S)-etoxi-carbonil-3-fenilpropilamino]octahidro-10-oxo-6H-piridazol [1,2-a][1,2]diacepin-1(S)-carboxílico está presente en forma de bromhidrato o de hidrato.
8. El empleo de diclorhidrato de [1S,2S]-2-[2-[[3-(2-bencimidazolil)propil]metilamino]etil]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-1-isopropil-2-naftilmetoxiacetato en combinación con ácido 9(S)-[1(S)-etoxicarbonil-3-fenilpropilamino]octa-hidro-10-oxo-6H-piridazol [1,2-a][1,2]diacepin-1(S)-carboxílico para la preparación de un medicamento para la aplicación antihipertensiva.
ES92111847T 1991-07-23 1992-07-11 Combinacion antihipertensiva. Expired - Lifetime ES2215160T3 (es)

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CH219191 1991-07-23
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