CZ301499B6 - Lék pro lécbu vysokého krevního tlaku - Google Patents
Lék pro lécbu vysokého krevního tlaku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301499B6 CZ301499B6 CZ20012672A CZ20012672A CZ301499B6 CZ 301499 B6 CZ301499 B6 CZ 301499B6 CZ 20012672 A CZ20012672 A CZ 20012672A CZ 20012672 A CZ20012672 A CZ 20012672A CZ 301499 B6 CZ301499 B6 CZ 301499B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- blood pressure
- high blood
- phenyl
- Prior art date
Links
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 dioxolanylmethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 23
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 3
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxamide Chemical group NC(=O)C1CCCC1 XRLDSWLMHUQECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical class O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYOKLINYBCCCO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4,5,5a,6-tetrahydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1CCC(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=CCC21 WEYOKLINYBCCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-1,2-benzothiazepin-2-yl)acetic acid Chemical class S1N(CC(=O)O)CC=CC2=CC=CC=C21 QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 description 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N aminorex Chemical compound O1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1 SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002544 aminorex Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Použití derivátu benzapinkyseliny-N-octové, které obsahují v .alfa.-poloze k dusíkovému atomu oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem, a jejich soli a biolabilní estery k výrobe léku k lécbe vysokého krevního tlaku, zejména k lécbe urcitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, u vetších savcu a zejména cloveka. Prícina léceného vysokého krevního tlaku muže pritom spocívat v nejruznejším puvodu.
Description
Lék pro léčbu vysokého krevního tlaku
Oblast techniky
Předložený vynález se týká použití derivátů benzazepin-N-kyseliny octové, jež obsahují v apoloze k dusíkovému atomu oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1-(karboxy alkyl )cvkloDentylkarbonylaminovým zbytkem, a jejich solí a biolabilních esterů k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, u větších savců a io zejména lidí, a k výrobě léků vhodných pro tuto léčbu. Příčina léčeného krevního tlaku může mít přitom různý původ. Zejména se vynález týká léčby takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.
μ Dosavadní stav techniky
Deriváty benzazepin-kyselíny N-octové, které obsahují v α-poloze k dusíkovému atomu oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány l-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem, a jejíž soli a biolabilní estery spadají pod ochranný rozsah derivátů benzazepinu, benzoxa?o zepinu a benzothiazepin-N-kyseliny octové popsaných v německé patentové přihlášce DE 195 10 566, které v α-poloze k dusíku obsahují oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1 {karboxy alkyl )cykiopen ty Ikarbony lam i novým zbytkem a mají na srdci NEP-inhibitorické účinky. Zde v rámci tohoto vynálezu použité sloučeniny benzazepinu-N-kyseliny octové mohou být vyráběny postupy popsanými v Db 195 10 5óó.
Základem vynálezu je úkol vyvinout nové farmaceutické přípravky k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku. Přednostně se týká tento úkol vynálezu vývoje nových farmaceutických přípravků k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.
Podstata vynálezu
Podle vynálezu se nyní sloučeniny obecného vzorce I
R1 představuje skupinu fenyl s nižším alkylem (Cl až C4-alky 1), jež může být eventuálně substituována ve fenylovém kruhu Cl až C4 alkylem, Cl až C4 alkoxyskupinou nebo halogenem, nebo představuje skupinu naftyKC 1 až C4 alkyl),
- 1 CZ 301499 B6
R“ znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester a
R’ znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester, kde skupina tvořící biolabilní ester v R2 a/nebo R3 představuje Cl až C4 alkylskupina, eventuálně ve feny lovem kruhu nebo ve fenyl-(Cl až C4 alkyl) skupině nebo prostřednictvím na 2 sousední uhlíkové atomy vázaný Cl až C4 alkylenový řetězec substituovaná fenylskupina nebo fenylskupina s Cl až C4 alkylskupinou, zejména fenyl-. benzyl- nebo indanylskupina, dioxolanyl· methylskupina eventuálně v dioxolanovém kruhu substituovaná Cl až C4 alkylskupinou, zejméio na (2.2 dimethyl-L3-dio\olan_4-yl)inethylskupinou, nebo představuje C2-C6-alkanoyl°xymethylskupinu, popřípadě substituovanou na oxymethylskupině nižší alkylskupinou a fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin o vzorci I k výrobě farmaceutického přípravku pro léčbu vysokého krevního tlaku, zejména takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které jsou podmíněny nekardiálními onemocněními, u větších savců a lidí.
Pokud vc sloučeninách o vzorci I dané substituenty znamenají nebo obsahují nižší alkyl- nebo alkoxyskupiny, mohou být tyto přímého řetězce nebo rozvětvené a obsahovat zejména 1 až 4, přednostně 1 až 2, uhlíkové atomy a představovat přednostně methyl- nebo methoxyskupinu. Jestliže substituenty obsahují halogen, přicházejí v úvahu zejména fluor, chlor nebo brom, před20 nostně fluor nebo chlor.
Ve zbytku R1 může nižší alkylenový řetězec obsahovat 1 až 4, přednostně 1 až 2 uhlíkově atomy. Zejména R1 představuje eventuálně substituovanou fenethylovou skupinu, jež může být eventuálně substituována jednou nebo vícekrát halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylskupi25 nou nebo příslušnou naftylethylskupinou.
Sloučeniny o vzorci 1 představují případně esterifi kované deriváty d i karbonových kyselin. Podle formy aplikace jsou upřednostněny biolabilní monoestery, zejména sloučeniny, kde R znamenají skupinu tvořící biolabilní ester a R3 vodík, nebo dikarbonové kyseliny, přičemž tyto poslední sloučeniny jsou vhodné zejména pro aplikace in vivo.
Jako skupiny R2 a R3 tvořící biolabilní estery se hodí nižší alky Iskupiny, eventuálně ve feny lovem kruhu fenyl- nebo feny 1—nižší alky Iskupiny substituované nižší alkylskupinou nebo skrze jeden ze dvou sousedících uhlíkových atomů vázaný nižší alkylenový řetězec fenyl- nebo fenyl',5 nižší alkylskupinou, v dioxolanovém kruhu, popřípadě nižší alkylskupinou substituovanou dioxolany Imethy Iskupinou nebo eventuálně na oxymethylskupině nižším alkylem substituovanou Ci-Cft-alkanoyloxymethylskupinou. Pokud skupina R2 nebo R3 tvořící biolabilní ester znamená nižší alkyl, může tento přednostně představovat nerozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4, přednostně uhlíkovými atomy. Jestliže skupina tvořící biolabilní ester představuje eventuálně substituovalo nou fenyl—nižší alkylskupinu, může její alkylenový řetězec obsahovat 1 až 3, přednostně 1, uhlíkové atomy. Je-li fenylový kruh substituován nižším alky lenovým řetězcem, může tento obsahovat 3 až 4, zejména 3 uhlíkové atomy. Jako substituenty R2 a/nebo R3 obsahující fenylskupinu se hodí zejména fenyl, benzyl nebo indanyl. Pokud R2 a/nebo R3 zobrazují eventuálně substituovanou alkanoyloxvmethylskupinu, může její alkanoyloxyskupina obsahovat 2 až 6, přednostně 3 až
5, uhlíkové atomy a je přednostně rozvětvena a může příkladně představovat pivaloyloxymethylový zbytek (- tere-butylkarbonyloxymethylový zbytek).
Jako fyziologicky kompatibilní soli dikarbonovýeh kyselin nebo monoesterů o vzorci I přicházejí v úvahu jejich alkalické soli, soli alkalických zemin nebo amonné soli, např. soli sodíku nebo draslíku nebo soli s fy ziologicky kompatibilními, farmakologicky neutrálními organickými aminy, jako jsou např, diethylamin nebo tert-buty lamin.
Sloučeniny o vzorci I obsahují dva chirální uhlíkové atomy, totiž uhlíkový atom nesoucí v poloze kruhu postranní amidový řetězec a zbytek R nesoucí uhlíkový atom bočního amidickcho řetěz55 cc. Tyto sloučeniny tak mohou existovat v několika opticky aktivních stereoizomerických forCZ 301499 B6 mách nebo jako racemát Podle předloženého vynálezu mohou být používány jak racemické směsi tak izomericky čisté sloučeniny o vzorci I.
Bylo nyní překvapivě zjištěno, že podle vynálezu použitá skupina sloučenin o vzorci I zejména také se zřetelem na určité sekundární formy vysokého krevního tlaku - má krevní tlak zmenšující účinek na člověka a větší savce. Sloučeniny o vzorci I ajejich biolabilní estery se tak hodí k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, přičemž léčený vysoký krevní tlak může být nejrůznějšího původu. Sloučeniny o vzorci včetně jejich solí příslušných kyselin a ieitch biolabilní estery, se přitom hodí přednostně k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.
Pod vysokým krevním tlakem (hypertonií) se rozumí zvýšení krevního tlaku nad danou normu, která se především vyskytuje jako arteriální hypertonie. S ohledem na příčinu vzniku vysokého krevního tlaku se rozlišují dvě zásadní formy, základní nebo primární vysoký krevní tlak na jedné straně a formy sekundárního vysokého krevního tlaku na druhé straně. Základní vysoký krevní tlak je zpravidla podmíněn zvýšeným odporem proudění v důsledku zpočátku čistě funkčního, později organického zúžení arteriální krevní dráhy. Sekundární nebo také symptomatický vysoký krevní tlak je naproti tomu vázán na určitý orgán, tzn. onemocněním příslušného orgánu uvolněno ný vysoký krevní tlak, který se může jevit mj. např. jako endokrinní, renální, pulmonální nebo kardiovaskulární hypertonie, Tato příčinně za sekundární vysoký krevní tlak zodpovědná onemocnění mohou být mnohostranného druhu, např. chronicky obstruktivní plicní onemocnění a onemocnění dýchacích cest nebo chronické astma. Tak probíhá normální krevní oběh v plicích u dospělého člověka při nízkém tlaku a malém odporu. Trvající chronická hypoxie, jak se tato může vyskytovat např. při chronicky obstruktivních onemocněních dýchacích cest, však vede k pulmonální arteriální hypertenzi a k remodelingu (přestavbě) plicních tepének (zesílenému růstu cévních svalových buněk) a pravé komory (zesílenému růstu srdečních svalových buněk).
Zvlášť výhodně se dají používat sloučeniny o vzorci I, včetně jejich solí příslušných kyselin a jejich biolabilních esterů, k léčbě plicního vysokého krevního tlaku, zejména při nekardiálním původu. Plicní vysoký krevní tlak může přitom existovat jako primární forma (o neznámé přičíně) nebo jako sekundární plicní vysoký krevní tlak a může být léčen sloučeninami o vzorci 1 a jejich fyziologicky kompatibilními solemi daných kyselin ajejich biolabilními estery.
Pod (sekundárním) plicním vysokým krevním tlakem (vysokým tlakem v malém koloběhu) se rozumí konstantní zvýšení středního tlaku v plicním tepenném systému na hodnoty' > 22 mm Hg v klidu. Toto zvýšení středního tlaku se může např. vyskytovat v důsledku srdečně podmíněného vzdutí v malém koloběhu (např. mitralvicie, nedostatečnost levého srdce), zkřeěovatění cév před kapilární oblastí (např. v důsledku hypoxie při pobytu ve vysoké nadmořské výšce, obstruktivní rozedmě plic, po plíce zmenšujících operacích), sekundárních úbytích cév (při plicní fibróze. destruktivní rozedmě plic), překrvení, tzn. hypercirkulaci v plicním koloběhu s následujícím onemocněním zužujícím cévy (např. při srdeční vadě s velkým pravolevým zkratem (Shunt)), recidivujícími plicními emboliemi, jako vedlejší účinek při přijímání určitých látek snižujících chuť k jídlu (např. Aminorexu) nebo rovněž v důsledku primárních zúžení plicních cév (= idiopatický = primárně cévní plicní vysoký tlak).
Při léčbě vysokého krevního tlaku podle vynálezu mohou být sloučeniny o vzorci I ajejich fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin ajejich biolabilních esterů v běžných farmaceutických přípravcích podávány orálně, intravenózně nebo také transdermálně.
Tak mohou být sloučeniny o vzorci 1 a jejich fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin a jejich biolabilní estery obsaženy v účinném krevní tlak snižujícím množství spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči v pevných nebo kapalných farmaceutických přípravcích. Jako příklady pevných preparátů budiž uvedeny orálně aplikovatelné preparáty jako tablety, draže, kapsle, prášky nebo granuláty nebo také čípky nebo náplasti (transdermální tera-3CZ 301499 B6 peutické systémy). Tyto pevné preparáty mohou obsahovat farmaceuticky obvyklé anorganické a/nebo organické nosiče, jako např. mléčný cukr, talek nebo škrob vedle farmaceuticky obvyklých pomocných prostředků, např. antiadhézních prostředků nebo bubřidel tablet. Kapalné preparáty jako roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek mohou obsahovat obvyklé ředicí pro5 středky jako vodu, oleje a/nebo suspenzí prostředky, jako polyethylenglykoly a pod. Dále mohou být přidávány další pomocné látky, jako např. konzervační prostředky, látky korigující nepříjemné pachy a pod.
Účinné látky mohou být míchány a formulovány známým způsobem s farmaceutickými pomocio nými látkami a/nebo nosiči. K výrobě pevných forem léčiv mohou být např. účinné látky obvyklým způsobem míchány a za mokra nebo za sucha granulovány s pomocnými látkami a/nebo nosiči. Granulát nebo prášek může být plněn přímo do kapslí nebo běžným způsobem slisován do tabletových jader. Ta mohou být, je-li to žádoucí, plněna do dražé známým způsobem. Kapalné přípravky mohou být získávány rozpuštěním nebo dispergací účinných látek ve vhodném kapal15 ném nosiči ve formě roztoků nebo suspenzí.
Krevní tlak snižující účinek podle vynálezu použitých sloučenin o vzorci I může být prokazován ve farmakologických zkouškách in vivo na chronicky hypoxických krysách měřením účinku dané látky ve vztahu ke zde vhodným farmakologickým indikátorům, např. měřením plicního tepen20 ného tlaku a hmotností pravé komory, jakož i zkoumáním plicního cévního remodelingu u hypoxických krys.
Popis testovacích způsobů a výsledky
Jako testovací látka byla jako zástupce za podle vynálezu použitelné látky o vzorci I (3S,2R/)—3— [l-(2'-(karbox\4'-fenyl--buty lfcyklopentan-1-karbony lamino ]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo
H-l-benzazepin-l-kyselina octová. Podávaná dávka látky činila 40 mg/kg za den (dostatečné, aby byla potlačena tlaková zpětná vazba na velký endotelin),
Jako pokusná zvířata byly používány Sprague-Dawleyovy krysy (260 až 310 g; n = 6 až 10 na pokusnou skupinu). K vytvoření plicního vysokého krevního tlaku byla zvířata vystavena v tlakové komoře akutně hypoxickým podmínkám. Kontrolní skupina byla udržována pro srovnaní pod normálním vzduchem a další kontrolní skupina pod hypoxickým i podmínkami.
Testy byly prováděny následovně:
Pokusná zvířata byla ošetřována aktivní látkou nebo příslušným nosičem pomocí osmotických miničerpadel. Osmotická miničerpadla byla implantována zvířatům intrapcritoncálně, předtím než byla zvířata později umístěna na dobu 2 týdnů v tlakově komoře. Tam byla zvířata udržována to při normálním tlaku buď za hypoxických podmínek (10% O2), nebo při normálním vzduchu. Po týdnech byla zvířata připravena pro hemodynamieká vyšetření a byla provedena daná měření.
Hemodynamická vyšetření
Zvířata byla umrtvena (narkotizována) a poté byla obvyklým způsobem přes pravou krční žílu, předsíň a srdeční komoru zavedena předem připravená kanvla do plicní tepny. Do levé krční žíly byl zaveden katetr, aby se účinné látky mohly podávat intravenózně. Levá krční tepna byla k měření systémického krevního tlaku opatřena rovněž kanylou. Po probuzení zvířat byl zaznamenán plicní tepenný tlak (PAP “ pulmonary artery pressure). Potom byly krysy opět v příslušné minikomoře vystaveny na 10 minut hypoxickým podmínkám (10% O2), byl změřen vzrůst plicního tepenného tlaku a rovněž zaznamenán. Účinky testovací látky na PAP za normoxických a hypoxických podmínek jsou zobrazeny v tab. 1 ve srovnání s kontrolními pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla statisticky vyhodnocena pomocí ANOVA.
-4CZ 301499 B6
Měření antihypertroťního účinku
Po ukončení hemodynamických vyšetření byla zvířata zabita a srdce vypreparována. Byly určeny hmotnosti pravé a levé srdeční komory a sestaveny v relaci k tělesné hmotnosti. Účinky testovací látky na hmotnosti srdce za normoxiekých a hypoxiekých podmínek jsou zobrazeny v tab. 1 ve srovnání s kontrolními pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla statisticky vyhodnocena pomocí ANOVA.
Výzkum účinku na remodeling (přestavbu) nlícních tenen
Po usmrcení krys byly vedle srdcí izolovány rovněž plíce. Ty byly zkoumány histologicky, tzn. místa distální muskularizace plicních cév byla určována po zbarvení podle van Giesona mikroskopicky při 400-násobném zvětšení. Účinky testovací látky na remodeling plicních tepen (tzn. na muškularizaei distálních plicních cév) během 2-týdenní hypoxie jsou zobrazeny v tab. 2 ve is srovnání s hypoxíekými pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla vyhodnocena statisticky pomocí ANOVA.
Výsledky:
U popsaného testovacího způsobu vedlo ošetření testovací látkou u hypoxiekých zvířat ke statisticky významnému snížení plieního tepenného tlaku (PAP), srovnávaného s hypoxíekými kontrolními zvířaty (tab. 1). Přitom normální systemický krevní tlak nebyl ovlivněn, tzn. nebyly zjištěny žádné hypotenzivní vlastnosti. To představuje zvláštní výhodu, jelikož u normálních, tlakově citlivých osob $ nlicním vysokým krevním tlakem nehrozí žádný pokles krevního tlaku pod nor25 mální hodnoty.
Tabulka 1:
Účinky podle vynálezu použité látky (40 mg/kg/den po dobu 14 dní) na plicní tepenný tlak a hmotnosti pravého a levého srdce u krys za 14-denníeh normoxiekých a hypoxiekých podmínek.
| N ormoxie | Hypoxie | |||
| Parametr | Kontrola n = 9 | Testovací látka π = 8 | Kontrola n = 10 | Testovací látka n = 9 |
| PAP (mm Hg) | 19,9 ± 2 | 22,2 ± 1 | 42,9 ± 1,6* | 33.2 ± 1,2'’ |
| RtHWt (mg) | 178 ± 10 | 171 + 10 | 269 ± 4,5* | 242 ±ó,4m |
| Rt/LtHWt (mg/mg) | 0,25 ± 0,01 | 0,25 ± 0,01 | 0,45 ±0,0 1 * | 0,40±0,02’’ |
| RtHWt/Β W (mg/g) | 0,54 ±0,02 | 0,56 ± 0,03 | 0,94 ±0,02* | 0,87±0,03** |
V tabulce znamenají:
*význačně různé ve srovnání s normoxíckými kontrolními zkouškami (p < 0,05) //význačně různé ve srovnání s hypoxíekými kontrolními zkouškami (p < 0.05) io PAP = plicní tepenný tlak
RtHWt - hmotnost pravé srdeční komory (mg); Rt/LtHWt = poměr hmotnosti pravé k levé srdeční komoře; RtllWT/BW = poměr hmotnosti pravé srdeční komory k tělesné hmotnosti.
-5CZ 301499 Bó
Snížení plicního tepenného tlaku testovací látkou vedlo ke statisticky významné redukci hmotnosti pravého srdce kry s {antihypertroťhí účinek) ve srovnání s hypoxickými kontrolními pokusy (tab. 1). Byla zaznamenána také tendence k redukci hmotnostních poměrů hmotnosti levého srdce ke hmotnosti pravého srdce a hmotnosti pravého srdce k tělesné hmotnosti (tab. 1),
Dále redukovala testovací látka statisticky významnou muškularizaci distálních plicních cév krys (tab. 2). Tento zmenšený pulmonárně-arteriální remodeling je rovněž důsledkem statisticky významné redukce plicního vysokého krevního tlaku.
Tabulka 2;
Účinky látky použité podle vynálezu (40 mg/kg/den po dobu 14 dní) na muskularizaci distálních plicních cév krys během 14-denní hypoxie ve srovnání s hypoxickými kontrolními zkouškami
| Parametr | 14 dní hypoxie | |
| Kontrola n = 6 | Testovací látka n - 6 | |
| Muskularizováno (%) | 76 + 4 | 52 ± 5’ |
| Částečně muskularizováno(%) | 23 + 4 | 39 ± 4* |
| Nemuskularizováno (%) | 1 ± 1 | 9 + 3 |
významně různé ve srovnání s hypoxickými kontrolními zkouškami (p < 0,05)
Na základě svého výše popsaného účinku jsou sloučeniny o vzorci I a jejich soli a biolabilní este2o ry vhodné jako léky pro větší savce a člověka k léčení vysokého krevního tlaku, zejména k léčení určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku. Podle vynálezu použité sloučeniny se přitom zde hodí zejména k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, jež se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob, jako přednostně např, k léčbě nekardiálně podmíněného plicního vysokého krevního tlaku. Podle vynálezu použité látky tak skýtají přednostní nasazení k léčbě a/nebo prevenci, zejména hypoxií podmíněného vysokého krevního tlaku, a jeho komplikací, aniž by se však zmenšil normální systemieký krevní tlak.
Zde jsou dikarbonové kyseliny o vzorci I ajejich soli účelně použity v parenterálních, zejména ín vivo aplikovatelných lékových formách a mono- nebo diesterech o vzorci I účelně v orálně aplikovatelných lékových formách. Použité dávky mohou být jednotlivé různé a mohou se měnit přirozeně podle druhu léčeného stavu, použité látky a formy aplikace. Např. parenterální formulace obsahují obecně méně účinné látky než orální preparáty. Obecně se však hodí pro aplikace na větších savcích, zejména člověku, lékové formy s obsahem účinné látky od 1 do 200 mg na jednotlivou dávku. Sloučeniny o vzorci I, včetně jejich solí příslušných kyselin a jejich biolabil35 nich esterů, mohou být přitom podávány ve farmaceutických přípravcích jak k okamžitému, tak zpožděnému, kontrolovanému a/nebo řízenému uvolňování účinné látky.
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady mají vynález blíže vysvětlit, avšak jeho rozsah žádným způsobem neomezujiNásledující příklady 1 a 2 popisují podle vynálezu připravené farmaceutické přípravky obsahující účinnou látku I, stejně jako výrobu takových farmaceutických přípravků. Podle vynálezu použité
- 6 CZ 301499 B6 sloučeniny o vzorci l mohou být přitom vyrobeny způsoby popsanými v již uvedené patentové přihlášce DE 195 10 566. Příklad 3 uvádí upřednostněné sloučeniny pro použití podle vynálezu.
Příklad I:
Tablety obsahující (3 S, 2 S' )-3-{1 -[2 f-( ethoxy karbony 1)4 'feny l—buty 1 Jcyklopentan-1 -karbony lamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2 oxo 1 H-l-benzazepin-l-kyselinu octovou io Vyrobily se tablety v následujícím složení na tabletu:
(3S,2'R) 3-{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentan-l -karbonylamino}-2,5,4,5 tetrahydro-2 o\o 1 H-l-benzazepín-1- kyše lina octová 20 mg
Kukuřičný škrob 60 mg
Mléčný cukr 135 mg
Želatina Jako 10% roztok) 6 mg
Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10% roztokem želatiny. Pasta byla rozmělněna a vznikající granulát byl uveden na vhodný plech a sušen při 45 °C. Usušený granulát byl veden rozmělňovačkou a v míchačce byl smíchán s dalšími následujícími pomocnými látka20 tni:
Taiek 5 mg
Stearan horečnatý 5 ing
Kukuřičné řki-zUi O mn
HUIIUI Ό
A pak byl slisován na tablety o hmotnosti 240 mg.
Příklad 2:
Injekční roztok obsahující (3S,2S')3|l (2'karbo\y-V-tenyl- butyllcyklopentan -l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l H-l-benzazepin-t-kyselinu octovou.
Injekční roztok se vyrobil s následujícím složením na 5 ml:
(3S,2'R>—3—[ l-(2'-karboxy 4' fenyl--butylleyklopentan--1--karbonylamino]--2,3,4,S-tetrahydro35 2oxo-l H ! benzazepm l kyselina octová 10 mg
Na2HPOb7H2O 43,24 mg
NaH2PO4.2H2O 7,72 mg
NaCl 30,0 mg vyčištěná voda 4948,0 mg
Pevné látky byly rozpuštěny ve vodě, roztok byl sterilizován a v částech vždy po 5 ml plněn do ampulí.
Příklad 3:
Upřednostňované sloučeniny o vzorci I pro použití podle vynálezu k výrobě Ičků k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě sekundárních forem vysokého krevního tlaku, jako je např. pulmonámí vysoký krevní tlak. jsou např. (včetně solí příslušných kyselin):
- {l-[2'-íethoxykarbonyl> -4' -feny lbutyl]cyklopentan-l-karbony lamino}-2,3,4,5-tetrahydro2~oxo-1 H-benzazepin-tert-butylester kysel iny- 1-octove.
-7CZ 301499 B6 (3S,2R')-3-{ 1 -f2'-{ethoxy karbony 1 )-4 '-feny lbutyl]cyk]opentan-l -karbonyl amino} -2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 H-l-benzazepin-tert-butytester 1-kyšelíny octové.
(3S.2R')-3-{ l-[2'4ethoxykarbonyl)-4-feny lbutyl]cyklopentan-l-karbony lamino }-2,3,4,55 tetrahydro-2-oxo-l H-l-benzazepin-1-kysel iny octová.
(3S,2R')—3—{1—[2' (karboxy—4-fenyIbuty l]cyklopentan-l-karbonylamino}-2.3,4,5-tetrahydro2- oxo-1 H--1 -benzazepin-1 -kyselina octová.
io 3-{ l-f2'-(tert-butoxykarbonyl)-4 -fenylbutyl]cyklopentan—1 - karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro 2 cxo-lH-benzazepin-tert-butylester 1 —kyseliny octové.
3- f l-(2 -karboxy-4 '-feny lbutyljcyklopentan-l -karbony lamino]-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo1 H-I-benzazepin-l-kyselina octová.
3-{ l-[2'4tert-butoxykarbonyl)-4'-fenylbutylJcyklopentan-l-karbonylamino}-2,3.4,5-tetrahydro-2 -oxo-1 H-benzazepin-benzylestcr 1-kyseliny octové.
3-f 1 -(2'-karboxy)-4 -fenyIbutyIjcyklopentan-1 -karbonylamino]- 2,3,4,5 tetrahydro-2 -oxo?o IH-l-benzazepinbenzylester 1—kyseliny octové.
3-{ l-[2'-(tcrt-butylkarbonyloxymethoxykarbonyl)-4-fenyIbutyl|cyklopentan-1-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l H-benzazepin-benzy les ter 1 -kyseliny octové,
3-] I-[2f-(pivaloy!oxymethoxykarbonyl)-4-fenylbutyl]cyklopentan-l-karbonylamino}2,3,4,5-tctrahydro-2 -oxo-1 H-benzazepin-l-kyselina octová.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY4o R1 představuje skupinu fenyl s nižším alkylem (Cl až C4- alkyl), jež muže být eventuálně substituována ve fenylovém kruhu Cl až C4 alkylem, Cl až C4 alkoxyskupinou nebo halogenem, nebo představuje skupinu naftyI-(C1 až C4 alkyl),R2 znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester a- 8 CZ 301499 B6R’ znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester, kde skupina tvořící biolabilní ester v R2 a/nebo představuje C1 až C4 alkylskupina. eventuálně 5 ve fenylovém kruhu nebo ve feny HCI až C4 alkyl) skupině nebo prostřednictvím na
- 2 sousední uhlíkové atomy vázaný Cl až C4 alkylenový řetězec substituovaná fenylskupina nebo fenylskupina s Cl až C4 alkylskupinou, zejména fenyl- benzyl- nebo indanylskupina, dioxolanylmethylskupina eventuálně v dioxolanovém kruhu substituovaná Cl až C4 alkylskupinou, zejména (2,2 dÍmethy!-!,3-d!OXo!an-4_y!)methykkiininnii. nebo představuje Cy-Q-alkanovloxvto metyfskupinu, popřípadě substituovanou na oxymethylskupině nižší alkylskupinou a fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin o vzorci 1 k výrobě farmaceutického přípravku pro léčbu vysokého krevního tlaku, zejména takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které jsou podmíněny nekardiálními onemocněními, u větších savců a lidí.15 2. Použití sloučeniny podle nároku 1. kde sekundárním, vysokým krevním tlakem, který je podmíněn nekardiálním onemocněním je plicní vysoký krevní tlak.
- 3. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R2 a/nebo R3 znamenají skupinu tvořící biolabilní ester, jak byl definován v nároku 1.
- 4. Použití sloučenin podle některého z předcházejících nároků, kde R2 znamená skupinu tvořící biolabilní ester a R je vodík.
- 5. Použití sloučenin nndle nároku 4, kde jako sloučenina obecného vzorce I je použita25 (3S,2R')-3-{ l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4-fenyl-butyl]-pentan-i - karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro- 2 oxo l H -l-bcnzazcpinkyselina 1 octová nebo její fyziologicky kompatibilní sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19906310A DE19906310A1 (de) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012672A3 CZ20012672A3 (cs) | 2002-02-13 |
| CZ301499B6 true CZ301499B6 (cs) | 2010-03-24 |
Family
ID=7897580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012672A CZ301499B6 (cs) | 1999-02-16 | 2000-02-10 | Lék pro lécbu vysokého krevního tlaku |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6482820B2 (cs) |
| EP (1) | EP1154777B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002537258A (cs) |
| KR (2) | KR100797665B1 (cs) |
| CN (1) | CN1198619C (cs) |
| AR (1) | AR036864A1 (cs) |
| AT (1) | ATE295174T1 (cs) |
| AU (1) | AU773240C (cs) |
| BR (1) | BR0008260A (cs) |
| CA (1) | CA2362273C (cs) |
| CZ (1) | CZ301499B6 (cs) |
| DE (2) | DE19906310A1 (cs) |
| DZ (1) | DZ3014A1 (cs) |
| ES (1) | ES2238268T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042247B (cs) |
| HU (1) | HUP0105491A3 (cs) |
| IL (1) | IL144622A (cs) |
| NO (1) | NO329588B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ514058A (cs) |
| PL (1) | PL195283B1 (cs) |
| PT (1) | PT1154777E (cs) |
| RU (1) | RU2270679C2 (cs) |
| SK (1) | SK287254B6 (cs) |
| TR (1) | TR200102386T2 (cs) |
| TW (1) | TWI221770B (cs) |
| UA (1) | UA63032C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000048601A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105828B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| DK1234025T3 (da) * | 1999-11-19 | 2008-11-17 | Solvay Pharm Bv | Humane enzymer fra metalloproteasefamilien |
| CA2357833C (en) * | 2000-10-04 | 2005-11-15 | Warner-Lambert Company | Treatment of pulmonary hypertension using vasopressin antagonist |
| WO2002094176A2 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Use of compounds with combined nep/mp-inhibitory activity on the preparation of medicaments |
| PT1448567E (pt) * | 2001-09-10 | 2010-03-12 | Tibotec Pharm Ltd | Método de preparação de hexa-hidro-furo[2,3-b]furan-3-ol |
| JP4384495B2 (ja) | 2002-01-16 | 2009-12-16 | ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ | 固体のベンズアゼピン化合物の塩および医薬化合物の調製におけるそれらの使用 |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU2004290925B2 (en) | 2003-11-18 | 2010-07-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| CN101080232A (zh) | 2004-12-15 | 2007-11-28 | 索尔瓦药物有限公司 | 包含NEP－抑制剂、内源性内皮素产生系统的抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂的药物组合物 |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
| CN101969974A (zh) * | 2008-01-31 | 2011-02-09 | 范德比尔特大学 | 对于肺部病症的治疗 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| US5087702A (en) * | 1991-01-30 | 1992-02-11 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing an antihypertensive product |
-
1999
- 1999-02-16 DE DE19906310A patent/DE19906310A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-20 AR ARP000100257A patent/AR036864A1/es unknown
- 2000-01-21 TW TW089101041A patent/TWI221770B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 ES ES00903681T patent/ES2238268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 CZ CZ20012672A patent/CZ301499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 TR TR2001/02386T patent/TR200102386T2/xx unknown
- 2000-02-10 JP JP2000599393A patent/JP2002537258A/ja active Pending
- 2000-02-10 CA CA2362273A patent/CA2362273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001068 patent/WO2000048601A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 SK SK1082-2001A patent/SK287254B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 DE DE50010284T patent/DE50010284D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 EP EP00903681A patent/EP1154777B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 AU AU25476/00A patent/AU773240C/en not_active Ceased
- 2000-02-10 HK HK02104121.2A patent/HK1042247B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 PT PT00903681T patent/PT1154777E/pt unknown
- 2000-02-10 AT AT00903681T patent/ATE295174T1/de active
- 2000-02-10 HU HU0105491A patent/HUP0105491A3/hu unknown
- 2000-02-10 RU RU2001124604/15A patent/RU2270679C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 KR KR1020077001387A patent/KR100797665B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 BR BR0008260-0A patent/BR0008260A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 PL PL00350167A patent/PL195283B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 CN CNB008038236A patent/CN1198619C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 KR KR1020017009705A patent/KR20010101922A/ko not_active Ceased
- 2000-02-10 NZ NZ514058A patent/NZ514058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-13 DZ DZ000029A patent/DZ3014A1/xx active
- 2000-10-02 UA UA2001096336A patent/UA63032C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105828A patent/ZA200105828B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144622A patent/IL144622A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 NO NO20013958A patent/NO329588B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 US US09/930,186 patent/US6482820B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301499B6 (cs) | Lék pro lécbu vysokého krevního tlaku | |
| US4248858A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions | |
| HU199302B (en) | Process for producing synergic pharmaceutical compositions having hypotensive activity | |
| JPS58194819A (ja) | 胃腸での薬剤吸収を促進する薬剤としてのα−ケトアルデヒド | |
| JP2002537258A5 (cs) | ||
| JPS63264421A (ja) | 高脂質血症治療剤 | |
| EA007952B1 (ru) | Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии | |
| CA2320627C (en) | Medicament for treatment of diastolic dysfunction | |
| JP2665357B2 (ja) | 心不全治療用医薬組成物 | |
| EP1687006B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction | |
| KR100260479B1 (ko) | 혈압강하용 복합제제 | |
| US6407113B1 (en) | Medicament for treatment of diastolic dysfunction | |
| US3821381A (en) | Method of treatment | |
| MXPA01008164A (en) | Medicament for treating hypertension | |
| JPH1192377A (ja) | 免疫調節用医薬組成物 | |
| HU200941B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising n-carboxyalkyldipeptide derivatives as active ingredient and suitable for treating coronary diseases and diseases of cerabral vascular system | |
| JPH05279253A (ja) | 骨粗鬆症予防および治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120210 |