CZ301499B6

CZ301499B6 - Lék pro lécbu vysokého krevního tlaku

Info

Publication number: CZ301499B6
Application number: CZ20012672A
Authority: CZ
Inventors: R. Wilkins@Martin; Thormählen@Dirk; Waldeck@Harald
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Priority date: 1999-02-16
Filing date: 2000-02-10
Publication date: 2010-03-24
Also published as: US20020052361A1; TR200102386T2; CN1198619C; HK1042247A1; UA63032C2; KR20070027719A; KR100797665B1; DE19906310A1; PL195283B1; ES2238268T3; WO2000048601A1; TWI221770B; NO20013958L; AU2547600A; AU773240C; ZA200105828B; CA2362273C; CZ20012672A3; RU2270679C2; ATE295174T1

Abstract

Použití derivátu benzapinkyseliny-N-octové, které obsahují v .alfa.-poloze k dusíkovému atomu oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem, a jejich soli a biolabilní estery k výrobe léku k lécbe vysokého krevního tlaku, zejména k lécbe urcitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, u vetších savcu a zejména cloveka. Prícina léceného vysokého krevního tlaku muže pritom spocívat v nejruznejším puvodu.

Description

Lék pro léčbu vysokého krevního tlaku

Oblast techniky

Předložený vynález se týká použití derivátů benzazepin-N-kyseliny octové, jež obsahují v apoloze k dusíkovému atomu oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1-(karboxy alkyl )cvkloDentylkarbonylaminovým zbytkem, a jejich solí a biolabilních esterů k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, u větších savců a io zejména lidí, a k výrobě léků vhodných pro tuto léčbu. Příčina léčeného krevního tlaku může mít přitom různý původ. Zejména se vynález týká léčby takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.

μ Dosavadní stav techniky

Deriváty benzazepin-kyselíny N-octové, které obsahují v α-poloze k dusíkovému atomu oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány l-(karboxyalkyl)cyklopentylkarbonylaminovým zbytkem, a jejíž soli a biolabilní estery spadají pod ochranný rozsah derivátů benzazepinu, benzoxa?o zepinu a benzothiazepin-N-kyseliny octové popsaných v německé patentové přihlášce DE 195 10 566, které v α-poloze k dusíku obsahují oxoskupinu a v poloze 3 jsou substituovány 1 {karboxy alkyl )cykiopen ty Ikarbony lam i novým zbytkem a mají na srdci NEP-inhibitorické účinky. Zde v rámci tohoto vynálezu použité sloučeniny benzazepinu-N-kyseliny octové mohou být vyráběny postupy popsanými v Db 195 10 5óó.

Základem vynálezu je úkol vyvinout nové farmaceutické přípravky k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku. Přednostně se týká tento úkol vynálezu vývoje nových farmaceutických přípravků k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu se nyní sloučeniny obecného vzorce I

R¹ představuje skupinu fenyl s nižším alkylem (Cl až C4-alky 1), jež může být eventuálně substituována ve fenylovém kruhu Cl až C4 alkylem, Cl až C4 alkoxyskupinou nebo halogenem, nebo představuje skupinu naftyKC 1 až C4 alkyl),

- 1 CZ 301499 B6

R“ znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester a

R’ znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester, kde skupina tvořící biolabilní ester v R² a/nebo R³ představuje Cl až C4 alkylskupina, eventuálně ve feny lovem kruhu nebo ve fenyl-(Cl až C4 alkyl) skupině nebo prostřednictvím na 2 sousední uhlíkové atomy vázaný Cl až C4 alkylenový řetězec substituovaná fenylskupina nebo fenylskupina s Cl až C4 alkylskupinou, zejména fenyl-. benzyl- nebo indanylskupina, dioxolanyl· methylskupina eventuálně v dioxolanovém kruhu substituovaná Cl až C4 alkylskupinou, zejméio na (2.2 dimethyl-L3-dio\olan_4-yl)inethylskupinou, nebo představuje C2-C6^-alk^anoyl°^xymethylskupinu, popřípadě substituovanou na oxymethylskupině nižší alkylskupinou a fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin o vzorci I k výrobě farmaceutického přípravku pro léčbu vysokého krevního tlaku, zejména takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které jsou podmíněny nekardiálními onemocněními, u větších savců a lidí.

Pokud vc sloučeninách o vzorci I dané substituenty znamenají nebo obsahují nižší alkyl- nebo alkoxyskupiny, mohou být tyto přímého řetězce nebo rozvětvené a obsahovat zejména 1 až 4, přednostně 1 až 2, uhlíkové atomy a představovat přednostně methyl- nebo methoxyskupinu. Jestliže substituenty obsahují halogen, přicházejí v úvahu zejména fluor, chlor nebo brom, před20 nostně fluor nebo chlor.

Ve zbytku R¹ může nižší alkylenový řetězec obsahovat 1 až 4, přednostně 1 až 2 uhlíkově atomy. Zejména R¹ představuje eventuálně substituovanou fenethylovou skupinu, jež může být eventuálně substituována jednou nebo vícekrát halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylskupi25 nou nebo příslušnou naftylethylskupinou.

Sloučeniny o vzorci 1 představují případně esterifi kované deriváty d i karbonových kyselin. Podle formy aplikace jsou upřednostněny biolabilní monoestery, zejména sloučeniny, kde R znamenají skupinu tvořící biolabilní ester a R³ vodík, nebo dikarbonové kyseliny, přičemž tyto poslední sloučeniny jsou vhodné zejména pro aplikace in vivo.

Jako skupiny R² a R³ tvořící biolabilní estery se hodí nižší alky Iskupiny, eventuálně ve feny lovem kruhu fenyl- nebo feny 1—nižší alky Iskupiny substituované nižší alkylskupinou nebo skrze jeden ze dvou sousedících uhlíkových atomů vázaný nižší alkylenový řetězec fenyl- nebo fenyl',5 nižší alkylskupinou, v dioxolanovém kruhu, popřípadě nižší alkylskupinou substituovanou dioxolany Imethy Iskupinou nebo eventuálně na oxymethylskupině nižším alkylem substituovanou Ci-Cft-alkanoyloxymethylskupinou. Pokud skupina R² nebo R³ tvořící biolabilní ester znamená nižší alkyl, může tento přednostně představovat nerozvětvenou alkylskupinu s 1 až 4, přednostně uhlíkovými atomy. Jestliže skupina tvořící biolabilní ester představuje eventuálně substituovalo nou fenyl—nižší alkylskupinu, může její alkylenový řetězec obsahovat 1 až 3, přednostně 1, uhlíkové atomy. Je-li fenylový kruh substituován nižším alky lenovým řetězcem, může tento obsahovat 3 až 4, zejména 3 uhlíkové atomy. Jako substituenty R² a/nebo R³ obsahující fenylskupinu se hodí zejména fenyl, benzyl nebo indanyl. Pokud R² a/nebo R³ zobrazují eventuálně substituovanou alkanoyloxvmethylskupinu, může její alkanoyloxyskupina obsahovat 2 až 6, přednostně 3 až

5, uhlíkové atomy a je přednostně rozvětvena a může příkladně představovat pivaloyloxymethylový zbytek (- tere-butylkarbonyloxymethylový zbytek).

Jako fyziologicky kompatibilní soli dikarbonovýeh kyselin nebo monoesterů o vzorci I přicházejí v úvahu jejich alkalické soli, soli alkalických zemin nebo amonné soli, např. soli sodíku nebo draslíku nebo soli s fy ziologicky kompatibilními, farmakologicky neutrálními organickými aminy, jako jsou např, diethylamin nebo tert-buty lamin.

Sloučeniny o vzorci I obsahují dva chirální uhlíkové atomy, totiž uhlíkový atom nesoucí v poloze kruhu postranní amidový řetězec a zbytek R nesoucí uhlíkový atom bočního amidickcho řetěz55 cc. Tyto sloučeniny tak mohou existovat v několika opticky aktivních stereoizomerických forCZ 301499 B6 mách nebo jako racemát Podle předloženého vynálezu mohou být používány jak racemické směsi tak izomericky čisté sloučeniny o vzorci I.

Bylo nyní překvapivě zjištěno, že podle vynálezu použitá skupina sloučenin o vzorci I zejména také se zřetelem na určité sekundární formy vysokého krevního tlaku - má krevní tlak zmenšující účinek na člověka a větší savce. Sloučeniny o vzorci I ajejich biolabilní estery se tak hodí k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku, přičemž léčený vysoký krevní tlak může být nejrůznějšího původu. Sloučeniny o vzorci včetně jejich solí příslušných kyselin a ieitch biolabilní estery, se přitom hodí přednostně k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob.

Pod vysokým krevním tlakem (hypertonií) se rozumí zvýšení krevního tlaku nad danou normu, která se především vyskytuje jako arteriální hypertonie. S ohledem na příčinu vzniku vysokého krevního tlaku se rozlišují dvě zásadní formy, základní nebo primární vysoký krevní tlak na jedné straně a formy sekundárního vysokého krevního tlaku na druhé straně. Základní vysoký krevní tlak je zpravidla podmíněn zvýšeným odporem proudění v důsledku zpočátku čistě funkčního, později organického zúžení arteriální krevní dráhy. Sekundární nebo také symptomatický vysoký krevní tlak je naproti tomu vázán na určitý orgán, tzn. onemocněním příslušného orgánu uvolněno ný vysoký krevní tlak, který se může jevit mj. např. jako endokrinní, renální, pulmonální nebo kardiovaskulární hypertonie, Tato příčinně za sekundární vysoký krevní tlak zodpovědná onemocnění mohou být mnohostranného druhu, např. chronicky obstruktivní plicní onemocnění a onemocnění dýchacích cest nebo chronické astma. Tak probíhá normální krevní oběh v plicích u dospělého člověka při nízkém tlaku a malém odporu. Trvající chronická hypoxie, jak se tato může vyskytovat např. při chronicky obstruktivních onemocněních dýchacích cest, však vede k pulmonální arteriální hypertenzi a k remodelingu (přestavbě) plicních tepének (zesílenému růstu cévních svalových buněk) a pravé komory (zesílenému růstu srdečních svalových buněk).

Zvlášť výhodně se dají používat sloučeniny o vzorci I, včetně jejich solí příslušných kyselin a jejich biolabilních esterů, k léčbě plicního vysokého krevního tlaku, zejména při nekardiálním původu. Plicní vysoký krevní tlak může přitom existovat jako primární forma (o neznámé přičíně) nebo jako sekundární plicní vysoký krevní tlak a může být léčen sloučeninami o vzorci 1 a jejich fyziologicky kompatibilními solemi daných kyselin ajejich biolabilními estery.

Pod (sekundárním) plicním vysokým krevním tlakem (vysokým tlakem v malém koloběhu) se rozumí konstantní zvýšení středního tlaku v plicním tepenném systému na hodnoty' > 22 mm Hg v klidu. Toto zvýšení středního tlaku se může např. vyskytovat v důsledku srdečně podmíněného vzdutí v malém koloběhu (např. mitralvicie, nedostatečnost levého srdce), zkřeěovatění cév před kapilární oblastí (např. v důsledku hypoxie při pobytu ve vysoké nadmořské výšce, obstruktivní rozedmě plic, po plíce zmenšujících operacích), sekundárních úbytích cév (při plicní fibróze. destruktivní rozedmě plic), překrvení, tzn. hypercirkulaci v plicním koloběhu s následujícím onemocněním zužujícím cévy (např. při srdeční vadě s velkým pravolevým zkratem (Shunt)), recidivujícími plicními emboliemi, jako vedlejší účinek při přijímání určitých látek snižujících chuť k jídlu (např. Aminorexu) nebo rovněž v důsledku primárních zúžení plicních cév (= idiopatický = primárně cévní plicní vysoký tlak).

Při léčbě vysokého krevního tlaku podle vynálezu mohou být sloučeniny o vzorci I ajejich fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin ajejich biolabilních esterů v běžných farmaceutických přípravcích podávány orálně, intravenózně nebo také transdermálně.

Tak mohou být sloučeniny o vzorci 1 a jejich fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin a jejich biolabilní estery obsaženy v účinném krevní tlak snižujícím množství spolu s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči v pevných nebo kapalných farmaceutických přípravcích. Jako příklady pevných preparátů budiž uvedeny orálně aplikovatelné preparáty jako tablety, draže, kapsle, prášky nebo granuláty nebo také čípky nebo náplasti (transdermální tera-3CZ 301499 B6 peutické systémy). Tyto pevné preparáty mohou obsahovat farmaceuticky obvyklé anorganické a/nebo organické nosiče, jako např. mléčný cukr, talek nebo škrob vedle farmaceuticky obvyklých pomocných prostředků, např. antiadhézních prostředků nebo bubřidel tablet. Kapalné preparáty jako roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek mohou obsahovat obvyklé ředicí pro5 středky jako vodu, oleje a/nebo suspenzí prostředky, jako polyethylenglykoly a pod. Dále mohou být přidávány další pomocné látky, jako např. konzervační prostředky, látky korigující nepříjemné pachy a pod.

Účinné látky mohou být míchány a formulovány známým způsobem s farmaceutickými pomocio nými látkami a/nebo nosiči. K výrobě pevných forem léčiv mohou být např. účinné látky obvyklým způsobem míchány a za mokra nebo za sucha granulovány s pomocnými látkami a/nebo nosiči. Granulát nebo prášek může být plněn přímo do kapslí nebo běžným způsobem slisován do tabletových jader. Ta mohou být, je-li to žádoucí, plněna do dražé známým způsobem. Kapalné přípravky mohou být získávány rozpuštěním nebo dispergací účinných látek ve vhodném kapal15 ném nosiči ve formě roztoků nebo suspenzí.

Krevní tlak snižující účinek podle vynálezu použitých sloučenin o vzorci I může být prokazován ve farmakologických zkouškách in vivo na chronicky hypoxických krysách měřením účinku dané látky ve vztahu ke zde vhodným farmakologickým indikátorům, např. měřením plicního tepen20 ného tlaku a hmotností pravé komory, jakož i zkoumáním plicního cévního remodelingu u hypoxických krys.

Popis testovacích způsobů a výsledky

Jako testovací látka byla jako zástupce za podle vynálezu použitelné látky o vzorci I (3S,2R/)—3— [l-(2'-(karbox\4'-fenyl--buty lfcyklopentan-1-karbony lamino ]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo

H-l-benzazepin-l-kyselina octová. Podávaná dávka látky činila 40 mg/kg za den (dostatečné, aby byla potlačena tlaková zpětná vazba na velký endotelin),

Jako pokusná zvířata byly používány Sprague-Dawleyovy krysy (260 až 310 g; n = 6 až 10 na pokusnou skupinu). K vytvoření plicního vysokého krevního tlaku byla zvířata vystavena v tlakové komoře akutně hypoxickým podmínkám. Kontrolní skupina byla udržována pro srovnaní pod normálním vzduchem a další kontrolní skupina pod hypoxickým i podmínkami.

Testy byly prováděny následovně:

Pokusná zvířata byla ošetřována aktivní látkou nebo příslušným nosičem pomocí osmotických miničerpadel. Osmotická miničerpadla byla implantována zvířatům intrapcritoncálně, předtím než byla zvířata později umístěna na dobu 2 týdnů v tlakově komoře. Tam byla zvířata udržována to při normálním tlaku buď za hypoxických podmínek (10% O₂), nebo při normálním vzduchu. Po týdnech byla zvířata připravena pro hemodynamieká vyšetření a byla provedena daná měření.

Hemodynamická vyšetření

Zvířata byla umrtvena (narkotizována) a poté byla obvyklým způsobem přes pravou krční žílu, předsíň a srdeční komoru zavedena předem připravená kanvla do plicní tepny. Do levé krční žíly byl zaveden katetr, aby se účinné látky mohly podávat intravenózně. Levá krční tepna byla k měření systémického krevního tlaku opatřena rovněž kanylou. Po probuzení zvířat byl zaznamenán plicní tepenný tlak (PAP “ pulmonary artery pressure). Potom byly krysy opět v příslušné minikomoře vystaveny na 10 minut hypoxickým podmínkám (10% O₂), byl změřen vzrůst plicního tepenného tlaku a rovněž zaznamenán. Účinky testovací látky na PAP za normoxických a hypoxických podmínek jsou zobrazeny v tab. 1 ve srovnání s kontrolními pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla statisticky vyhodnocena pomocí ANOVA.

-4CZ 301499 B6

Měření antihypertroťního účinku

Po ukončení hemodynamických vyšetření byla zvířata zabita a srdce vypreparována. Byly určeny hmotnosti pravé a levé srdeční komory a sestaveny v relaci k tělesné hmotnosti. Účinky testovací látky na hmotnosti srdce za normoxiekých a hypoxiekých podmínek jsou zobrazeny v tab. 1 ve srovnání s kontrolními pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla statisticky vyhodnocena pomocí ANOVA.

Výzkum účinku na remodeling (přestavbu) nlícních tenen

Po usmrcení krys byly vedle srdcí izolovány rovněž plíce. Ty byly zkoumány histologicky, tzn. místa distální muskularizace plicních cév byla určována po zbarvení podle van Giesona mikroskopicky při 400-násobném zvětšení. Účinky testovací látky na remodeling plicních tepen (tzn. na muškularizaei distálních plicních cév) během 2-týdenní hypoxie jsou zobrazeny v tab. 2 ve is srovnání s hypoxíekými pokusy. Uvedená data jsou středními hodnotami ± standardní odchylky a byla vyhodnocena statisticky pomocí ANOVA.

Výsledky:

U popsaného testovacího způsobu vedlo ošetření testovací látkou u hypoxiekých zvířat ke statisticky významnému snížení plieního tepenného tlaku (PAP), srovnávaného s hypoxíekými kontrolními zvířaty (tab. 1). Přitom normální systemický krevní tlak nebyl ovlivněn, tzn. nebyly zjištěny žádné hypotenzivní vlastnosti. To představuje zvláštní výhodu, jelikož u normálních, tlakově citlivých osob $ nlicním vysokým krevním tlakem nehrozí žádný pokles krevního tlaku pod nor25 mální hodnoty.

Tabulka 1:

Účinky podle vynálezu použité látky (40 mg/kg/den po dobu 14 dní) na plicní tepenný tlak a hmotnosti pravého a levého srdce u krys za 14-denníeh normoxiekých a hypoxiekých podmínek.

	N ormoxie	Hypoxie
Parametr	Kontrola n = 9	Testovací látka π = 8	Kontrola n = 10	Testovací látka n = 9
PAP (mm Hg)	19,9 ± 2	22,2 ± 1	42,9 ± 1,6*	33.2 ± 1,2'’
RtHWt (mg)	178 ± 10	171 + 10	269 ± 4,5*	242 ±ó,4^m
Rt/LtHWt (mg/mg)	0,25 ± 0,01	0,25 ± 0,01	0,45 ±0,0 1 *	0,40±0,02’’
RtHWt/Β W (mg/g)	0,54 ±0,02	0,56 ± 0,03	0,94 ±0,02*	0,87±0,03**

V tabulce znamenají:

*význačně různé ve srovnání s normoxíckými kontrolními zkouškami (p < 0,05) //význačně různé ve srovnání s hypoxíekými kontrolními zkouškami (p < 0.05) io PAP = plicní tepenný tlak

RtHWt - hmotnost pravé srdeční komory (mg); Rt/LtHWt = poměr hmotnosti pravé k levé srdeční komoře; RtllWT/BW = poměr hmotnosti pravé srdeční komory k tělesné hmotnosti.

-5CZ 301499 Bó

Snížení plicního tepenného tlaku testovací látkou vedlo ke statisticky významné redukci hmotnosti pravého srdce kry s {antihypertroťhí účinek) ve srovnání s hypoxickými kontrolními pokusy (tab. 1). Byla zaznamenána také tendence k redukci hmotnostních poměrů hmotnosti levého srdce ke hmotnosti pravého srdce a hmotnosti pravého srdce k tělesné hmotnosti (tab. 1),

Dále redukovala testovací látka statisticky významnou muškularizaci distálních plicních cév krys (tab. 2). Tento zmenšený pulmonárně-arteriální remodeling je rovněž důsledkem statisticky významné redukce plicního vysokého krevního tlaku.

Tabulka 2;

Účinky látky použité podle vynálezu (40 mg/kg/den po dobu 14 dní) na muskularizaci distálních plicních cév krys během 14-denní hypoxie ve srovnání s hypoxickými kontrolními zkouškami

Parametr	14 dní hypoxie
	Kontrola n = 6	Testovací látka n - 6
Muskularizováno (%)	76 + 4	52 ± 5’
Částečně muskularizováno(%)	23 + 4	39 ± 4*
Nemuskularizováno (%)	1 ± 1	9 + 3

významně různé ve srovnání s hypoxickými kontrolními zkouškami (p < 0,05)

Na základě svého výše popsaného účinku jsou sloučeniny o vzorci I a jejich soli a biolabilní este2o ry vhodné jako léky pro větší savce a člověka k léčení vysokého krevního tlaku, zejména k léčení určitých forem sekundárního vysokého krevního tlaku. Podle vynálezu použité sloučeniny se přitom zde hodí zejména k léčbě takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, jež se mohou vyskytovat v důsledku různých nekardiálních chorob, jako přednostně např, k léčbě nekardiálně podmíněného plicního vysokého krevního tlaku. Podle vynálezu použité látky tak skýtají přednostní nasazení k léčbě a/nebo prevenci, zejména hypoxií podmíněného vysokého krevního tlaku, a jeho komplikací, aniž by se však zmenšil normální systemieký krevní tlak.

Zde jsou dikarbonové kyseliny o vzorci I ajejich soli účelně použity v parenterálních, zejména ín vivo aplikovatelných lékových formách a mono- nebo diesterech o vzorci I účelně v orálně aplikovatelných lékových formách. Použité dávky mohou být jednotlivé různé a mohou se měnit přirozeně podle druhu léčeného stavu, použité látky a formy aplikace. Např. parenterální formulace obsahují obecně méně účinné látky než orální preparáty. Obecně se však hodí pro aplikace na větších savcích, zejména člověku, lékové formy s obsahem účinné látky od 1 do 200 mg na jednotlivou dávku. Sloučeniny o vzorci I, včetně jejich solí příslušných kyselin a jejich biolabil35 nich esterů, mohou být přitom podávány ve farmaceutických přípravcích jak k okamžitému, tak zpožděnému, kontrolovanému a/nebo řízenému uvolňování účinné látky.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady mají vynález blíže vysvětlit, avšak jeho rozsah žádným způsobem neomezujiNásledující příklady 1 a 2 popisují podle vynálezu připravené farmaceutické přípravky obsahující účinnou látku I, stejně jako výrobu takových farmaceutických přípravků. Podle vynálezu použité

- 6 CZ 301499 B6 sloučeniny o vzorci l mohou být přitom vyrobeny způsoby popsanými v již uvedené patentové přihlášce DE 195 10 566. Příklad 3 uvádí upřednostněné sloučeniny pro použití podle vynálezu.

Příklad I:

Tablety obsahující (3 S, 2 S' )-3-{1 -[2 ^f-( ethoxy karbony 1)4 'feny l—buty 1 Jcyklopentan-1 -karbony lamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2 oxo 1 H-l-benzazepin-l-kyselinu octovou io Vyrobily se tablety v následujícím složení na tabletu:

(3S,2'R) 3-{l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4'-fenylbutyl]cyklopentan-l -karbonylamino}-2,5,4,5 tetrahydro-2 o\o 1 H-l-benzazepín-1- kyše lina octová 20 mg

Kukuřičný škrob 60 mg

Mléčný cukr 135 mg

Želatina Jako 10% roztok) 6 mg

Účinná látka, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly zahuštěny 10% roztokem želatiny. Pasta byla rozmělněna a vznikající granulát byl uveden na vhodný plech a sušen při 45 °C. Usušený granulát byl veden rozmělňovačkou a v míchačce byl smíchán s dalšími následujícími pomocnými látka20 tni:

Taiek 5 mg

Stearan horečnatý 5 ing

Kukuřičné řki-zUi O mn

HUIIUI Ό

A pak byl slisován na tablety o hmotnosti 240 mg.

Příklad 2:

Injekční roztok obsahující (3S,2S')3|l (2'karbo\y-V-tenyl- butyllcyklopentan -l-karbonylamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l H-l-benzazepin-t-kyselinu octovou.

Injekční roztok se vyrobil s následujícím složením na 5 ml:

(3S,2'R>—3—[ l-(2'-karboxy 4' fenyl--butylleyklopentan--1--karbonylamino]--2,3,4,S-tetrahydro35 2oxo-l H ! benzazepm l kyselina octová 10 mg

Na₂HPO_b7H₂O 43,24 mg

NaH₂PO₄.2H₂O 7,72 mg

NaCl 30,0 mg vyčištěná voda 4948,0 mg

Pevné látky byly rozpuštěny ve vodě, roztok byl sterilizován a v částech vždy po 5 ml plněn do ampulí.

Příklad 3:

Upřednostňované sloučeniny o vzorci I pro použití podle vynálezu k výrobě Ičků k léčbě vysokého krevního tlaku, zejména k léčbě sekundárních forem vysokého krevního tlaku, jako je např. pulmonámí vysoký krevní tlak. jsou např. (včetně solí příslušných kyselin):

- {l-[2'-íethoxykarbonyl> -4' -feny lbutyl]cyklopentan-l-karbony lamino}-2,3,4,5-tetrahydro2~oxo-1 H-benzazepin-tert-butylester kysel iny- 1-octove.

-7CZ 301499 B6 (3S,2R')-3-{ 1 -f2'-{ethoxy karbony 1 )-4 '-feny lbutyl]cyk]opentan-l -karbonyl amino} -2,3,4,5tetrahydro-2-oxo-1 H-l-benzazepin-tert-butytester 1-kyšelíny octové.

(3S.2R')-3-{ l-[2'4ethoxykarbonyl)-4-feny lbutyl]cyklopentan-l-karbony lamino }-2,3,4,55 tetrahydro-2-oxo-l H-l-benzazepin-1-kysel iny octová.

(3S,2R')—3—{1—[2' (karboxy—4-fenyIbuty l]cyklopentan-l-karbonylamino}-2.3,4,5-tetrahydro2- oxo-1 H--1 -benzazepin-1 -kyselina octová.

io 3-{ l-f2'-(tert-butoxykarbonyl)-4 -fenylbutyl]cyklopentan—1 - karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro 2 cxo-lH-benzazepin-tert-butylester 1 —kyseliny octové.

3- f l-(2 -karboxy-4 '-feny lbutyljcyklopentan-l -karbony lamino]-2,3,4,5 -tetrahydro-2-oxo1 H-I-benzazepin-l-kyselina octová.

3-{ l-[2'4tert-butoxykarbonyl)-4'-fenylbutylJcyklopentan-l-karbonylamino}-2,3.4,5-tetrahydro-2 -oxo-1 H-benzazepin-benzylestcr 1-kyseliny octové.

3-f 1 -(2'-karboxy)-4 -fenyIbutyIjcyklopentan-1 -karbonylamino]- 2,3,4,5 tetrahydro-2 -oxo?o IH-l-benzazepinbenzylester 1—kyseliny octové.

3-{ l-[2'-(tcrt-butylkarbonyloxymethoxykarbonyl)-4-fenyIbutyl|cyklopentan-1-karbonylamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-l H-benzazepin-benzy les ter 1 -kyseliny octové,

3-] I-[2^f-(pivaloy!oxymethoxykarbonyl)-4-fenylbutyl]cyklopentan-l-karbonylamino}2,3,4,5-tctrahydro-2 -oxo-1 H-benzazepin-l-kyselina octová.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

4o R¹ představuje skupinu fenyl s nižším alkylem (Cl až C4- alkyl), jež muže být eventuálně substituována ve fenylovém kruhu Cl až C4 alkylem, Cl až C4 alkoxyskupinou nebo halogenem, nebo představuje skupinu naftyI-(C1 až C4 alkyl),

R² znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester a

- 8 CZ 301499 B6

R’ znamená vodík nebo skupinu tvořící biolabilní ester, kde skupina tvořící biolabilní ester v R² a/nebo představuje C1 až C4 alkylskupina. eventuálně 5 ve fenylovém kruhu nebo ve feny HCI až C4 alkyl) skupině nebo prostřednictvím na
2 sousední uhlíkové atomy vázaný Cl až C4 alkylenový řetězec substituovaná fenylskupina nebo fenylskupina s Cl až C4 alkylskupinou, zejména fenyl- benzyl- nebo indanylskupina, dioxolanylmethylskupina eventuálně v dioxolanovém kruhu substituovaná Cl až C4 alkylskupinou, zejména (2,2 dÍmethy!-!,3-d!OXo!an-4_y!)methykkiininnii. nebo představuje Cy-Q-alkanovloxvto metyfskupinu, popřípadě substituovanou na oxymethylskupině nižší alkylskupinou a fyziologicky kompatibilní soli daných kyselin o vzorci 1 k výrobě farmaceutického přípravku pro léčbu vysokého krevního tlaku, zejména takových forem sekundárního vysokého krevního tlaku, které jsou podmíněny nekardiálními onemocněními, u větších savců a lidí.

15 2. Použití sloučeniny podle nároku 1. kde sekundárním, vysokým krevním tlakem, který je podmíněn nekardiálním onemocněním je plicní vysoký krevní tlak.
3. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, kde R² a/nebo R³ znamenají skupinu tvořící biolabilní ester, jak byl definován v nároku 1.
4. Použití sloučenin podle některého z předcházejících nároků, kde R² znamená skupinu tvořící biolabilní ester a R je vodík.
5. Použití sloučenin nndle nároku 4, kde jako sloučenina obecného vzorce I je použita

25 (3S,2R')-3-{ l-[2'-(ethoxykarbonyl)-4-fenyl-butyl]-pentan-i - karbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro- 2 oxo l H -l-bcnzazcpinkyselina 1 octová nebo její fyziologicky kompatibilní sůl.