PL195283B1 - Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego - Google Patents
Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowegoInfo
- Publication number
- PL195283B1 PL195283B1 PL00350167A PL35016700A PL195283B1 PL 195283 B1 PL195283 B1 PL 195283B1 PL 00350167 A PL00350167 A PL 00350167A PL 35016700 A PL35016700 A PL 35016700A PL 195283 B1 PL195283 B1 PL 195283B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- hypertension
- alkyl group
- phenyl
- benzazepine
- Prior art date
Links
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- -1 dioxolanylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical group CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 15
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 6
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 4
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007959 normoxia Effects 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepine Chemical compound O1N=CC=CC2=CC=CC=C12 ZCXLTWVZYXBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical class N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3h-1,2-benzothiazepin-2-yl)acetic acid Chemical compound S1N(CC(=O)O)CC=CC2=CC=CC=C21 QJJDBWAEIBNZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N aminorex Chemical compound O1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1 SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002544 aminorex Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N big endothelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CSSC1)C1=CN=CN1 HZZGDPLAJHVHSP-GKHTVLBPSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 210000004115 mitral valve Anatomy 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008695 pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037812 secondary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego o wzorze ogólnym I w którym: R 1 oznacza grupe fenylo-(C 1 -C 4 )alkilowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym grupa (C 1 -C 4 )alkilowa, grupa (C 1 -C 4 )alkoksylowa lub fluorowcem, albo grupe naftylo(C 1 -C 4 )alkilowa, R 2 oznacza wodór lub grupe tworzaca biolabilny ester oraz R 3 oznacza wodór lub grupe tworzaca biolabilny ester a takze fizjologicznie dozwolonych soli utworzonych z kwasami o wzorze I, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadcisnienia tetniczego u wiekszych ssaków i u czlowieka, a zwlaszcza takich postaci nadcisnienia tetniczego wtórnego, które spowodowane sa chorobami nie bedacymi chorobami serca. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego, które w pozycji a w stosunku do atomu azotu zawierają grupę okso, a w pozycji 3 podstawione są grupą 1-(karboksyalkilo)cyklopentylokarbonyloaminową, oraz ich soli i biolabilnych estrów (estry nietrwałe w warunkach fizjologicznych), do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego u większych ssaków, a zwłaszcza u człowieka, szczególnie do leczenia pewnych postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego. Przyczyny nadciśnienia tętniczego wtórnego mogą mieć różne tło. Wynalazek dotyczy zastosowania wyżej określonych związków w przypadku wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych zwłaszcza do leczenia takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które mogą wystąpić w wyniku rozmaitych chorób niebędących chorobami serca.
Pochodne kwasu benzazepino-N-octowego, które w pozycji a w stosunku do atomu azotu zawierają grupę okso, a w pozycji 3 podstawione są grupą 1-(karboksyalkilo)cyklopentylokarbonyloaminową, oraz ich sole i biolabilne estry objęte są zakresem ochrony patentowej dotyczącej opisanych w niemieckim zgłoszeniu patentowym DE 195 10 566 pochodnych kwasu benzazepino-, benzoksazepino i benzotiazepino-N-octowego, które w pozycji a w stosunku do azotu zawierają grupę okso i w pozycji 3 podstawione są grupą 1-(karboksyalkilo)cyklopentylokarbonyloaminową i wykazują działanie hamujące wobec NEP w odniesieniu do serca. Pochodne kwasu benzazepino-N-octowego można wytwarzać sposobami opisanymi w dokumencie patentowym DE 195 10 566.
Podstawowe zadanie wynalazku polega na opracowaniu nowych preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego, a zwłaszcza do leczenia pewnych postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego. Korzystnie, zadanie wynalazku odnosi się do opracowania i zaproponowania nowych preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które spowodowane są rozmaitymi chorobami nie będącymi chorobami serca.
Tak więc przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego o wzorze ogólnym I:
w którym:
1
R1 oznacza grupę fenylo-(C1-C4)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą (C1-C4) alkilową, grupą (C1-C4)alkoksylową lub fluorowcem, albo grupę naftylo(C1-C4)alkilową,
R2 oznacza wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester oraz 3
R3 oznacza wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester a także fizjologicznie dozwolonych soli utworzonych z kwasami o wzorze I, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego u większych ssaków i u człowieka, a zwłaszcza takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które spowodowane są chorobami nie będącymi chorobami serca.
Wszędzie tam, gdzie w przypadku związków o wzorze I podstawniki stanowią, albo zawierają, grupy alkilowe lub alkoksylowe, chodzi o grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1 do 4 atomów węgla, korzystnie 1 lub 2 atomy węgla, a w szczególności o grupę metylową lub metoksylową. W przypadku, gdy podstawniki zawierają fluorowiec, bierze się pod uwagę zwłaszcza fluor, chlor lub brom, korzystnie fluor lub chlor.
W podstawniku o symbolu R1, łańcuch grupy alkilowej zawiera od 1 do 4 atomów węgla, korzystnie 1 lub 2 atomy węgla. W szczególności, symbol R1 może oznaczać ewentualnie podstawiogrupę fenetylową, która może być, ewentualnie, jedno- lub kilkakrotnie podstawiona fluorowcem, grupą - (C1-C4)alkoksylową lub grupą (C1-C4)alkilową albo grupę naftylo-etylową.
PL 195 283 B1
Związki o wzorze 1 stanowią ewentualnie zestryfikowane pochodne kwasów dikarboksylowych.
Odpowiednio do postaci stosowania, korzystne są biolabilne monoestry, zwłaszcza te związki, w których R2 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R3 oznacza wodór, albo kwasy dikarboksylowe, przy czym te ostatnie związki nadają się zwłaszcza do podawania drogą dożylną (i.v.).
Korzystnie stosuje się związki w których R2 i/lub R3 oznaczają grupę tworzącą ester biolabilny 23 lub R2 oznacza grupę tworzącą ester biolabilny, a R3 oznacza wodór. Korzystnie stosuje się kwas (3S,
2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy lub jego fizjologicznie dozwolone sole.
Jako grupy o symbolach R2 i R3 tworzące biolabilny ester nadają się korzystnie: grupa (C1-C4)alkilowa, grupa fenylowa lub grupa fenylo-(C1-C3)alkilowa, ewentualnie podstawiona w pierścieniu fenylowym grupą (C1-C4)alkilową lub łańcuchem (C3-C4)alkilenowym związanym przy dwóch sąsiednich atomach węgla, grupa dioksolanylometylowa, ewentualnie podstawiona w pierścieniu dioksolanu grupą (C1-C4)alkilową, zwłaszcza grupa (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylowa, albo grupa (C2-C6)alkanoiloksymetylowa, ewentualnie podstawiona przy grupie oksymetylowej grupą (C1-C4)alkilową.
W przypadku, gdy tworząca biolabilny ester grupa o symbolu R2 lub R3 stanowi grupę (C1-C4)alkilową wtedy może nią być, korzystnie, grupa alkilowa o łańcuchu prostym, zawierająca od 1 do 4 atomów węgla, korzystnie 2 atomy węgla. W przypadku, gdy grupa tworząca biolabilny ester stanowi ewentualnie podstawioną grupę fenylo(C1-C4)alkilową wtedy zawiera ona w łańcuchu alkilenowym od 1 do 3 atomów węgla, korzystnie 1 atom węgla. W przypadku, gdy pierścień fenylowy podstawiony jest łańcuchem alkilenowym, wtedy zawiera on od 3 do 4 atomów węgla, korzystnie 3 atomy węgla. Jako obejmujące grupę fenylową podstawniki o symbolach R2 i/lub R3 nadają się tu do wykorzystania zwłaszcza takie grupy jak grupa fenylowa, grupa benzylowa lub grupa indanylowa. W przypadku, gdy symbole R2 i/lub R3 oznaczają ewentualnie podstawioną grupę alkanoiloksymetylową, wtedy zawiera ona w ugrupowaniu alkanoiloksylowym od 2 do 6, korzystnie od 3 do 5 atomów węgla, przy czym, korzystnie, jest to grupa o łańcuchu rozgałęzionym i może nią być, na przykład, grupa piwaloiloksy metylowa (= grupa tert-butylokarbonyloksymetylowa). Jako fizjologicznie dozwolone sole kwasów dikarboksylowych lub monoestrów wzorze I, wchodzą tu w rachubę sole utworzone z metalami alkalicznymi, metalami ziem alkalicznych lub amoniowe, na przykład sole sodowe lub potasowe, albo sole utworzone z fizjologicznie dozwolonymi, farmakologicznie obojętnymi aminami organicznymi takimi jak, na przykład, dietyloamina lub tert-butyloamina.
Związki o wzorze I zawierają dwa chiralne atomy węgla, a mianowicie atom węgla z przyłączonym amidowym łańcuchem bocznym w pozycji 3 szkieletu pierścienia oraz atom węgla z przyłączoną grupą R1 amidowego pierścienia bocznego. Toteż, związki te mogą występować w wielu optycznie czynnych postaciach stereoizomerycznych, względnie jako racematy. Według niniejszego wynalazku, stosować można zarówno mieszaniny racemiczne, jak i związki o wzorze I w postaci czystych izomerów.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że stosowane w rozwiązaniu według wynalazku związki należące do grupy związków objętych wzorem I, wywierają (zwłaszcza w odniesieniu do pewnych wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego) działanie obniżające ciśnienie tętnicze u ludzi i u większych ssaków.
Tak więc, związki o wzorze I i ich fizjologicznie dozwolone sole oraz ich biolabilne estry nadają się do wykorzystania w leczeniu nadciśnienia tętniczego, a zwłaszcza do leczenia pewnych postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, których przyczyny mogą mieć najrozmaitsze tło. Przy tym, korzystnie, związki o wzorze I, włącznie z solami kwasów i biolabilnymi estrami nadają się do leczenia takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które zaistnieć mogą jako skutek rozmaitych chorób nie będących chorobami serca.
Przez „nadciśnienie tętnicze” (potocznie: nadciśnienie czyli hipertonia) rozumie się podwyższenie ciśnienia krwi ponad normę, przejawiające się przede wszystkim jako stan chorobowy o nazwie hypertensio arterialis. Biorąc pod uwagę przyczyny powstania nadciśnienie tętniczego, rozróżnia się dwie podstawowe postacie: z jednej strony nadciśnienie samoistne czyli pierwotne (hypertensio arterialis essentialis), a z drugiej postacie nadciśnienia tętniczego wtórnego (hypertensio arterialis secundaria). Nadciśnienie tętnicze pierwotne uwarunkowane jest w zasadzie podwyższonym oporem przepływu zaistniałym w następstwie najprzód czysto funkcjonalnego, a następnie organicznego zawężenia krwiobiegu tętniczego. Natomiast, nadciśnienie tętnicze wtórne, a także objawowe, stanowi nadciśnienie związane z czynnością różnych narządów, co oznacza, że jest to nadciśnienie wynikające z choroby danego narządu, które może przejawić się, między innymi, jako, na przykład, nadciśnienie
PL 195 283B1 wywołane zaburzeniami gruczołów wydzielania wewnętrznego, nadciśnienie nerkowopochodne, nadciśnienie płucne lub nadciśnienie sercowo-naczyniowe. Chorobami przyczynowymi dla nadciśnienia tętniczego wtórnego mogą być najrozmaitsze schorzenia, takie jak, na przykład, przewlekłe czopujące choroby płuc i dróg oddechowych, albo przewlekła astma. Tak więc, normalne krążenie krwi w płucach u osób dorosłych zachodzi pod niższym ciśnieniem i z mniejszym oporem. Natomiast, istniejąca przewlekła hipoksja, jaka może wystąpić w przypadku, na przykład, przewlekłych, czopujących chorób dróg oddechowych, prowadzi do nadciśnienia w tętnicy płucnej i do przemodelowania tętniczek płucnych (wzmożony wzrost komórek mięśni naczyń czyli muskularyzacja naczyń) i prawej komory (wzmożony wzrost komórek mięśnia sercowego).
Szczególnie korzystne okazuje się zastosowanie związków o wzorze I, włącznie z solami kwasów i estrami biolabilnymi do leczenia nadciśnienia płucnego, zwłaszcza wywodzącego się z chorób nie będących chorobami serca. Nadciśnienie płucne może występować tak w postaci pierwotnej (przyczyna powstania nie rozpoznana), jak i w postaci nadciśnienia płucnego wtórnego i można je leczyć przy użyciu związków o wzorze l, fizjologicznie dozwolonych soli tych kwasów i ich biolabilnych estrów.
Przez „(wtórne) nadciśnienie płucne” (nadciśnienie w krążeniu małym czyli płucnym) rozumie się stałe podwyższenie ciśnienia średniego w układzie tętnicy płucnej do wartości > 22 mm hG w spoczynku. Ten wzrost ciśnienia średniego może nastąpić, na przykład, w następstwie: sercopochodnego zastoju w krążeniu małym (na przykład w przypadku wad zastawki dwudzielnej, niewydolności lewokomorowej), skurczu naczyń przed strefą naczyń włosowatych (na przykład w następstwie hipoksji wynikłej z pobytu w miejscowości górskiej, rozedmy płuc zaporowej i zabiegów operacyjnych powodujących zmniejszenie płuc), wtórnego zaniku naczyń (w przypadku zwłóknienia płuc, rozedmy płuc destrukcyjnej), nadmiernego przepływu krwi, to znaczy hipercyrkulacji w krążeniu płucnym z następującą potem chorobą naczyń powodującą zwężenie światła naczynia (na przykład, w przypadku wady serca o dużym przecieku z lewej połowy serca), nawracających zatorów płuc, jako działanie uboczne przy przyjmowaniu pewnych środków hamujących łaknienie (takich jak, na przykład Aminorex), a także w następstwie zwężeń naczyń płucnych pierwotnych (= samoistnego = pierwotnego nadciśnienia naczyniowego płucnego).
Do leczenia nadciśnienia tętniczego można stosować doustnie, dożylnie lub przezskórnie związki o wzorze I i fizjologicznie dozwolone sole tych kwasów i ich biolabilne estry sformułowane w postać zwykle stosowanych preparatów farmaceutycznych.
I tak, użyte w ilości skutecznej pod względem obniżania ciśnienia tętniczego, związki o wzorzeI, fizjologicznie dozwolone sole tych kwasów i ich biolabilne estry razem ze zwykle stosowanymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami, mogą wchodzić w skład stałych lub płynnych preparatów farmaceutycznych.
Jako przykładowe preparaty w postaci stałej można wymienić preparaty nadające się do podawania drogą doustną, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki lub granulaty, a także preparaty stosowane winny sposób, takie jak czopki lub plastry czy przylepce (transdermalne systemy terapeutyczne). Te preparaty stałe mogą zawierać zwykłe farmaceutyczne nośniki nieorganiczne i/lub organiczne, takie jak, na przykład, laktoza, talk lub skrobia, oraz zwykłe farmaceutyczne środki pomocnicze, takie jak, na przykład, środki poślizgowe lub środki rozsadzające tabletki. Płynne preparaty substancji aktywnych, takie jak roztwory, zawiesiny lub emulsje, mogą zawierać zwykłe rozcieńczalniki, takie jak woda, oleje i/lub środki zawieszające, takie jak glikole polietylenowe itp. Można do nich dodać jeszcze dalsze środki pomocnicze, takie jak, na przykład, środki konserwujące, środki poprawiające smak itp.
Substancje aktywne można mieszać i formułować z farmaceutycznymi środkami pomocniczymi i/lub nośnikami w sposób znany. I tak, na przykład, w celu wytworzenia stałych postaci leków, można substancje aktywne w zwykły sposób zmieszać ze środkami pomocniczymi i/lub nośnikami i całość zgranulować na mokro lub na sucho. Otrzymanym tak granulatem, lub proszkiem, można bezpośrednio napełniać kapsułki lub też można go poddać prasowaniu z otrzymaniem rdzeni tabletek. Te zaś można w dalszym ciągu poddać drażetkowaniu w znany sposób. Preparaty płynne można wytworzyć w postaci roztworów lub zawiesin przez rozpuszczenie lub zdyspergowanie substancji aktywnych oraz, ewentualnie, dodatkowo użytych środków pomocniczych, w odpowiednich płynnych nośnikach.
Działanie obniżające ciśnienie tętnicze związków o wzorze I użytych w rozwiązaniu według wynalazku można udowodnić w testach farmakologicznych in vivo przeprowadzonych na przewlekle hipoksycznych szczurach, przez pomiar skutków działania substancji w odniesieniu do właściwych
PL 195 283 B1 wtym zastosowaniu wskaźników, na przykład za pomocą zmierzenia ciśnienie tętniczego płucnego imasy prawej komory, jak również za pomocą zbadania remodelowania naczyń płucnych u szczurów hipoksycznych.
Opis metod badawczych i otrzymane wyniki
Jako substancji poddawanej badaniu w poniższych testach użyto (w charakterze przedstawiciela stosowanych w rozwiązaniu według wynalazku substancji o wzorze I) kwasu (3S,2R')-3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylobutylo)cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego. Stosowana dawka tej substancji wynosiła 40 mg/kg/dzień (co wystarczało dla przytłumienia ciśnieniowego sprzężenia zwrotnego do poziomu „big endothelin”).
Jako zwierząt doświadczalnych użyto szczurów Sprague-Dawley (masa ciała mieszcząca się w zakresie od 260 do 310 g; n = 6 do 10/grupę testowaną). Dla wywołania nadciśnienia płucnego zwierzęta umieszczono w komorze ciśnieniowej w ostrych warunkach hipoksycznych. Szczury w grupie kontrolnej przetrzymywano dla porównania w powietrzu normalnym, a inną grupę kontrolną w warunkach hipoksycznych.
Testy przeprowadzono w następujący sposób.
Zwierzętom doświadczalnym podano substancję aktywną lub vehiculum przy użyciu minipomp osmotycznych.
Minipompy osmotyczne wszczepiano zwierzętom śródotrzewnowo i po upływie 24 godzin zwierzęta umieszczano na 2 tygodnie w komorze ciśnieniowej. W komorze tej przetrzymywano zwierzęta pod ciśnieniem normalnym albo w warunkach hipoksycznych (10% O2), albo w powietrzu normalnym. Po upływie 2 tygodni zwierzęta przygotowano do przeprowadzenia doświadczeń hemodynamicznych i dokonano pomiarów.
Testy hemodynamiczne
Zwierzęta znieczulono, po czym w zwykły sposób wprowadzono uprzednio przygotowaną kaniulę do tętnicy płucnej poprzez prawą żyłę szyjną, przedsionek i komorę. W lewej żyle szyjnej umieszczono cewnik w celu umożliwienia dożylnego dostarczania substancji aktywnych. Kaniulę wprowadzono także do lewej tętnicy szyjnej w celu mierzenia ciśnienia ogólnoustrojowego. Po przebudzeniu się zwierząt, zanotowano wartość ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP = pulmonary artery pressure). Następnie szczury znów umieszczono na 10 minut w minikomorze i poddano oddziaływaniu warunków hipoksycznych (10% O2), po czym zmierzono wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej i otrzymaną wartość zanotowano. Wyniki pomiarów wpływu testowanej substancji na PAP w warunkach normoksycznych i hipoksycznych zamieszczono w poniższej tabeli 1w porównaniu z wynikami prób kontrolnych. Podane wielkości są to wartości średnie ± odchylenia standardowe, które wyznaczono statystyczną metodą analityczną ANOVA.
Pomiar skutków działania antyhipertrofowego.
Po zakończeniu doświadczeń hemodynamicznych, zwierzęta uśmiercono i wypreparowano znich serca. Oznaczono masę prawej i lewej komory serca i ustalono stosunek tych mas do masy ciała. Wponiższej tabeli 1 zamieszczono wyniki pomiarów wpływu testowanej substancji na masę serca w warunkach normoksycznych i hipoksycznych w porównaniu z wynikami prób kontrolnych. Podane wielkości są to wartości średnie ± odchylenia standardowe, które wyznaczono statystyczną metodą analityczną ANOVA.
Badanie skutków działania na remodelowanie tętniczo-płucne.
Po uśmierceniu szczurów wypreparowano (oprócz serc) również i płuca. Poddano je badaniu histologicznemu, to znaczy oznaczono mikroskopowo, przy powiększeniu 400 x, rozmiary dystalnej muskularyzacji naczyń płucnych po zabarwieniu metodą „van Gibsona”. Wyniki oznaczeń wpływu testowanej substancji na remodelowanie tętniczo-płucne (to znaczy na muskularyzację dystalnych naczyń płucnych) w czasie 2-tygodniowej hipoksji zamieszczono w poniższej tabeli 2 w porównaniu z wynikami prób kontrolnych. Podane wielkości są to wartości średnie ± odchylenia standardowe, które wyznaczono statystyczną metodą analityczną ANOVA.
Wyniki.
Przy zastosowania wyżej opisanej metody badawczej do leczenia zwierząt hipoksycznych testowaną substancją, uzyskuje się statystycznie znamienne obniżenie ciśnienia w tętnicy płucnej (PAP), widoczne w porównaniu z hipoksycznymi zwierzętami kontrolnymi (tabela 1). Okazuje się przy tym, że leczenie takie nie ma wpływu na normalne ciśnienie ogólnoustrojowe, a to oznacza, że nie stwierdzono istnienia żadnych właściwości hipotensyjnych. Stanowi to szczególną zaletę, ponieważ w przypadku osób normotensywnych o nadciśnieniu tętniczym płucnym nie zachodzi obawa spadku ciśnienia poniżej poziomu wartości wyznaczonych normą.
PL 195 283B1
Tabel a 1
Skutki działania substancji zastosowanej według wynalazku (40 mg/kg/dzień w ciągu 14 dni) na ciśnienie w tętnicy płucnej oraz na masę prawej i lewej komory serca szczurów w warunkach 14-dniowej normoksji i hipoksji
| Parametr | Normoksja | Hipoksja | ||
| Kontrola n = 9 | Substancja testowana n = 8 | Kontrola n = 10 | Substancja testowana n = 9 | |
| PAP (mm Hg) | 19,9 ± 2 | 22,2 ± 1 | 42,9 ± 1,6* | 33,2 ± 1,2*# |
| RtHWt (mg) | 178 ± 10 | 171 ± 10 | 269 ± 4,5* | 242 ± 6,4*# |
| Rt/LtHWt (mg/mg) | 0,25 ± 0,01 | 0,25 ± 0,01 | 0,45 ± 0,01* | 0,40 ± 0,02* |
| RtHWt/BW (mg/g) | 0,54 ± 0,02 | 0,56 ± 0,03 | 0,94 ± 0,02* | 0,87 ± 0,03* |
W powyższej tabeli 1 poszczególne oznaczenia i skróty oznaczają co następuje:
* znacząco różne w porównaniu z kontrolami normoksycznymi (p < 0,05);
# znacząco różne w porównaniu z kontrolami hipoksycznymi (p < 0,05);
PAP = pulmonary artery pressure = ciśnienie w tętnicy płucnej;
RtHWt = masa prawej komory serca (mg);
Rt/LtHWt = stosunek masy prawej komory do masy lewej komory;
RtHWt/BW = stosunek masy prawej komory do masy ciała.
Redukcja ciśnienia w arterii płucnej spowodowana działaniem testowanej substancji prowadziła do statystycznie znamiennego zmniejszenia masy prawej komory szczurów (efekt antyhipertrofowy), widocznego w porównaniu z wynikami hipoksycznych prób kontrolnych (tabela 1). Stwierdzono także tendencję do zmniejszania się stosunku masy prawej komory do masy lewej komory oraz masy prawej komory do masy ciała (tabela 1).
Następnie, testowana substancja powodowała statystycznie znamienne zmniejszenie muskularyzacji dystalnych naczyń płucnych szczurów (tabela 2). To zredukowane remodelowanie tętniczo-płucne także jest następstwem statystycznie znamiennego obniżenia nadciśnienia tętniczego płucnego.
Tabel a 2
Skutki działania substancji zastosowanej według wynalazku (40 mg/kg/dzień w ciągu 14 dni) na muskularyzację dystalnych naczyń płucnych szczurów w trakcie 14-dniowej hipoksji w porównaniu z kontrolami hipoksycznymi
| Parametr | 14 dni hipoksji | |
| Kontrola n = 6 | Substancja testowana n = 8 | |
| Zmuskularyzowane (%) | 76 ± 4 | 52 ± 5* |
| Częściowo zmuskularyzowane (%) | 23 ± 4 | 39 ± 4* |
| Nie zmuskularyzowane (%) | 1 ± 1 | 9 ± 3 |
* znacząco różne w porównaniu z kontrolami hipoksycznymi (p < 0,05).
Na podstawie wyżej opisanego działania można stwierdzić, że związki o wzorze I oraz ich sole i estry nietrwałe w warunkach fizjologicznych nadają się do stosowania jako leki przeznaczone do leczenia nadciśnienia tętniczego u większych ssaków i u człowieka. Związki stosowane według wynalazku nadają się przy tym szczególnie do leczenia takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które mogą wystąpić jako następstwo rozmaitych chorób nie będących chorobami serca. Korzystnie można nimi leczyć, na przykład, nadciśnienie tętnicze płucne niesercopochodne. Substancje stosowane
PL 195 283 B1 sposobem według wynalazku są więc korzystnym uzupełnieniem w leczeniu i/lub profilaktyce zwłaszcza nadciśnienia tętniczego na tle hipoksji, oraz jego powikłań, ale bez jednoczesnego szkodliwego wpływu na normalny poziom ciśnienia ogólnoustrojowego.
Wskazane jest stosowanie kwasów dikarboksylowych o wzorze I i ich soli w postaciach nadających się do podawania drogą pozajelitową, zwłaszcza drogą dożylną (i.v.), a mono- i diestrów o wzorze I w postaciach nadających się do podawania drogą doustną. Stosowane dawki mogą być różne w indywidualnych przypadkach i, rzecz jasna, wielkość ich waha się w zależności od charakteru leczonego stanu, rodzaju użytej substancji i postaci stosowania. I tak, na przykład, preparaty do stosowania pozajelitowego będą, na ogół, zawierać mniej substancji aktywnej niż preparaty doustne. Na ogół, do podawania większym ssakom, a zwłaszcza do stosowania u ludzi, nadają się postacie leku o zawartości substancji aktywnej mieszczącej się w zakresie od 1 do 200 mg/pojedynczą dawkę. Związki o wzorze I, w tym sole tych kwasów i ich estry nietrwałe w warunkach fizjologicznych, można sformułować zarówno w postać preparatów farmaceutycznych nadających się do natychmiastowego uwalniania leku, jak i preparatów o opóźnionym, kontrolowanym i/lub regulowanym uwalnianiu leku.
Następujące przykłady objaśniają bliżej wynalazek, bez ograniczania jego zakresu w jakikolwiek sposób.
W poniższych przykładach 1 i 2 opisano preparaty farmaceutyczne zawierające substancję aktywną o wzorze I, jak i wytwarzanie tych preparatów farmaceutycznych. Stosowane według wynalazku związki o wzorze I można w tym celu wytworzyć sposobami opisanymi w niemieckim zgłoszeniu patentowym DE 195 10 566. W przykładzie 3 wymienione są korzystne związki nadające się do zastosowania sposobem według niniejszego wynalazku.
Przykład 1
Tabletki zawierające kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy
Wytwarza się tabletki o następującym składzie (w przeliczeniu na jedną tabletkę):
Kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy 20 mg
Skrobia kukurydziana 60 mg
Laktoza 135 mg
Żelatyna (jako 10% roztwór) 6 mg
Substancję aktywną, skrobię kukurydzianą i laktozę zagęszcza się razem z 10% roztworem żelatyny. Otrzymaną tak pastę rozdrabnia się i powstały granulat nakłada się na stosowną blachę i suszy w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat przepuszcza się przez rozdrabniarkę, po czym miesza w mikserze z następującymi środkami pomocniczymi:
Talk 5 mg
Stearynian magnezu 5 mg
Skrobia kukurydziana 9 mg a następnie prasuje w 240 mg tabletki.
Przykład 2
Roztwór do wstrzykiwań zawierający kwas (3S,2'R)-3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylobutylo)cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy
Sporządza się roztwór do wstrzykiwań o następującym składzie na 5 ml:,
Kwas (3S,2'R)-3-[1-(2'-karboksy-4'-fenylobutylo)-cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy 10 mg
Na2HPO4 · 7 H2O NaH2PO4 · 2 H2O NaCl
Woda oczyszczona
43,24 mg
7,72 mg
30,0 mg
4948,0 mg
Substancje stałe rozpuszcza się w wodzie, po czym powstały roztwór wyjaławia się i napełnia się nim 5 ml ampułki.
Przykład 3
Korzystnymi związkami o wzorze I, nadającymi się do zastosowania według wynalazku, do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego, a zwłaszcza do leczenia
PL 195 283B1 wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego, takich jak, na przykład, nadciśnienie płucne, są związki następujące (włączając w to sole kwasów):
- ester tert-butylowy kwasu 3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;
- kwas 3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;
- ester tert-butylowy kwasu (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;
- kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;
- kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(karboksy-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbamoiloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;
- ester tert-butylowy kwasu 3-{1-[2'-(tert-butoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;
- kwas 3-[1-(2'-(karboksy-4'-fenylobutylo)cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;
- ester benzylowy kwasu 3-{1-[2'-(tert-butoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;
- ester benzylowy kwasu 3-[1-(2'-(karboksy-4'-fenylobutylo)cyklopentano-1-karbonyloamino]-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;
- ester benzylowy kwasu 3-{1-[2'-(tert-butylokarbonyloksymetoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowego;
- kwas 3-{1-[2'-(piwaloiloksymetoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy;
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego o wzorze ogólnym I w którym:1R1 oznacza grupę fenylo-(C1-C4)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą (C1-C4)alkilową, grupą (C1-C4)alkoksylową lub fluorowcem, albo grupę naftylo(C1-C4)alkilową,R2 oznacza wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester orazR3 oznacza wodór lub grupę tworzącą biolabilny ester a także fizjologicznie dozwolonych soli utworzonych z kwasami o wzorze I, do wytwarzania preparatów farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego u większych ssaków i u człowieka, a zwłaszcza takich postaci nadciśnienia tętniczego wtórnego, które spowodowane są chorobami nie będącymi chorobami serca.
- 2. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1, znamienne tym, że nadciśnienie tętnicze wtórne, spowodowane chorobami nie będącymi chorobami serca jest nadciśnieniem tętniczym płucnym.
- 3. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R2 i/lub R3 oznaczają grupę tworzącąbiolabilny ester.PL 195 283 B1
- 4. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1, znamienne tym, że grupa tworząca biolabilny ester stanowi grupę (C1-C4)alkilową, grupę fenylową lub grupę fenylo-(C1-C3)alkilową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą (C1-C4)alkilową lub łańcuchem (C1-C4)alkilenowym związanym przy dwóch sąsiednich atomach węgla, zwłaszcza grupę fenylową, grupę benzylową lub grupę indanylową, grupę dioksolanylometylową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu dioksolanu grupą (C1-C4)alkilową, zwłaszcza grupę (2,2-dimetylo-1,3-dioksolan-4-ylo)metylową, albo grupę (C2-C6)alkanoiloksymetylową, ewentualnie podstawioną przy grupie oksymetylowej grupą (C1-C4)alkilową.
- 5. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 1, znamienne tym, że R2 oznacza grupę tworzącą biolabilny ester, a R3 oznacza wodór.
- 6. Zastosowanie pochodnych według zastrz. 5, znamienne tym, że stosuje się kwas (3S,2'R)-3-{1-[2'-(etoksykarbonylo)-4'-fenylobutylo]-cyklopentano-1-karbonyloamino}-2,3,4,5-tetrahydro-2-okso-1H-1-benzazepino-1-octowy lub jego fizjologicznie dozwolone sole.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19906310A DE19906310A1 (de) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| PCT/EP2000/001068 WO2000048601A1 (de) | 1999-02-16 | 2000-02-10 | Arzneimittel zur behandlung von bluthochdruck |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL350167A1 PL350167A1 (en) | 2002-11-18 |
| PL195283B1 true PL195283B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=7897580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL00350167A PL195283B1 (pl) | 1999-02-16 | 2000-02-10 | Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6482820B2 (pl) |
| EP (1) | EP1154777B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002537258A (pl) |
| KR (2) | KR100797665B1 (pl) |
| CN (1) | CN1198619C (pl) |
| AR (1) | AR036864A1 (pl) |
| AT (1) | ATE295174T1 (pl) |
| AU (1) | AU773240C (pl) |
| BR (1) | BR0008260A (pl) |
| CA (1) | CA2362273C (pl) |
| CZ (1) | CZ301499B6 (pl) |
| DE (2) | DE19906310A1 (pl) |
| DZ (1) | DZ3014A1 (pl) |
| ES (1) | ES2238268T3 (pl) |
| HK (1) | HK1042247B (pl) |
| HU (1) | HUP0105491A3 (pl) |
| IL (1) | IL144622A (pl) |
| NO (1) | NO329588B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ514058A (pl) |
| PL (1) | PL195283B1 (pl) |
| PT (1) | PT1154777E (pl) |
| RU (1) | RU2270679C2 (pl) |
| SK (1) | SK287254B6 (pl) |
| TR (1) | TR200102386T2 (pl) |
| TW (1) | TWI221770B (pl) |
| UA (1) | UA63032C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000048601A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200105828B (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| IL149416A0 (en) * | 1999-11-19 | 2002-11-10 | Solvay Pharm Bv | Human enzymes of the metalloprotease family |
| ES2288899T3 (es) * | 2000-10-04 | 2008-02-01 | Astellas Pharma Inc. | Uso de un antagonista de vasopresina tal como conivaptan en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension pulmonar. |
| MXPA03010341A (es) * | 2001-05-18 | 2004-03-10 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de compuestos con actividad inhibitoria de epn/mp combinada en la preparacion de medicamentos. |
| WO2003022853A1 (en) * | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol |
| AU2003206755B2 (en) | 2002-01-16 | 2008-07-17 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Solid salts benzazepine compounds and their use in the preparation of pharmaceuticals compounds |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2005049035A1 (en) | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment of renal dysfunction, disease or disorder, in particular in diabetic patients |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| AU2005315608B2 (en) | 2004-12-15 | 2011-03-31 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and HMG CoA reductase inhibitors |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
| HUE043235T2 (hu) * | 2008-01-31 | 2019-08-28 | Univ Vanderbilt | Terápiás kezelések tüdõbetegségekhez |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| US5087702A (en) * | 1991-01-30 | 1992-02-11 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation process for producing an antihypertensive product |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| DE19510566A1 (de) | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
-
1999
- 1999-02-16 DE DE19906310A patent/DE19906310A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-20 AR ARP000100257A patent/AR036864A1/es unknown
- 2000-01-21 TW TW089101041A patent/TWI221770B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 DE DE50010284T patent/DE50010284D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 CN CNB008038236A patent/CN1198619C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 BR BR0008260-0A patent/BR0008260A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 KR KR1020077001387A patent/KR100797665B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 PT PT00903681T patent/PT1154777E/pt unknown
- 2000-02-10 CZ CZ20012672A patent/CZ301499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 NZ NZ514058A patent/NZ514058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 RU RU2001124604/15A patent/RU2270679C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 JP JP2000599393A patent/JP2002537258A/ja active Pending
- 2000-02-10 TR TR2001/02386T patent/TR200102386T2/xx unknown
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001068 patent/WO2000048601A1/de not_active Ceased
- 2000-02-10 EP EP00903681A patent/EP1154777B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 HU HU0105491A patent/HUP0105491A3/hu unknown
- 2000-02-10 AU AU25476/00A patent/AU773240C/en not_active Ceased
- 2000-02-10 SK SK1082-2001A patent/SK287254B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 CA CA2362273A patent/CA2362273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 HK HK02104121.2A patent/HK1042247B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 KR KR1020017009705A patent/KR20010101922A/ko not_active Ceased
- 2000-02-10 ES ES00903681T patent/ES2238268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 PL PL00350167A patent/PL195283B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 AT AT00903681T patent/ATE295174T1/de active
- 2000-02-13 DZ DZ000029A patent/DZ3014A1/xx active
- 2000-10-02 UA UA2001096336A patent/UA63032C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105828A patent/ZA200105828B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144622A patent/IL144622A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 NO NO20013958A patent/NO329588B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 US US09/930,186 patent/US6482820B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195283B1 (pl) | Zastosowanie pochodnych kwasu benzazepino-N-octowego | |
| JP5757677B2 (ja) | 門脈圧亢進症の予防及び／又は治療 | |
| JP2002539154A (ja) | ベンゾインデンプロスタグランジンの吸入送達法 | |
| JP2019504819A (ja) | 心臓肥大および肺高血圧の治療用医薬の製造におけるカウラン化合物の使用 | |
| JP2002537258A5 (pl) | ||
| CN106474479A (zh) | 血管紧张素受体拮抗剂和磷酸肌酸钠的复合物及其用途 | |
| WO2000024397A1 (en) | Immunomodulatory drug composition | |
| JP4824573B2 (ja) | 腎不全、腎疾患または腎障害、特に糖尿病患者におけるこれらの治療のための医薬組成物 | |
| EP0612523B1 (en) | Vascular hypertrophy suppressor | |
| WO2018124236A1 (ja) | 難治性心疾患治療用医薬組成物 | |
| MXPA01008164A (en) | Medicament for treating hypertension | |
| JP2949366B2 (ja) | 心臓疾患の予防または治療剤 | |
| WO2005058326A1 (en) | USE OF QUINAZOLINONE DERIVATIVES FOR THE INHIBITION OF TRANSIENT LOWER ESOPHAGEAL SPHINCTER RELAXATIONS (TLESRs) | |
| JPH1192377A (ja) | 免疫調節用医薬組成物 | |
| JPH0393720A (ja) | 腸の運動過剰症の治療剤 | |
| JPH08165239A (ja) | 抗動脈硬化剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120210 |