UA63032C2 - Drug for treating hypertension - Google Patents
Drug for treating hypertension Download PDFInfo
- Publication number
- UA63032C2 UA63032C2 UA2001096336A UA2001096336A UA63032C2 UA 63032 C2 UA63032 C2 UA 63032C2 UA 2001096336 A UA2001096336 A UA 2001096336A UA 2001096336 A UA2001096336 A UA 2001096336A UA 63032 C2 UA63032 C2 UA 63032C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- hypertension
- forms
- biolabile
- symptomatic
- Prior art date
Links
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyclopentylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical group C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 4
- NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CN1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NTQSYIWTDXTRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 21
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 11
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 5
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002236 anti-hypertrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZRVKEVKIXFZQMC-UHFFFAOYSA-N 2-(azepin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=CC=C1 ZRVKEVKIXFZQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N aminorex Chemical compound O1C(N)=NCC1C1=CC=CC=C1 SYAKTDIEAPMBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002544 aminorex Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Даний винахід стосується застосування похідних бензазепін-М-оцтової кислоти, які в а- положенні біля атома азоту мають оксогрупу та в положенні З заміщені 1-(карбоксіалкілуциклопентилкарбоніламіногрупою, та їх солей і біолабільних складних ефірів, які призначені для лікування гіпертензії, насамперед визначених форм вторинної (симптоматичної) гіпертензії у великих ссавців, насамперед у людей, та для приготування лікарських засобів, придатних для такого лікування. При цьому причина виникнення гіпертензії, яка підлягає лікуванню, може мати найрізноманітніший генез. Винахід насамперед стосується лікування таких форм симптоматичної гіпертензії, які можуть виникати внаслідок різних захворювань, що не відносяться до серцевих захворювань.
Похідні бензазепін-М-оцтової кислоти, які в а-положенні біля атома азоту мають оксогрупу та в положенні З заміщені 1-(карбоксіалкілуциклопиешилкарбоніламіногрупою, і а їх солі і біолабільні складні ефіри підпадають під обсяг описаних у німецькій заявці на патент ОЕ 19510566 похідних бензазепін-, бензоксазепін- та бензотіазепін-М-оцтової кислоти, які в а-положенні біля атома азоту мають оксогрупу та в положенні З заміщені 1-(карбоксіалкілуциклопентилкарбоніламіногрупою і які виявляють МЕР-інгібуючий вплив на серце. Застосовувані в межах даного винаходу похідні бензазепін-М-оцтової кислоти можуть бути одержані відповідно до способу, описаному в СЕ 19510566.
Задачею винаходу є розробка нових фармацевтичних композицій для лікування гіпертензії, насамперед визначених форм симптоматичної гіпертензії. Найбільш важливою задачею винаходу є розробка нових фармацевтичних композицій для лікування таких форм симптоматичної гіпертензії, які можуть виникати внаслідок різних захворювань, які не відносяться до серцевих захворювань.
Таким чином, відповідно до винаходу, сполуки загальної формули
СН; ; М и
В! Ще ) зрос іч ни-с-со--Мн шу ! остов, сни соОве
Бе) де
В! позначає феніл(нижч.)алкільну групу, яка при необхідності може бути заміщена на фенільному кільці (нижч.)алкілом, (нижч.)алкоксигрупою або галогеном, або нафтил(нижч.)алкільну групу, В? позначає водень або групу, яка утворює біолабільний складний ефір, і ВЗ позначає водень або групу, яка утворює біолабільний складний ефір, і фізіологічно прийнятної солі кислот формули 1 застосовують для приготування фармацевтичних композицій, призначених для лікування гіпертензії, насамперед визначених форм симптоматичної гіпертензії, у великих ссавців та у людей.
Якщо замісники в сполуках формули І позначають або містять (нижч.)алкільні або алкоксигрупи, то вони можуть мати прямий або розгалужений ланцюг та містити насамперед 1-4, переважно 1-2 атоми вуглецю, і переважно вони являють собою метил або метоксигрупу. Якщо замісники містять галоген, то він позначає насамперед фтор, хлор або бром, переважно фтор або хлор.
У радикалі В! (нижч.)алкіленовий ланцюг може містити 1-4, переважно 1-2 атоми вуглецю. Радикал В! насамперед позначає при необхідності заміщену фенетильну групу, яка при необхідності може мати один або декілька замісників, які представляють собою галоген, (нижч.)алкоксигрупу або (нижч.)алкіл, або представляє собою нафтилетильну групу.
Сполуки формули І являють собою похідні дикарбонової кислоти необов'язково у формі складного ефіру. Залежно від форми застосування переважними є біолабільні складні моноефіри, насамперед сполуки, в яких В? позначає групу, яка утворює біолабільний складний ефір, і ВЗ позначає водень, або дикарбонові кислоти, причому останні насамперед можуть застосовуватися для внутрішньовенного введення.
Як групи Р і З, які утворюють біолабільний складний ефір, придатні (нижч.)алкільні групи, феніл- або феніл(нижч.)алкільні групи, при необхідності заміщені біля фенільного кільця (нижч.)алкілом або (нижч.)далкіленовим ланцюгом, що сполучає два сусідні атоми вуглецю, діоксоланілметильні групи, при необхідності заміщені біля діоксоланового кільця (нижч.)алкілом, або Со-Свалканоїлоксиметильні групи, при необхідності заміщені біля оксиметильної групи (нижч.)алкілом. Якщо група Б? або ЕЗ , яка утворює біолабільний складний ефір, позначає (нижч.)алкіл, то він переважно являє собою нерозгалужену алкільну групу, яка має 1-4, переважно 2 атоми вуглецю. Якщо група, яка утворює біолабільний складний ефір, позначає при необхідності заміщену феніл(нижч.)алкільн) груп), то її алкілсновий ланцюг може містити 1-3. переважно 1 атом вуглецю. Якщо фенільне кільце заміщене (нижч.)алкіленовим ланцюгом, то він може мати 3-4, насамперед З атоми вуглецю. Як фенілвмісні замісники В: і/або ВЗ придатні насамперед феніл, бензил або інданіл. Якщо В і/або А позначають при необхідності заміщену алканоїлоксиметильну групу, то її алканоїлоксигрупа може містити 2-6, переважно 3-5 атомів вуглецю, і переважно вона має розгалужений ланцюг, він може являти собою, наприклад, півалоїлоксиметильний фрагмент (трет- бутилкарбонілоксиметильний фрагмент).
Як фізіологічно прийнятні солі дикарбонових кислот або складних моноефірів формули | можуть застосовуватися солі лужних металів, лужноземельних металів або солі амонію, наприклад, солі натрію або кальцію або солі з фізіологічно прийнятними нейтральними органічними амінами, такими як. наприклад, діетиламін або трет-бутиламін.
Сполуки формули | мають два хіральні атоми водню, а саме атом водню в положенні З скелета кільця, який має боковий амідний ланцюг, і атом водню бокового амідного ланцюга, який має залишок В'.
Внаслідок цього сполуки можуть знаходитися в різних оптично активних стереоїзомерних формах або у формі рацемату. Відповідно до даного винаходу, можуть застосовуватися як рацемічні суміші, так і сполуки формули І у формі чистих ізомерів.
При створенні винаходу несподівано було встановлено, що застосовувана відповідно до винаходу група сполук формули | виявляє гіпотензивну дію на людей і великих ссавців, насамперед відносно визначених симптоматичних форм гіпертензії. Таким чином, сполуки формули І та їх фізіологічно прийнятні кислотно-аддитивні солі та їх біолабільні складні ефіри можуть застосовуватися для лікування гіпертензії, насамперед визначених форм симптоматичної гіпертензії, причому гіпертензія, яка підлягає лікуванню, може мати різний генез. При цьому сполуки формули І, включаючи їх кислотно-аддитивні солі та їх біолабільні складні ефіри, переважно слід застосовувати для лікування таких форм симптоматичної гіпертензії, які можуть виникати внаслідок різних захворювань, що не відносяться до серцевих захворювань.
Під підвищеним кров'яним тиском (гіпертензією) розуміють кров'яний тиск, який перевищує нормальний рівень, що проявляється насамперед у вигляді підвищеного артеріального тиску. З точки зору причин виникнення гіпертензії розрізняють дві основні форми, а саме, з одного боку, есенціальну або первинну гіпертензію та, з іншого боку, різні форми симптоматичної гіпертензії. Есенціальна гіпертензія, як правило, обумовлена підвищеним опором потоку крові артеріального кровоносного русла спочатку внаслідок чисто функціонального, а потім внаслідок наявного звуження органічного походження. Вторинна гіпертензія, яка також називається симптоматичною гіпертензією, навпаки, представляє собою гіпертензію, пов'язану з органом, тобто вона викликається захворюванням органу, що може проявлятися, зокрема, наприклад, у вигляді ендокринної, ниркової, легеневої або серцево-судинної гіпертензії. Початкові захворювання, які зумовлюють виникнення симптоматичної гіпертензії, можуть мати різноманітний характер, наприклад, вони можуть представляти собою хронічні обструктивні захворювання легень та дихальних шляхів або хронічну астму. Так у нормальному стані циркуляція крові в легенях дорослих людей відбувається при низькому тиску і при малому опорі. Однак постійна хронічна гіпоксія, що може виникнути, наприклад, при хронічних обструктивних захворюваннях дихальних шляхів, призводить до легеневої артеріальної гіпертензії та до перебудови артеріол у легенях (посилений ріст клітин м'язової тканини судин) і правого шлуночка (посилений ріст клітин м'язової тканини серця).
Сполуки формули І та їх фізіологічно прийнятні кислотно-аддитивні солі і їх біолабільні складні ефіри особливо переважно слід застосовувати для лікування легеневої гіпертензії, насамперед не викликаної серцевими захворюваннями. При цьому легенева гіпертензія може представляти собою як первинну форму (невідомого походження), так і симптоматичну легеневу гіпертензію, і для її лікування можуть застосовуватися сполуки формули І! та їх фізіологічно прийнятні кислотно-аддитивні солі і їх біолабільні складні ефіри.
Під (симптоматичною) легеневою гіпертензією (гіпертензія малого кола кровообігу) розуміють постійне підвищення середнього тиску в системі легеневих артерій в стані спокою на величину » 22мм рт. ст. Таке підвищення середнього тиску може наставати, наприклад, внаслідок обумовленого порушеною діяльністю серця застою в малому колі кровообігу (наприклад, при мітральній ваді серця, недостатності лівого шлуночка серця), спазмом судин перед капілярною ділянкою (наприклад, в результаті гіпоксії при перебуванні на великій висоті, обструктивної емфіземи легені, після операцій, пов'язаних з резекцією легені), вторинною атрофією судин (при фіброзі легені, руйнівній емфіземі легені), підсиленим кровообігом, тобто гіперциркуляцією в легеневому колі кровообігу з наступним захворюванням, що призводить до зменшення просвіту судин (наприклад, при ваді серця з великим шунтом "зліва направо"), рецидивом емболії легені, в результаті побічної дії при прийомі певних засобів, що пригнічують апетит (наприклад, амінорексу), або також внаслідок первинних звужень легеневих судин (тобто внаслідок ідіопатичної, тобто первинної судинної легеневої гіпертензії).
Для лікування гіпертензії відповідно до винаходу сполуки формули | та їх фізіологічно прийнятні кислотно-аддитивні солі і їх біолабільні складні ефіри можуть вводитися перорально, внутрішньовенно або також трансдермально у вигляді звичайних фармацевтичних композицій.
Сполуки формули І та їх фізіологічно прийнятні кислотно-аддитивні солі і їх біолабільні складні ефіри в ефективній відносно зниження кров'яного тиску кількості в поєднанні із звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами і/або носіями можуть бути включені до складу твердих або рідких фармацевтичних композицій. Як приклади твердих форм можна навести препарати для перорального введення, такі як таблетки, драже, капсули, порошок або гранули, а також супозиторії або пластирі (трансдермальна терапевтична система). Такі тверді препарати можуть містити звичайні фармацевтичні неорганічні і/або органічні носії, такі як. наприклад, лактоза, тальк або крохмаль у поєднанні із звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами, наприклад, речовинами, що покращують ковзання, або розпушувачами для таблеток. Рідкі препарати, такі як розчини, суспензії або емульсії діючої речовини, можуть містити звичайні розріджувачі, такі як вода, масло і/або суспендуючий агент, такий як поліетиленгліколь і т.п. Можуть бути додатково введені інші допоміжні речовини, такі як наприклад, консервант, коригенти і т.п.
Діючі речовини можуть бути змішані за відомими методами із фармацевтичними допоміжними речовинами і/або носіями і включені до фармацевтичних композицій. Для приготування твердих лікарських форм діючі речовини можуть бути, наприклад, змішані загальноприйнятим методом з допоміжними речовинами і/або носіями та піддані вологій або сухій грануляції. Гранули або порошок можуть бути безпосередньо внесені в капсули або загальноприйнятим методом спресовані в ядра таблеток. Вони при необхідності можуть бути піддані дражируванню загальноприйнятим методом. Рідкі композиції можуть бути одержані у формі розчинів або суспензій шляхом розчинення або диспергування діючих речовин і при необхідності інших допоміжних речовин у придатному рідкому носії.
Знижуюча кров'яний тиск дія застосовуваних відповідно до винаходу сполук формули | може бути встановлена у фармакологічних тестах іп мімо на щурах, які страждають на хронічну гіпоксію, шляхом оцінки дії речовин за відповідними фармакологічними характеристиками, наприклад, шляхом вимірювання легеневого артеріального тиску та маси правого шлуночка, а також шляхом дослідження перебудови легеневих судин у щурів, які страждають на гіпоксію.
Опис методів тестування та результатів
Як тестовану сполуку використовували (35,28)-(-(2'-(«карбокси-2-фенілбутил)циклопентан-1- карбоніламіно)|-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтову кислоту, яка Є характерним представником застосовуваних відповідно до винаходу сполук формули І.
Введена доза сполуки становила 40 мг/кг в день (ця доза достатня для пригнічення зворотної дії тиску на Від-ендотелін).
Як піддослідних тварин використовували щурів лінії Зргадие-ОСамеу (вагою 260-310 г; по 6-10 осіб (п-6- 10) у тестованій групі). Для того, щоб викликати легеневу гіпертензію, тварин поміщали в камеру високого тиску. де створювали умови гострої гіпоксії. Для порівняння одну контрольну групу утримували в нормальні її атмосфері та ще одну контрольну групу утримували в умовах гіпоксії.
Досліди проводили в такий спосіб:
Піддослідних тварин обробляли за допомогою осмотичного мінінасосу діючою речовиною або одним носієм. Осмотичні мінінасоси імплантували тваринам внутрішньоочеревинно за 24 год до того, як тварин на 2 тижні поміщали в камеру високого тиску. Там тварин утримували при нормальному атмосферному тиску або в умовах гіпоксії (1095 О2), або в нормальній атмосфері. Через 2 тижні тварин підготовлювали для гемодинамічних досліджень та проводили вимірювання.
Гемодинамічні дослідження:
Тварин анестезували та потім у легеневу артерію за загальноприйнятими методами вводили заздалегідь підготовлену канюлю через праву яремну вену, передсердя та шлуночок серця. У ліву яремну вену вводили катетер для того, щоб вводити діючу речовину. У ліву сонну артерію також вводили канюлю для вимірювання системного тиску крові. Після закінчення дії наркозу у тварин реєстрували легеневий артеріальний тиск (ЛАТ). Потім щурів поміщали на 10 хв у мінікамеру, де знову створювали умови гіпоксії (10956 02) і вимірювали та реєстрували підвищення легеневого артеріального тиску. Вплив тестованої сполуки на ЛАТ в умовах нормальної атмосфери та в умовах гіпоксії в порівнянні з результатами контрольних дослідів наведені в таблиці 1. Наведені дані являють собою середні значення ж стандартні відхилення і їх статистично обробляли з використанням методу дисперсійного аналізу (АМОМА).
Оцінка антигіпертрофної! дії:
Після закінчення гемодинамічних досліджень тварин умертвляли і серця виділяли для дослідження.
Визначали маси правого та лівого шлуночків і їх відношення до маси всього тіла. Вплив тестованої сполуки на масу серця в умовах нормальної атмосфери та в умовах гіпоксії в порівнянні з результатами контрольних дослідів наведені в таблиці 1. Наведені дані являють собою середні значення ж стандартні відхилення і їх статистично обробляли з використанням методу дисперсійного аналізу (АМОМА).
Дослідження впливу на перебудову легенево-артеріальної системи:
Після умертвіння у щурів, крім сердець, виділяли також і легені. Легені гістологічно досліджували, а саме, після фарбування за методом ван Гізона оцінювали за допомогою мікроскопа з 400-кратним збільшенням ступінь розростання дистальної м'язової тканини (мускуларизації) судин легені. Вплив тестованої сполуки на перебудову легенево-артеріальної системи (тобто на мускуларизацію судин легені) при 2-тижневій гіпоксії представлено в таблиці 2 у порівнянні з контрольними дослідами для умов гіпоксії.
Наведені дані являють собою середні значення ж стандартні відхилення і їх статистично обробляли з використанням методу дисперсійного аналізу (АМОМА).
Результати:
За допомогою описаного методу тестування встановлено, що введення тестованої сполуки тваринам, які зазнали гіпоксії, викликає статистично достовірне зниження легеневого артеріального тиску (ЛАТ) в порівнянні з контрольними тваринами, які зазнали гіпоксії (таблиця 1). При цьому не виявлено впливу на нормальний системний кров'яний тиск, тобто не встановлено гіпотензивної дії. Це є важливою перевагою, тому що при цьому не слід побоюватися зниження кров'яного тиску нижче нормального рівня в нормотензивних пацієнтів з легеневою гіпертензією.
Таблиця 1:
Вплив застосовуваної відповідно до винаходу сполуки (40 мг/кг/ день протягом 14 днів) на легеневий артеріальний тиск та маси правого і лівого шлуночків щурів після 14-дешюю перебування в умовах нормальної атмосфери та в умовах гіпоксії.
Контроль (п-9 п-8 сполука(п-9 стовпчика) (мг/мг)
Гмг/г)
В таблиці умовні позначки мають такі значення: " - статистично достовірні відмінності в порівнянні з контрольними дослідами, проведеними в умовах нормальної атмосфери (р«0,05);
Я - статистично достовірні відмінності в порівнянні з контрольними дослідами, проведеними в умовах гіпоксії (ре0,05);
ЛАТ - легеневий артеріальний тиск;
ВІНУМІ - маса правого шлуночка (мг);
ВИНУ - відношення маси правого шлуночка до маси лівого шлуночка;
ВІНУМУВМУ - відношення маси правого шлуночка до маси тіла.
Зниження легеневого артеріального тиску внаслідок застосування тестованої сполуки викликало статистично достовірне зменшення маси правого шлуночка щурів (антигіпертрофна дія) у порівнянні з результатами, одержаними в контрольних дослідах в умовах гіпоксії (таблиця 1). Також можна відзначити тенденцію до зменшення відношення маси правого шлуночка до маси лівого шлуночка та маси правого шлуночка до маси тіла (таблиця 1).
Крім того, тестована сполука викликала статистично достовірне зменшення м'скуларизації диеіальпих судин легені т» рів (таблиця 2)Така більш слабка перебудова легенево-аріеріальної сисіеми також є наслідком статистично достовірного зменшення легеневої гіпертензії.
Таблиця 2:
Вплив застосовуваної відповідно до винаходу сполуки (4Омг/кг;/день протягом 14 днів) на мускуларизацію дистальних судин легені щурів після 14-денного перебування в умовах гіпоксії в порівнянні з контрольними дослідами в умовах гіпоксії.
Контроль п - 6 п-8 (2) " - статистично достовірні відмінності при порівнянні з результатами контрольних дослідів, проведених в умовах гіпоксії (р«0,05).
Завдяки описаній вище дії, сполуки формули | та їх солі і їх біолабільні складні ефіри можуть застосовуватися як лікарський засіб для лікування гіпертензії насамперед визначених форм симптоматичної гіпертензії, у великих ссавців і людей. При цьому застосовувані відповідно до винаходу сполуки особливо ефективні для лікування таких форм симптоматичної гіпертензії, які можуть виникати внаслідок різних захворювань, що не відносяться до серцевих захворювань, наприклад, для лікування легеневої гіпертензії, яка не обумовлена серцевою діяльністю. Таким чином, застосовувані відповідно до винаходу сполуки представляють собою ефективний засіб для лікування і/або профілактики насамперед обумовленої гіпоксією легеневої гіпертензії та пов'язаних з нею ускладнень, при цьому вони не виявляють шкідливого впливу на нормальний системний кров'яний тиск.
Для цього дикарбонові кислої и формули | та їх солі доцільно застосовувати у вигляді лікарських форм, придатних для парентерального, насамперед внутрішньовенного введення, а складний моно- або діефір формули І! доцільно застосовувати у вигляді лікарських форм для перорального введення. Застосовувані дози можуть відрізнятися в кожному конкретному випадку і змінюватися залежно від типу стану, що підлягає лікуванню, застосовуваної сполуки та шляху введення. Наприклад, композиції для парентерального введення в цілому містять меншу кількість діючої речовини, ніж препарати для перорального введення.
Однак, як правило, для введення великим ссавцям, насамперед людям, придатні лікарські форми, що містять від 1 до 200мг діючої речовини на одну дозу. При цьому сполуки формули І, включаючи їх кислотно- аддитивні солі та їх біолабільні складні ефіри, можуть застосовуватися у вигляді фармацевтичних композицій, призначених як для негайного, так і для пролонгованого, контрольованого і/або регульованого вивільнення діючої речовини.
Наведені нижче приклади служать для більш докладного пояснення винаходу, але вони ніяким чином не обмежують його обсяг.
У наведених нижче прикладах 1 і 2 описані фармацевтичні композиції за винаходом, що містять діючу речовину формули І, а також приготування таких фармацевтичних композицій. Застосовувані відповідно до винаходу сполуки формули | можуть бути одержані відповідно до методів, описаними у вже згаданій німецькій заявці на патент ОЕ 19510566. У прикладі З наведені переважні сполуки, призначені для застосування відповідно до винаходу.
Приклад 1:
Таблетки, що містять (35,2'8)-3-1 1-(2'-(етоксикарбоніл)-4"-фенілбутил|циклопентан-1-карбоніламіно)- 2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1ІН-1-бензазепін-1-оцтову кислоту.
Виготовляли таблетки, що мають такий склад (на одну таблетку): (35,2'8)-3-11 -(2'-(стоксикарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентап- 1 - карбоніламіно -2.3.4.5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1 -бензазенін-1 - 20 мг
Оцтова кислота кукурудзяний крохмаль 60 мг лактоза 135 мг желатин (у вигляді 1095-ного розчину) 6 мг
Діючу речовину, кукурудзяний крохмаль і лактозу концентрували з 10956-ним розчином желатину. Пасту подрібнювали і утворений гранулят викладали на відповідний піддон і сушили при 45"С. Висушений гранулят пропускали через подрібнювальну машину і змішували в змішувачі з такими допоміжними речовинами:
Тальк 5 МГ
Стеарат магнію 5 МГ кукурудзяний крохмаль 5 МГ і після цього спресовували в таблетки масою по 240 мг.
Приклад 2:
Розчин для ін'єкцій, що містить (35,2'8-3-(І-(2'-карбокси-4-фенілбутил)циклопентан-1-карбоніламіно|- 2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо- 1Н-1-бензазепін-1-оцтову кислоту.
Виготовляли розчин для ін'єкцій, що має такий склад (на 5 мл): (3 5,2 В8-3-| 1 -(2'-карбокси-4-фенілбутил)циклопентан-1 -карбоніламіно|-2.3.4,5- 10 мг тетрагідро-2-оксо-1Н-1 -бензазепін-1 -
Оцтова кислота МагНРО«»7НгО0 23.24 мг
МанегРОг«-»2Н2г0 7,72
Масі 30,0 мг очищена вода 4948,0 мг (35,2'Я)-3-11-І(2'-(етоксикарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентап-1-карбоніламіно) -2,3.4.3- 20 мг тетрагідро-оксо-Ш-і-бензазенйін-1і- оцтова кислота кукурудзяний крохмаль 60 мг лактоза 135 мг желатин (у вигляді 1095-ного розчину) 6 мг
Діючу речовину, кукурудзяний крохмаль і лактозу концентрували з 10956-ним розчином желатину. Пасту подрібнювали і утворений гранулят викладали на відповідний піддон і сушили при 45"С. Висушений гранулят пропускали через подрібнювальну машину і змішували в змішувачі з такими допоміжними речовинами: тальк 5 МГ стеарат магнію 5 МГ кукурудзяний крохмаль 5 МГ і після цього спресовували в таблетки масою по 240 мг.
Приклад 2:
Розчин для ін'єкцій, що містить (35,2 І8-3-(-(2'-КарбокСнН-2-фенілбутил)циклопентан-1 -карбоніламіно|- 2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1І1Н-1 -бензазепін-1 -оцтову кислоту.
Виготовляли розчин для ін'єкцій, що має такий склад (на 5 мл): (38,2'"К-3-(11-(2'-карбокси-4"-фенілбутил)циклопентан-1-карбоніламіно"ЗАЗ3- 10 мг тетрагідро"-оксо-ІН-і-бензазепін-і1- оцтова кислота МагжНРОМ/Нго 23.24 мг манНегРоОг2Нго 7,72
Масі 30,0 мг очищена вода 4948,0 мг
Тверді речовини розчиняли у воді, розчин стерилізували і вносили в ампули порціями по 5 мл кожна.
Приклад 3:
Переважними сполуками формули !, які можуть застосовуватися відповідно до винаходу для виготовлення лікарського засобу для лікування гіпертензії, насамперед таких форм симптоматичної гіпертензії як, наприклад, легенева гіпертензія, є, наприклад, такі сполуки (включаючи кислотно-аддитивні солі): трет-бутиловий ефір 3-11-(2-(етоксикарбоніл)-4-фенілбутил| циклопентан-! -карбоніламіно)-2,3,4,5- тетрагідро-2-оксо-113-1 -бензазепін-1 -оцтової кислоти; 3-11-(2-(етоксикарбошл)-4-фешлбутилі|циклопентан-1-карбошламшо)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1 СО - бензазепін-1 -оцтова кислота; трет-бутиловий ефір (38,22-3-11-(2Чєтоксикарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентан-і -карбоніламіно | - 2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо- 1-1 -бензазепін-1 -оцтової кислоти; (35,28)-3- (1 -(2-(етоксикарбоніл)-4"-фенілбутил|циклопентан-і -карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2- оксо-1 |Н-1 -бензазепін-1-оцтова кислота; (35,2'8)-3- (1 -(2'-(карбокси-4"-фенілбутил|циклопентан-! -карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1 Н-1 -бензазепін-1 -оцтова кислота; трет-бутиловий ефір 3-11-(2-(трет-бутоксикарбоніл)-4- фенілбутил|циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти; 3-01 000 -(2'-карбокси-4-фенілбутил)циклопентан-! -карбоніламіно|-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-13Н-1 .--- бензазепін-1 -оцтова кислота; бензиловий ефір 3-11-(2'-«трет-бутоксикарбоніл)-4- фенілбутил|циклопентан-! -карбоніламіно) -2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-13-1 -бензазепін-1ї -оцтової кислоти; бензиловий ефір 3-(1-(2'-карбокси-4"-фенілбутил)циклопентан- 1- карбоніламіно|-2,3.4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1 -бензазепін-1 -оцтової кислоти; бензиловий ефір 3-( 1-(2- (трет-бутилкарбонілоксиметоксикарбоніл)-4-фенілбутил|циклопентан-! -карбоніламіно)у -2,3,4,5-тетрагідро- 2-оксо-1І1Н-1 -бензазепін-1-оцтової кислоти; 3-11-(2-(півалоїлоксиметоксикарбоніл)-4"-фенілбутил|циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро- 2-оксо-1Н-1-бензазепін-1-оцтова кислота.
Claims (5)
1. Застосування сполук загальної формули І: сн, 1 вВ' М п'єос-сн-сн.-С-с0--МН - з 2 й сн.А-соов (), де В! означає феніл(С1-Са)алкільну групу, яка при необхідності може бути заміщена біля фенільного кільця (С1- Са)алкілом, (С1-С4)алкоксигрупою або галогеном, або нафтил(С1-Са)алкільну групу, В: означає водень або групу, яка утворює біолабільний складний ефір, і ВЗ означає водень або групу, яка утворює біолабільний складний ефір, і фізіологічно прийнятних солей кислот формули | як активних агентів фармацевтичних композицій, призначених для лікування симптоматичних форм гіпертензії, насамперед таких форм симптоматичної гіпертензії, що не обумовлені захворюваннями серця, у більших ссавців та в людей.
2. Застосування сполук за п. 1, яке відрізняється тим, що симптоматична гіпертензія, яка не обумовлена захворюваннями серця, являє собою легеневу гіпертензію.
3. Застосування сполук за п. 1 або п. 2, яке відрізняється тим, що Б і/або З означають групи, які утворюють біолабільний складний ефір.
4. Застосування сполук за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що група, яка утворює біолабільний складний ефір, являє собою С1-Сзалкільну групу, феніл- або фенілСі-Сзалкільну групу, насамперед феніл, бензил або інданіл, при необхідності заміщений біля фенільного кільця Сі-Сгалкілом або сСі- Сгалкіленовим ланцюгом, що сполучає два сусідні атоми вуглецю, діоксоланілметильну групу, при необхідності заміщену біля діоксоланового кільця Сі-Слалкілом, насамперед (2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметильну групу, або Со-Свалканоїлоксиметильну групу, при необхідності заміщену біля оксиметильної групи Сі-Сзалкілом.
5. Застосування сполук за будь-яким з попередніх пунктів, яке відрізняється тим, що В? означає групу, яка утворює біолабільний складний ефір, і ЕЗ означає водень.
б. Застосування сполук за п. 1, яке відрізняється тим, що застосовують (35,2'І8)-3-11-(2'-(етоксикарбоніл)-2- фенілбутил|циклопентан-1-карбоніламіно)-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-1Н-1-бензазепін-і-оцтову кислоту або її фізіологічно прийнятні солі.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19906310A DE19906310A1 (de) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck |
| PCT/EP2000/001068 WO2000048601A1 (de) | 1999-02-16 | 2000-02-10 | Arzneimittel zur behandlung von bluthochdruck |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA63032C2 true UA63032C2 (en) | 2004-01-15 |
Family
ID=7897580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001096336A UA63032C2 (en) | 1999-02-16 | 2000-10-02 | Drug for treating hypertension |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6482820B2 (uk) |
| EP (1) | EP1154777B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002537258A (uk) |
| KR (2) | KR20010101922A (uk) |
| CN (1) | CN1198619C (uk) |
| AR (1) | AR036864A1 (uk) |
| AT (1) | ATE295174T1 (uk) |
| AU (1) | AU773240C (uk) |
| BR (1) | BR0008260A (uk) |
| CA (1) | CA2362273C (uk) |
| CZ (1) | CZ301499B6 (uk) |
| DE (2) | DE19906310A1 (uk) |
| DZ (1) | DZ3014A1 (uk) |
| ES (1) | ES2238268T3 (uk) |
| HK (1) | HK1042247B (uk) |
| HU (1) | HUP0105491A3 (uk) |
| IL (1) | IL144622A (uk) |
| NO (1) | NO329588B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ514058A (uk) |
| PL (1) | PL195283B1 (uk) |
| PT (1) | PT1154777E (uk) |
| RU (1) | RU2270679C2 (uk) |
| SK (1) | SK287254B6 (uk) |
| TR (1) | TR200102386T2 (uk) |
| TW (1) | TWI221770B (uk) |
| UA (1) | UA63032C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000048601A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200105828B (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19932555A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Solvay Pharm Gmbh | Arzneimittel mit protektiver Wirkung gegen oxidativ-toxische und insbesondere gegen kardiotoxische Substanzen |
| IL149416A0 (en) * | 1999-11-19 | 2002-11-10 | Solvay Pharm Bv | Human enzymes of the metalloprotease family |
| CA2357833C (en) * | 2000-10-04 | 2005-11-15 | Warner-Lambert Company | Treatment of pulmonary hypertension using vasopressin antagonist |
| AR039352A1 (es) * | 2001-05-18 | 2005-02-16 | Solvay Pharm Gmbh | Uso de un compuesto que tiene actividad inhibitoria combinada y concurrente con endopeptidasa neutra y metaloproteasa igs5. |
| PL224030B1 (pl) * | 2001-09-10 | 2016-11-30 | Tibotec Pharm Ltd | Sposób syntezy heksahydrofuro [2,3-b] furan -3-olu oraz związki pośrednie stosowane w tym sposobie |
| RU2303041C2 (ru) * | 2002-01-16 | 2007-07-20 | Солвей Фармасьютикалс Б.В. | Твердые соли бензазепиновых соединений и их применение при получении фармацевтических соединений |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| WO2004062692A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Formulation of poorly water-soluble active substances |
| SA04250283B1 (ar) * | 2003-09-26 | 2008-05-26 | سولفاي فارماسيتيكالز جي أم بي أتش | مشتقات من amidomethy1-substituted1-(carboxyalkyl)-cyclopentylcarbonylamino-benzazepine-N-acetic acid |
| US7262184B2 (en) | 2003-09-26 | 2007-08-28 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7427611B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-09-23 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7452875B2 (en) | 2003-09-26 | 2008-11-18 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ATE378053T1 (de) | 2003-11-18 | 2007-11-15 | Solvay Pharm Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von nierenfunktionsstörungen |
| US20050267072A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions containing dually acting inhibitors of neutral endopeptidase for the treatment of sexual dysfunction |
| US20050267124A1 (en) * | 2004-05-14 | 2005-12-01 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous producing system and PDEV inhibiitors |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| EP1827448A1 (en) | 2004-12-15 | 2007-09-05 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US20060205625A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-09-14 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and diuretics |
| US20070292503A1 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-20 | Gorissen Henricus R | Oral pharmaceutical composition of poorly water-soluble active substance |
| US20070299054A1 (en) * | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Rajesh Jain | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent |
| TR201903753T4 (tr) * | 2008-01-31 | 2019-03-21 | Univ Vanderbilt | Akciğer rahatsızlıkları için terapötik tedavi. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| US5362727A (en) * | 1993-07-26 | 1994-11-08 | Bristol-Myers Squibb | Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds |
| DE19510566A1 (de) * | 1995-03-23 | 1996-09-26 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Benzazepin-, Benzoxazepin- und Benzothiazepin-N-essigsäurederivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19638020A1 (de) * | 1996-09-18 | 1998-03-19 | Solvay Pharm Gmbh | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel |
-
1999
- 1999-02-16 DE DE19906310A patent/DE19906310A1/de not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-20 AR ARP000100257A patent/AR036864A1/es unknown
- 2000-01-21 TW TW089101041A patent/TWI221770B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 RU RU2001124604/15A patent/RU2270679C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 BR BR0008260-0A patent/BR0008260A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 HU HU0105491A patent/HUP0105491A3/hu unknown
- 2000-02-10 AT AT00903681T patent/ATE295174T1/de active
- 2000-02-10 SK SK1082-2001A patent/SK287254B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 KR KR1020017009705A patent/KR20010101922A/ko active Application Filing
- 2000-02-10 PL PL00350167A patent/PL195283B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 ES ES00903681T patent/ES2238268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 PT PT00903681T patent/PT1154777E/pt unknown
- 2000-02-10 EP EP00903681A patent/EP1154777B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001068 patent/WO2000048601A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-02-10 CN CNB008038236A patent/CN1198619C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 JP JP2000599393A patent/JP2002537258A/ja active Pending
- 2000-02-10 CZ CZ20012672A patent/CZ301499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 NZ NZ514058A patent/NZ514058A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 AU AU25476/00A patent/AU773240C/en not_active Ceased
- 2000-02-10 TR TR2001/02386T patent/TR200102386T2/xx unknown
- 2000-02-10 DE DE50010284T patent/DE50010284D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 CA CA2362273A patent/CA2362273C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 KR KR1020077001387A patent/KR100797665B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-13 DZ DZ000029A patent/DZ3014A1/xx active
- 2000-10-02 UA UA2001096336A patent/UA63032C2/uk unknown
-
2001
- 2001-07-16 ZA ZA200105828A patent/ZA200105828B/en unknown
- 2001-07-30 IL IL144622A patent/IL144622A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 NO NO20013958A patent/NO329588B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 US US09/930,186 patent/US6482820B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104121.2A patent/HK1042247B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA63032C2 (en) | Drug for treating hypertension | |
| JP2002539154A (ja) | ベンゾインデンプロスタグランジンの吸入送達法 | |
| US4703038A (en) | Combination of dihydropyridines with angiotensin converting enzymes-inhibitors | |
| JP2002537258A5 (uk) | ||
| KR0158870B1 (ko) | 폐순환 승압의 치료, 예방 또는 진단용 조성물 | |
| JPH0531524B2 (uk) | ||
| JPH02326B2 (uk) | ||
| WO1994005290A1 (en) | Platelet aggregation inhibitor | |
| Loukanov et al. | Animal models related to congenital heart disease and clinical research in pulmonary hypertension | |
| US4298611A (en) | Process for reducing blood pressure in animals | |
| KR100260479B1 (ko) | 혈압강하용 복합제제 | |
| JPH0296537A (ja) | プロタミンの使用における有害作用の予防または減少用組成物 | |
| KR20210072013A (ko) | 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 | |
| JP2532918B2 (ja) | グアニジノ安息香酸誘導体を有効成分として含有する抗動脈硬化剤 | |
| JPS6213926B2 (uk) | ||
| KR970009076B1 (ko) | 디하이드로피리딘 화합물을 함유하는 정맥 신전도 증진제 및 심장 비대 억제제 | |
| KR100350156B1 (ko) | 혈관확장제로간질환및관련증상을치료하는방법 및 이에 사용되는 조성물 | |
| WO1999004783A1 (en) | Composition for protection from damage by ischemia | |
| JPH03130227A (ja) | カリウム低減・排泄剤 | |
| Adachi | Effects of E4080, a novel bradycardic agent with a coronary vasodilating property, on coronary and systemic hemodynamics in conscious dogs. | |
| AU7647294A (en) | A method of treating liver disease and like indications with vasodilating agents | |
| MXPA01008164A (en) | Medicament for treating hypertension | |
| JP2004250442A (ja) | エンドセリン血中濃度低下剤 |