KR20210072013A - 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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KR20210072013A
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hypertrophic cardiomyopathy
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hypertrophic
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김본중
남궁훈
이보람
최은선
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(주)셀트리온
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Abstract

본 발명은 시벤졸린(Cibenzoline)을 특히 S(-)-시벤졸린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 비후성 심근증 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 치료용 조성물 및 방법은 비후성 심근증 환자를 치료한다. 또한 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 기존 오프-라벨 치료 방법과 대비하여 우수한 유효성 및 안전성을 가진다.

Description

비후성 심근증 치료용 약학 조성물
본 발명은 시벤졸린(Cibenzoline)을 유효성분으로 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물 및 이를 이용한 비후성 심근증 치료 방법에 관한 것이다.
비후성 심근증(HCM, hypertrophic cardiomyopathy)는 20세기 중반 급사환자 및 대동맥판 협착 수술 후 사망환자를 부검하던 중 중격비대가 관찰되면서 알려진 질환으로, 초기에는 매우 드문 질환으로 생각했지만 현재는 500명 출생 당 1명으로 빈도가 높고 특히 젊은 나이에 급사를 일으키는 가장 흔한 질환으로 상염색체 우성유전을 하는 것으로 밝혀졌다.
현재 비후성 심근증에 사용 가능한 치료 방법으로 승인 받은 약물은 존재하지 않으나, 처치 가이드라인에서는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 이소피라미드(disopyramide)의 사용이 알려져 있다. 하지만 기존 오프-라벨 치료 방법(off-label SOC(standard of care))들의 경우, 비후성 심근증의 증상만 완화할 뿐, 질병 진행의 억제 등 근본적인 치료에는 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 만약 증상 조절과 관련된 부분에서 약물이 효과가 있으며, 명백한 심장 기능 상실(Overt heart failure)로의 진행을 예방하거나 차단하는 약물이 존재한다면 해당되는 환자들에게 많은 도움이 있을 것으로 예상된다.
일본에서 수십 년간 비후성 심근증 환자들을 진료하면서 임상연구를 한 하마다(Hamada) 박사의 논문(J Cardiol. 2016 Mar; 67(3): 279-86)에 의하면, 이소피라미드와 동일한 계열의 Class Ia 항부정맥제인 시벤졸린(cibenzoline)의 경우 이소피라미드에 비해 부작용이 적으면서 효과를 볼 수 있음을 시사하는 임상근거가 제시되었다. 그러나 대조군이 존재하지 않고 실제 치료 사례와 관련된 임상연구가 없었다. 따라서, 상기 연구만으로는 시벤졸린의 비후성 심근증 용도 및 용법을 확정할 수는 없으며, 임상을 통해 유효성 및 안전성이 입증되어야 한다.
또한 약리학 분야에서 거울상 이성질체들은 심장 및 간 조직에서 표적 효소에 대해 차별적인 선택성을 나타낼 수 있음이 알려져 있다. 상기 시벤졸린은 두 가지 거울상 이성질체인 S(-)-시벤졸린과 R(+)-시벤졸린으로 존재하는 약물임에도 각각의 거울상 이성질체에 대한 실체적인 약리학적 연구는 없었다. 약리학적으로 효과가 있는 하나의 거울상 이성질체를 발견할 경우, 이를 통하여 라세미 혼합물을 투여하는 약물의 투여량을 감소시킬 수 있으며, 효과를 가지지 않는 거울상 이성질체에 의한 부작용도 줄일 수 있다.
본 출원인은 시벤졸린의 비후성 심근증 환자에게 투여 시, 기존 오프-라벨 치료 방법과 대비하여 우수한 유효성 및 안정성을 입증하고, 시벤졸린은 두 가지 거울상 이성질체 중 약리학적 효과를 나타내는 거울상 이성질체를 규명하고자 한다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 비후성 심근증 치료를 위해 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 비후성 심근증 환자에게 투여하는 비후성 심근증 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물 및 비후성 심근증을 치료하기 위해 당해 약학 조성물을 대상에게 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명은 시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠설폰산염, 숙신산염, 타르타르산염, 말레산염 시트르산염에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 시벤졸린은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 200mg, 300mg 또는 400mg 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물을 1일 1회 내지 3회 투여하는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 약학 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 비후성 심근증은 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM) 또는 비폐쇄성 비후성 심근증(HNCM)일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 비후성 심근증은 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 비후성 심근증은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM)일 수 있다.
a) 최대 좌심실 두께가 15mm 이상(가족력이 있는 경우 13mm 이상);
b) 휴식기 좌심실유출로(LVOT, Left Ventricular Outflow Tract) 압력 구배가 30mmHg 이상이거나, 도발(발살바법(Valsalva), 서기(Standing) 또는 운동 후 등의 자극을 포함) 후에 LVOT 구배가 50mmHg 이상; 또는
c) 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 55% 이상
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 좌심실 압력차(LVPG) 수치를 개선시키는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 개선은 초기 측정값 대비 적어도 1%, 5% 또는10% 이상 변화(또는 감소) 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 최대 산소 소비량(PVO2) 수치를 개선시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 단계로 구분되는 증상을 개선시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 심장질환 치료제와 병용 병용 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 심장질환 치료제는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 항부정맥제(antiarrhythmic drugs)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 비후성 심근증 환자에게 투여하는 것을 포함하는 비후성 심근증 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 비후성 심근증 환자에게 1일 투여량 200mg, 300mg 또는 400mg으로 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물을 비후성 심근증 환자에게 1일 1회 내지 3회 투여하는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 약학 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 비후성 심근증 환자는 폐쇄성 비후성 심근증 환자(HOCM) 또는 비폐쇄성 비후성 심근증 환자(HNCM)일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 좌심실 압력차(LVPG) 수치를 개선시키는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 개선은 초기 측정값 대비 적어도 1%, 5% 또는10% 이상 변화(또는 감소) 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 최대 산소 소비량(PVO2) 수치를 초기 개선시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 단계로 구분되는 증상을 개선 하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 치료 방법은 환자에게 심장질환 치료제를 병용 투여할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 심장질환 치료제는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 항부정맥제(antiarrhythmic drugs)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 시벤졸린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물; 및 비후성 심근증 환자에게 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명에 따른 치료용 조성물 및 방법은 비후성 심근증 환자를 치료한다. 또한 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 기존 오프-라벨 치료 방법과 대비하여 우수한 유효성 및 안전성을 가진다.
도 1은 시벤졸린의 안정성을 평가하기 위한 임상 디자인이다.
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 본 발명에서 사용한 용어를 하기에서 정의한다.
시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염
Figure pct00001
[화학식 1]
시벤졸린(Cibenzoline; Cifenline; 2-(2,2-diphenylcyclopropyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole; 53267-01-9(CAS number))은 상기 화학식 1의 구조를 가진 화합물이며 그룹 1 나트륨 채널 억제제(Group 1 sodium channel blocker)로서, 항부정맥제로 사용되는 약물이다. 더불어 칼?? 채널 억제 및 칼륨 채널 억제제의 효과도 함께 알려져 있다.
본 발명의 시벤졸린은 시벤졸린 유리염뿐만 아니라, 이의 염화물을 포함할 수 있으며, 시벤졸린은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 모든 수화물 그리고 용매화물일 수 있다. 일 구현예에서 상기 수화물 또는 용매화물은 상기 시벤졸린을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화된 용매화물(특히 수화물)일 수 있다. 또한 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함할 수 있다
상기 시벤졸린의 염화물은 무기 산 염 및 유기 산 염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠설폰산염, 숙신산염, 타르타르산염, 말레산염 시트르산염 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 시벤졸린은 두 가지 거울상 이성질체인 S(-)-시벤졸린과 R(+)-시벤졸린으로 존재하며 현재 시판 중인 시벤졸린은 S(-)-시벤졸린과 R(+)-시벤졸린이 1:1로 혼합된 조성물(라세믹 혼합물(Racemic): 거울상 이성질체의 50:50 혼합물)이다. 본 발명에서는 S(-)-시벤졸린과 이의 약제학적으로 허용되는 염을 보다 바람직하다.
상기 시벤졸린은 환자에게 투여하기 위해 제제화 될 수 있으며, 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 담체는 제제의 다른 성분과 양립할 수 있고 수용자에게 유해하지 않다는 의미하며, 약제는 경구, 정맥 내 또는 직장 투여 등으로 제제화 될 수 있다. 제제화의 예로는 정제, 캡슐, 시럽과 같은 통상적인 형태로 제제화 될 수 있으며 이에 한정되는 것은 아니다.
비후성 심근증(HCM, HypertrophicCardiomyopathy)
비후성 심근증은 고도 발현성, 단일유전자, 상염색체 우성 심근 질환군을 포함하며. 심근의 기능적 단위인 근절에 기여하는 구조 단백질 유전자 중 어느 하나에서의 1,000가지가 넘는 공지된 점 돌연변이 중 하나 이상에 의해 유발된다. 초기에는 매우 드문 질환으로 생각했지만 현재는 500명 출생 당 1명으로 빈도가 높고 특히 젊은 나이에 급사를 일으키는 가장 흔한 질환으로 상염색체 우성유전을 하는 것으로 밝혀졌다. 주로 젊은 성인에서 건강검진을 위해 심전도 및 심장 초음파를 시행하면서 우연히 발견된 후 추적관찰을 하는 경우가 많다.
혈역학적 또는 증상학적으로 비후성 심근증은 폐쇄형(obstructive)와 비-폐쇄형(non-obstructive)로 나눌 수 있다. 폐쇄형은 판막하부 폐쇄와 심실 중부 폐쇄로 나눌 수 있으며, 지연성 폐쇄형은 안정 시는 압력차가 없지만 도발 시 30 mmHg이상으로 발생되는 경우를 말한다.
비후성 심근증을 앓는 환자에 대한 임상 증상은 운동성 호흡곤란이며, 졸중을 비롯한 전신 동맥 혈전색전성 질환, 급성 폐 부종, 심방 세동, 혈량증 또는 고혈량증의 불내성, 및 실신을 포함한다. 최근에는 심장 돌연사(Sudden cardiac Death, SCD)도 비후성 심근증의 주요한 증상으로 확인되고 있다.
대상
대상은 모든 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 용어 "비-인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼 및 흰족제비, 설치류, 조류, 양서류, 및 파충류를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서 상기 대상은, 포유류서, 인간(사람), 비-인간 영장류, 양, 개, 고양이, 토끼, 흰족제비 또는 설치류이다. 본 발명에서 용어 "대상", "환자" 및 "개체"는 상호 교환적으로 사용된다.
투여
치료학적 목적(예: 비후성 심근증 치료)을 달성하기 위한 물질(예: 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염)의 투여를 말한다. 상기 투여는 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥 내 주입, 피하주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐내 투여 및 직장 내 투여 등으로 투여할 수 있다. 상기 투여는 대상에게 치료학적 목적을 달성하기 위해 약물을 전달하는 모든 방법을 포함한다.
투여 용량
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 200mg, 300mg 또는 400mg일 수 있다.
투여 횟수
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여 횟수는 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여 횟수는 1일 1내지 5회, 1일 3회, 1일 2회 또는 1일 1회일 수 있으나, 보다 구체적으로는 1일 1회 또는 1일 2회 투여할 수 있다.
키트
키트는 비후성 심근증 치료를 위한 본 발명의 시벤졸린 또는 이의 약학 허용되는 염을 투여하기 위한 성분들을 포함하는 포장된 제품을 말한다. 당해 키트는 키트의 성분들을 유지하는 용기 또는 박스를 포함한다. 박스 또는 용기는 식품 의약국이 승인한 프로토콜 또는 표지가 첨부된다. 박스 또는 용기에는 플라스틱, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌 또는 프로필렌 용기내에 함유된 본 발명의 성분을 보유한다. 당해 용기는 뚜껑이 있는 튜브 또는 병일 수 있다. 키트는 또한 본 발명의 시벤졸린 또는 이의 약학 허용되는 염을 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
좌심실 압력차(LVPG, Left ventricular pressure gradient)
좌심실 압력차는 심장의 좌심실 내 혈압인 좌심실 압력을 측정하였을 때, 좌심실 수축기 혈압과 좌심실 이완기 혈압의 차이를 의미한다.
상기 좌심실 압력차가 감소할 경우 비후성 심근증으로 인한 심부전 등의 위험이 감소하는 것으로 알려져 있으며, 좌심실 압력차는 심장 질환과 관련하여 운동, 약물 또는 장치와 같은 치료방법을 평가하는 요소로서 활용될 수 있다.
최대 산소 소비량(PVO2, Peak volume O2)
최대 산소 소비량은 임상적으로 산소 섭취량(Vo2, oxygen uptake), 이산화탄소 생산량(Vco2, carbon dioxide production) 및 분간환기(minute ventilation: 1분간 폐에서 배출되는 가스의 전체량)을 측정하여 정량화할 수 있다. 최대 산소 소비량은 운동 중　흡기 및 호기된 공기에서 측정된 각각의　O2　및 CO2　농도를 가스 분석기로 측정하여 결정된다.
상기 최대 산소 소비량은 심혈관 건강을 평가하는 표준 지표이자 만성심부전의 강력한 예후 지표이다. 최대 산소 소비량은 체질량에 비례한다고 하지만 약물, 장치, 운동 및 체중 변화를 포함한 다양한 요인에 따라 변화한다. 최대 산소 소비량은 심장 질환과 관련하여 운동, 약물 또는 장치와 같은 치료방법을 평가하는 요소로서 활용될 수 있다.
뉴욕심장학회분류(New York Heart Association(NYHA) classification)
뉴욕심장학회에 의한 심부전(심장기능상실, heart failure)의 중증도 분류로, 심부전의 중증도를 자각증상에 따라 4단계로 분류한 것이다. 1902년에 심장 기증에 대한 측정 가능한 요소가 없었던 때 의사 간의 환자 구분을 위해 제정된 것이나, 현재에도 심부전에 있어서, 중요한 결정 요소로서 사용되고 있다.
[NYHA 4단계 분류]
1군(A): 활동의 제한이 없는 환자. 일상활동으로는 증상이 없다.
2군(B): 활동의 가벼운 제한을 수반하는 환자. 안정 및 중등 정도의 동작에는 증상이 없다.
3군(C): 활동의 현저한 제한을 수반하는 환자. 안정시에만 무증상이다.
4군(D): 완전한 안정을 요하며 침대 또는 의자에서 생활하지 않으면 안되는 환자. 약간만 움직여도 불쾌한 증상이 나타난다.
심전도 검사(electrocardiogram, ECG)
심장의 박동에 따라 심근에서 발생하는 활동 전류를 체표면의 적당한 2개소로 유도해서 전류계로 기록하여 심근 활동 전류의 기록을 그림으로 나타낸 것을 의미한다. 일반적으로12개소 유도 심전도계를 활용하며, 이를 통하여 심박동수, 심장 전기축과 회전 정도를 평가할 수 있고, 심실 내 전도 이상 유무도 알 수 있다.
심전도 신호의 파형은 심장의 수축에 의해 발생하는 전류와 전위차를 곡선으로 표시한다. 심전도 신호의 한 주기 내에는 일반적으로 P 파(P wave), Q 파(Q wave), R 파(R wave), S 파(S wave), T 파(T wave) 가 연속하여 발생한다. P 파는 심방의 수축, 일련의 Q 파(Q wave) 및 R 파(R wave) 및 S 파(S wave) 는 심실의 수축을 나타내고, T 웨이브는 심실의 이완시에 나타나는 특징들이다.
QRS(QRS-complex)는 심실 수축과 관련 된 Q, R, S 파의 조합으로 나타나며, QRS파. 심실에 흥분이 전달되어 심장이 수축하는 것을 나타낸다.
QTc는 Q 파와 T파의 간격인 QT간격을 심박수로 보정한 것으로 정의한다. QTc를 계산하는 방법 중, Fridericia법　(QTcF　=　QT/RR0.33)의 보정식을 이용한 것을 QTcF로 정의한다.
개선
본 발명의 개선의 의미는 환자의 임상적 또는 병리학적 상태를 약물 투여 이전보다 호전시키는 것을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 좌심실 압력차(LVPG) 수치를 개선시킨다는 것의 의미는 초기 측정값 대비 적어도 1%, 5% 또는10% 이상 변화(또는 감소)한 것일 수 있다. 또한 좌심실 압력차(LVPG) 수치의 경우 그 값이 0에 수렴하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 최대 산소 소비량(PVO2) 수치를 개선시킨다는 것의 의미는 초기 측정값 대비 적어도 1%, 5% 또는 10% 이상 증가한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서 상기 약학 조성물은 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 단계로 구분되는 증상을 개선시키는 것의 의미는 내부(intra) 또는 사이(inter) 변화로 구분되는 증상의 등급(class)를 감소시킨다는 것으로, 예를 들어, 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 3단계 중증으로 구분된 환자를 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 3단계 경증 또는 뉴욕심장학회분류(NYHA class) 2 단계로 구분될 경우를 의미하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
병용 투여
본 발명의 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염과 다른 심장질환 치료제가 투여될 수 있다. 투여는 시벤졸린 또는 이의 약제학적 허용되는 염의 투여와 동시, 전 또는 후에 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 상기 심장질환 치료제는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 항부정맥제(antiarrhythmic drugs) 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에서, 병용 투여되는 상기 심장질환 치료제 약물로는 아테놀올(atenolol), 메토프롤롤(metoprolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 프로프라놀롤(propranolol), 딜티아젬(diltiazem), 베라파밀(verapamil), 암로디핀(amlodipine) 이소피라미드(disopyramide) 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 시벤졸린의 건강한 대상에 대한 임상학적 안정성 평가(단회, 단일 투여)
이 연구는 건강한 대상자에서 3주 동안 S(-)-시벤졸린 200mg 또는 300mg을 하루에 1회 경구 투여 혹은 라세믹 혼합물(Racemic mixture) 시벤졸린150mg을 하루에 3회경구 투여하여 안전성 및 내약성을 평가하는 임상이다. 보다 구체적으로는 다음과 같이 투여하여 임상실험을 진행하였다.
- 코호트 1: S(-)-시벤졸린 200mg 1일1회 경구 단회 투여
- 코호트 2: S(-)-시벤졸린 300mg 1일1회 경구 단회 투여
- 코호트 3: 라세믹 혼합물(Racemic mixture) 시벤졸린150mg 1일 3회 경구 투여
시벤졸린의 안전성(safety), 내약성(tolerability), 약동학(pharmacokinetics) 및 약력학(pharmacodynamics)을 평가하기 위한 무작위(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약통제(Placebo-Controlled), 순차(sequential), 용량증가(ascending) 단회투여(single dose) 연구가 수행하였다
이 연구는 총 24명의 시험대상자를 세 개의 코호트에 1:1:1 무작위로 배정하여 스크리닝, 치료기간1, 휴약기간, 치료기간2 총 4가지 단계로 진행한다. 투약군과 무투약군(플라시보, Placebo) 군의 비율은 6:2로 배정한다.
주요 평가 변수는 안전성과 내약성 및 부작용이며, 임상 검사 항목은 보정된 QT 간격(corrected QT interval (Fridericia 공식으로 계산) [QTc(F)]), QT 간격(QT interval), QRS 간격(QRS interval), PR 간격(PR interval), 및 심실수축속도(ventricular rate)을 포함하는 12 전극 심전도, 활력징후(혈압, 맥박, 체온, 호흡률), 과민반응(심전도 기록 및 활력징후로 판단), 임상 검사 평가(혈액학, 혈액화학, 소변검사 등), 이상반응(중대한 이상반응 포함)이다.
그리고 건강한 대상자에서 시벤졸린의 용량 증가에 대한 혈액 약동학 분석을 위하여 혈중농도-시간곡선하면적(AUC, Area under the concentration-time curve), 혈중 최고약물농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(tmax), 최고혈중농도 반감기(t1/2)를 측정한다.
또한 건강한 대상자에서 시벤졸린의 약력학 분석을 위하여 좌심실박출률(Left ventricular ejection fraction), 수축기 및 이완기의 좌심실 두께(Left ventricular systolic and diastolic dimensions), 속도시간적분(Velocity time integral)을 측정한다.
상기 임상 실험을 통하여, 코호트 1 및 2는 기존 약물 요법으로 사용되고 있는 코호트 3과 비교하였을 때 중대한 부작용이 발생하지 않은 것을 확인하였다. 이를 통하여 S(-)-시벤졸린 200mg 및 300mg 1일1회 투여 요법의 안전성 및 내약성을 확인하였다.
추가적으로 하기 표 1와 같이 코호트 1 및 3의 환자의 심전도 검사 결과 QcTF 및 QRS 연장 효과를 확인하였다.
[표 1]
Figure pct00002
실시예 2. 시벤졸린의 건강한 대상에 대한 임상학적 안정성 평가(단회 반복투여)
이 연구는 건강한 대상자에서 하기 코호트(Cohort) 4 내지 6의 환자군으로 임상 실험을 진행하여, 안전성 및 내약성을 평가하는 임상이다.
- 코호트 4: S(-)-시벤졸린 200mg 1일1회 / 총 5일 경구 투여
- 코호트 5: S(-)-시벤졸린 300mg 1일1회 / 총 14일 경구 투여
- 코호트 6: 라세믹 혼합물(Racemic mixture) 시벤졸린150mg 1일 3회 / 총 14일 경구 투여
시벤졸린의 안전성(safety), 내약성(tolerability), 약동학(pharmacokinetics) 및 약력학(pharmacodynamics)을 평가하기 위한 무작위(randomized), 이중맹검(double-blind), 위약통제(Placebo-Controlled), 순차(sequential), 용량증가(ascending) 단회투여(single dose), 반복투여 연구가 수행하였다
이 연구는 총 24명의 시험대상자를 세 개의 코호트에 1:1:1 무작위로 배정하여 스크리닝, 치료기간1, 휴약기간, 치료기간2 총 4가지 단계로 진행한다. 투약군과 무투약군(플라시보, Placebo) 군의 비율은 6:2로 배정한다.
주요 평가 변수는 안전성과 내약성 및 부작용이며, 임상 검사 항목은 보정된 QT 간격(corrected QT interval (Fridericia 공식으로 계산) [QTc(F)]), QT 간격(QT interval), QRS 간격(QRS interval), PR 간격(PR interval), 및 심실수축속도(ventricular rate)을 포함하는 12 전극 심전도, 활력징후(혈압, 맥박, 체온, 호흡률), 과민반응(심전도 기록 및 활력징후로 판단), 임상 검사 평가(혈액학, 혈액화학, 소변검사 등), 이상반응(중대한 이상반응 포함)이다.
그리고 건강한 대상자에서 시벤졸린의 용량 증가에 대한 혈액 약동학 분석을 위하여 혈중농도-시간곡선하면적(AUC, Area under the concentration-time curve), 혈중 최고약물농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(tmax), 최고혈중농도 반감기(t1/2)를 측정한다.
또한 건강한 대상자에서 시벤졸린의 약력학 분석을 위하여 좌심실박출률(Left ventricular ejection fraction), 수축기 및 이완기의 좌심실 두께(Left ventricular systolic and diastolic dimensions), 속도시간적분(Velocity time integral)을 측정한다.
상기 임상 실험을 통하여, 코호트 4 및 5는 기존 약물 요법으로 사용되고 있는 코호트 6과 비교하였을 때, 다회 투여에서도 중대한 부작용이 발생하지 않은 것을 확인하였다. 이를 통하여 S(-)-시벤졸린 200mg 및 300mg 1일1회 투여 요법의 안전성 및 내약성을 확인하였다.
또한 상기 실시예 1의 단회 투여와 동일하게, 코호트 4 및 5의 환자의 심전도 검사 결과 QcTF 및 QRS 연장 효과를 확인하였다.
실시예 3. 시벤졸린의 비후성 심근증 환자 대상에 대한 임상학적 안정성 평가
이 연구는 증상학적 폐쇄성 비후성 심근증(Symptomatic Obstructive HCM, HOCM) 환자에, 하기 코호트(Cohort) 1 내지 3의 환자군으로 임상 실험을 진행하여, 시벤졸린의 유효성 및 안전성을 평가하는 임상이다.
- 코호트 1: S(-)-시벤졸린 200mg 1일1회 / 총 5일 경구 투여
- 코호트 2: S(-)-시벤졸린 300mg 1일1회 / 총 5일 경구 투여
- 코호트 3: S(-)-시벤졸린 200mg 1일2회 / 총 5일 경구 투여
이 연구는 총 24명의 시험대상자를 세 개의 코호트에 1:1:1 무작위로 배정하여 스크리닝, 치료기간1, 휴약기간, 치료기간2 총 4가지 단계로 진행한다. 투약군과 무투약군(플라시보, Placebo) 군의 비율은 6:2로 배정한다.
시험대상자인 환자의 평가는 다음의 기준에 근거하여 진행한다.
- 최대 좌심실 두께가 15mm 이상인 환자(가족력이 있는 경우 13mm 이상인 환자)
- 휴식기 좌심실유출로(LVOT, Left Ventricular Outflow Tract) 압력 구배가 30 mmHg 이상이거나, 도발(발살바법(Valsalva), 서기(Standing) 또는 운동 후 등의 자극을 포함) 후에 LVOT 구배가 50 mmHg 이상인 환자
- 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 55% 이상인 환자
이 연구는 스크리닝 단계 및 치료단계로 진행된다. 공개 표지(open label), 비무작위(Non-randomized), 활성 대조군(Active-controlled), 다기관(Multicenter) 연구가 수행된다.
주요 평가 변수는 안전성과 내약성 및 부작용이며, 임상 검사 항목은 보정된 QT 간격(corrected QT interval (Fridericia 공식으로 계산) [QTc(F)]), QT 간격(QT interval), QRS 간격(QRS interval), PR 간격(PR interval), 및 심실수축속도(ventricular rate)을 포함하는 12 전극 심전도, 활력징후(혈압, 맥박, 체온, 호흡률), 과민반응(심전도 기록 및 활력징후로 판단), 임상 검사 평가(혈액학, 혈액화학, 소변검사 등), 이상반응(중대한 이상반응 포함)이다.
2차적인 평가변수는 Cmax 등을 포함한 약동학(pharmacokinetics), 경흉부초음파(Transthoracic Echocardiography, TTE)를 검사를 통한 좌심실 압력차(Left ventricular pressure gradient, LVPG) 및 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 등이며, 추가적으로 혈중 BNP(B-natriuretic peptide) 및 Troponin 수치이다.

Claims (12)

  1. S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 염은 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠설폰산염, 숙신산염, 타르타르산염, 말레산염 시트르산염에서 선택되는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물은 S(-)-시벤졸린 또는 S(-)-시벤졸린의 약제학적으로 허용되는 염을200mg, 300mg 또는 400mg 포함하는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 약학조성물을 1일 1회 내지 3회 투여하는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 약학조성물을 1일 1회 또는 1일 2회 투여하는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 비후성 심근증은 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM, Hypertrophic obstructive cardiomyopathy) 또는 비폐쇄성 비후성 심근증(HNCM, Hypertrophic non-obstructive cardiomyopathy)인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 비후성 심근증은 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM, Hypertrophic obstructive cardiomyopathy) 인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 비후성 심근증은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 폐쇄성 비후성 심근증(HOCM, Hypertrophic obstructive cardiomyopathy) 인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
    a) 최대 좌심실 두께가 15mm 이상(가족력이 있는 경우 13mm 이상);
    b) 휴식기 좌심실유출로(LVOT, Left Ventricular Outflow Tract) 압력 구배가 30 mmHg 이상이거나, 도발(발살바법(Valsalva), 서기(Standing) 또는 운동 후 등의 자극을 포함) 후에 LVOT 구배가 50 mmHg 이상; 또는
    c) 좌심실 박출율(LVEF, left ventricular ejection fraction) 55% 이상
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 좌심실 압력차(LVPG, Left ventricular pressure gradient) 수치를 개선시키는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  10. 제 10항에 있어서,
    상기 개선은 초기 측정값 대비 적어도 1%, 5% 또는10% 이상 변화(또는 감소) 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 심장질환 치료제와 병용 투여되는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 심장질환 치료제는 베타 억제제(Beta blocker), 칼슘 채널 억제제(Calcium channel blocker) 및 항부정맥제(antiarrhythmic drugs)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 비후성 심근증 치료용 약학 조성물.
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