JPH0296537A - プロタミンの使用における有害作用の予防または減少用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 救粟其Δ机肚列吐 本発明はプロタミンの使用における有害作用の予防また
は減少用組成物、更に詳しくは、プロタミンが抗凝血剤
ヘパリンと相互反応したときに生じる肺高血圧症といっ
た有害作用を予防、治療または減少するための、トロン
ボキサンＡ、レセプタ拮抗剤を有効成分どする組成物に
関する。

従来技術と発明の解決しようとする課題トロンボキサン
Ａ、レセプタ拮抗剤は、内毒素への暴露によって誘発さ
れる初期肺高血圧症を予防するのに有効であることが知
られている［Ｗ、Ａ。

シｘ”？チェアらのＰａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　３４．
３０１〜３０８頁、“ブタの内形血症に感応する肺高血
圧におけるＴ　Ｘ　Ａ　ｔ−レセプタ拮抗剤５Ｑ２９５
４８および５Ｑ２８６８８の効果”、１９８７年参照］
。

プロタミン類は、塩基性アミノ酸類に富んだ低分子量の
単純タンパク質である。プロタミンはカチオン性タンパ
ク質で、人間において、ヘパリンの抗凝血活性に拮抗さ
せるために用いられている。

これはアニオン性ヘパリンと反応して、抗凝血剤として
不活性な錯体を形成する。

抗凝血処置が必要な外科手術が終了した場合、血液凝固
カスケードに対する正常機能を回復させて、手術後の出
血を最小化することが望まれる。

抗凝血剤としてヘパリンを用いたとき、プロタミンを注
入して、ヘパリンによる抗凝血活性を中和することがし
ばしば行なわれている。従って、プロタミンはヘパリン
拮抗剤として作用し、外科手術においてヘパリンを中和
するのに用いられる。

しかし、残念なことに、患者の中にはプロタミンに耐え
得ない者がいる。プロタミンとヘパリンの相互作用から
起こりうる有害作用としては、アナフィラキシ−および
肺高血圧症が挙げられる。

後者の作用はブタの場合、アスピリンの予備治療によっ
て有意的に弱くすることができ、かつ′ｒＸＢ、血圧レ
ベルが増大する［Ｒ、Ｄ　、デゲスらのＡｍＪ　、Ｓｕ
ｒｇ、、　　１５４．６９６〜６９Ｂ頁、“肺からのト
ロンボキサンＢ、放出によって示される、ヘパリンおよ
びプロタミン相互作用の肺高血圧効果、１９８７年参照
］。Ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋｌｌｅ
ｒｅｒｅｎｃｅ、　４１版、１１６２〜１１６３頁、１
９８７年の記載によれば、プロタミン硫酸塩の投与後に
、アナフィラキシ−様の致命的な反応が報告されている
ので、アナフィラキシ−様ショックの蘇生技術および処
置が容易に行える場合のみ、その薬物を与えるべきであ
るとされている。

λ吸へ匪灰と軌泉 本発明は、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤から成る
、哺乳動物において、ヘパリンのプロタミンによる中和
反応によって起こる有害副作用、たとえばプロタミン／
ヘパリン誘発肺高血圧症を予防、減少または治療する組
成物を提供するものである。すなわち、治療上有効量の
トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤を全身投与、たとえ
ば経口投与、非経口投与、経皮投与または吸入投与する
ことにより、プロタミンの有害作用を防止、消去または
緩和することができる。

本明細書で用いる語句「トロンボキサンＡ、レセプタ拮
抗剤」とは、いわゆるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗
剤、トロンボキサン拮抗剤抗剤、トロンボキサンＡ、／
プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、ＴＰ−
レセプタ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤を包含し、
但し、トロンボキサン合成の抑制剤であって、トロンボ
キサンＡ。

レセプタ伝達応答の拮抗剤でない化合物は除く。

本発明で使用しうるトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤
としては、スニットマンらのＵ、Ｓ、特許第４５３７９
８１号に開示の７−−オキサビシクロヘプタンおよび７
−オキサビシクロヘプテン化合物、特許［Ｉ　Ｓ−［１
ａ、２β（５Ｚ）、３β（Ｉ　Ｅ、３Ｒ，４Ｓ）、４α
］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４〜フェニル−１
−ペンテニル）−７−オキサビシクロＣ２，２，１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸：ナカネらのＵ、Ｓ
、特許第４４１６８９６号に開示の７−−オキサビシク
ロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体、特に
［１５−［１α。

２β（５Ｚ）、３β、４α］］＝７−［３−［［２−（
フェニルアミノ）カルボニルコヒドランノ］メチル］−
７オキサビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］５
−ヘプテン酸、ナカネらのＵ、Ｓ、特許第４６６３３３
６号に開示の７−−オキサビシクロヘプタン置換ジアミ
ドプロスタグランジン類縁体、特に［Ｉ　Ｓ−［１β、
２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−［３［［［［（１
−オキサヘプチル）アミノ］アセデルコアミノ］メヂル
〕−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸およびその対応テトラゾール、お
よび口Ｓ−［＋＜α、２〈β（Ｚ）、３＜β、４〈α］
］−７−［：３−　［［［［（４−シクロヘキシル−１
−オキソブチル）アミノ］アセチルコアミノ］メチル］
−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
］−５−ヘプテン酸；ウィッチらのＵ、Ｓ、特許第４２
５８０５８号に開示のフェノキシアルキルカルボン酸、
特に４−［２−（ベンゼンスルファミド）エチル］フェ
ノキシ酢酸（ボアリンゲル・マンハイム社の８Ｍ１３１
７７）；ウィッチらのＵ、Ｓ、特許第４４４３４７７号
に開示のスルホンアミドフェニルカルボン酸、特に４−
［２（４−クロロベンゼンスルホンアミド）エチル］フ
ェニル酢酸（ボアリンゲル・マンハイム社のＢＭｌ　３
５０５）：　Ｕ、Ｓ、特許出願第０６７１９９号（１９
８７年６月２９日出願）に開示のアリールヂオアルキル
フェニルカルボン酸、特に４−（３（（４−クロロフェ
ニル）スルホニル）プロピル）ベンゼン酢酸が挙げられ
る。

またトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の他の具体例と
しては、これらに限定されるものではないが、（Ｅ）−
５−［［［（ピリジニル）［３−（トリフルオロメチル
）フェニルコメヂレン］アミノ］オキシ］ペンタン酸（
ジャンセン・リサーチ・ラボラトリーズ社のＲ６８０７
０）：　３−［＋−（４−クロロフェニルメチル）−５
−フルオロ−３−メチルインドール−２−イル］二２，
２−ジメチルプロピオン酸（メルク−フロスト社のＬ−
６５５２４０ＸＥｕｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
、　　ｌ　３５　（２）、１９３頁、１９８７年３月１
７日参照）；　５（Ｚ）−，７−（［２゜４．５−シス
］−４−（２−ヒドロキシフェニル）２−トリフルオロ
メチル−１，３−ジオキサン５−イル）ヘプテン酸（Ｉ
Ｃ１１８５２Ｂ２ＸＢｒｉｔ、Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　　９０　（Ｐｒｏｃ、５ｕｐｐｌ）、２２８　Ｐ
−Ａｂｓ、、　　！　９８７年３月参照）；　５（Ｚ）
７−［２，２−ジメチル−４−フェニル−１，３−ジオ
キサン−シス−５−イル］ヘプテン酸（１（１１５９９
９５ＸＢｒｉｔ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　８６
　（Ｐｒｏｃ。

５ａｐｐｌ）、８０８Ｐ−Ａｂｓ、、Ｉ　９８５年１２
月参照）：　Ｎ、Ｎ’−ビス［７−（３−クロロベンゼ
ンアミノスルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリル］ジスルホニルイミド（ＳＫＦ８８０４６
　ＸＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ、　　２５　（３）
、１１６Ａｂｓ、１１７Ａｂｓ％　１９８３年８月参照
）；［ｌα（Ｚ）２β、５α］−（＋）−７−［５−［
［（１、ｌ’−ビフェニル）−４−イルフメトキシコ−
２−（４−モルホリニル）−３−オキソンクロペンチル
］−４−ヘプテン酸（グラキソ社のＡ　Ｈ２３８４８）
（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉ。

ｎ、７２（６）、１２０８頁、１９８５年１２月参照）
；グラキソ社のＧ　Ｒ３２１９１（Ｔｈｒｏｍｂ。

Ｈａｅｍｏｓｔａｓ、　５８　（１）、１８１頁、１９
８７年参照）：　レバロルファンアリルブロミド（サノ
フィ社の０Ｍ３２１９１）（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、３１
（２０〜２１）、２２６１頁、１９８２年１１月１５日
参照）：（Ｚ、２−エンド−３−オキソ）−７−（３−
アセチル−２−ビシクロ［２，２，１］へブチル−５−
へブタ−３Ｚ−エノン酸・４−フェニルチオセミカルバ
ゾン（ユニバーサル・ニシンバラのＥＰＯ９２ＸＢｒｉ
ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、８４（３）、５９５頁
、１９８５年３月参照）が挙げられる。

本発明組成物で治療を行う場合、有効成分であるトロン
ボキサンＡｔレセプタ拮抗剤をサル、イヌ、ネコ、ラッ
ト、ヒトなどの哺乳動物に対し、全身投与、たとえば経
口もしくは非経口投与または経皮投与することができる
。すなわち、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤を経口
投与、静脈注射、肺動脈注射、動脈注射、経皮投与また
は吸入法などによって、約１０μ９〜ｌＯｘｇ／ｋｇ、
好ましくは約Ｏ８１〜５ｒｔｔｇ／ｋｇの用量で投与す
ることができる。かかるトロンボキサン拮抗剤は、（１
）プロタミンの投与前、（２）プロタミンと共に、（３
）ヘパリンと共に、または（４）プロタミンの投与後の
数分以内に投与されてよい。

トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤は、通常の網形（た
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液）
で配合することができる。また、かかる網形に、必要な
担体物質、賦形剤、滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（た
とえばマンニトール）、酸化防止剤（たとえばアスコル
ビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等を含ませてよい。

非経口剤形が好ましいが、経口、経皮およびエアゾール
剤形も全く同様に満足な結果が得られる。

かかる全身用配合物に関して、１日当り約０゜５〜２５
００屑９、好ましくは約５〜２０００旬の１回用量また
は２〜４回の分割用量にて、上述の全身投与剤形で投与
することができる。

トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤は、プロタミンの投
与期間を通じて投与してもよく、あるいはプロタミンが
起こす有害作用が消去するまでの期間にわたって投与し
てもよい。

なお、添付図面第１．２および３図において、麻酔をか
けたブタを例にとり、プロタミンのヘパリン中和による
肺高血圧に対するトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の
効果を示す。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例！ プロタミンの有害作用を予防または消去するのに、静脈
注射または動脈注射用のトロンボキサンＡ、レセプタ拮
抗剤の注射液を以下の手順に従って製造する。

成分 ［Ｉ　　Ｓ−［１α、２　β（５Ｚ）、３　β、４　α
］］−７−［３−［［２−（フェニルアミノ）カルボニ
ル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ２
９５４Ｂ）・・・・・・２５００１９ メチルパラベン　　　　　　　・・・・・・　　　５肩
９プロピルパラベン　　　　　　・・・・・・　　　！
、ｗ９塩化ナトリウム　　　　　　　・・・・・・　　
２５９注射用水（十分量）　　　　　　・・・・・・　
　　５１２上記成分において、トロンボキサンＡ、レセ
プタ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを３Ｑの注射
用水に溶解し、次いで全容量を５ｅとする。

溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌充
填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、有
効成分７５１１９／　１５０ｍ（ｌ濃度の注射液を含有
する。

実施例２ 実施例１において、使用するトロンボキサンＡ。

レセプタ拮抗剤がＵ、Ｓ、特許第４２５８０５８号に開
示のフェノキシアルキルカルボン酸として４−［２−（
ベンゼンスルファミド）エチル］フェノキシ酢酸である
以外は、同様にしてプロタミンの有害作用を予防または
消去するのに用いる注射液を製造する。

実施例３ 実施例１において、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤
として［１Ｓ−口β、２α（５Ｚ）、３α。

４β］］−７−［３−［［［［（１−オキソヘプチル）
アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１コヘプトー２−イル］−５−ヘプテン
酸（ＳＱ３０７４１）を含有する、静脈注射または動脈
注射用のトロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤注射液を同
様にして製造する。

実施例４ 実施例Ｉにおいて、使用するトロンボキサン＾。

レセプタ拮抗剤が［Ｉ　Ｓ−［１＜α、２〈β（Ｚ）、
　３＜β、４くα］］−７−［３−［［［［（４−シク
ロへキンルーｌ−オキツブチル）アミノコアセチル］ア
ミノ］メヂル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸である以外は、同様
にしてプロタミンの有害作用を予防または消去するのに
用いる注射液を製造する。

実施例５ 経口投与に好適なトロンボキサンＡｔレセプタ拮抗剤配
合製剤を以下に示す。

４００１９のトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤を含有
する１０００個の錠剤を下記成分から、以下の手順に従
って製造する。

腹立 ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−［［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセ
チル］アミノコメチル］−７−オキサビシクロ［２，２
，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸（ＳＱ３０
７４１）　　　　　　　　　　　　　　・・・・・・　
４００９］−ンスターチ　　　　　　　・・・・・　　
５０ｇゼラチン　　　　　　　　　・・・・・・　　７
．５ｇアビセル（ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セルロース）
ステアリン酸マグネシウム　　・・・・　　２．５９上
記成分において、トロンボキサンＡ２レセプタ拮抗剤お
よび］−ンスターチを、ゼラチンの水溶液と混合する。

混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次
いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和する
。次いでこれをタブレット成形機にて打錠し、それぞれ
４００ｍｇの有効成分を含有する１０００個の錠剤を形
成する。

実施例６および７ 以下に示す組成の吸入用のエアゾール製剤２Ｍを製造し
、これをプロタミンの有害作用を予防または消去するの
に使用し、かつそれらを単独または吸入麻酔薬と共に投
与することができる。

実施例６　　　　　　　　　　　　　　重量％５Ｑ３０
４７１　　　　　　　　・・・・・０．０ｌ−１（０，
０５） エタノール　　　　　　　　　・・・・・・　　５〜５
０フレオン１１または１１４／フレオン１２（５０：５
０）混合物　　　　　　　　・・・・・・５０〜９５（
７４，９５） なお、（）内は特定具体例を示す。

実施例７　　　　　　　　　　　　　　重量％５Ｑ３０
７４１　　　　　　　　・・・・・・０．０１−１界面
活性剤（オレイン酸、オレイルアル］−ル、レシチン）
　　　　　　　　　　　・・・・・・　　十分量水　　
　　　　　　　　　　　・・・・・・　　十分量フレオ
ン１１または１１４／フレオン＋２（５０：５０）混合
物　　　　・・・・・・全体を１００とする実施例８ ベンドパルビタールで麻酔したブタを例にとり、プロタ
ミンとヘパリンの相互作用によって誘発される肺高血圧
応答に対するトロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤（ＳＱ
３０７４１）の効果を測定する。

体重２４〜２５に９のユカクン地の雌雄子ブタ（チャー
ルス・リバーズ、ウィルミングトン、ＭＡ）を、Ｎａ−
ペンタバルビタール（４０ｍｇ／に９・ｉ、ｐ、）で麻
酔した（必要に応じて追加静注）。頚静脈および頚動脈
にＰＥ２０５チユーブを挿入し、動脈カテーテルを圧力
変換器Ｍｏｄｅｌ　Ｐ　　２３　Ｄ（ゴウルド・イン］
−ホレイテッド、オツクスナード、ＣＡ）に取付けた。

気管をカニユーレ挿入し、子ブタにレスピレータＭｏｄ
ｅｌ　６１３　（バーバード・アパラタス、ナチック、
ＭＡ）で酸素補給した。左開胸手術で心臓を単離し、６
膜クレードルにつるした。電磁フロープローブＥＰ４３
５またはＥＰ４４０（カロリーナ・メディカル・エレク
トロニクス・イン］−ホレイテッド、キング、ＮＣ）を
、肺動脈に取付けた。カテーテル圧力変換器Ｍｏｄｅ１
Ｓ　Ｐ　Ｃ３５０５−Ｆ　ｒｅｎｃｈ（ミラー・インス
トルメント・イン］−ホレイテッド、ヒユーストン、Ｔ
Ｘ）と、２２ゲージの皮下注射針先端をＰＥ５０チユー
ブに取付けて組み立てた注入カニユーレをフロープロー
ブに近接した肺動脈に挿入した。

別のカテーテル圧力変換器を左心房の先端に挿入し、肺
動脈の圧力変換器と同じ高さに設置した。

記録器Ｍｏｄｅｌ　７（グラス・インストルメント・カ
ンバニイ、フィンシイ、ＭＡ）にて、動脈血圧（ＡＲＰ
）、肺動脈血圧（ＰｐａＸ第２図）、左心房血圧（Ｐｌ
ａ）および肺動脈流（ＱｐａＸ第３図）を連続して記録
した。肺血管抵抗性（Ｐ　Ｖ　ＲＸ第１図）を、（Ｐｐ
ａ−Ｐｌａ）／Ｑｐａ比から算出した。

平衡状態の期間として３０分放置し、その間、血液ガス
を分析し、Ｐｃｏ、　　３Ｑ〜３５ａｍＨｇおよびＰｏ
ｔ　　ｓｏ　〜ｌｏＯｍｎ＋）（ｇとなるように酸素補
給を調整した。ブタ腸粘膜源のヘパリン（３００Ｕ／に
９・ｉ、ｖ、、＃Ｈ−３１２５、ジグｖ−ケミカル・］
−ホレイテッド、セントルイス、ＭＯ）を、プロタミン
（３ｍｇ／＆９、Ｌ　Ｆｐｈｏｍｅｄ、ロゼセント、Ｉ
Ｌ）の１５分前に投与した。１５秒間隔にわたって、肺
動脈にプロタミンを注射し、プロタミンの２分前に、肺
動脈へ直接５Ｑ３０７４１（１ｊＩ９／に９）またはビ
ヒクル（食塩水１　、５　ｘＱ）を加えた。

プロタミンの投与直前（０分）およびプロタミン投与２
，５．１０および２０分後に生理的パラメーターを測定
した。マイクロコンピュータ統計パッケージ（ｓｙｓｔ
ａｔ、　ｘパンストン、ＩＬ）を用いて、データを分析
した。−群のファクターについて繰り返し測定してその
変動を分析する方法によって処置の比較を行った。また
比較グループ内の場合、一方的に測定を繰返す設計を用
いた。本明細書および図面における全てのデータは、平
均値±ＳＥ、で表示する。

５Ｑ３０７４１グループと食塩水グループにおいて、肺
動脈血圧（Ｐｐａ）、肺動脈流（Ｑｐａ）および肺血管
抵抗性（Ｐ　Ｖ　Ｒ）の対照値に差異はない。プロタミ
ンの投与に伴って、食塩水処置の場合ＰｐａおよびＰＶ
Ｒは増大する（それぞれ、第２および１図参照）。食塩
水を処置した子ブタに見られる肺高血圧は２〜３分以内
で最高となり、急速におさまる。ＰＶＲの８０８±１８
３％（ｐ＜０．０５）増加を説明する主要ファクターは
、Ｐｌａの変化を伴わない（−１０±１７％、ＮＳ）、
Ｐｐａの２３０±２６％（ｐ＜０．０５）増加である。

Ｑｐａは減少する傾向にあるが（第３図）、これは統計
上意味がなく（−４０±１３％、Ｐ＝０．ｌ　ｌ）、多
分少数の子ブタに帰属するものであろう。５Ｑ３０７４
１で処置した子ブタの場合、ＰＶＲ（１４±１１％、Ｎ
Ｓ）、Ｐｐａ（１９±１２％、ＮＳ）またはＱｐａ（４
±２％、ＮＳ）のいずれにも変化は見られなかった。

ヘパリンの投与後のプロタミン投与に付随する肺高血圧
応答は、意識のある子ブタの場合に見られるものと質的
に類似する［Ｗ、Ｐ、フィッシャーＪ、Ｅ、フェウェル
、Ｄ、Ｅ、ヒル、Ｒ，Ｗ、バーネスおよびＲ，Ｃ，リー
ドのＪ　、　Ｔｈｏｒａｃ、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ。

Ｓｕｒｇ、、８９．６３〜７０頁、“プロタミン硫酸塩
の心血管効果は、循環するヘパリンの存在および種類に
依存する”、１９８５年参照］。フィッシャーらの観察
によれば、プロタミン単独はその応答を引き出さず、ブ
タ粘膜ヘパリンは牛肉肺から得たヘパリンより誘因性が
大であるとされている。

フィッシャーらが報告したと同じ用量のヘパリンおよび
プロタミンを本実験で使用し、プロタミンの量はヘパリ
ン活性を完全に消去するのに計算で１５％多くした。

プロタミン−ヘパリン相互作用によって生じるＰＶＲの
増加を予防する５Ｑ３０７４１の能力によって、ＴｘＡ
ｖ−レセプタ刺激がその応答に必要であることが証明さ
れる。少数の子ブタについて実験を行ったが、５Ｑ３０
７４１処置と食塩水処置との間で極めて重要な相違（ｐ
＜０．０１）が認められた。同じ刺激に対する応答のＰ
ｐａ増加のほぼ全面的な遮断（９４％）がアスピリンに
ついても報告されている（デゲスら、１９８７年）。し
かしながら、プロタミンを用いる多くの手術後の臨床環
境において、シクロオキシジェナーゼ抑制剤の非回復性
は不利である。全体的にこれらのデータから、５Ｑ３０
７４１＋よ、ヘパリン誘発抗凝血を転換するためプロタ
ミンを使用する場合の急性毒性を減少させるのに有用な
薬剤であることがわかる。

これらの見解から、臨床においてプロタミン投与に付随
する潜在的毒性作用の減少に、ＴｘＡｔレセプタ拮抗剤
が有用であることが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１〜３図は、トロンボキサンＡ、レセプタ拮抗剤の薬
理効果を示すグラフである。 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・イン］−ホレイテッド 代 理 人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤から成ること
   を特徴とする、哺乳動物において、ヘパリンのプロタミ
   ンによる中和反応によって起こる有害副作用を予防、減
   少または治療する組成物。 ２、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタンまたは７−オキサビシクロヘプテン
   である請求項第１項記載の組成物。 ３、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁
   体である請求項第１項記載の組成物。 ４、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、７−オキ
   サビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類
   縁体である請求項第１項記載の組成物。 ５、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、フェノキ
   シアルキルカルボン酸である請求項第１項記載の組成物
   。 ６、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、スルホン
   アミドフェニルカルボン酸である請求項第１項記載の組
   成物。 ７、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、アリール
   チオアルキルフェニルカルボン酸である請求項第１項記
   載の組成物。 ８、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１α，２β（５Ｚ），３β（１Ｅ，３Ｒ，４Ｓ），４
   α］］−７−［３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−
   １−ペンテニル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］
   ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１
   項記載の組成物。 ９、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ−
   ［１β，２α（５Ｚ），３α，４β］］−７−［３−［
   ［［［（１−オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミ
   ノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
   ト−２−イル］−５−ヘプテン酸またはその対応テトラ
   ゾールである請求項第１項記載の組成物。 １０、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１５
   −［１＜α，２＜β（Ｚ），３＜β，４＜α］］−７−
   ［３−［［［［（４−シクロヘキシル−１−オキソブチ
   ル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
   ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
   テン酸である請求項第１項記載の組成物。 １１、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、［１Ｓ
   −［１α，２β（５Ｚ），３β，４α］］−７−［３−
   ［［２−（フェニルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ］
   メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
   ２−イル］−５−ヘプテン酸である請求項第１項記載の
   組成物。 １２、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、４−（
   ３−（（４−クロロフェニル）スルホニル）プロピル）
   ベンゼン酢酸である請求項第１項記載の組成物。 １３、トロンボキサンＡ＿２レセプタ拮抗剤が、４−［
   ２−（ベンゼンスルファミド）エチル］フェノキシ酢酸
   または４−［２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド
   ）エチル］フェニル酢酸である請求項第１項記載の組成
   物。 １４、プロタミン／ヘパリン誘発肺高血圧症を予防また
   は治療するための請求項第１項記載の組成物。