JPH0296537A - プロタミンの使用における有害作用の予防または減少用組成物 - Google Patents
プロタミンの使用における有害作用の予防または減少用組成物Info
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-
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- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
救粟其Δ机肚列吐
本発明はプロタミンの使用における有害作用の予防また
は減少用組成物、更に詳しくは、プロタミンが抗凝血剤
ヘパリンと相互反応したときに生じる肺高血圧症といっ
た有害作用を予防、治療または減少するための、トロン
ボキサンA、レセプタ拮抗剤を有効成分どする組成物に
関する。
は減少用組成物、更に詳しくは、プロタミンが抗凝血剤
ヘパリンと相互反応したときに生じる肺高血圧症といっ
た有害作用を予防、治療または減少するための、トロン
ボキサンA、レセプタ拮抗剤を有効成分どする組成物に
関する。
従来技術と発明の解決しようとする課題トロンボキサン
A、レセプタ拮抗剤は、内毒素への暴露によって誘発さ
れる初期肺高血圧症を予防するのに有効であることが知
られている[W、A。
A、レセプタ拮抗剤は、内毒素への暴露によって誘発さ
れる初期肺高血圧症を予防するのに有効であることが知
られている[W、A。
シx”?チェアらのParmacology、 34.
301〜308頁、“ブタの内形血症に感応する肺高血
圧におけるT X A t−レセプタ拮抗剤5Q295
48および5Q28688の効果”、1987年参照]
。
301〜308頁、“ブタの内形血症に感応する肺高血
圧におけるT X A t−レセプタ拮抗剤5Q295
48および5Q28688の効果”、1987年参照]
。
プロタミン類は、塩基性アミノ酸類に富んだ低分子量の
単純タンパク質である。プロタミンはカチオン性タンパ
ク質で、人間において、ヘパリンの抗凝血活性に拮抗さ
せるために用いられている。
単純タンパク質である。プロタミンはカチオン性タンパ
ク質で、人間において、ヘパリンの抗凝血活性に拮抗さ
せるために用いられている。
これはアニオン性ヘパリンと反応して、抗凝血剤として
不活性な錯体を形成する。
不活性な錯体を形成する。
抗凝血処置が必要な外科手術が終了した場合、血液凝固
カスケードに対する正常機能を回復させて、手術後の出
血を最小化することが望まれる。
カスケードに対する正常機能を回復させて、手術後の出
血を最小化することが望まれる。
抗凝血剤としてヘパリンを用いたとき、プロタミンを注
入して、ヘパリンによる抗凝血活性を中和することがし
ばしば行なわれている。従って、プロタミンはヘパリン
拮抗剤として作用し、外科手術においてヘパリンを中和
するのに用いられる。
入して、ヘパリンによる抗凝血活性を中和することがし
ばしば行なわれている。従って、プロタミンはヘパリン
拮抗剤として作用し、外科手術においてヘパリンを中和
するのに用いられる。
しかし、残念なことに、患者の中にはプロタミンに耐え
得ない者がいる。プロタミンとヘパリンの相互作用から
起こりうる有害作用としては、アナフィラキシ−および
肺高血圧症が挙げられる。
得ない者がいる。プロタミンとヘパリンの相互作用から
起こりうる有害作用としては、アナフィラキシ−および
肺高血圧症が挙げられる。
後者の作用はブタの場合、アスピリンの予備治療によっ
て有意的に弱くすることができ、かつ′rXB、血圧レ
ベルが増大する[R、D 、デゲスらのAmJ 、Su
rg、、 154.696〜69B頁、“肺からのト
ロンボキサンB、放出によって示される、ヘパリンおよ
びプロタミン相互作用の肺高血圧効果、1987年参照
]。The Physicians’ Desklle
rerence、 41版、1162〜1163頁、1
987年の記載によれば、プロタミン硫酸塩の投与後に
、アナフィラキシ−様の致命的な反応が報告されている
ので、アナフィラキシ−様ショックの蘇生技術および処
置が容易に行える場合のみ、その薬物を与えるべきであ
るとされている。
て有意的に弱くすることができ、かつ′rXB、血圧レ
ベルが増大する[R、D 、デゲスらのAmJ 、Su
rg、、 154.696〜69B頁、“肺からのト
ロンボキサンB、放出によって示される、ヘパリンおよ
びプロタミン相互作用の肺高血圧効果、1987年参照
]。The Physicians’ Desklle
rerence、 41版、1162〜1163頁、1
987年の記載によれば、プロタミン硫酸塩の投与後に
、アナフィラキシ−様の致命的な反応が報告されている
ので、アナフィラキシ−様ショックの蘇生技術および処
置が容易に行える場合のみ、その薬物を与えるべきであ
るとされている。
λ吸へ匪灰と軌泉
本発明は、トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤から成る
、哺乳動物において、ヘパリンのプロタミンによる中和
反応によって起こる有害副作用、たとえばプロタミン/
ヘパリン誘発肺高血圧症を予防、減少または治療する組
成物を提供するものである。すなわち、治療上有効量の
トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤を全身投与、たとえ
ば経口投与、非経口投与、経皮投与または吸入投与する
ことにより、プロタミンの有害作用を防止、消去または
緩和することができる。
、哺乳動物において、ヘパリンのプロタミンによる中和
反応によって起こる有害副作用、たとえばプロタミン/
ヘパリン誘発肺高血圧症を予防、減少または治療する組
成物を提供するものである。すなわち、治療上有効量の
トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤を全身投与、たとえ
ば経口投与、非経口投与、経皮投与または吸入投与する
ことにより、プロタミンの有害作用を防止、消去または
緩和することができる。
本明細書で用いる語句「トロンボキサンA、レセプタ拮
抗剤」とは、いわゆるトロンボキサンA、レセプタ拮抗
剤、トロンボキサン拮抗剤抗剤、トロンボキサンA、/
プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、TP−
レセプタ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤を包含し、
但し、トロンボキサン合成の抑制剤であって、トロンボ
キサンA。
抗剤」とは、いわゆるトロンボキサンA、レセプタ拮抗
剤、トロンボキサン拮抗剤抗剤、トロンボキサンA、/
プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、TP−
レセプタ拮抗剤またはトロンボキサン拮抗剤を包含し、
但し、トロンボキサン合成の抑制剤であって、トロンボ
キサンA。
レセプタ伝達応答の拮抗剤でない化合物は除く。
本発明で使用しうるトロンボキサンA、レセプタ拮抗剤
としては、スニットマンらのU、S、特許第45379
81号に開示の7−−オキサビシクロヘプタンおよび7
−オキサビシクロヘプテン化合物、特許[I S−[1
a、2β(5Z)、3β(I E、3R,4S)、4α
]]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4〜フェニル−1
−ペンテニル)−7−オキサビシクロC2,2,1]ヘ
プト−2−イル]−5−ヘプテン酸:ナカネらのU、S
、特許第4416896号に開示の7−−オキサビシク
ロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体、特に
[15−[1α。
としては、スニットマンらのU、S、特許第45379
81号に開示の7−−オキサビシクロヘプタンおよび7
−オキサビシクロヘプテン化合物、特許[I S−[1
a、2β(5Z)、3β(I E、3R,4S)、4α
]]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4〜フェニル−1
−ペンテニル)−7−オキサビシクロC2,2,1]ヘ
プト−2−イル]−5−ヘプテン酸:ナカネらのU、S
、特許第4416896号に開示の7−−オキサビシク
ロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体、特に
[15−[1α。
2β(5Z)、3β、4α]]=7−[3−[[2−(
フェニルアミノ)カルボニルコヒドランノ]メチル]−
7オキサビンクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]5
−ヘプテン酸、ナカネらのU、S、特許第466333
6号に開示の7−−オキサビシクロヘプタン置換ジアミ
ドプロスタグランジン類縁体、特に[I S−[1β、
2α(5Z)、3α、4β]]−7−[3[[[[(1
−オキサヘプチル)アミノ]アセデルコアミノ]メヂル
〕−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イ
ル]−5−ヘプテン酸およびその対応テトラゾール、お
よび口S−[+<α、2〈β(Z)、3<β、4〈α]
]−7−[:3− [[[[(4−シクロヘキシル−1
−オキソブチル)アミノ]アセチルコアミノ]メチル]
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
]−5−ヘプテン酸;ウィッチらのU、S、特許第42
58058号に開示のフェノキシアルキルカルボン酸、
特に4−[2−(ベンゼンスルファミド)エチル]フェ
ノキシ酢酸(ボアリンゲル・マンハイム社の8M131
77);ウィッチらのU、S、特許第4443477号
に開示のスルホンアミドフェニルカルボン酸、特に4−
[2(4−クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]フ
ェニル酢酸(ボアリンゲル・マンハイム社のBMl 3
505): U、S、特許出願第067199号(19
87年6月29日出願)に開示のアリールヂオアルキル
フェニルカルボン酸、特に4−(3((4−クロロフェ
ニル)スルホニル)プロピル)ベンゼン酢酸が挙げられ
る。
フェニルアミノ)カルボニルコヒドランノ]メチル]−
7オキサビンクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル]5
−ヘプテン酸、ナカネらのU、S、特許第466333
6号に開示の7−−オキサビシクロヘプタン置換ジアミ
ドプロスタグランジン類縁体、特に[I S−[1β、
2α(5Z)、3α、4β]]−7−[3[[[[(1
−オキサヘプチル)アミノ]アセデルコアミノ]メヂル
〕−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イ
ル]−5−ヘプテン酸およびその対応テトラゾール、お
よび口S−[+<α、2〈β(Z)、3<β、4〈α]
]−7−[:3− [[[[(4−シクロヘキシル−1
−オキソブチル)アミノ]アセチルコアミノ]メチル]
−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘプト−2−イル
]−5−ヘプテン酸;ウィッチらのU、S、特許第42
58058号に開示のフェノキシアルキルカルボン酸、
特に4−[2−(ベンゼンスルファミド)エチル]フェ
ノキシ酢酸(ボアリンゲル・マンハイム社の8M131
77);ウィッチらのU、S、特許第4443477号
に開示のスルホンアミドフェニルカルボン酸、特に4−
[2(4−クロロベンゼンスルホンアミド)エチル]フ
ェニル酢酸(ボアリンゲル・マンハイム社のBMl 3
505): U、S、特許出願第067199号(19
87年6月29日出願)に開示のアリールヂオアルキル
フェニルカルボン酸、特に4−(3((4−クロロフェ
ニル)スルホニル)プロピル)ベンゼン酢酸が挙げられ
る。
またトロンボキサンA、レセプタ拮抗剤の他の具体例と
しては、これらに限定されるものではないが、(E)−
5−[[[(ピリジニル)[3−(トリフルオロメチル
)フェニルコメヂレン]アミノ]オキシ]ペンタン酸(
ジャンセン・リサーチ・ラボラトリーズ社のR6807
0): 3−[+−(4−クロロフェニルメチル)−5
−フルオロ−3−メチルインドール−2−イル]二2,
2−ジメチルプロピオン酸(メルク−フロスト社のL−
655240XEur、 J 、Pharmacol、
、 l 35 (2)、193頁、1987年3月1
7日参照); 5(Z)−,7−([2゜4.5−シス
]−4−(2−ヒドロキシフェニル)2−トリフルオロ
メチル−1,3−ジオキサン5−イル)ヘプテン酸(I
C11852B2XBrit、J 、Pharmaco
l、 90 (Proc、5uppl)、228 P
−Abs、、 ! 987年3月参照); 5(Z)
7−[2,2−ジメチル−4−フェニル−1,3−ジオ
キサン−シス−5−イル]ヘプテン酸(1(11599
95XBrit、 J 、Pharmacol、 86
(Proc。
しては、これらに限定されるものではないが、(E)−
5−[[[(ピリジニル)[3−(トリフルオロメチル
)フェニルコメヂレン]アミノ]オキシ]ペンタン酸(
ジャンセン・リサーチ・ラボラトリーズ社のR6807
0): 3−[+−(4−クロロフェニルメチル)−5
−フルオロ−3−メチルインドール−2−イル]二2,
2−ジメチルプロピオン酸(メルク−フロスト社のL−
655240XEur、 J 、Pharmacol、
、 l 35 (2)、193頁、1987年3月1
7日参照); 5(Z)−,7−([2゜4.5−シス
]−4−(2−ヒドロキシフェニル)2−トリフルオロ
メチル−1,3−ジオキサン5−イル)ヘプテン酸(I
C11852B2XBrit、J 、Pharmaco
l、 90 (Proc、5uppl)、228 P
−Abs、、 ! 987年3月参照); 5(Z)
7−[2,2−ジメチル−4−フェニル−1,3−ジオ
キサン−シス−5−イル]ヘプテン酸(1(11599
95XBrit、 J 、Pharmacol、 86
(Proc。
5appl)、808P−Abs、、I 985年12
月参照): N、N’−ビス[7−(3−クロロベンゼ
ンアミノスルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリル]ジスルホニルイミド(SKF88046
XPharmacologist、 25 (3)
、116Abs、117Abs% 1983年8月参照
);[lα(Z)2β、5α]−(+)−7−[5−[
[(1、l’−ビフェニル)−4−イルフメトキシコ−
2−(4−モルホリニル)−3−オキソンクロペンチル
]−4−ヘプテン酸(グラキソ社のA H23848)
(C1rculati。
月参照): N、N’−ビス[7−(3−クロロベンゼ
ンアミノスルボニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリル]ジスルホニルイミド(SKF88046
XPharmacologist、 25 (3)
、116Abs、117Abs% 1983年8月参照
);[lα(Z)2β、5α]−(+)−7−[5−[
[(1、l’−ビフェニル)−4−イルフメトキシコ−
2−(4−モルホリニル)−3−オキソンクロペンチル
]−4−ヘプテン酸(グラキソ社のA H23848)
(C1rculati。
n、72(6)、1208頁、1985年12月参照)
;グラキソ社のG R32191(Thromb。
;グラキソ社のG R32191(Thromb。
Haemostas、 58 (1)、181頁、19
87年参照): レバロルファンアリルブロミド(サノ
フィ社の0M32191)(Life Sci、、31
(20〜21)、2261頁、1982年11月15日
参照):(Z、2−エンド−3−オキソ)−7−(3−
アセチル−2−ビシクロ[2,2,1]へブチル−5−
へブタ−3Z−エノン酸・4−フェニルチオセミカルバ
ゾン(ユニバーサル・ニシンバラのEPO92XBri
t、J、Pharmacol、、84(3)、595頁
、1985年3月参照)が挙げられる。
87年参照): レバロルファンアリルブロミド(サノ
フィ社の0M32191)(Life Sci、、31
(20〜21)、2261頁、1982年11月15日
参照):(Z、2−エンド−3−オキソ)−7−(3−
アセチル−2−ビシクロ[2,2,1]へブチル−5−
へブタ−3Z−エノン酸・4−フェニルチオセミカルバ
ゾン(ユニバーサル・ニシンバラのEPO92XBri
t、J、Pharmacol、、84(3)、595頁
、1985年3月参照)が挙げられる。
本発明組成物で治療を行う場合、有効成分であるトロン
ボキサンAtレセプタ拮抗剤をサル、イヌ、ネコ、ラッ
ト、ヒトなどの哺乳動物に対し、全身投与、たとえば経
口もしくは非経口投与または経皮投与することができる
。すなわち、トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤を経口
投与、静脈注射、肺動脈注射、動脈注射、経皮投与また
は吸入法などによって、約10μ9〜lOxg/kg、
好ましくは約O81〜5rttg/kgの用量で投与す
ることができる。かかるトロンボキサン拮抗剤は、(1
)プロタミンの投与前、(2)プロタミンと共に、(3
)ヘパリンと共に、または(4)プロタミンの投与後の
数分以内に投与されてよい。
ボキサンAtレセプタ拮抗剤をサル、イヌ、ネコ、ラッ
ト、ヒトなどの哺乳動物に対し、全身投与、たとえば経
口もしくは非経口投与または経皮投与することができる
。すなわち、トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤を経口
投与、静脈注射、肺動脈注射、動脈注射、経皮投与また
は吸入法などによって、約10μ9〜lOxg/kg、
好ましくは約O81〜5rttg/kgの用量で投与す
ることができる。かかるトロンボキサン拮抗剤は、(1
)プロタミンの投与前、(2)プロタミンと共に、(3
)ヘパリンと共に、または(4)プロタミンの投与後の
数分以内に投与されてよい。
トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤は、通常の網形(た
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液)
で配合することができる。また、かかる網形に、必要な
担体物質、賦形剤、滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤(た
とえばマンニトール)、酸化防止剤(たとえばアスコル
ビン酸または重亜硫酸ナトリウム)等を含ませてよい。
とえば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤または注射液)
で配合することができる。また、かかる網形に、必要な
担体物質、賦形剤、滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤(た
とえばマンニトール)、酸化防止剤(たとえばアスコル
ビン酸または重亜硫酸ナトリウム)等を含ませてよい。
非経口剤形が好ましいが、経口、経皮およびエアゾール
剤形も全く同様に満足な結果が得られる。
剤形も全く同様に満足な結果が得られる。
かかる全身用配合物に関して、1日当り約0゜5〜25
00屑9、好ましくは約5〜2000旬の1回用量また
は2〜4回の分割用量にて、上述の全身投与剤形で投与
することができる。
00屑9、好ましくは約5〜2000旬の1回用量また
は2〜4回の分割用量にて、上述の全身投与剤形で投与
することができる。
トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤は、プロタミンの投
与期間を通じて投与してもよく、あるいはプロタミンが
起こす有害作用が消去するまでの期間にわたって投与し
てもよい。
与期間を通じて投与してもよく、あるいはプロタミンが
起こす有害作用が消去するまでの期間にわたって投与し
てもよい。
なお、添付図面第1.2および3図において、麻酔をか
けたブタを例にとり、プロタミンのヘパリン中和による
肺高血圧に対するトロンボキサンA、レセプタ拮抗剤の
効果を示す。
けたブタを例にとり、プロタミンのヘパリン中和による
肺高血圧に対するトロンボキサンA、レセプタ拮抗剤の
効果を示す。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
実施例!
プロタミンの有害作用を予防または消去するのに、静脈
注射または動脈注射用のトロンボキサンA、レセプタ拮
抗剤の注射液を以下の手順に従って製造する。
注射または動脈注射用のトロンボキサンA、レセプタ拮
抗剤の注射液を以下の手順に従って製造する。
成分
[I S−[1α、2 β(5Z)、3 β、4 α
]]−7−[3−[[2−(フェニルアミノ)カルボニ
ル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(SQ2
954B)・・・・・・250019 メチルパラベン ・・・・・・ 5肩
9プロピルパラベン ・・・・・・ !
、w9塩化ナトリウム ・・・・・・
259注射用水(十分量) ・・・・・・
512上記成分において、トロンボキサンA、レセ
プタ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを3Qの注射
用水に溶解し、次いで全容量を5eとする。
]]−7−[3−[[2−(フェニルアミノ)カルボニ
ル]ヒドラジノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2,
2,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(SQ2
954B)・・・・・・250019 メチルパラベン ・・・・・・ 5肩
9プロピルパラベン ・・・・・・ !
、w9塩化ナトリウム ・・・・・・
259注射用水(十分量) ・・・・・・
512上記成分において、トロンボキサンA、レセ
プタ拮抗剤、保存剤および塩化ナトリウムを3Qの注射
用水に溶解し、次いで全容量を5eとする。
溶液を殺菌フィルターで濾過し、殺菌バイアルに無菌充
填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、有
効成分75119/ 150m(l濃度の注射液を含有
する。
填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖する。各バイアルは、有
効成分75119/ 150m(l濃度の注射液を含有
する。
実施例2
実施例1において、使用するトロンボキサンA。
レセプタ拮抗剤がU、S、特許第4258058号に開
示のフェノキシアルキルカルボン酸として4−[2−(
ベンゼンスルファミド)エチル]フェノキシ酢酸である
以外は、同様にしてプロタミンの有害作用を予防または
消去するのに用いる注射液を製造する。
示のフェノキシアルキルカルボン酸として4−[2−(
ベンゼンスルファミド)エチル]フェノキシ酢酸である
以外は、同様にしてプロタミンの有害作用を予防または
消去するのに用いる注射液を製造する。
実施例3
実施例1において、トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤
として[1S−口β、2α(5Z)、3α。
として[1S−口β、2α(5Z)、3α。
4β]]−7−[3−[[[[(1−オキソヘプチル)
アミノ]アセチル]アミノ]メチル]−7−オキサビシ
クロ[2,2,1コヘプトー2−イル]−5−ヘプテン
酸(SQ30741)を含有する、静脈注射または動脈
注射用のトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤注射液を同
様にして製造する。
アミノ]アセチル]アミノ]メチル]−7−オキサビシ
クロ[2,2,1コヘプトー2−イル]−5−ヘプテン
酸(SQ30741)を含有する、静脈注射または動脈
注射用のトロンボキサンA2レセプタ拮抗剤注射液を同
様にして製造する。
実施例4
実施例Iにおいて、使用するトロンボキサン^。
レセプタ拮抗剤が[I S−[1<α、2〈β(Z)、
3<β、4くα]]−7−[3−[[[[(4−シク
ロへキンルーl−オキツブチル)アミノコアセチル]ア
ミノ]メヂル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−2−イル]−5−ヘプテン酸である以外は、同様
にしてプロタミンの有害作用を予防または消去するのに
用いる注射液を製造する。
3<β、4くα]]−7−[3−[[[[(4−シク
ロへキンルーl−オキツブチル)アミノコアセチル]ア
ミノ]メヂル]−7−オキサビシクロ[2,2,1]ヘ
プト−2−イル]−5−ヘプテン酸である以外は、同様
にしてプロタミンの有害作用を予防または消去するのに
用いる注射液を製造する。
実施例5
経口投与に好適なトロンボキサンAtレセプタ拮抗剤配
合製剤を以下に示す。
合製剤を以下に示す。
40019のトロンボキサンA、レセプタ拮抗剤を含有
する1000個の錠剤を下記成分から、以下の手順に従
って製造する。
する1000個の錠剤を下記成分から、以下の手順に従
って製造する。
腹立
[I S−[1β、2α(5Z)、3α、4β]]−7
−[3−[[[[(1−オキソヘプチル)アミノ]アセ
チル]アミノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(SQ30
741) ・・・・・・
4009]−ンスターチ ・・・・・
50gゼラチン ・・・・・・ 7
.5gアビセル(avicel)(微結晶セルロース)
ステアリン酸マグネシウム ・・・・ 2.59上
記成分において、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤お
よび]−ンスターチを、ゼラチンの水溶液と混合する。
−[3−[[[[(1−オキソヘプチル)アミノ]アセ
チル]アミノコメチル]−7−オキサビシクロ[2,2
,1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸(SQ30
741) ・・・・・・
4009]−ンスターチ ・・・・・
50gゼラチン ・・・・・・ 7
.5gアビセル(avicel)(微結晶セルロース)
ステアリン酸マグネシウム ・・・・ 2.59上
記成分において、トロンボキサンA2レセプタ拮抗剤お
よび]−ンスターチを、ゼラチンの水溶液と混合する。
混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。アビセル、次
いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和する
。次いでこれをタブレット成形機にて打錠し、それぞれ
400mgの有効成分を含有する1000個の錠剤を形
成する。
いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混和する
。次いでこれをタブレット成形機にて打錠し、それぞれ
400mgの有効成分を含有する1000個の錠剤を形
成する。
実施例6および7
以下に示す組成の吸入用のエアゾール製剤2Mを製造し
、これをプロタミンの有害作用を予防または消去するの
に使用し、かつそれらを単独または吸入麻酔薬と共に投
与することができる。
、これをプロタミンの有害作用を予防または消去するの
に使用し、かつそれらを単独または吸入麻酔薬と共に投
与することができる。
実施例6 重量%5Q30
471 ・・・・・0.0l−1(0,
05) エタノール ・・・・・・ 5〜5
0フレオン11または114/フレオン12(50:5
0)混合物 ・・・・・・50〜95(
74,95) なお、()内は特定具体例を示す。
471 ・・・・・0.0l−1(0,
05) エタノール ・・・・・・ 5〜5
0フレオン11または114/フレオン12(50:5
0)混合物 ・・・・・・50〜95(
74,95) なお、()内は特定具体例を示す。
実施例7 重量%5Q30
741 ・・・・・・0.01−1界面
活性剤(オレイン酸、オレイルアル]−ル、レシチン)
・・・・・・ 十分量水
・・・・・・ 十分量フレオ
ン11または114/フレオン+2(50:50)混合
物 ・・・・・・全体を100とする実施例8 ベンドパルビタールで麻酔したブタを例にとり、プロタ
ミンとヘパリンの相互作用によって誘発される肺高血圧
応答に対するトロンボキサンA、レセプタ拮抗剤(SQ
30741)の効果を測定する。
741 ・・・・・・0.01−1界面
活性剤(オレイン酸、オレイルアル]−ル、レシチン)
・・・・・・ 十分量水
・・・・・・ 十分量フレオ
ン11または114/フレオン+2(50:50)混合
物 ・・・・・・全体を100とする実施例8 ベンドパルビタールで麻酔したブタを例にとり、プロタ
ミンとヘパリンの相互作用によって誘発される肺高血圧
応答に対するトロンボキサンA、レセプタ拮抗剤(SQ
30741)の効果を測定する。
体重24〜25に9のユカクン地の雌雄子ブタ(チャー
ルス・リバーズ、ウィルミングトン、MA)を、Na−
ペンタバルビタール(40mg/に9・i、p、)で麻
酔した(必要に応じて追加静注)。頚静脈および頚動脈
にPE205チユーブを挿入し、動脈カテーテルを圧力
変換器Model P 23 D(ゴウルド・イン]
−ホレイテッド、オツクスナード、CA)に取付けた。
ルス・リバーズ、ウィルミングトン、MA)を、Na−
ペンタバルビタール(40mg/に9・i、p、)で麻
酔した(必要に応じて追加静注)。頚静脈および頚動脈
にPE205チユーブを挿入し、動脈カテーテルを圧力
変換器Model P 23 D(ゴウルド・イン]
−ホレイテッド、オツクスナード、CA)に取付けた。
気管をカニユーレ挿入し、子ブタにレスピレータMod
el 613 (バーバード・アパラタス、ナチック、
MA)で酸素補給した。左開胸手術で心臓を単離し、6
膜クレードルにつるした。電磁フロープローブEP43
5またはEP440(カロリーナ・メディカル・エレク
トロニクス・イン]−ホレイテッド、キング、NC)を
、肺動脈に取付けた。カテーテル圧力変換器Mode1
S P C3505−F rench(ミラー・インス
トルメント・イン]−ホレイテッド、ヒユーストン、T
X)と、22ゲージの皮下注射針先端をPE50チユー
ブに取付けて組み立てた注入カニユーレをフロープロー
ブに近接した肺動脈に挿入した。
el 613 (バーバード・アパラタス、ナチック、
MA)で酸素補給した。左開胸手術で心臓を単離し、6
膜クレードルにつるした。電磁フロープローブEP43
5またはEP440(カロリーナ・メディカル・エレク
トロニクス・イン]−ホレイテッド、キング、NC)を
、肺動脈に取付けた。カテーテル圧力変換器Mode1
S P C3505−F rench(ミラー・インス
トルメント・イン]−ホレイテッド、ヒユーストン、T
X)と、22ゲージの皮下注射針先端をPE50チユー
ブに取付けて組み立てた注入カニユーレをフロープロー
ブに近接した肺動脈に挿入した。
別のカテーテル圧力変換器を左心房の先端に挿入し、肺
動脈の圧力変換器と同じ高さに設置した。
動脈の圧力変換器と同じ高さに設置した。
記録器Model 7(グラス・インストルメント・カ
ンバニイ、フィンシイ、MA)にて、動脈血圧(ARP
)、肺動脈血圧(PpaX第2図)、左心房血圧(Pl
a)および肺動脈流(QpaX第3図)を連続して記録
した。肺血管抵抗性(P V RX第1図)を、(Pp
a−Pla)/Qpa比から算出した。
ンバニイ、フィンシイ、MA)にて、動脈血圧(ARP
)、肺動脈血圧(PpaX第2図)、左心房血圧(Pl
a)および肺動脈流(QpaX第3図)を連続して記録
した。肺血管抵抗性(P V RX第1図)を、(Pp
a−Pla)/Qpa比から算出した。
平衡状態の期間として30分放置し、その間、血液ガス
を分析し、Pco、 3Q〜35amHgおよびPo
t so 〜loOmn+)(gとなるように酸素補
給を調整した。ブタ腸粘膜源のヘパリン(300U/に
9・i、v、、#H−3125、ジグv−ケミカル・]
−ホレイテッド、セントルイス、MO)を、プロタミン
(3mg/&9、L Fphomed、ロゼセント、I
L)の15分前に投与した。15秒間隔にわたって、肺
動脈にプロタミンを注射し、プロタミンの2分前に、肺
動脈へ直接5Q30741(1jI9/に9)またはビ
ヒクル(食塩水1 、5 xQ)を加えた。
を分析し、Pco、 3Q〜35amHgおよびPo
t so 〜loOmn+)(gとなるように酸素補
給を調整した。ブタ腸粘膜源のヘパリン(300U/に
9・i、v、、#H−3125、ジグv−ケミカル・]
−ホレイテッド、セントルイス、MO)を、プロタミン
(3mg/&9、L Fphomed、ロゼセント、I
L)の15分前に投与した。15秒間隔にわたって、肺
動脈にプロタミンを注射し、プロタミンの2分前に、肺
動脈へ直接5Q30741(1jI9/に9)またはビ
ヒクル(食塩水1 、5 xQ)を加えた。
プロタミンの投与直前(0分)およびプロタミン投与2
,5.10および20分後に生理的パラメーターを測定
した。マイクロコンピュータ統計パッケージ(syst
at、 xパンストン、IL)を用いて、データを分析
した。−群のファクターについて繰り返し測定してその
変動を分析する方法によって処置の比較を行った。また
比較グループ内の場合、一方的に測定を繰返す設計を用
いた。本明細書および図面における全てのデータは、平
均値±SE、で表示する。
,5.10および20分後に生理的パラメーターを測定
した。マイクロコンピュータ統計パッケージ(syst
at、 xパンストン、IL)を用いて、データを分析
した。−群のファクターについて繰り返し測定してその
変動を分析する方法によって処置の比較を行った。また
比較グループ内の場合、一方的に測定を繰返す設計を用
いた。本明細書および図面における全てのデータは、平
均値±SE、で表示する。
5Q30741グループと食塩水グループにおいて、肺
動脈血圧(Ppa)、肺動脈流(Qpa)および肺血管
抵抗性(P V R)の対照値に差異はない。プロタミ
ンの投与に伴って、食塩水処置の場合PpaおよびPV
Rは増大する(それぞれ、第2および1図参照)。食塩
水を処置した子ブタに見られる肺高血圧は2〜3分以内
で最高となり、急速におさまる。PVRの808±18
3%(p<0.05)増加を説明する主要ファクターは
、Plaの変化を伴わない(−10±17%、NS)、
Ppaの230±26%(p<0.05)増加である。
動脈血圧(Ppa)、肺動脈流(Qpa)および肺血管
抵抗性(P V R)の対照値に差異はない。プロタミ
ンの投与に伴って、食塩水処置の場合PpaおよびPV
Rは増大する(それぞれ、第2および1図参照)。食塩
水を処置した子ブタに見られる肺高血圧は2〜3分以内
で最高となり、急速におさまる。PVRの808±18
3%(p<0.05)増加を説明する主要ファクターは
、Plaの変化を伴わない(−10±17%、NS)、
Ppaの230±26%(p<0.05)増加である。
Qpaは減少する傾向にあるが(第3図)、これは統計
上意味がなく(−40±13%、P=0.l l)、多
分少数の子ブタに帰属するものであろう。5Q3074
1で処置した子ブタの場合、PVR(14±11%、N
S)、Ppa(19±12%、NS)またはQpa(4
±2%、NS)のいずれにも変化は見られなかった。
上意味がなく(−40±13%、P=0.l l)、多
分少数の子ブタに帰属するものであろう。5Q3074
1で処置した子ブタの場合、PVR(14±11%、N
S)、Ppa(19±12%、NS)またはQpa(4
±2%、NS)のいずれにも変化は見られなかった。
ヘパリンの投与後のプロタミン投与に付随する肺高血圧
応答は、意識のある子ブタの場合に見られるものと質的
に類似する[W、P、フィッシャーJ、E、フェウェル
、D、E、ヒル、R,W、バーネスおよびR,C,リー
ドのJ 、 Thorac、 Cardiovasc。
応答は、意識のある子ブタの場合に見られるものと質的
に類似する[W、P、フィッシャーJ、E、フェウェル
、D、E、ヒル、R,W、バーネスおよびR,C,リー
ドのJ 、 Thorac、 Cardiovasc。
Surg、、89.63〜70頁、“プロタミン硫酸塩
の心血管効果は、循環するヘパリンの存在および種類に
依存する”、1985年参照]。フィッシャーらの観察
によれば、プロタミン単独はその応答を引き出さず、ブ
タ粘膜ヘパリンは牛肉肺から得たヘパリンより誘因性が
大であるとされている。
の心血管効果は、循環するヘパリンの存在および種類に
依存する”、1985年参照]。フィッシャーらの観察
によれば、プロタミン単独はその応答を引き出さず、ブ
タ粘膜ヘパリンは牛肉肺から得たヘパリンより誘因性が
大であるとされている。
フィッシャーらが報告したと同じ用量のヘパリンおよび
プロタミンを本実験で使用し、プロタミンの量はヘパリ
ン活性を完全に消去するのに計算で15%多くした。
プロタミンを本実験で使用し、プロタミンの量はヘパリ
ン活性を完全に消去するのに計算で15%多くした。
プロタミン−ヘパリン相互作用によって生じるPVRの
増加を予防する5Q30741の能力によって、TxA
v−レセプタ刺激がその応答に必要であることが証明さ
れる。少数の子ブタについて実験を行ったが、5Q30
741処置と食塩水処置との間で極めて重要な相違(p
<0.01)が認められた。同じ刺激に対する応答のP
pa増加のほぼ全面的な遮断(94%)がアスピリンに
ついても報告されている(デゲスら、1987年)。し
かしながら、プロタミンを用いる多くの手術後の臨床環
境において、シクロオキシジェナーゼ抑制剤の非回復性
は不利である。全体的にこれらのデータから、5Q30
741+よ、ヘパリン誘発抗凝血を転換するためプロタ
ミンを使用する場合の急性毒性を減少させるのに有用な
薬剤であることがわかる。
増加を予防する5Q30741の能力によって、TxA
v−レセプタ刺激がその応答に必要であることが証明さ
れる。少数の子ブタについて実験を行ったが、5Q30
741処置と食塩水処置との間で極めて重要な相違(p
<0.01)が認められた。同じ刺激に対する応答のP
pa増加のほぼ全面的な遮断(94%)がアスピリンに
ついても報告されている(デゲスら、1987年)。し
かしながら、プロタミンを用いる多くの手術後の臨床環
境において、シクロオキシジェナーゼ抑制剤の非回復性
は不利である。全体的にこれらのデータから、5Q30
741+よ、ヘパリン誘発抗凝血を転換するためプロタ
ミンを使用する場合の急性毒性を減少させるのに有用な
薬剤であることがわかる。
これらの見解から、臨床においてプロタミン投与に付随
する潜在的毒性作用の減少に、TxAtレセプタ拮抗剤
が有用であることが明らかである。
する潜在的毒性作用の減少に、TxAtレセプタ拮抗剤
が有用であることが明らかである。
第1〜3図は、トロンボキサンA、レセプタ拮抗剤の薬
理効果を示すグラフである。 特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・イン]−ホレイテッド 代 理 人
理効果を示すグラフである。 特許出願人 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・イン]−ホレイテッド 代 理 人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤から成ること
を特徴とする、哺乳動物において、ヘパリンのプロタミ
ンによる中和反応によって起こる有害副作用を予防、減
少または治療する組成物。 2、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、7−オキ
サビシクロヘプタンまたは7−オキサビシクロヘプテン
である請求項第1項記載の組成物。 3、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、7−オキ
サビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁
体である請求項第1項記載の組成物。 4、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、7−オキ
サビシクロヘプタン置換ジアミドプロスタグランジン類
縁体である請求項第1項記載の組成物。 5、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、フェノキ
シアルキルカルボン酸である請求項第1項記載の組成物
。 6、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、スルホン
アミドフェニルカルボン酸である請求項第1項記載の組
成物。 7、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、アリール
チオアルキルフェニルカルボン酸である請求項第1項記
載の組成物。 8、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、[1S−
[1α,2β(5Z),3β(1E,3R,4S),4
α]]−7−[3−(3−ヒドロキシ−4−フェニル−
1−ペンテニル)−7−オキサビシクロ[2.2.1]
ヘプト−2−イル]−5−ヘプテン酸である請求項第1
項記載の組成物。 9、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、[1S−
[1β,2α(5Z),3α,4β]]−7−[3−[
[[[(1−オキソヘプチル)アミノ]アセチル]アミ
ノ]メチル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプ
ト−2−イル]−5−ヘプテン酸またはその対応テトラ
ゾールである請求項第1項記載の組成物。 10、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、[15
−[1<α,2<β(Z),3<β,4<α]]−7−
[3−[[[[(4−シクロヘキシル−1−オキソブチ
ル)アミノ]アセチル]アミノ]メチル]−7−オキサ
ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−5−ヘプ
テン酸である請求項第1項記載の組成物。 11、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、[1S
−[1α,2β(5Z),3β,4α]]−7−[3−
[[2−(フェニルアミノ)カルボニル]ヒドラジノ]
メチル]−7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプト−
2−イル]−5−ヘプテン酸である請求項第1項記載の
組成物。 12、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、4−(
3−((4−クロロフェニル)スルホニル)プロピル)
ベンゼン酢酸である請求項第1項記載の組成物。 13、トロンボキサンA_2レセプタ拮抗剤が、4−[
2−(ベンゼンスルファミド)エチル]フェノキシ酢酸
または4−[2−(4−クロロベンゼンスルホンアミド
)エチル]フェニル酢酸である請求項第1項記載の組成
物。 14、プロタミン/ヘパリン誘発肺高血圧症を予防また
は治療するための請求項第1項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US179,694 | 1988-04-11 | ||
US07/179,694 US5066480A (en) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0296537A true JPH0296537A (ja) | 1990-04-09 |
Family
ID=22657593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1092793A Pending JPH0296537A (ja) | 1988-04-11 | 1989-04-11 | プロタミンの使用における有害作用の予防または減少用組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5066480A (ja) |
EP (1) | EP0337697B1 (ja) |
JP (1) | JPH0296537A (ja) |
AT (1) | ATE92323T1 (ja) |
AU (1) | AU624370B2 (ja) |
CA (1) | CA1336953C (ja) |
DE (1) | DE68907976T2 (ja) |
DK (1) | DK170989A (ja) |
HU (1) | HU206261B (ja) |
IE (1) | IE63735B1 (ja) |
NZ (1) | NZ228491A (ja) |
ZA (1) | ZA892412B (ja) |
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---|---|---|---|---|
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US7356737B2 (en) * | 2004-10-29 | 2008-04-08 | International Business Machines Corporation | System, method and storage medium for testing a memory module |
US9693998B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-07-04 | Cumberland Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban |
CN107708692A (zh) | 2015-06-30 | 2018-02-16 | 坎伯兰医药品股份有限公司 | Aerd/哮喘中的血栓烷受体拮抗剂 |
CN109152767B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-21 | 坎伯兰医药品股份有限公司 | 用血栓烷-a2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法 |
CN117122687A (zh) | 2017-11-29 | 2023-11-28 | 凡德贝尔大学 | 抑制肿瘤移转的方法 |
US11494695B2 (en) | 2019-09-27 | 2022-11-08 | Google Llc | Training neural networks to generate structured embeddings |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54122250A (en) * | 1978-03-04 | 1979-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivative*its manufacture and medicine containing said derivative and having blood platelet agglutination preventing activity and*or lipid reducing activity |
JPS56100757A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Novel sufonamide* its manfacture and blood platelet aggregation inhibiting and*or lipid lowering drug containing it |
JPS5890588A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-30 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | オキサビシクロヘプタン誘導体と関連化合物 |
JPS58213782A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-12-12 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | 7−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン同族体 |
JPS6263589A (ja) * | 1985-07-01 | 1987-03-20 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | 7−オキサビシクロヘプタン置換ジアミドおよびその同族プロスタグランジン類縁体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0153858A3 (en) * | 1984-02-29 | 1985-12-11 | The Upjohn Company | The therapeutic use of prostaglandins |
-
1988
- 1988-04-11 US US07/179,694 patent/US5066480A/en not_active Expired - Lifetime
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1989
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Patent Citations (5)
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JPS54122250A (en) * | 1978-03-04 | 1979-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivative*its manufacture and medicine containing said derivative and having blood platelet agglutination preventing activity and*or lipid reducing activity |
JPS56100757A (en) * | 1980-01-07 | 1981-08-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Novel sufonamide* its manfacture and blood platelet aggregation inhibiting and*or lipid lowering drug containing it |
JPS5890588A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-30 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | オキサビシクロヘプタン誘導体と関連化合物 |
JPS58213782A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-12-12 | イ−・ア−ル・スクイブ・アンド・サンズ・インコ−ポレイテツド | 7−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン同族体 |
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