KR100350156B1 - 혈관확장제로간질환및관련증상을치료하는방법 및 이에 사용되는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 간 질환 및 관련 증상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 간으로 산소를 함유하고 있는 혈액 공급을 선택적으로 증가시키는 혈관확장제를 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 양 만큼 환자 또는 피치료 동물에 투여하는 방법에 관한 것이다.

Description

혈관확장제로 간 질환 및 관련 증상을 치료하는 방법
본 발명은 간 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 간 질환 치료에 유용한 조성물에 관한 것이다.
딜티아젬은 심장 질환의 치료에 일차적으로 사용되는 조성물의 활성성분명으로 일반명칭이다. 이는 3-아세톡시-5-(2-(디메틸아미노에틸)-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-1,5-벤조티아제핀-4)-5H-온으로 알려져 있다. 이 화합물은 심장 치료약인 카디젬의 활성 성분이다. 카디젬은 협심증이나 저혈압과 같은 허혈성 심장 질환을 치료하는 데에 특히 효과적이다.
딜티아젬은 오스트레일리아 특허 426146호의 대상물인 광범위 벤조티아제핀 유도체류에 속하는 물질이다. 상기 명세서에서는 이 계열의 화합물들이 항-우울증 치료제, 신경 안정제 및 관상 혈관 확장제로 특별한 효과를 나타내는 것으로 기재되어 있다.
딜티아젬은 특히 칼슘 채널 길항제(칼슘 차단제)로 작용한다: 칼슘은 혈관 수축이나, 혈관 확장과 같은 다양한 인체의 생리 과정에 관여한다. 칼슘 차단제는 칼슘이 세포막을 통하여 이동하는 것을 차단하므로, 근 수축을 저지하여, 동맥을 확장시킨다. 칼슘 차단제의 발견은 심혈관계 질환 치료에 중요한 전기를 마련하였고, 딜티아젬 역시 이에 기여하였다. 심혈 관계 질환 치료시 딜티아젬은 일반적으로 하루 180 내지 360mg 씩 필요로 하는 환자에 투여한다.
간은 복부의 우측 상부에 위치하는 비교적 큰 내장기관이다. 이의 둥글게 솟은 상부 표면은 황경막의 우측 내부 표면과 근접하여 있다. 간은 간 동맥(산소를 포함하고 있는 동맥혈) 및 간 문맥(산소가 없는 정맥혈로 위, 소장 및 대장으로부터 흡수된 물질들을 수송함)으로부터 이중으로 혈액을 공급받는다. 간은 수천개의 미세한 소염(간소엽)으로 구성되어 있으며, 이는 간 기능의 기본 단위이다. 간은 혈액의 저장 및 여과, 담즙의 분비, 빌리루빈 및 인체 다른 부위에서 생성된 물질들의 배설, 혈당을 이의 저장형인 글리코겐으로 전환시키는 일 등 다양한 대사 기능을 종합적으로 수행한다. 간은 생명 유지에 필수적이고, 따라서 이의 기능이 저하되면 쇠약해지고 생명이 위험할 수도 있다.
종래에는 간 질환을 치료하기 위하여 다양한 약물을 사용하였다. 예를들어, 콜린은 간 지방산 침윤이나 초기 간 경변에 대한 식이 요법 보조 물질로 사용되었다. 메치오닌은 콜린과 유사한 항지간(lipotropic) 작용을 나타낸다. 이는 적절한 식사를 할 수 없는 간 질환 환자의 치료 보조제로도 사용되지만, 심한 간 손상이 있는 경우, 메치오닌의 과량 투여는 독혈증을 악화 시킨다는 보고도 있다. 리트리슨은 메치오닌, 콜린, 비타민 B 복합체 및 비타민 E의 조성물이다. 이는 간 실질세포의 퇴행성 변성을 치료하고, 간 기능을 유지시키기 위하여 사용된다. 뉴우로젬은 고 활성 필수 비타민 B-복합체 및 비타민 C의 조성물로, 보조 및 유지치료용으로 사용된다. 마지막으로, 리파슨은 단백질을 제거한 건강한 동물의 간 추출물로, 만성 간염, 간 경변, 약물에 의한 간 손상 및 간 실질세포 장애를 치료하는 데에 사용된다.
그러나, 종래의 간 질환 치료 방법에는 문제가 있어, 어떤 약물도 특히 효과적인 것으로 입증된 바 없다. 특히, 이들 약물은 만성 간 질환의 발생 및 심화에 관여하는 것으로 보이는 상대적 저산소증이나 산소 부족 현상을 개선하지는 않는다. 따라서, 간 질환은 여전히 생명을 위협하는 질병으로 남아있으며, 궁극적으로 외과 수술이나 일정한 경우 이식을 필요로 하게 된다.
따라서, 본 발명은 목적은 상기 종래 기술에서 발견되는 문제점이나 결함 중의 하나를 극복하거나 적어도 줄이고자 하는 것이다.
이를 위하여 본 발명의 제 1 실시형태에 의하면, 간으로 산소를 함유하고 있는 혈액 공급을 선택적으로 증가시키는 혈관확장제를 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 양 만큼 환자 또는 피치료 동물에 투여하는 단계를 포함하여 구성되는 간 질환 및 관련 증상의 치료 방법이 제공된다.
상기 혈관확장제에는 티아제핀 유도체와 같은 칼슘 차단제가 포함되며, 벤조티아제핀 유도체, 니페디핀, 펠로디핀 또는 베라파밀 등이 바람직하다. 다른 혈관확장제를 간접적으로 사용하는 것도 가능하다.
상기 방법은 다양한 간 질환, 예를들어, 간 경련, 독성 물질 및 약물에 의한 중독성 간 손상 또는 간 실질 세포 장애 및 만성 활성 간염을 포함하는 간염 등의 관련 질환 치료에 사용될 수 있다.
통상 심장 질환 및 관련 증상 치료시 투여되는 양보다 훨씬 적은 양이 사용된다는 점에서 상기 치료 방법은 직접 치료 방법이 될 수 있다.
이론적으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 칼슘 차단제로 알려져있는 혈관 확장제들은 간으로의 산소 공급량을 선택적으로 증가시킬 수 있으므로 간 질환의 치료에 효과적인 것으로 생각된다. 특히, 칼슘 차단제는 간 동맥을 선택적으로 확장시키므로 간 질환 치료에 효과적이다. 간의 기능 수행은 일반적으로 산소 농도의 증가에 따라 증가되므로, 산소 함량이 증가하면 간 질환의 진행을 약화시킬 수 있다. 만성 간염이나 간 경변과 같은 일반적인 간 질환에 있어서는 간 중의 산소 농도가 낮아지는 병리 현상이 공통적으로 나타난다.
본 발명의 다른 실시 형태에 의하면,하기 구조식의 벤조티아제핀 유도체 또는 이의 무해한 산부가염을 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 양 만큼씩 환자 또는 피치료 동물에 투여하는 단계를 포함하여 구성되는 간 질환 및 관련 중상의 치료 방법이 제공된다:
(단,상기 식에서, R1은 1내지 3의 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 페닐기이고, R2는 수소 원자나 저급 알카노일기이고, R3및 R4는 각각 같거나 서로 다른 저급 알킬기이며, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, Y는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌기이다).
R1은 4-저급 알콕시페닐이고, R2는 저급 알카노일이며, R3및 R4는 각각 저급 알킬이고, X는 수소 원자이며, Y는 에틸렌인 것이 바람직하다. 특히, R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 아세틸이며, R3및 R4가 각각 메틸인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상기 벤조티아제핀 유도체가 3-아세톡시-5-(2-(디메틸아미노에틸)-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-1,5-벤조티아제핀-4)-5H-온이다.
상기 벤조티아제핀 유도체는 유기산 또는 무기산(예; 아세트산, 옥살산, 말론산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 락트산, 글루콘산, 아스파르트산, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산 등)을 사용하여 적절한 용매(예; 물, 메탄올, 에탄올 등)하에서 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 상기 벤조티아제핀 유도체를 사용할 경우, 간으로 가는 간 동맥의 혈류를 증가시키는 데에 유용하다는 사실을 발견하였다. 이러한 벤조티아제핀 유도체는 통상 심장질환 치료에 투여되는 양 보다 상당히 적은 양에서 심장 질환을 치료하는 데에 효과를 나타낼 수 있다. 상당히 적은 양이란 심장이나 말초 순환에 유의성 있는 효과가 없는 정도의 양을 의미한다.
또 다른 본 발명의 바람직한 실시 형태에 의하면 딜티아젬 또는 이의 무해한 산부가염을 하루 약 30 내지 100mg, 바람직하게는 30 내지 50mg씩 적은 양으로 환자에게 투여하는 방법을 포함하여 구성되는 간 질환 치료 방법이 제공된다. 현재까지 마우스에 대하여 동물 실험한 결과에 의하면, 유효 투여량은 약 1.0 내지2.0mg/kg/일 이다. 그러나, 설치류와 같은 동물에 대한 투여량 보다 사람에 대한 투여량이 적은 것이 일반적이다.
본 발명의 다른 실시 형태에 의하면, 간으로 산소를 함유하고 있는 혈액 공급을 선택적으로 증가시키는 혈관확장제를 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 양 만큼 포함하고 또한 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하고 있는, 간 질환 및 관련 증상의 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
상기 혈관확장제에는 티아제핀 유도체와 같은 칼슘 차단제가 포함되며, 벤조티아제핀 유도체, 니페디핀, 펠로디핀 또는 베라파밀 등이 바람직하다. 다른 혈관확장제를 간접적으로 사용하는 것도 가능하다.
상기 약제학적 조성물은 다양한 간 질환, 예를들어, 간 경변, 독성 물질 및 약물에 의한 간 손상 또는 간 실질 세포 장애 및 만성 활성 간염을 포함하는 간염 등의 관련 질환 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 형태에 의하면, 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 양의 하기 구조식의 벤조티아제핀 유도제 또는 이의 무해한 산부가염과 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하고 있는, 간 질환 및 관련 증상의 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
(단, 상기 식에서, R1은 1 내지 3의 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환된거나 비치환된 페닐기이고, R2는 수소 원자나 저급 알카노일기이고, R3및 R4는 각각 같거나 서로 다른 저급 알킬기이며, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, Y는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌기이다).
R1은 4-저급 알콕시페닐이고, R2는 저급 알카노일이며, R3및 R4는 각각 저급 알킬이고, X는 수소 원자이며, Y는 에틸렌인 것이 바람직하다. 특히, R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 아세틸이며, R3및 R4가 각각 메틸인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상기 벤조티아제핀 유도체가 3-아세톡시 -5-(2-(디메틸아미노에틸)-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-1,5-벤조티아제핀-4)-5H-온이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에 의하면, 약 30 내지 60mg의 딜티아젬 또는 이의 무해한 산부가염과 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하고 있는 간 질환 및 관련 증상의 치료용 약제학적 조성물이 제공된다.
약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체는 어느 형태라도 무방하다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체는 내용, 비경구 투여용 또는 경피 투여용으로 적당한 유기 또는 무기 담체일 수 있다.
상기 조성물은 환자에 투여 용이한 제형으로 제조되는 것이 바람직하다. 투여 방법으로는 경구, 피하, 정맥, 경피 투여 등 다양한 방법이 사용가능하지만, 활성 성분이 간 문맥을 통하여 직접 간에 도달하는 경구 투여 경로가 특히 바람직하다.
경구 투여시에는 정제, 캅셀제, 분말제의 형태로 하거나, 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽 등의 액상 제제로하는 것이 특히 바람직하다. 정제로 제조할 경우, 통상적인 부형제(예; 소디움 시트레이트, 락토오스, 미세 결정셀룰로오스, 전분, 등), 윤활제(예; 무수 살리실산, 가수 피마자유, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 라우릴 설페이트, 탈크, 등) 및 결합제(예; 전분 파스토, 글루코스, 락토오스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 마그네슘 트리실리케이트, 탈크 등)가 사용될 수 있다.
액상 제제로 투여될 경우, 통상의 액상 담체가 사용된다. 고형의 단위 투여 제형에서, 활성 성분은 전체 조성물 중 5 내지 95중량%이고 잔량은 통상의 약제학적 담체로 구성된다. 치료제가 주사제와 같은 수용액일 경우, 전체 용액 중 0.05% 내지 0.5%가 활성 성분일 수 있다.
바람직하게 상기 조성물은 일일 일회 투여할 수 있는 지연 방출 형태일 수 있다. 이러한 지연 방출 제제는 경구나 경피 투여용으로 적당하다. 예를 들면, 활성 성분을 적절한 폴리머에 결합시켜 적당한 지연 방출 제제를 제조할 수 있다. 일일 일회 투여 제제는 충분량의 활성 성분을 환자에 공급할 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이하의 설명은 예시를 위한 것이며, 전술한 본 발명의 일반적인 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
목적:
마취된 동물을 딜티아젬에 반복적으로 노출시킬 경우, 간 동맥 및 장간막 동맥이 받는 영향을 조사하기 위하여 예비 실험을 실시하였다.
방법:
준비:
예비 실험에서는 그레이하운드를 사용하였다. 모든 개들은 외과 수술전에 일주일 미만씩 동물 사육장에 수용하였고, 이들은 모두 임상적으로 건강하였다. 극장에 도달하기 전에 15분간 운동을 시켰다. 도착 즉시 복부, 앞다리, 뒷다리를 클립하였고, 소디움 펜토바비톤(Nembutal for Injection T)을 정맥주사하여 마취를 유도하였다. 대상물에 관을 삽입하고 호흡기에 연결하였다. 테이블을 가열하여 동물의 체온을 유지하였다. 혈액 가스 측정치에 따라 필요한 비카보네이트를 공급하면서 1ℓ의 하트만 용액을 수술 과정 동안 주입하였다.
개복후,공동 간 동맥의 위-십이지장 가지를 찾아 결찰하였다. 전자기류 탐침을 상기 공동 간 동맥 및 전방 장간막 동맥상에 위치시켰다. 지라정맥의 가지를 노출시키고 간 문맥으로 카테터를 밀어넣었다. 펄스스트링 기법을 이용하여 좌측 간 정맥에도 카테터를 넣었다. 공장의 루멘에 위치한 다른 카테터와 인접한 위치에 있는 장간막 정맥의 가지에 내부 카테터를 두었다. 복부를 봉합하고 대퇴 동맥에 카테터를 하나 넣었다.
동물을 포장으로 덮어 주고, 실험을 시작하기 전에 개의 순환계와 체온이 안정되도록 하였다.
실험이 끝난 후에는, 소디움 펜토바비톤으로 동물을 안락사시켰다.
실험 과정:
간추출의 지표 물질로서 테오필린을 사용하여 주입하였다. 3.42mg/분의 속도로 (15분에 걸쳐) 순간 주사한 후, 이어 11mg/분의 속도로 장간막 정맥에 주입하였다. 90분간 안정화 시킨 후, 딜티아젬 초회량(0.25mg/kg)을 공장 루멘으로 투여하였다. 다음번 투여 전에 혈류의 변화를 관찰하였다. 혈액에 대한 효과는 20분에 정점에 도달하였고, 이때 이차 투여를 하였다. 누진적인 양 즉, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0mg/kg을 투여하였다. 실험 과정 동안, 테오필린 주사 시점을 0 시로 보아 20, 40, 60, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180 및 190분 경과 시에 각각 간 문맥, 간 후정맥 및 동맥으로부터 혈액 샘플을 취하였다.
결과:
6마리의 동물에 대하여 실험하였고, 그 결과를 하기의 표 1에 나타내었다.
표 1
통계학적 고찰:
딜티아젬 투여 전 10 내지 20분 동안 간 동맥 및 장간막 동맥의 평균 혈류 흐름을 측정하였다. 이것을 기본 혈류 흐름으로 보아, 모든 실험에서 기본선으로 사용하였다. 최대의 혈류 반응이 측정된다. 그 결과를 하기의 표 2의 a 및 b에 요약하여 나타내었고, 제 1도 내지 5도에 도시하여 나타내었다.
표 2a : 일반 간 동맥
표 2b : 전방 장간막동맥
실시예 2
두가지의 실험을 실시하였다. 두가지 실험에서 모두 바비튜레이트로 마취시킨 개를 사용하였다.
첫 번째에서는 니트로글리세린을 간 문맥(창자으로부터 간으로 배수)으로 주입하거나 대퇴정맥(전신 순환)으로 주입하였다. 니트로글리세린을 간 문맥으로 투여시 간 동맥을 통한 혈류(즉, 간혈류와 산소화도의 측정)는 증가하였다. 이와는 대조적으로 니트로글리세린을 전신 투여하면 간 혈류는 감소하였다. 따라서, 간 혈류와 간의 산소화도는 약물에 의하여 모두 증가될 수 있지만 니트로글리세린을 전신 투여하는 경우에는 그렇지않다는 결론을 얻을 수 있다.
두 번째 실험에서는 위-튜브를 사용하여 딜티아젬을 위로-거의 경구에 가깝게 투여하였다. 간 동맥을 통한 혈류량은 50%까지 증가하였고, 이는 매우 적은 용량에서 나타난다. 따라서, 소량의 딜티아젬을 경구 투여하는 경우 간 관류량이 증가하여 질환을 앓고 있는 간에 도움이 된다.
실시예 3
개를 이용한 실험에서 소량의 딜티아젬이 간 혈류를 증가 시킨다는 것을 확인한 후 쥐를 이용하여 세 번째의 실험을 실시하였다. 본 실험의 목적은 사염화탄소(CCl4)를 이용하여 간 질환을 유도한 후, 소량의 딜티아젬을 투여하면 손상된 간의 기능이 향상되는지 여부를 검토하기 위한 것이다.
방법
랫트(male Sprague Dawley rat)를 사용하여 프록터 및 카탐라의 방법(1982)에 따라 간 질환을 유도하였다. 식수에 소디움 펜토바비톤을 350mg/100ml의 농도가 되도록 가한 후 공급하여 간 효소를 유도하였다. 모든 실험동물에 대하여는 펜토바비톤 함유 식수를 10주간 공급하였고, 다른 종류의 물은 전혀 공급하지 않았다.
간 질환을 유도할 동물을 무작위로 선택하여 옥수수유예 넣은 CCl4를 경구로 스텐레스 스틸 위관 튜브를 통하여 이산화 탄소 가스와 함께 경구투여하였다. 펜토바비톤을 이용한 효소 유도 2주 경과 후부터 시작하여 매주 10주간 CCl4를 투여하였다. CCl4의 초기 투여량은 0.5ml 정도로 하지만, 각 투여 후 3일 동안 6 내지 9%의 체중 감소가 나타나고 7일째에는 체중 증가가 이루어 질수 있도록 짜여진 프로토콜에 따라 조절하였다. 이전 실험 결과 10주에 걸진 이러한 투여시에, 복수 (ascites), 비종, 혈장 알부민 감소, 혈장 알라닌 트랜스아미나아제 증가, 심한 간 질환의 조직학적 특성이 나타난다.
딜티아젬의 효과를 측정하기 위하여, 각각 8마리의 랫트로 구성된 5개의 군으로 동물을 나누었다. 그룹 1(정상)에는 펜토바비톤 함유 식수를 공급하였으나,CCl4와 딜티아젬은 공급하지 않았다. 그룹 2에는 CCl4를 투여하였으나 딜티아젬은 투여하지 않았다. 그룹 3, 4 및 5에는 각각 0.5, 1.0, 2.0mg/kg의 딜티아젬을 식수에 넣어 공급하였다.
각 동물들은 CCl4투여 후 4일 동안 매일 체중을 측정하였고, 12주 경과 후, 즉 CCl4+/-딜티아젬투여 후 10주 경과 후에 그리고 정상 그룹에서는 이에 대응하는 시간 경과 후에 치사시켰다. 사후 검시에서, 간과 지라의 무게를 기록하였고, 복수의 존재와 털의 상태를 조사하였으며, 혈액 샘플을 취하여 알부민, 간 효소 및 혈액 응고 인자를 분석하였다.
변이 분석법(analysis of variance)을 이용하여 각 변수에 대한 각 그룹의 차이를 조사하였다.
결과
체중 변화에 대한 프로파일은 제 6의 a, b, c도에 나타내었고, 이는 DTZ 투여하는 경우와, 간 경변을 유도하기 위하여 CCl4를 투여하는 경우(정상, nil DTZ 및 0.5(6a), 1.0(6b), 2.0(6c) mg/체중kg 투여시)의 평균 체중을 보여준다. 그룹 1(정상군)에서, 동물의 무게는 200g 이하로부터 점진적으로 증가하여 실험 기간 동안 440g까지 증가하였다. 그룹 2(대조군)에서는 CCl4투여 후부터 체중이 감소하기 시작하여 실험 종료시에는 50 내지 60g 정도 그룹 1에 비하여 체중이 적었다.
0.5mg/kg/일의 용량으로 딜티아젬을 투여한 경우(그룹 2) CCl4에 의하여 유도된 체중 감소 현상을 방지한다고 볼수 있는 유의성 있는 효과가 나타나지 않았다. 이에 비하여 그룹 3에서는(1.0mg/kg/일의 용량으로 딜티아젬 투여), CCl4투여시에만 일시적인 체중의 감소가 있었다.
그러나, 실험 종료시에는 정상군(그룹 1)과 유의성 있는 체중차가 없었으며, 대조군(그룹 2; p<0.05)에 비하여는 유의성 있게 체중이 증가하였다. 2.0mg/kg/일의 용량으로 투여시(그룹 5), 1.0mg/kg/일의 용량으로 투여한 경우보다 효과가 적은 것으로 나타났다.
사후 검시 결과와 생화학적 변수들은 표 3에 요약하여 나타내었다. 그룹 1(정상군) 및 그룹 2(1.0mg/kg/일의 용량으로 딜티아젬 투여)에서, 간과 지라는 정상인 것으로 나타났고, 복수도 유의할 만큼은 존재하지 않았다. 그러나, 그룹 2(대조군)에서는 심각한 간 질환 증상이 나타났다. 대조군에서 볼 수 있는 이러한 현미경적 변화는 정상인 동물군에 비하여 감소된 혈장 알부민 및 혈액 응고 인자와 증가된 알라닌 트란스아미나아제에 의하여 뒷받침된다. 딜티아젬을 투여한 경우 체중 저하 방지 및 지라의 크기 증대가 방지되는 현상으로부터 입증되는 바와 같이 간을 질환 발생으로부터 유의성있게 보호하였으며, 이러한 효과는 1.0mg/kg/일의 용량으로 투여한 경우 극대화되어 나타났다. 이의 일차적인 확인 방법은 효소 방출을 억제하는 효과이다. 그러나, 효소의 방출을 억제하는 효과는 2.0mg/kg/일의 용량으로 투여한 경우가 약간 더 효과적인 것으로 나타났다.
그러나, CCl4의 매주 투여량을 체중 감소에 따라 적정화하였기 때문에, 실제상기 시험 프로토콜은 건강한 동물이 간 질환 증상을 보이는 동물에 비하여 더 많은 양의 CCl4를 투여 받도록 한 것이므로, 표 3에서는 간 질환 발생을 보호하는 딜티아젬의 효과가 다소 과소 평가되어 보고되고 있다. 이러한 효과는 제 7도에 도시되어 있다. 제 7의 a 및 b도는 AST 및 ALT 효소 방출 대 체중에 대한 CCl4총 투여량을 플롯하여 나타낸 것이다.
결론 및 고찰
랫트를 사용한 이러한 실험 결과는 저 용량의 딜티아젬이 CCl4를 투여한 랫트에서의 간 질환 발생을 유의성 있게 저지한다는 것을 보여준다. 특히, 체중과 지라의 크기(간 문맥 울혈의 지표)를 기준으로 볼 때, 0.5mg/kg/일이나 2.0mg/kg/일의 용량을 투여하는 경우보다 1.0mg/kg/일의 용량을 투여하는 경우 가장 큰 효과가 나타났다는 점도 주목할 만하다. 개를 사용한 예비 실험에서 이의 작용 효과는 간으로의 혈류 증가 즉, 간의 산소화도 증가 때문에 나타나는 것으로 보인다. 이러한 동물실험 결과는 간 질환을 앓고 있는 사람 환자를 대상으로 검증해 보아야 한다. 그러나, 이러한 실험 결과는 사람에 있어서 간 질환을 치료하는 데 저 용량의 딜티아젬이 효과적이라는 것을 강력하게 시사하고 있다.
이상에서 본 발명을 상세히 설명하였지만, 이러한 본 발명의 범위 또는 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 다양한 변형이 가능할 것임이 분명하다.
표 3: 사후 검시 결과 및 생화학적 변수의 요약
ALT: 알라닌 아미노트란스퍼라아제 대 각 랫트당 CCl4 총 투여량
AST: 아스파르테이트 아미노트란스퍼라아제 대 각 랫트당 CCl4 총 투여량
PT : 프로타민 시간- 국제적으로 표준화된 비율
APTT: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간

Claims (27)

  1. 간 동맥 혈류량을 증가시킴으로써 간에 공급되는 산소량을 선택적으로 증가시키는 혈관 확장제를, 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 양으로 피치료 동물(인간을 제외함)에 투여하는 단계를 포함하여 구성되는, 간경변, 독성 물질 또는 약물에 의한 간 손상, 간 실질세포 장애 또는 간염으로 구성된 그룹에서 선택된 간 질환의 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 혈관 확장제가 칼슘 차단제임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 칼슘 차단제가 티아제핀 유도체임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 티아제핀 유도체가 벤조티아제핀 유도체, 니페디핀, 펠로디핀 또는 베라파밀 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 벤조티아제핀 유도체가 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 이의 무해한 산 부가염인 것을 특징으로 하는 방법:
    (단, 상기 식에서 R1은 페닐기 중의 수소 1개 내지 3개가 탄소수 1 내지 8인 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 8인 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 비치환된 페닐기이고, R2는 수소 원자나 탄소수 1 내지 8인 저급 알카노일기이고, R3및 R4는 각각 같거나 서로 다른 탄소수 1 내지 8인 저급 알킬기이며, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, Y는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌기이다).
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 식 중 R1이 4-저급 알콕시페닐이고, R2가 저급 알카노일이며, R3및 R4는 각각 저급 알킬이고, X는 수소 원자이며, Y는 에틸렌인 것을 특징으로 하며; 더욱 바람직하게는 R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 아세틸이며, R3및 R4가 각각 메틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 벤조티아제핀 유도체가 3-아세톡시-5-(2-(디메틸 아미노에틸)-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-1,5-벤조티아제핀-4)-5H-온 또는 이의 무해한 산 부가염임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈관확장제가 하루 약 30 내지 60mg 씩 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 혈관확장제가 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 간 동맥 혈류량을 증가시킴으로써 간에 공급되는 산소량을 선택적으로 증가시키는 혈관확장제를, 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 양으로 포함하고, 약제학적 희석제 또는 담체를 포함하여 구성되며, 경구 투여에 적절한 제형으로 되어있는, 간 경변, 독성 물질 또는 약물에 의한 간 손상, 간 실질세포 장애 또는 간염으로 구성된 그룹에서 선택된 간 질환 치료용 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 혈관확장제가 칼슘 차단제임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 칼슘 차단제가 티아제핀 유도체임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 티아제핀 유도체가 벤조티아제핀 유도체, 니페디핀, 펠로디핀 또는 베라파밀에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 벤조티아제핀 유도체가 하기 구조식으로 표시되는 화합물 또는 이의 무해한 산 부가염인 것을 특징으로 하는 조성물:
    (단, 상기 식에서, R1은 페닐기 중의 수소 1개 내지 3개가 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환되거나 또는 비치환기된 페닐기이고, R2는 수소 원자나 저급 알카노일기이고, R3및 R4는 각각 같거나 서로 다른 저급 알킬기이며, X는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고, Y는 탄소수 2 또는 3의 알킬렌기이다).
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 식 중 R1이 4-저급 알콕시페닐이고, R2가 저급 알카노일이며, R3및 R4는 각각 저급 알킬이고, X는 수소 원자이며, Y는 에틸렌인 것을 특징으로 하며; 더욱 바람직하게는 R1이 4-메톡시페닐이고, R2가 아세틸이며, R3및 R4가 각각 메틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 벤조티아제핀 유도체가 [3-아세톡시-5-(2-(디메틸 아미노에틸)-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-1,5-벤조티아제핀-4)-5H-온 또는 이의 무해한 산 부가염임을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제10항 내지 16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 벤조티아제핀 유도체가 약 30 내지 60mg 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 조성물이 정제, 캅셀제, 분말제, 현탁제, 에멀젼 또는 시럽 제형으로되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 제 10항 내지 16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    혈관확장제가 약 5 내지 95 중량%이고, 잔량이 통상의 약제학적 담체를 포함하여 이루어지며, 단위 투여 고형 제형으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제10항 내지 16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.05 내지 0.5%의 혈관확장제를 포함하고 있는 수용액 제형으로 되어있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 10항 내지 16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 지연 방출 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제8항에 있어서,
    상기 혈관확장제가 경구로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제17항에 있어서,
    혈관확장제가 약 5 내지 95 중량%이고, 잔량이 통상의 약제학적 담체를 포함하여 이루어지며, 단위 투여 고형 제형으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제18항에 있어서,
    혈관확장제가 약 5 내지 95 중량%이고, 잔량이 통상의 약제학적 담체를 포함하여 이루어지며, 단위 투여 고형 제형으로 되어 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제17항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.05 내지 0.5%의 혈관확장제를 포함하고 있는 수용액 제형으로 되어있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제18항에 있어서,
    상기 조성물이 약 0.05 내지 0.5%의 혈관확장제를 포함하고 있는 수용액 제형으로 되어있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제17항에 있어서,
    상기 제형이 지연 방출 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1019960701141A 1993-09-08 1994-09-05 혈관확장제로간질환및관련증상을치료하는방법 및 이에 사용되는 조성물 KR100350156B1 (ko)

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