JPH09502188A - 血管拡張剤による肝臓病および同様の症状の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 肝臓病とそれに似た症状のための治療手段であって、この手段には、酸素付加血液の肝臓への供給を特異的に増加させる血管拡張剤をヒトまたは動物の患者に治療上または予防上の有効量を投与することが含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 血管拡張剤による肝臓病及び同様の症状の治療方法 本発明は、肝臓病の治療方法に係わる。本発明は、肝臓病の治療に好適な組成 物にも係わる。 ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）は、主として心臓疾患の治療に使用され る組成物の活性成分に与えられる一般名である。具体的には、３−アセトキシ− ５−（２−（ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシ フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４）５Ｈ−オン（３−ａｃｅｔｏｘｙ −５−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−２，３−ｄｉｈｙｄ ｒｏ−２−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ）−１，５−ｂｅｎｚｏｔｈｉ ａｚｅｐｉｎｅ−４）５Ｈ−ｏｎｅ）の名称で知られている。この化合物は、心 臓治療薬カルジゼム（Ｃａｒｄｉｚｅｍ）に含まれる活性成分である。カルジゼ ムは、狭心症及び高血圧症を含む虚血性心臓疾患の治療に特効性を有する。 ジルチアゼムは、オーストラリア特許第４２６１４６号の主題である広い分類 でのベンゾチアゼピン誘導体に属する。この分類の化合物は、上記特許明細書に おいて抗うつ剤、トランキライザー及び冠拡張薬として特に有用であると記述さ れている。 ジルチアゼムは、主としてカルシウムチャンネル拮抗薬（カルシウム遮断剤， ｃａｌｃｉｕｍ ｂｌｏｃｋｅｒ）として作用する；カルシウムは、血管収縮や 血管拡張などのような、人体におけるいくつかの生物学的プロセスに関与する。 カルシウム遮断剤は、カルシウムが細胞膜を通過するのを妨げ、血管平滑筋の収 縮を和らげて動脈を拡張させる。カルシウム遮断剤の 発見は、心臓血管治療を著しく進歩させた。この進歩にジルチアゼムが大きく寄 与した。一般に、ジルチアゼムを使用する心臓血管治療に際しては、これを必要 とする患者は１日に１８０ｍｇないし３６０ｍｇを投与される。 肝臓は、腹部右側の上部に位置する大きい腺である。そのドーム形上面は右横 隔膜の内面と密着している。肝臓は肝動脈からの血液（酸素飽和動脈血）と門静 脈からの血液（胃、小腸及び大腸から吸収される物質を運ぶ脱酸素静脈血）とを 供給される。肝臓は、その機能単位である数千の小葉（肝小葉）から成る。肝臓 の多重機能は、血液の貯蔵及び濾過、胆汁の分泌、人体の他の場所で形成される ビリルビンなどの排泄、さらには糖をグリコーゲンに転化してこれを貯蔵すると いうような種々の代謝機能を含む。肝臓は生命にとって必須であり、従って肝機 能の低下は人体を衰弱させ、生命を危うくする。 従来、肝臓疾患の治療には多様な薬剤が利用されている。例えば、脂肪酸浸潤 及び初期肝硬変の食事療法を補助するものとしてコリンが投与されている。メチ オニンは、コリンと同様の脂肪肝防止作用を有する。メチオニンも充分な食事を 取れない患者における肝臓疾患治療の補助手段として利用されているが、重度の 肝臓障害の場合、大量のメチオニンを投与すると毒血症を重くするおそれがある ことも判明している。リトリソン（Ｌｉｔｒｉｓｏｎ）は、メチオニン、コリン 、ビタミンＢ複合体及びビタミンＥから成る組成物である。この組成物は、肝組 織変性を治療して肝機能を維持するのに使用されている。ヌーロゲム（Ｎｅｕｒ ｏｇｅｍ）は高力価必須ビタミンＢ複合体及びビタミンＣから成る組成物であり 、補充及び維持療法に使用されている。最後に、リパソン（Ｒｉｐａｓｏｎ）は 、健康な動物の肝臓からの無蛋白総抽 出物である。リパソンは慢性肝炎、肝硬変、薬物性肝障害及び肝組織異常の治療 に使用されている。 しかし、肝臓疾患の治療は公知技術にとっていぜんとして難問題であり、従来 使用されている薬剤で特に有効であると立証されたものは皆無である。具体的に は、これら公知の薬剤のうち、慢性肝疾患の発病及び進行に関与すると考えられ る相対的な低酸素や酸欠を逆転させるものは皆無である。従って、肝疾患はいぜ んとして生命をおびやかす疾患であり、結局は外科手術を、あるいは場合によっ ては移植を必要とする。 そこで、本発明の目的は、公知技術に関連する難点または欠点の１つを克服、 または少なくとも軽減することにある。 従って、本発明は、第１の実施態様として、肝臓への酸素飽和血液供給を特異 的に増大させる治療的または予防的に有効な量の血管拡張剤をヒトまたは動物の 患者に投与する肝疾患及びこれに似た症状の治療方法を提供する。 血管拡張剤は、例えばチアゼピン誘導体、好ましくはベンゾチアゼピン誘導体 、ニフェジピン、フェロジピンまたはベラパミルのようなカルシウム遮断剤を含 むことができる。その他の血管拡張剤も間接的に使用できる。 本発明の治療方法は、肝硬変、毒物及び薬物性肝障害または肝組織異常のよう な種々の肝疾患及び慢性活性肝炎のような関連疾患の治療に利用できる。 心臓疾患及びこれと同様の症状を治療する際に通常投与される量よりもはるか に低い投与量ですむ、という点で本発明の治療方法は画期的である。 理論だけに拘泥したくはないが、カルシウム遮断剤と呼称される１群の血管拡 張剤が肝疾患の治療に有効なのは、肝臓への 酸素量を選択的に増やすことができるからであると考えられる。即ち、肝動脈を 選択的に拡張させることができるから、肝疾患治療にカルシウム遮断剤が効力を 発揮するものと考えられる。酸素レベルが増大すると肝機能が全般的に向上する から、酸素レベルを増大させることによって肝疾患の進行を抑えることができる 。慢性肝炎や肝硬変のような肝疾患は、いずれも病状として肝臓中の低酸素濃度 が特徴である。 従って、本発明は、他の実施態様として、ヒトまたは動物患者に治療的または 予防的に有効な量の下記式で表わされるベンゾチアゼピン誘導体を投与する肝疾 患治療方法を提供する： ただし、Ｒ¹は１ないし３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ ゲン原子で置換された、または置換されていないフェニル基、Ｒ²は水素原子ま たは低級アルカノイル基、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ低級アルキル基であって互いに 同じかまたは異なり、Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｙは２または３個の炭 素原子を有するアルキレン基またはその無毒性酸添加塩である。 好ましくは、Ｒ¹は４−低級アルコキシフェニル、Ｒ²は低級アルカノイル、Ｒ³ 及びＲ⁴はそれぞれ低級アルキル、Ｘは水素、Ｙはエチレンである。より好まし くは、Ｒ¹は４メトキシフェニル、 Ｒ²はアセチル、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれメチルである。さらに好ましくは、ベン ゾチアゼピン誘導体は３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノエチル）− ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン −４）５Ｈ−オンである。 ベンゾチアゼピン誘導体は、（例えば水、メタノール、エタノールなどのよう な）適当な溶剤に溶かした（例えば酢酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸、リンゴ 酸、クエン酸、乳酸、グルコン酸、アスパラギン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸、過塩素酸などのような）有機または無機酸で処理することによって、酸添 加塩に転化することができる。経験に照らして、このようなベンゾチアゼピン誘 導体の使用は、肝臓への肝動脈血流を増やすのに効果的である。このようなベン ゾチアゼピン誘導体は、心臓疾患の治療に際して通常投与される量よりもはるか に低い投与量で肝疾患治療に有効である。ここではるかに低い投与量というのは 、心臓または末梢循環に重大な影響を及ぼさない量である。 本発明は、他の好ましい実施態様として、患者に低服用量、例えば約３０ない し１００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは３０ないし６０ｍｇ／ｄａｙのジルチアゼム またはその無毒性酸添加塩を投与する肝疾患治療方法を提供する。これまでにマ ウスで実施した実験によれば、有効投与量は約１．０ないし２．０ｍｇ／ｋｇ／ ｄａｙである。ただしヒトの場合、げっし目の動物を含む動物に対する投与量よ りも低いのが普通である。 本発明は、さらに他の実施態様として、肝臓への酸素飽和血の供給を特異的に 増やす治療的または予防的有効量の血管拡張剤と、薬学的に許容できる希釈剤ま たは担体を含み、肝疾患ま たはこれと同様の症状を治療するのに好適な薬剤を提供する。 血管拡張剤は、例えばチアゼピン誘導体、好ましくはベンゾチアゼピン誘導体 、ニフェジピン、フェロジピンまたはベラパミルのような、カルシウム遮断剤を 含むことができる。間接的にその他の血管拡張剤を併用することができる。 本発明の薬剤は、肝硬変、毒物または薬物性肝障害または肝組織異常のような 、各種肝疾患及び慢性活性肝炎を含む肝炎のような関連疾患の治療に利用するこ とができる。 本発明は、他の好ましい実施態様として、治療上または予防上有効な量の下記 式で表わされるベンゾチアゼピン誘導体と、薬学的に許容できる希釈剤または担 体とを含み、肝疾患及びこれと同様な症状の治療に好適な薬剤を提供する： ただし、Ｒ¹は１ないし３個の低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロ ゲン原子で置換された、または置換されていないフェニル基、Ｒ²は水素原子ま たは低級アルカノイル基、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ低級アルキル基であって互いに 同じかまたは異なり、Ｘは水素原子またはハロゲン原子、Ｙは２または３個の炭 素原子を有するアルキレン基またはその無毒性酸添加塩である。 好ましくは、Ｒ¹は４−低級アルコキシフェニル、Ｒ²は低級ア ルカノイル、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ低級アルキル、Ｘは水素、Ｙはエチレンであ る。より好ましくは、Ｒ¹は４−メトキシフェニル、Ｒ²はアセチル、Ｒ³及びＲ⁴ はそれぞれメチルである。さらに好ましくは、ベンゾチアゼピン誘導体は、３− アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（ ４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４）５Ｈ−オンである。 本発明は、他の好ましい実施態様として、約３０ないし６０ｍｇのジルチアゼ ムまたはその無毒性酸添加塩と、薬学的に許容できる希釈剤または担体を含み、 肝疾患及びこれと同様の症状を治療するのに好適な薬剤を提供する。 薬学的に許容できる希釈剤または担体としては、適当なタイプのものならどの ようなものでもよい。薬学的に許容できる希釈剤または担体としては、経口、非 経口または経皮投与に適した製薬用有機または無機担体を利用すればよい。 好ましくは、患者に投与し易いように調剤する。この投与は、経口、皮下、静 脈内または経皮投与のような適当な手段によって行うことができる。好ましくは 、活性成分が門静脈を通って肝臓に直接達することができるから、経口投与によ って行う。 錠剤、カプセル、粉末によるほか、例えば懸濁液、溶液、エマルジョンまたは シロップのような液状で経口投与するのが特に有益である。錠剤に形成する場合 （例えばクエン酸ナトリウム、ラクトース、ケイ酸、微結晶セルロース、でんぷ んなどのような）公知の賦型剤、（例えば無水ケイ酸、水性化したヒマシ油、ス テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどのような）滑剤 、及び（例えばでんぷんペースト、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼ ラチン、マンニトー ル、トリケイ酸マグネシウム、タルクなどのような）結合剤を使用することがで きる。 液状で投与する場合には、公知の液状担体を使用すればよい。固形剤の場合、 単位服用量中の活性成分は、全体の約５ないし約９５重量％を占め、残りが公知 の担体で占められるように調製すればよい。治療剤を水溶液として、即ち、注射 薬として使用する場合、治療剤が溶液全体の約０．０５ないし約０．５重量％を 占めるように調製すればよい。 薬剤は、例えば１日１回の投与ですむように、徐放タイプ（ｓｕｓｔａｉｎｅ ｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｔｙｐｅ）であることが好ましい。徐放タイプの薬剤は、 経口または経皮投与に好適である。好適な徐放タイプに調剤するには、活性成分 を適当なポリマーと結合すればよい。１日１回投与の薬剤で、患者に充分量の活 性成分を供給できる。 後記の例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明する。ただし、以下の説明は 、本発明の内容を明らかにするのが目的であり、上述した本発明の概要を制限す るものではない。 例１ 目的 ： ジルチアゼムを反復投与して麻酔処置した犬の肝動脈及び腸間膜動脈血流に対 する効果を検討するため、予備試験的研究を実施した。方法 ：準備 ： この予備試験的研究にはグレイハウドを使用した。手術前の１週間すべての犬 を犬舎で過ごさせたが、どの犬も臨床的には健康な状態にあると観察された。手 術室に入る前、１５分間に わたって運動させた。手術室では、腹部、前肢及び後四半部をクリップし、ナト リウムペントバルビトン（インジェクションＴ用ネムビュトール，Ｎｅｍｂｕｔ ａｌ ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｔ）を静脈注射して麻酔を施した。被検体 を挿管処置し、人工呼吸器に接続した。テーブルヒーティングを利用して体温を 維持した。手術中１ｌのハルトマン液の初期輸液を施し、血液ガス値に従い必要 に応じて炭酸水素塩を投与した。 開腹し、総肝動脈の胃／十二指腸分岐部を見つけて結紮した。総肝動脈及び前 腸間膜動脈に電磁流量プローブを配置した。脾静脈の分岐部を露出させ、カテー テルを導入し、門静脈へ進入させた。巾着縫合法を利用して右肝静脈にもカテー テルを挿入した。空腸腔に配置した別のカテーテルに直ぐ近い、腸間膜静脈の分 岐部に留置カテーテルを配置した。次いで腹部を閉じ、大腸動脈にカテーテルを 導入した。 次いで被検体を滅菌布で覆い、実験段階に入る前に犬の血液循環及び体温を安 定させた。 研究が終了したら、ナトリウムペントバルビトンで犬を安楽死させた。実験事項 ： 肝抽出のマーカーとしてテオフィリンを輸液した。３．４２ｍｇ／ｍｉｎの速 度で（１５分間にわたって）ボーラスを投入し、さらに１１ｍｇ／ｍｉｎの速度 で腸間膜静脈に輸液した。９０分間安定させたのち、空腸腔内へジルチアゼムの 最初の投与（０．２５ｍｇ／ｋｇ）を行なった。次の投与を行う前に、血液流量 の変化を待った。流量に対する影響は２０分間プラトーに達し、ここで次の投与 が行われた。累計的服用量即ち、０．２５，０．５，１．０，２．０，４．０ｍ ｇ／ｋｇを与えた。実験中テオ フィリン輸液の開始時点を０時点として、２０，４０，６０，８０，９０，１０ ０，１１０，１２０，１３０，１４０，１５０，１６０，１７０，１８０及び１ ９０分経過の時点で門静脈、後肝静脈ラインから血液サンプルを採取した。結果 ： 下記の表１に要約するように、６頭の犬に関する実験結果を検討した。 統計的所見 ジルチアゼムを投与する前に、１０ないし２０分間にわたって肝動脈及び腸間 膜動脈の双方で平均流量を得た。この平均流量は、ベースライン流量としてすべ ての測定に利用した。最大流量反応を測定した。その結果を下記の表２ａ及びｂ に要約するとともに、図１−５のグラフで表わした。 例２ ２組の実験を実施した。いずれもバルビツレートで麻酔処置した犬で行われた 。 第１の実験シリーズでは、門静脈（腸から肝臓への排出）または大腸静脈（体 循環）へニトログリセリンを輸液した。ニトログリセリンを門静脈に輸液すると 、肝動脈の血液流量（即ち、肝血液流量及び酸素付加の測定値）が増大した。こ れとは逆に、ニトログリセリンを体循環的に輸液すると肝血液流量が減少した。 この結果から、肝血液流量も肝酸素付加も、薬剤によって増大させることはでき るが、ニトログリセリンの体循環投与では不可能であるとの結論が得られる。 第２実験シリーズでは、胃管を介して、好ましくは経口で、胃へジルチアゼム を投与した。肝動脈を流れる血液流量レベルは、最大限５０％増加し、この増加 は極めて少量の投与で現われた。即ち、ジルチアゼムを少量だけ経口投与するこ とで肝灌流を増大させることができ、これは障害のある肝臓にとって有 益である。 例３ 少量のジルチアゼムを投与することで肝血液流量を増大させることができるこ とを立証した犬による調査に続いて、ラットを対象に第３シリーズの実験を行な った。この調査の目的は、四塩化炭素（ＣＣｌ₄）の投与によって肝疾患を誘発 させたのち少量のジルチアゼムを投与すれば、肝機能が改善されるとの仮説を試 験することにある。方法 プロクタ アンド チャタムラ(Proctor and Chatamra)法（１９８２年）に従 って肝疾患を誘発させるこの調査には、雄のスプレイグドーリーラット（Ｓｐｒ ａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔ）を使用した。飲み水に濃度が３５０ｍｇ／１ ００ｍｌとなるようにフェノバルビトンナトリウムを添加することによって、先 ず肝酵素を誘導した。フェノバルビトンナトリウム水を１０週間にわたってすべ てのラットに与え、他の水は全く与えなかった。 肝疾患を誘発させるため、無作為抽出したラットを炭酸ガスで気絶させ、ステ ンレススチールの強制栄養供給管で、コーンオイルにＣＣｌ₄加えたものを投与 した。フェノバルビトンナトリウムで２週間にわたって酵素誘導したのち、毎週 １回ずつ１０週間にわたってＣＣｌ₄を投与した。第１回目のＣＣｌ₄投与量は０ ．５ｍｌであったが、この投与量は、各投与から３日間にわたって体重が６ない し９％減少し、７日目には回復するように、プロトコルに従って調整した。これ までの調査によれば、１０週間の期間にわたるこのプログラムで、腹水、巨脾腫 、血漿中のアルブミン減少、血漿中のアラニントランスアミナー ゼの増加及び重度肝疾患に固有の組織変化を伴う肝疾患が発生する。 ジルチアゼムの効果を評価するため、ラットをそれぞれ８匹から成る５グルー プに分けた。グループ１（ノーマル）には飲み水にフェノバルビトンを添加した ものを与えたが、ＣＣｌ₄またはジルチアゼムは与えなかった。グループ２（対 照）にはＣＣｌ₄を与えたがジルチアゼムは与えなかった。グループ３，４及び ５にはそれぞれ飲み水に０．５，１．０及び２．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのジルチ アゼムを添加したものを与えた。 ＣＣｌ₄の各投与から４日間にわたり毎日ラットの体重を測定し、１２週間後 、即ちＣＣｌ₄＋／−ジルチアゼムを１０週間投与したのち、またはノーマルな ラットの場合なら、これと同じ期間の経過後安楽死させた。剖検に際しては肝臓 及び脾臓の重量を記録し、腹水の有無と被膜の状態を記録し、アルブミン、肝酵 素及び血液凝固要因を測定するため、血液サンプルを採取した。 各変数に関するグループ差を、分散分析を利用して検討した。結果 体重動向を示す図６ａ，ｂ，ｃには、ノーマルなラット及びＤＴＺは全く投与 しなかったラット、ならびに（図６ａ）０．５，（図６ｂ）１．０及び（図６ｃ ）２．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＤＴＺを投与したラットについて、平均体重動向 をグラフで表わした。グループ１（ノーマル）のラットは、調査期間にわたって その体重が２００ｇ以下から約４４０ｇまで漸増した。グループ２（対照）では ＣＣｌ₄の各投与後に体重を減らし、グループ１のような体重回復は見られず５ ０ないし６０ｇ軽くなった。 ０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのジルチアゼム（グループ２）による治療ではＣＣ ｌ₄投与に起因する体重減を防止するほどの効果はないように思われる。これに 反して、グループ３（１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのジルチアゼムによる治療）で は、ＣＣｌ₄の各投与後に一時的な体重減があった。 しかし、調査が終了するまでに体重がノーマルなラット（グループ１）とさほ ど違わず、対照ラット（グループ２；ｐ＜０．０５）の体重よりもかなり重かっ た。２．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（グループ５）の効果は１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａ ｙの効果よりも低いように思われた。 剖検及び生化学変数を表３に示す。グループ１（ノーマル）及び４（ジルチア ゼム１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）においては、肝臓にも脾臓にも異常は見られず 、顕著な腹水もなかった。これに反してグループ２（対照）は、重度の肝疾患の 症候を示した。対照グループにおいて肉眼でも観察できる変化は、血漿アルブミ ンの減少、凝固要因、血漿アラニントランスアミナーゼの増加がノーマルグルー プのラットに比較して顕著であることで裏づけられる。ジルチアゼムは、体重減 少や脾臓肥大に対する防止効果によって立証されるように、肝疾患の進行を有効 に防止し、この効果は１．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量で最大であると考えら れる。これらの主要な現象は、酵素放出（ｅｎｚｙｍｅ ｒｅｌｅａｓｅ）に対 する防止効果の増大によって裏づけられている。ただし、酵素放出に対する防止 効果は、２．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与の方がややすぐれていた。 ただし、表３に示す結果は、肝疾患に対するジルチアゼムの防止効果をやや過 小評価している。即ち、各週のＣＣｌ₄投与量は、体重減少に基づいて滴定され るように実験プロトコルが設 定され、健康なラットには肝疾患の兆候を示すラットに対するよりも多量のＣＣ ｌ₄が投与されることになるからである。その影響を図７に示した。図７ａ及び ｂはＣＣｌ₄の総身体負荷とＡＳＴ及びＡＬＴ酵素放出との関係をそれぞれ作図 したものである。検討及び結論 ラットによるこの調査の結果に照らして、ＣＣｌ₄を投与されたラットにおけ る肝疾患の進行を少量のジルチアゼムを投与することで著しく抑制できる。特に 注目すべき所見として、体重及び脾臓サイズ（門静脈うっ血を示唆する症状）に 関しては、０．５または２．０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙではなく、１．０ｍｇ／ｋｇ ／ｄａｙの投与量でジルチアゼムの最大効果が現われた。犬による調査では、作 用メカニズムが肝臓への血液流量増加に、従って肝臓の酸素付加（ｏｘｙｇｅｎ ａｔｉｏｎ）増加にあることが示唆された。犬及びラットにおけるこれらの所見 は、肝疾患のあるヒト患者で試験しなければならないが、動物実験の結果は、ヒ トにおける肝疾患の治療にも少量のジルチアゼム投与で効果のあることを強く示 唆している。 なお、本発明の思想を逸脱することなく、ほかにも種々の実施態様が可能であ る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月９日 【補正内容】 請求の範囲 １．肝硬変、毒物性及び薬物性肝障害、肝組織異常または肝炎から成る群から 選択される肝疾患の治療方法において、肝動脈流入量を増やすことによって肝臓 への酸素付加血液の供給を特異的に増やす治療的に活性なまたは予防的に有効な 少量の血管拡張剤をヒトまたは動物患者に投与することを特徴とする前記方法。 ２．血管拡張剤がカルシウム遮断剤であることを特徴とする請求の範囲第１項 に記載の方法。 ３．カルシウム遮断剤がチアゼピン誘導体であることを特徴とする請求の範囲 第２項に記載の方法。 ４．チアゼピン誘導体をベンゾチアゼピン誘導体、ニフェジピン、フェロジピ ンまたはベラパミルから選択することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方 法。 ５．ベンゾチアゼピン誘導体が式： で表わされる化合物であり、該式においてＲ¹が１ないし３個の低級アルキル基 、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換された、または置換されていない フェニル基、Ｒ²が水素原子または低級アルカノイル基、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ 低級アルキル基であって互いに同じかまたは異なり、Ｘが水素原子またはハロ ゲン原子、Ｙが２または３個の炭素原子を有するアルキレン基またはその無毒性 酸添加塩であることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。 ６．Ｒ¹が４−低級アルコキシフェニル、Ｒ²が低級アルカノイル、Ｒ³及びＲ⁴ がそれぞれ低級アルキル、Ｘが水素、Ｙがエチレンであり、より好ましくはＲ¹ が４−メトキシフェニル、Ｒ²がアセチル、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれメチルである ことを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．ベンゾチアゼピン誘導体が、３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミ ノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン ゾチアゼピン−４）５Ｈ−オンまたはその無毒性酸添加塩であることを特徴とす る請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．血管拡張剤を約３０ないし６０ｍｇ／ｄａｙの量で投与することを特徴と する請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項に記載の方法。 ９．血管拡張剤を経口投与することを特徴とする請求の範囲第１項から第８項 までのいずれか１項に記載の方法。 １０．肝硬変、毒物性及び薬物性肝障害、肝組織異常および肝炎から選択され るいずれかの肝疾患の治療に好適な組成物において、肝動脈流入量を増やすこと によって肝への酸素付加血液の供給を特異的に増やす治療的または予防的に有効 な少量の血管拡張剤と、製薬用の希釈液または担体とを経口投与に適した形式で 含むことを特徴とする前記組成物。 １１．血管拡張剤がカルシウム遮断剤であることを特徴とする請求の範囲第１ ０項に記載の組成物。 １２．カルシウム遮断剤がチアゼピン誘導体であることを特 徴とする請求の範囲第１１項に記載の組成物。 １３．チアゼピン誘導体をベンゾチアゼピン誘導体、ニフェジピン、フェロジ ピンまたはベラパミルから選択したことを特徴とする請求の範囲第１２項に記載 の組成物。 １４．ベンゾチアゼピン誘導体が式： で表わされ、該式においてＲ¹が１ないし３個の低級アルキル基、低級アルコキ シ基またはハロゲン原子で置換された、または置換されていないフェニル基、Ｒ² が水素原子または低級アルカノイル基、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれ低級アルキル基 であって互いに同じかまたは異なり、Ｘが水素原子またはハロゲン原子、Ｙが２ または３個の炭素原子を有するアルキレン基またはその無毒性酸添加塩であるこ とを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の組成物。 １５．Ｒ¹が４−低級アルコキシフェニル、Ｒ²が低級アルカノイル、Ｒ³及び Ｒ⁴がそれぞれ低級アルキル、Ｘが水素、Ｙがエチレンであり、より好ましくは Ｒ¹が４−メトキシフェニル、Ｒ²がアセチル、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれメチルであ ることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の組成物。 １６．ベンゾチアゼピン誘導体が３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミ ノエチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４− メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４）５Ｈ−オンまたはその無毒 性酸添加塩であることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の組成物。 １７．ベンゾチアゼピン誘導体を約３０ないし６０ｍｇ含有することを特徴と する請求の範囲第１０項から第１６項までのいずれか１項に記載の組成物。 １８．錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、エマルジョンまたはシロップ形式に調 製されたことを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の組成物。 １９．組成物が単位服用量の固形を呈し、血管拡張剤の含有量が約５ないし約 ９５重量％であり、残りが周知の製薬用担体であることを特徴とする請求の範囲 第１０項から第１８項までのいずれか１項に記載の組成物。 ２０．約０．０５ないし約０．５％の血管拡張剤を含有する水溶液の形態を呈 することを特徴とする請求の範囲第１０項から第１８項までのいずれか１項に記 載の組成物。 ２１．徐放剤の形態を呈することを特徴とする請求の範囲第１０項から第１７ 項までのいずれか１項に記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．肝疾患及びこれと同様の症状を治療する方法において、肝臓への酸素付加 血液の供給を選択的に増加させる治療的または予防的有効量の血管拡張剤を投与 することを特徴とする前記方法。 ２．血管拡張剤がカルシウム遮断剤であることを特徴とする請求の範囲第１項 に記載の方法。 ３．カルシウム遮断剤がチアゼピン誘導体であることを特徴とする請求の範囲 第２項に記載の方法。 ４．チアゼピン誘導体をベンゾチアゼピン誘導体、ニフェジピン、フェロジピ ンまたはベラパミルから選択することを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方 法。 ５．ベンゾチアゼピン誘導体が式： で表わされる化合物であり、該式においてＲ¹が１ないし３個の低級アルキル基 、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換された、または置換されていない フェニル基、Ｒ²が水素原子または低級アルカノイル基、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ 低級アルキル基であって互いに同じかまたは異なり、Ｘが水素原子またはハロゲ ン原子、Ｙが２または３個の炭素原子を有するアルキレン基またはその無毒性酸 添加塩であることを特徴とする請求の範囲 第４項に記載の方法。 ６．Ｒ¹が４−低級アルコキシフェニル、Ｒ²が低級アルカノイル、Ｒ³及びＲ⁴ がそれぞれ低級アルキル、Ｘが水素、Ｙがエチレンであることを特徴とする請求 の範囲第５項に記載の方法。 ７．ベンゾチアゼピン誘導体が３−アセトキシ−５−（２−（ジメチルアミノ エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ チアゼピン−４）５Ｈ−オンまたはその無毒性酸添加塩であることを特徴とする 請求の範囲第６項に記載の方法。 ８．血管拡張剤を約３０ないし１００ｍｇ／ｄａｙの量で投与することを特徴 とする請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項に記載の方法。 ９．治療すべき肝疾患が肝硬変、毒物及び薬物性肝障害、肝組織異常または肝 炎であることを特徴とする請求の範囲第１項から第８項までのいずれか１項に記 載の方法。 １０．血管拡張剤を経口投与することを特徴とする請求の範囲第１項から第９ 項までのいずれか１項に記載の方法。 １１．肝疾患及びこれと同様の症状の治療に好適な組成物において、肝臓への 酸素付加血液の供給を特異的に増加させる治療的または予防的有効量の血管拡張 剤と製薬用の希釈液または担体を含むことを特徴とする前記組成物。 １２．血管拡張剤がカルシウム遮断剤であることを特徴とする請求の範囲第１ １項に記載の組成物。 １３．カルシウム遮断剤がチアゼピン誘導体であることを特徴とする請求の範 囲第１２項に記載の組成物。 １４．チアゼピン誘導体をベンゾチアゼピン誘導体、ニフェジピン、フェロジ ピンまたはベラパミルから選択したことを特 徴とする請求の範囲第１３項に記載の組成物。 １５．ベンゾチアゼピン誘導体が式 で表わされ、該式においてＲ¹が１ないし３個の低級アルキル基、低級アルコキ シ基またはハロゲン原子で置換された、または置換されていないフェニル基、Ｒ² が水素原子または低級アルカノイル基、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ低級アルキル基 であって互いに同じかまたは異なり、Ｘが水素原子またはハロゲン原子、Ｙが２ または３個の炭素原子を有するアルキレン基またはその無毒性酸添加塩であるこ とを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の組成物。 １６．Ｒ¹が４−低級アルコキシフェニル、Ｒ²が低級アルカノイル、Ｒ³及び Ｒ⁴がそれぞれ低級アルキル、Ｘが水素、Ｙがエチレンであり、さらに好ましく は、Ｒ¹が４−メトキシフェニル、Ｒ²がアセチル、Ｒ³及びＲ⁴がそれぞれメチル であることを特徴とする請求の範囲第１５項に記載の組成物。 １７．ベンゾチアゼピン誘導体が３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミノ エチル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチ アゼピン−４）５Ｈ−オンまたはその無毒性酸添加塩であることを特徴とする請 求の範囲第１６項に記載の組成物。 １８．ベンゾチアゼピン誘導体を約３０ないし１００ｍｇ含有することを特徴 とする請求の範囲第１１項から第１７項までのいずれか１項に記載の組成物。 １９．希釈液または担体が腸内、腸管外または経皮投与に好適な製薬用有機ま たは無機担体であることを特徴とする請求の範囲第１１項から第１７項までのい ずれか１項に記載の組成物。 ２０．経口投与に好適な形式に調製されたことを特徴とする請求の範囲第１９ 項に記載の組成物。 ２１．錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、エマルジョンまたはシロップの形式に 調製されたことを特徴とする請求の範囲第２０項に記載の組成物。 ２２．組成物が単位服用量の固形を呈し、血管拡張剤の含有量が約５ないし約 ９５重量％であり、残りが公知の製薬用担体であることを特徴とする請求の範囲 第１１項から第２１項までのいずれか１項に記載の組成物。 ２３．約０．０５ないし約０．５％の血管拡張剤を含有する水溶液の形態を呈 することを特徴とする請求の範囲第１１項から第２１項までのいずれか１項に記 載の組成物。 ２４．徐放剤の形態を呈することを特徴とする請求の範囲第１１項から第２１ 項までのいずれか１項に記載の組成物。