JPH02121922A - Ａｃｅ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の範囲において、ＡＣＥ阻害剤は新動脈内膜の形
成及び血管損傷後の血管壁肥厚による血管口径の減少を
抑制することが立証されｔ：。

本発明を要約すれば、ＡＣＥ阻害剤が新動脈内膜の形成
及び血管損傷後の血管壁肥厚による血管口径の減少を抑
制することができ、従って、血管損傷後の新動脈内膜の
処置及び防止、特に血管形成術後の動脈再狭窄の防止、
或いは動脈及び静脈における血管手術後の血管壁肥厚の
処置及び防止に適することである。

増殖による平滑筋組織の増加及び細胞外マトリックスの
形成が、血管壁の肥厚、そして最終的に、動脈硬化症（
アテローム性動脈硬化症を含めて）の場合、或いは血管
狭窄もしくは閉塞後、例えば心臓梗塞後の血管手術また
は強制血管開口後に血管閉塞をもたらす主な過程である
。脈管が生長中、そして反応として血管拡張または血管
損傷を起こすこれらの過程は通常無害である。しかしな
がら、この過程が過剰である場合、該過程は動脈の狭窄
、そしてこれによって疾病率増加をもたらす、即ち、広
い意味において病気である。

血管壁における平滑筋細胞の増殖は内皮、即ち、内側に
おける血管を内張すする細胞層に損傷後に治癒の早い時
期に起こる。かくして、例えばラットの頚動脈において
、休止状態から生長状態への細胞の転移は本質的に２４
時間以内に終了する。

増殖は連続した生長及びこれらの最初に刺激された細胞
の下向性有糸分裂によって度を増す［ラポラトリイ・イ
ンベステイゲイ′／ヨン（１ａｂ□ｒａｔｏｒｙＩｎｖ
ｓｓｔｉｇａｔｉｏｎ）　４９．３２７−３３３　（１
９８３）　］　、生張因子並びにこれまで休止平滑筋細
胞が核分裂を受ける原因となる他の機構は未公知である
か、または不十分にのみ知られている。試験管内におい
て平滑筋細胞の増殖は血小板による生長因子によって増
加するが、しかし、生体内におけるその役割はまだ明白
でないことのみが知られている［ザ・ニュー・イングラ
ンド・ジャーナル・オン・メデイシン（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ
　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ）３１４．４８８−５００　　（１９８６）］。

損傷後、広い意味において、血管内皮まｔ；は脈管壁の
いずれかの障害後、脈管壁の血管中膜の平滑筋細胞は生
長状態、即ち、増殖及び細胞外マトリックスの産生をも
たらす。ＤＮＡの合成及び有糸分裂に加えて、平滑筋細
胞の一部が血管壁の動脈内膜に移動し、そしてそこで増
殖する。まｔ：動脈内膜中に移動した平滑筋細胞のある
ものが細胞外マトリックスを産生し、これによって、血
管損傷後に認められるように、血管壁の肥厚に実質的に
寄与する。簡単に言えば、損傷した動脈の動脈中膜の肥
厚過程は血管中膜における平滑筋細胞の初期増殖からな
り、続いて血管中膜から動脈内膜へのかかる細胞の移動
である。加えて、平滑筋細胞が動脈内膜で増殖し、そし
て細胞外マトリックスを産生する。最後に、動脈内膜増
殖及びマトリックス形成は血管の横断面の限定をもたら
し、従って疾病率が高くなる［Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇ
ｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　
３１８．１７３４−１７３７　（１９８８）　；ジャー
ナル・オン・ジ・アメリカン・カレッジ・才ブ・カージ
オロジイ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉ
ｃａｎＣｏｌｌｅｇｅ　ｏｒ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ　
６．３６９−３７５　（１９８５）　】。

新動脈内膜の形成をもたらす過程はいくつかの基本的機
構に基ずく： ｌ　平滑筋細胞の増殖は血管中膜及び動脈内膜において
その数を増加する（肥厚）。

２、血管中膜から動脈内膜への平滑筋細胞の移動か起こ
る。

３、細胞外マトリックスを形成する。

主に動脈内膜で起こるこれらの過程の和は新動脈内膜組
織の形成、そしてこれによって、血管中の血流の悪化を
もたらす。

これらの過程を防止するか、または顕著に減少させる活
性物質は多くの病理学的症状において治療的に価値があ
る。種々な活性物質が試験管内において平滑筋細胞の増
殖を抑制することが知られているが、しかし、これまで
動物モデルにおいて、平滑筋細胞の増殖及び新動脈内膜
の形成の抑制を明白に検出されたものはヘパリンのみで
あった［ネイチャー（ＮａＬｕｒｅ）　２６５．６２５
−６１６　（１９７７）　］。

実際に、動物においてこの効果をもたらすために必要な
血漿濃度は人間に対する治療的通常濃度よりも３〜４倍
高い。更に、ヘパリンは静脈内にのみ投与することがで
き、このことは投与の持続期間をきびしく限定する。

上記の如く、ＡＣＥ阻害剤は、血管損傷後の血管壁肥厚
によって、そして更にＡＣＥ阻害剤による高血圧の処置
に普通の濃度と同一オーダーの濃度で新動脈内膜の形成
及び血管口径の減少を抑制することが本発明の範囲にお
いて立証された。

ＡＣＥ阻害剤を用いる本発明における新動脈内膜の形成
抑制及び血管損傷後の血管壁肥厚による血管口径の減少
の付随した防止は多くの臨床と治療的に価値あるものと
予想すべきである。従来、経皮トランスルミナル（ｐｅ
ｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｔｒａｎｓ−Ｌｕｍｉｎａｌ）
血管形成または血管手術後の再狭窄の防止並びに動脈硬
化症及び糖尿病性血管内層障害の場合は、新動脈内膜形
成及び血管壁肥厚の処置または防止に属するものである
。

本発明の目的は、動脈内膜及び／または血管中膜におけ
る平滑筋細胞の増殖、血管中膜から動脈内膜への平滑筋
細胞の移動及び細胞外マトリックスの形成の防止、並び
に血管損傷、特に物理的、化学的または外科的な原因に
よる損傷後の新動脈内膜形成、血管形成術後の動脈再狭
窄または動脈及び静脈における血管手術後の血管壁肥厚
の処置及び防止のためのへ〇Ｅ阻害剤の用途である。ま
た動脈硬化及び糖尿病性血管内層障害の予防に対するＡ
ＣＥ阻害剤の用途も本発明の一目的である。

アンギオテンシンー転化酵素は循環−不活性なアンギオ
テンシン■のアンギオテンンン■への開裂に関与する。

アンギオテン／ン■の主な活性は公知である。アンギオ
テンンン■は平滑筋組織、特に血管筋組織の有効な括約
筋である。アシギオテンシン■はノルエプネフイリンの
放出を刺激し、神経終末におけるその再利用を抑制し、
これによつて追加的な血管収縮剤である。またアンギオ
テンシン■は収縮剤と同様の方法でプロスタグランジン
放出に影響を及ぼす。しかしながら、アンギオテンシン
■はまた血管の新しい生長を促進する［アンギオゲネシ
ス（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）　］。主にアンギオテ
ンシン■の血漿レベルを降下させ、これによる全血管抵
抗を減少させることによる抗高血圧剤としてのＡＣＥ阻
害剤の使用は最初に述べた３つの主な活性に基ずく　［
ジャーナル・オン・クリニカル・インベステイゲーショ
ン（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅ
ｓｔｉｇａｔｉｏｎ）　？９．１６　（１９８７）　］
。

本発明の目的に適するＡＣＥ阻害剤はアラセプリル、ベ
ナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル
、エナラプリル、エナラブリラトホンノプリル、リンノ
プリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、ス
ピラプリル、ゾフェノプリル及びＭＣ８３８［（Ｒ−（
Ｒ，５）−１−（３−（（２−（（シクロヘキシルカル
ボニル−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン
のカルシウム塩］、並びにこれらの化合物の同族体であ
り、これらのものはヨーロッパ特許出願公開明細書第７
，４７７号、同第１２．４０１号、同第５０．８００号
、同第５１．３９１号、同第５３。

９０２号、同第６５．３０１号、同第７２，３５２号、
同第９４，０９５号、同第１７２．５５２号、同第２１
１，２２０号及び同第２７１，７９５号、米国特許第４
，１０５，７７６号及び同第４，３１６、９０６号、英
国特許第２，１０２，４１２号、並びにテトラヘドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
）　、２３、１６７７−１６８０　（１９８２）に記載
されている。好ましいＡＣＥ阻害剤は上記の文献に好ま
しいものとして示された化合物である。

特定的に上記した化合物が特に好ましいＡＣＥ阻害剤で
ある。シラザプリルが最も好ましいＡＣＥ阻害剤である
。

外傷−誘発新動脈内膜形成を防止するために、ＡＣＥ阻
害剤、殊にシラザプリルを全身的に、好ましくは経腸的
に、殊に経口的に投与する。投薬量は個々の患者の必要
性に従って変わり、診療する医師によって決定される。

殊に好ましいシラザプリルに対しては、一般に、１日当
り経口的に約０、５　〜１０＋＋＋９、好ましい２．５
＝５ｍｇの投薬量を用いるべきである。シラザプリルに
よる高血圧の処置に対して治療的に好ましいと立証され
た投薬量は２．５〜５ｍ９／日である。血管形成術後の
再狭窄の防止のためには、好ましくはＡＣＥ阻害剤を介
在前に投与すべきであり、その後、再狭窄の危険がなく
なるまで、即ち、約１年間投与する。

他のＡＣＥ阻害剤を医師によって個々に決定されたそれ
ぞれの投薬量で同様に投与することができる。

これに関して、また、ＡＣＥ阻害剤を経口的に投与し得
るために、装置期間は時間的に限定されず、これは本発
明における用途に対する本質であることを指摘すべきで
ある。

投与形態として、全身的投与に対して普通の固体または
液体投与形態、例えば生薬まｔ；は固体の経口投与形態
としてカプセル剤、錠剤、被覆した錠剤、糖衣丸、火剤
、粉剤、粒剤等、液体の経口投与形態として溶液、シロ
ップ、懸濁液、エリキンル等、並びに非経腸的投与形態
として静脈内または筋肉内に注射し得る注入まｔ；は注
射溶液が考えられる。

本発明の範囲において、ＡＣＥ阻害剤を投与に適する量
で、経腸または経口投与形態に配合することができる。

しかしながら、投与単位当り約０、５　〜１０ｍｇ、好
ましくは約２．５または５ａ＋ｇの量で活性成分を含有
する調製物を製造することか好ましい。カプセル剤及び
被覆された錠剤の製造が殊Ｉこ好ましい。

上記の投与形態の製造を普通の方法ｌ二おいて、例えば
シラザプリルに対する次の実施例に基すいて行うことが
できる。

実施例１ シラザプリル０　、５　ｒｎ９を含有する錠剤２．粉末
ラクトース ３、トウモロコシ殿粉 ４、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５、タルク ６、ナトリウムステアリルフマレート 錠剤該当りの重量 被覆組成 ７、ヒドロキンプロピルメチルセルロース８、タルク ９、二酸化チタン （塩基０　、５ｍｇに対応） ８２　、０２８ ３９．０００ ５．２００ １．９５０ １．３００ １３０．０００ ｍｇ／被覆錠剤 １．５０ ０．７５ ０．７５ 活性成分を連続してラクトース及びトウモロコン殿粉の
混合物と均等に混合し、ふるいにかけ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース水溶液で湿らせ、造粒し、そして
乾燥した。タルク及びナトリウムステアリルフマレート
を乾燥した顆粒と混合し、この調製済プレス混合物から
適当な大きさの錠剤を製造した。この錠剤核を適当な被
覆方法に従って、成分７〜９の水性懸濁液で被覆した。

実施例２ シラザプリルｌＯＩＩＩｇを含有する被覆錠剤２、粉末
ラクトース ３、トウモロコシ殿粉 ４、ヒドロキシプロピルメチルセルロース５、タルク ６、ナトリウムステアリルフマレート 錠剤該当りの重量 被覆組成 ７、ヒドロキシプロピルメチルセルロース８、タルク （塩基１０報に対応） ２４３．５６ １２０．００ １６．０ ６．０ ４．０ ４００．０００ 報／被覆錠剤 ５．００ ２．５０ ９、二酸化チタン ０．５０ シラザプリル活性成分を成分２〜４と均等に混合し、４
の水溶液で湿らせ、造粒し、そして乾燥した。乾燥した
顆粒をタルク及びナトリウムステアリルフマレートと均
等に混合し、適当な大きさの錠剤核にプレスした。錠剤
核を適当な被覆方法に従って、成分７〜１０の水性懸濁
液で被覆した。

実施例３ シラザプリル５ｍｇを含有する硬質ゼラチンカプセル剤
粉末ラクトース 結晶ラクトース 殿粉５ＴＡ−ＲＸ　１５００ タルク ９３．９４ １１０．００ ４８．００ ２２．００ ６、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　０．８
４シラザプリル活性成分を連続して粉末ラクトースと均
等に混合し、そしてふるいにかけた（１）。

成分３〜５を均等に混合し、そしてふるいかけた（■）
。次に混合物Ｉ及び■を混合し、調製済充填粉末混合物
を、更に混合法を用いて、ふるいにかけたステアリン酸
マグ不ンウムと共に製造した。

この最終混合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセル
に充填した。

血管損傷の場合にシラザプリルの治療的活性を次の実験
から推論することができた。必要な知識及び装置を有す
る人か行い得るような方法で実験を述べる。本発明の使
用範囲を、行った実験の選択によって、決して限定する
ものではない。

血管口径を通して押すバルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）　ｆ
Ｊチーチルを用いて［バルーニング（ｂａｌ　ｉｏｏｎ
ｉｎｇ）］、動脈に内側から損傷を与えた。こうして、
最も内部の細胞層、内皮を除去し、血管中膜の筋肉細胞
にやや損傷を与えた。これによって筋肉細胞を刺激して
増殖させ、動脈内膜中に移動させる。新しい組織、新動
脈内膜を生ずるｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｌｎｖｅｓｔ
ｉｇａｔｉｏｎ　４９．３２７−３３３　（１９８３）
　；パトロジア・エト−ミクロビオロシア（Ｐａｔｈｏ
ｌｏｇｉａ　ｅｔ　Ｍｉｃｒ。

ｂｉｏｌｏｇｉａ　２９．３９３−４０５　（１９６６
）］−バルーニングして１４日後、動脈を体型測定のた
めに固定した。

次に新動脈内膜形成の程度を、体型測定法によって動脈
の横断面に関して測定する。

雄ラット、系統：ＲＯＲＯ（平均体重３９９±６ｇ；生
後４〜５カ月：インスチチュート・フォア・バイオロジ
カル−メディカル・リサーチ、フイリンスドルフ（Ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｅ　ｆｏｒ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ−Ｍｅ
ｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　　Ｆｔｉｌｌｉｎｓｄ
ｏｒｆ）　］　を用しゝｌ二。

動物を対照群または処置群に任意１こ分けた。対照動物
として１１匹の動物を用い、処置動物として１１匹の動
物を用いｔ；。

処置群の動物に、１日当り平均１０ｍｇ／ｋｇのシラザ
プリルの摂取量によるように、飼料と混合したシラザプ
リルを２０日間与えた。この量は収縮血圧を約２５％低
下させる投薬量である。対照動物には添加せぬ同一実験
試料を与えた。普通の頚動脈のバルーニングをシラザプ
リルを最初に投与して６日後に行つｔこ。ナトリウムへ
キソバルヒ゛タル２００　ｍｇ／ｋｇの吸入または皮下
投与によって動物を麻酔した。遠位の左の普通の頚動脈
並びに外部頚動脈及び内部頚動脈の分岐領域を露出した
。

７オガテイ（ＦＯＧＡＲＴＹ）カテーテル［１２−０６
０−２Ｆ、エドワーズ・ラボラトリイーズ（Ｅｓｗａｒ
ｄｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　、サンタナ（Ｓａ
ｎｔａ＾ｎｎａ）、ＣＡ、　　ＵＳＡ］　を外部頚動脈
を通して大動脈弓まで組頭動脈に導入し、バルーンを水
で充填しく充填容量約０．０１−０．０１５ｍｆ２）　
、いくぶん抵抗に対して引きもどしｔ：。この操作を２
回くり返した。外部頚動脈を結紮し、傷を縫合した。

手術者は処置動物または未処置動物が含まれているかを
知らなかった。

バルーニングして１４日後、ラットをエーテルで麻酔し
、頚動脈を固定液（０，１Ｍ　　リン酸塩緩衝剤中の２
．５％グルタルアルデヒド、ｐＨ７，４）で潅流して固
定しＩ；。この目的のために、探針を心臓の左心室を通
して上向大動脈に通しく流入）、そして第二の探針を右
心室を通して耳介に押し込んだ（流出）。次に、血管系
をＰＢＳ　［リン酸塩緩衝した塩水（“２ｈｏｓｐｈａ
ｔｅ　ｂｕ［ｅｒｅｄ　５ａｌｉｎｅ″）；緩衝した等
張ＮａＣｆ２溶液］１０ｍＱですすぎ、９Ｑｍｍ水銀カ
ラムの圧力で固定液によって１５分間固定した。続いて
左（バルーニングした）のみならず、また右（バルーニ
ングしてない）頚動脈（対照）を解剖し、組織を除去し
、更に固定するために０．ＩＭ　カコジル酸塩緩衝剤中
の２．５％グルタルアルデヒド中に入れた。各頚動脈を
遠位から近位末端まで゛の５個の血管セグメントに分割
し、排水し、ＥＰＯＮ　　８１２　　［シェル・エイ・
ジー（Ｓｈａｌｌ　Ａ、Ｇ、）の商標）に埋めた。中間
セグメントを形態学的研究に用いｔ；。

半−薄い横断面（厚さ１μｍ）をトルイジンブルー及び
塩基性７クシンで染色した。次のパラメータ　［（１）
〜（５）］　　をＤＩＡＳＹＳ　　（Ｄａｔａｌａｂ。

Ｈｅ１ｎｚ　Ｍａｙｅｒ、　ＣＨ−３３６７ＴｈＯｒｉ
ｇｅｎ）体型測定系を用いて測定した。

（１）μｍ２における新動脈内膜の横断面積（２）μｍ
２における血管中膜の横断面積（３）μｍ２における口
径の横断面積 （４）μｍにおける横断面の肉弾力板（Ｉａｍｉｎａｅ
ｌａｓｔｉｃａ　１ｎｔｅｒｎａ）の長さ（５）μｍの
おける新動脈内膜でおおわれた肉弾力板の長さ 次のパラメータをこれらの測定値から計算した：（６）
新動脈内膜の横断面から円形環として計算したμｍにお
ける新動脈内膜の平均厚さ。

この目的のＩ；めに、新動脈内膜横断面を肉弾力板を形
成する外面限界（ｅｘｔｅｒｎａｌｌｉｍｉｔ）　、円
形環（ａｕｃｕｌａｒ　ｒｉｎｇ）へ移動する （７）百分率のおける新動脈内膜の横断面積対血管中膜
の横断面積（Ｎ準にした新動脈内膜面積）。

（８）新動脈内膜でおおわれた肉弾カ板の百分率。

未処置動物及びシラザプリルー処置した動物のバルーニ
ングした頚動脈における新動脈内膜の本質的な形態学的
特性を次の第１表に示す。更に詳細には、次の結果が得
られた： 新動脈内膜の横断面積（μｍ２；平均値上標準偏差）［
パラメータ（１）１は対照動物の場合、１０９Ｘｌｏ”
　ｆ５１Ｘｌｏ’であり、シラザプリルー処置した動物
の場合、２０ＸＩＯ３±１８ＸＩＯ”でありこの値は８
２％抑制に対応する。

口径の横断面積１パラメータ（３）；μｍ２］は対照動
物の場合、３２４ＸｌＯ”±９１Ｘ１０３であり、シラ
ザプリルー処置した動物の場合、４６８Ｘ１０３±１１
４ＸｌＯ”であった。

従って、シラザプリルで処置した後、血流に対して実質
的に大きな口径が得られた。

新動脈内膜の平均厚さ［パラメータ（６）；μｍ）はそ
れぞれ対照動物の場合、５０±２５、シラザプリルー処
置した動物の場合、８±７であり、この値は８４％抑制
に対応しｔ；。

新動脈内膜の横断面積対血管中膜の横断面積の比［パラ
メータ（７）は対照動物に対しては１０１±４３％、処
置した動物に対しては２３±２Ｎ％であった。

未処置のバルーニングした動物の肉弾力板は新動脈内膜
で９３士１５％におおわれていた［パラメータ（８）］
。この被覆はシラザプリルで処置した動物の場合、３５
±２９％のみであった。

新動脈内膜形成におけるシラザプリルの抑制活性は全て
のパラメータの場合に統計学的に高い意義であった。新
動脈内膜形成は１１匹の動物中３匹の場合に完全に抑制
された。全てのバルーニングしなかった動脈（右頚動脈
）においては、血管変化が測定されなかつｊ；。

上記によって、シラザプリルは人工的損傷及びその結果
によって生じた新動脈内膜形成を抑制することが明白に
示される。

慢性的な高血圧は大筋肉動脈における血管中膜の肥大を
もたらす。ＡＣＥ阻害剤による高血圧の連続的処置、加
えてまたβ−遮断薬及び他の存続する治療薬、例えば血
管拡張剤による軽い程度の処置は肥大の減少をもたらす
［ハイパーテンション（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）　
９．１７８−１８７　（１９８７）］。

本明細書に述へたＡＣＥ阻害剤の新規な用途は新動脈内
膜の形成を抑制する肥大の減少をもたらすことから異な
る。上記の過程が血管壁に起こる場合、これは緊張型の
場合のみならず、また普通緊張型の場合にも示すことが
できる。

現在層も研究された血管損傷は経皮のトランスルミナル
冠状脈血管形成術（ｐｅｒｃｕｉａｎｅｏｕｓ。

ｔｒａｎｓｌｕ＋ｌ１ｉｎａｌ　　ｃｏｒｏｎａｒｙ　
　ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ　　（ＰＴＣＡ）　　の場合
に起こる。ここで、狭窄または閉塞しｔ；血管はバルー
ンカテーテルをふくらますことによって特許となる（こ
の過程は上記のバルーニングに極めて類似する）。しば
しば起こる問題はいわゆる再狭窄、即ち、再閉塞である
。例えば冠状血管の場合、約３０％の再狭窄が６力月以
内に起こることが知られている［Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎ
ｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、
　３１８１７３４−１７３７　（１９８８９］　。解剖
学的研究では再狭窄または再閉塞が損傷の部位に起こる
ことを示している。

他の臨床的応用は動脈−静脈移植の場合に見られる。例
えば再狭窄はいわゆるバイパス手術の場合に起こり、こ
の場合に、静脈または動脈移植を動脈、例えば冠状血管
または頚動脈に取り替える。

閉塞（主に結合点）が平滑筋細胞の増殖を介して起こり
得る。

最後に、平滑筋細胞の移動及び増殖は障害の全体系にお
いて重要な役割を果す。ここで、特に動脈硬化症及び糖
尿病性血管内層障害が挙げられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、血管損傷後に現われる症状の全てである動脈内膜及
   び／または血管中膜における平滑筋細胞の増殖、血管中
   膜から動脈内膜への平滑筋細胞の移動または細胞外マト
   リックスの形成の防止、或いは新動脈内膜形成の処置及
   び防止に対するＡＣＥ阻害剤の使用。 ２、血管損傷後に現われる症状の全てである動脈内膜及
   び／または血管中膜における平滑筋細胞の増殖、血管中
   膜から動脈内膜への平滑筋細胞の移動または細胞外マト
   リックスの形成の防止、或いは新動脈内膜形成の処置及
   び防止に対する薬剤を製造するためのＡＣＥ阻害剤の使
   用。 ３、血管損傷が物理的、化学的または外科的な原因にす
   る損傷である特許請求の範囲第１項または第２項記載の
   使用。 ４、血管形成術後の動脈の再狭窄の防止のための特許請
   求の範囲第３項記載の使用。 ５、血管手術後の動脈及び静脈における血管壁肥厚の予
   防のための特許請求の範囲第３項記載の使用。 ６、動脈硬化症及び糖尿病性血管内層障害の予防のため
   のＡＣＥ阻害剤の使用。 ７、動脈硬化症及び糖尿病性血管内層障害の予防のため
   の薬剤の製造におけるＡＣＥ阻害剤の使用。 ８、ＡＣＥ阻害剤がアラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ
   ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプ
   リル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａ
   ｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エ
   ナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラト（
   ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎ
   ｏｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）
   、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプ
   リル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐ
   ｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、ゾフ
   ェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）、及びＭＣ８３８
   、好ましくはシラザプリルである特許請求の範囲第１〜
   ７項のいずれかに記載の使用。 ９、血管損傷、殊に、物理的、化学的または外科的な原
   因による損傷後に現われる全ての症状である動脈内膜及
   び／または血管中膜における平滑筋細胞の増殖、血管中
   膜から動脈内膜への平滑筋細胞の移動を防止するため、
   或いは新動脈内膜形成の処置及び／または防止するため
   の有効量において、活性成分としてＡＣＥ阻害剤、殊に
   、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザ
   プリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、
   ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプ
   リル、ラミプリル、スピラプリル、ゾフェノプリル及び
   ＭＣ８３８、好ましくはシラザプリルを含んでなる血管
   損傷、殊に、物理的、化学的または外科的な原因による
   損傷後に現われる全ての症状である動脈内膜及び／また
   は血管中膜における平滑筋細胞の増殖、血管中膜から動
   脈内膜への平滑筋細胞の移動または細胞外マトリックス
   形成の防止、或いは新動脈内膜形成の処置及び防止のた
   めの経口的または非経腸的投与に適する投与形態におけ
   る製薬学的組成物。 １０、血管形成術後の動脈の再狭窄、血管手術後の動脈
   及び静脈における血管壁肥厚、或いは動脈硬化症及び糖
   尿病性血管内層障害を防止するための有効量において、
   活性成分としてＡＣＥ阻害剤、殊に、アラセプリル、ベ
   ナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル
   、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、リシ
   ノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、
   スピラプリル、ゾフェノプリル及びＭＣ８３８、好まし
   くはシラザプリルを含んでなる血管形成術後の動脈の再
   狭窄または血管手術後の動脈及び静脈における血管壁肥
   厚を防止するための、或いは動脈硬化及び糖尿病性血管
   内層障害を予防するために経口的または非経腸的投与に
   適する投与形態における製薬学的組成物。 １１、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の如
   きその使用に対する指示と共に、活性成分としてＡＣＥ
   阻害剤、殊に、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプ
   リル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナ
   ラプリラト、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプ
   リル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、ゾフェ
   ノプリル及びＭＣ８３８、好ましくはシラザプリルを含
   有する市販用包装。