JPS60188323A - 心筋虚血治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は例えば心筋層の壊死（急性梗塞）を伴い又は伴
わない急性虚血のような、心筋層の急性病的状態の予防
及び治療に有効な医薬用組成物に関する。

（従来の技術） 急性心筋梗塞の病因機構は十分に解明されていない。最
近、アンギナの幾つかの形態の病因論における冠状痙縮
の役割が再評価され、急性心筋梗塞は幾つかのケースで
冠状痙縮、場合により引続き７アンクシヨナル狭窄のグ
ウンストリーム、ノ／ｎ流及び脈管壁の変動、うっ血及
び血小板の凝集、トロンボキサン（Ｔ　Ｘ　Ａ　２）の
遊離及び廂栓症により引き起こされるとの仮説が提出さ
れている。

ＴＸＡ２は他領域に拡張可能な血管症れん現象を強化す
るため、サイド循環のポテンシャルな血管形成役割を有
する。

現在のところ、心筋虚血及び梗塞の治療において、幾つ
かの治療方法が提案され、下記のような物質が用いられ
ている。

一冠状血管拡張薬、硝酸塩 一ベータ・ブロッキング化合物 −カルシウム・拮抗作用物質 一プロスタサイクリン　（ｐｒｏｓＬａｃｙｃｌ　ｉｎ
）二１・口誘導体は全ての血管に則して直接作用する血
管拡張化合物である。これらの薬物により引ト起こされ
るサイド循環における血管拡張により、冠状閉塞下、心
筋的血液の再分布が生じる。幾つかの実験研究において
、ニトログリセリンは心筋虚血又は梗塞を防止できると
されているが、他の実験者によってはニトログリセリン
の顕著な効果は認められていない。

より最近の研究によれば、ニトログリセリンを静脈内に
投与−すると梗塞を予防せず、不整脈の発生率を増加す
るとされている。

プロプラフ０−ル及び新規な心臓選択性のベータ・ブロ
ッキング化合物くアテノロール、プラクトロール、メト
プロロール）が、心筋梗塞によるダメージを減少させる
目的で使用されている。

幾人かの研究者によれば回旋冠状動脈の閉塞した犬を用
いて、プロプラノロールが壊死を者しくｊ減少し得たと
されている。しかし、より最近の研究によれば、プロプ
ラフ０−ルの」―記優れた効果は認められていない。

犬を用いて血流力学上のパラメーター、心筋層の酸素消
費量、乳酸塩を評価する比較実験により、プラクトロー
ルが心筋虚血の治療において、プロプラノロールよりも
より優れた効果を示した。これらの薬物の作用はおそら
く心筋層の酸素消費量を減少することに帰因するもので
あり、交感神経の心拍及び収縮に対する刺激のブロッキ
ングによると思われる。

カルシウム・拮抗作用物質（ベラパミル、ニアエディビ
ン、その他）はカルシウムチャンネルをブロックし、血
管平滑筋の緊張を低下せしめ、その結果、冠状及び全身
系の血管拡張が起こり、更にカルシウム７０−のブロッ
キングは心筋収縮及び酸素消費量を低下させる。幾人か
の研究者は回３− 旋冠状動脈の閉塞した犬を用いで、ベラパミルによる前
処置後、壊死が徐々にしかし着しく減少することを見い
出した。投与■を多くすると、犬は低血圧性となり、種
々の段階の心臓ブロッキングを起こした。ニアエディビ
ンによる結果はかなり議論のあるところであった。即ち
ニアエディビンを犬に高投与量で投与すると大動脈圧の
低下、心拍の増加及び虚血性領域の増大をもたらし、低
投与量では血圧の低下及び虚血性領域の僅かな減少を起
こす。最近、７エンデイリン（非変時性作用、冠状７０
−の増加）及び７エロデイビン（豚における下行性冠状
閉塞による心室性細動の防止作用）の対虚血性効果が報
告された。

一般に電気生理学の直接的効果とされるリドカインの抗
不整脈作用は交感神経の過剰活性と関連のある心室不整
脈の治療において特に興味がある。

リドカインは静脈内注射された場合、この薬の主要な作
用により、心臓性交感神経活性を低下させ４− る。

ノビリグモールは特に冠状動脈閉塞を拡張する作用を有
している。この薬はまたプロスタライクリン効果を増強
することにより、成るいはホスホジェステラーゼを抑制
することにより血小板機能を防害し、細胞内のｃＡＭＰ
を増加させる。ノビリグモールは冠状動脈閉塞の犬を用
いた幾つかの実験条件下で、冠状血液流の増加と虚血性
領域の減少をもたらす。しかしノビリグモールのこの効
果は血圧低下を起こすときは明白でない。

スルフィンピラゾンは血小板の凝集及びプロスタグラン
ジンの生合成を防止する。この薬は下行性冠状閉塞の猫
における、心室不整脈及び細動の発生率を低下させる。

しかし冠状閉塞によって引き起こされた虚血性領域の拡
張はスルフィンピラゾンによる治療では減少しなかった
。

最近、急性心筋梗塞の治療にプロスタサイクリン（ＰＧ
Ｉ２）の使用が提案された。ＰＧＩ２は犬及びラツ）を
用いて冠状動脈血管を結紮した後の梗塞後の早期段階で
起こる不整脈のｊ減少に有効であることが見い出された
。（Ｔ（ａｒｖｉｅ　Ｃ，・１．ら、“犬における心筋
虚血−梗塞不整脈に対するプロスタグランジンＥ２及び
Ｆ１ａの作用゛、プロスタグランジン、　１６．８８５
−８９ＥＬ　１９７８；　Ｃｏｃｋｅｒ　Ｓ、Ｊ、ら、
゛不整脈に関連した虚血性心筋層からのトロンボキサン
及びプロスタサイクリンの遊離゛、Ｎ　ｎｔｕｒｅ＋２
９１、３２３−３２４．１９８１及びＡｕＴ、Ｌ、Ｓ、
ら、“ラット及び犬における冠状閉塞による不整脈に対
するプロスタグランジン■２及びＥ２の作用゛、プロＸ
　９　クラン）　ン、　１８．７０７−７２０．１９７
９）Ｍｉを使った急性心筋虚血に対するＰＧＩ２の保護
効果の研究において、潅流投与、されたＰＧＩ２は、心
ＰｔＡ敗能の低下及びおそらく血小板凝集の防止及び心
筋細胞の完全性のＭ［持により、組織の酸素要求量をｉ
減少させて虚血性心筋層を保護するという仮説が立てら
れた。（Ｏｇｌｅｔｒｅｅ　Ｍ　、　Ｉ−、ら、“急性
心筋虚血におけるプロスタサイクリンの保護効果の研究
゛、Ｅｕｒ、Ｊ、Ｐｌ＋ａｒ＋ｎａｃｏ１．、５６．９
５−１０３、１．９７９） 上記したような極めて概括的な治療展望より明らかなよ
うに、心筋梗塞及び虚血の治療における問題は現在のと
こ−ろ十分には解決されていない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は上記従来の問題点を解決し得る心筋梗塞
及び虚血治療用医薬組成物を提供することにある。

（問題点を解決するための手段） 本発明はポリデオキシリボヌクレオタイド（デフイブロ
タイド）を有効成分として含有する心筋梗塞及び虚血治
療用医薬組成物に係る。

本発明で使用するデフイブロタイド［：ＤＣＩ。

リスプ２１．クロニーク　ＯＭＳ、垣、５　補遺４（１
９８１）　）はポリデオキシリボヌクレオタイド（ｐｏ
ｌｙｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｙｄｅ、米国特
許第７− ３．８２９，５６７号）であり、動物器官から抽出によ
り得られる（米国特許第３，７７０，７２０号及び同第
３．８９９．４８］号参照）。この物質は抗凝集作用及
び血流力学作用に欠け、異なる条（４下でプロフィプリ
ン様及び抗血栓活性を示すｌ：Ｎ１ａｄａＲ，ら、“実
験動物における咄乳類起原（実験室コード；フラクショ
ンＰ）のポリデオキシリボヌクレオタイドの抗…［栓活
性゛、第７回血栓及びうつ血に関する国際会議、１９７
９年７月１５〜２０日、於ロンドン、アブストラフ）　
Ｎｏ、］１６２、血栓及びうっ血、什！４７４、１９７
９及びＰ　ｅｓｃａｄｏｒ　Ｒ、ら、“デフイブロタイ
ドの薬物動力学及び兎におけるそのプロフィプリン活性
゛、血栓リサーチ、３０，１〜１１．１９８：’ｌ）デ
フイブロタイドに関して刊行された幾つかの研究報告か
ら確認されるように、この化合物は実際」二、毒性を有
さず、同様に不利な副作用を示さない。

デフイブロタイドは現在までに本発明の対象と８− する病理学以外の分野で治療効果は認められている。事
実、デフイブロタイドは末梢性動脈症治療用の抗血栓症
薬や急性腎不全治療薬として有用である。これらの用途
は本発明により得られる効果を示唆しない。即ち、」二
記に述べたように今日まで有効な治療法の見い出されな
かった急性心筋性虚血及び梗塞の治療に有効な治療手段
を提供するものではない。

以下に詳しく示すように、下行性冠状動脈閉塞の猫にお
ける致命的な急性心筋性虚血をモデルとしてデフイブロ
タイドがテストされた。心電図による顕著な変化の発生
により閉塞を認めた後、上記薬物を静脈に注射（塊注射
及び潅流）した。驚くべきことに、デフイブロタイドは
心電図の変動を減少し、心筋層におけるクレアチン−ホ
スホキナーゼの比を正常化し、治療動物の全てを死から
守った。対照区の動物の死亡率は８０％であった。

更に、ＪｅｎｎｉＢｓの指示（Ｊｅｎｎｉｅｓ　Ｒ６Ｂ
、＋“心筋＋１１：虚血傷害及び梗塞の早期段階”、Ａ
＋ｎ、Ｊ。

Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ、　２４＋　６　＋　７５３−７
６５＋　１９６９；、Ｊ　ｅｎｎｉｎｇｓＲ、Ｒ、ら、
゛°死命的な心筋性虚血傷害゛、Ａ＋ｎ０．１．Ｐａ１
．ｌ＋０．　＋０２．　２．２４１−４５５．１９８１
）に従って、ｙ「の左下行性冠状動脈を結紮して生じた
虚血モデルを選んだ。このモデルを用いて冠状動脈に行
った結紮により、血流力学及び酵素性の顕著な心電図の
変動（ＳＴ）ラクトの上昇）が起こり、閉塞の後、最初
の１５〜３０分以内に対照区の１５匹の猫のうち１２匹
が心室性細動のために死亡した。

心電図による明白な変化が現れて冠状閉塞が発生した１
分後に、デフイブロタイドを３２ｍｇ／ｋｇの投与量で
塊として靜脈内注射し、引き続き）■流により３２τｎ
ｇ／ｋｇ／ｌ＋ｒの割合で投与した。デフイブロタイド
を投与した動物の全て（１０匹の１＋Ｗ　）は実験の間
（６時間）、死から保護された。本発明の薬剤の保護効
果は大動脈の平均血圧及び心拍数の面からも評価された
。これらの値は虚血の初期段階で低下したが、正常のレ
ベルに顕著に回復した。ＰＲ丁インデックス（大動脈の
平均血圧と心拍数の積）は心筋性組織の酸素消費量を間
接的に示すが、デフイブロタイドを投与した動物におい
で、この値は対照区に比較して５０％増加した。

プラズマ中のクレアチン−ホスホキナーゼ（ＣＰＫ）の
増加及び虚血性組織におけるその顕著な減少はデフイブ
ロタイドにより拮抗作用を受けた変異である。

上記モデルを用いて他の幾つかの公知の薬剤の効果をテ
ストした。

トリニトログリセン （１０μｇ１ｋｇ＋３００μｇ／ｋｇ／ｈｒ　ｉ　、ｖ
、　）リドカイン　（２＋ｏｇ／ｋｇ＋６　＋ｎｇ／ｋ
ｇ／ｈｒ　ｉ、ｖ、）アテノロール（３＋ｎＦｉ／ｋｇ
＋９　＋ｎｇ／ｋｇ７１１＋ｒ　ｉ　、ｖ、　）スルフ
ィンピラゾン （３２ｍｇ／ｋｇ＋３２＋Ｂ／ｋｇ／ｈｒ　ｉ　、　ｖ
、　）ベラパミル（１ｍｇ／ｋｇ＋３ｍｇ／ｋｇ／ｌ＋
ｒｉ、ｖ、）１１− プロスタサイクリン （３０又は６０ｎＭ　／ｋＨ＋３０又は６０ｎＭ／ｋｇ
／ｌ＋ｒ　ｉ、ｖ、又は心臓内潅流） これらの全ての薬剤は」−記の実験条件では投与した動
物を死から守ることかで評なかった。１リニ１０グリセ
ンのみが死亡時間を約２時間遅らせたが、血流力学上及
び酵素パラメーターについては何らの変異も見られなか
った。プロスタサイクリンが、無効果であった上記同一
の実験条件下で、心筋梗塞にかかった猫の全てを死から
守ったというデフイブロタイドの効果は全く驚くべきこ
とである。

本発明の医薬組成物は公知の賦形剤、担体、溶剤等を用
いて公知の方法に従って製造することができる。本発明
の医薬組成物は例えばカプセル、錠剤等の経口剤、非経
口、筋肉内投与用及び静脈投与用バイアル等の注射剤な
どの形態を採り得る。

本発明の医薬組成物は有効成分を単位投与あたり、１２
− 好ましくは５０〜１５００　ｍ　ｇ含有する。本発明の
医薬組成物の投与量は広い範囲から選択できるが通常は
有効成分として１日当り約０．　］、　−２０００＋ｎ
ｇ／ｌ（ｇ、　ＩＴましくは１−２００ｍｇ／ｋｇであ
る。

（実　施　例） 以下に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ 第１表に示す各種薬剤を下記の投与量（塊注射十濯流）
で冠状動脈閉塞により致命的な虚血（ＡＭ■）の猫に投
与して、その生存率、死亡時間、心筋層のクレアチン−
ホスホキナーゼ（ＣＰＫ）についで調べた。

デフイブロタイド　（３２Ｂ／ｋｇ＋３２＋ｎｇ／Ｉ＜
Ｈ／Ｉ＋ｒ）トリニトログリセン （１，０／ｊ　ｇ／ｋｇ＋３００＃　ｇ／ｋｇ／ｌ＋ｒ
）リドカイン　（２ｍｇ／ｋｇ＋６　Ｂ／ｋｇ／ｈｒ）
アテノロール（３ｍｇ／ｋｇ＋９　ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）
スルフインビラゾン （３２＋ｎ　ｇ／　ｋ　Ｈ＋３２　＋ｎ　ｇ／　ｋ　ｇ
／　ｈ　ｒ　）ベラパミル　（：ｌ　＋ｎｇ／ｋｇ＋３
　ｍｇ／ｋｇ／１１ｒ）プロスタサイクリン （３０−６０ｎＭ　／ｋｇ＋３０−６０ｎＭ　／ｋｇ／
ｌ＋ｒ）第１表 （注）死亡時間 ｙ！Ｐ＜０．００］　ｖｓ　生理食塩水（ＡＭＴ）”　
Ｎ、　Ｓ、ｖｓ　生理食塩水（ＡＭＩ）ＣＰＫ　左心室 ”　Ｐ＜０．００１　ｖｓ　右心室 ’Ｎ、Ｓ、ｖｓ　右心室 （）内の数字はデータ数 第１表よりデフイブロタイドは治療した動物の全てを死
から守り、プラズマ及び虚血性組織の血流力学的パラメ
ーター及びクレアチン−ホスホキナーゼの値を正常なレ
ベルに回復させることが明らかである。これに対して公
知の他の薬剤は試験動物を死から保護できず血流力学的
パラメーターｌこ関しても何の変異も認められなかった
。

実施例２ 同様に非致命性の心筋梗塞の場合について、デフイブロ
タイドの作用に関する実験評価を行つｔこ。

Ｊｅｎｎｉｎｇｓの方法（Ｊ　ｅｎｎ　ｉＢｓ　Ｒ、Ｂ
　、ら、１死命１５− 的な心筋性虚血傷害゛、Ａ　ＩＩｌ、　、Ｊ　、　Ｐ　
ａｌ、Ｉ＋、、　４０２．２　＋２４１−２５５．１９
８１）及び０ｇ１ｅ１．ｒｅｅの方法（Ｏｇｌｅｔｒｅ
ｅＭ、Ｌ、ら、“急性心筋虚血におけるプロスタサイク
リンの保護効果の研究゛、Ｅ　ｕｒ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈ
ａｒｍａｃｏ　ｌ　、　。

１町、９５〜］０３．　］９７９）に従って５１ｖ１°
の左下行性冠状動脈を結紮して生じた虚血モデルを選ん
だ。

このモデルを用いて、冠状血管の起始から１２〜＋　４
　＋ｎ　ｔｏのところを結紮したところ、少数の場合に
のみ四Ｊ物の死亡が見られた。この閉塞による虚血によ
り、重大な心電図の変動（ＳＴ）ラクトの上昇）及び血
流力学」二及び生化学的な変動が見られた。

次のパラメーターについで検査を行った。心電図、大動
脈血圧、心拍数、ＰＨ１、プラズマ中のクレアチン−ホ
スホキナーゼ（ＣＰＫ）及び心筋組織のＣＰ　Ｋ　、乳
酸塩、ＡＴＰ。

デフイブロタイドを冠状血管の結紮の３時間前から３２
　ｍ　ｇ　／　ｌ（ｇ／　ｈ　ｒの割合で静脈内に潅流
投与し、この投与を閉塞の全期間（５時間）継持した。

この薬１６− 物投与により心電図の変動（ＳＴ）ラクトの上昇）は着
しく減少し、心筋組織及びプラズマ中の血流力学的パラ
メーター及びＣＰＫの値は正常なレベルに回復した。乳
酸塩は増加し、Ａ　Ｔ　Ｐは減少するという虚血性組織
で認められた変異は完全にデフイブロタイドにより拮抗
作用を受けた。この実験モデルについては、公知の薬剤
のうちアテノロールのみがテストされた。アテノロール
（１，ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ　ｉ、ｖ、）はＣＰ　ＫＬ二お
いてのみ幾らかの保護効果を示した。しかし他の試験パ
ラメーター（生化学」二及び血流力学上の両方）に関し
ては何らの変異も見られなかった。

（発明の効果） 本発明の医薬組成物は心筋梗塞及び虚血治療用医薬とし
て極めて有用なものである。

（以　」二） 代　理　人　弁理士　１）村　巌 手続補正書（自発） 昭和６０年２月１８日 ２、発明の名称 心筋虚血治療用医薬組成物 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 クリノス　インダストリ ７アルマコビオロンカ　エスピーニー ４、代理人 〒５３０大阪市北区曽根崎１丁目２番８号自　発 ６、補正の対象 明細書の１発明の詳細な説明」 ７、補正の内容 １、明細書第１４頁第４行 ［２００ｍ１ｒ／ｋｇＪとあるを１２００＋ｎＨ／ｋｇ
、特に好ましくは約１２−１．４Ｈ／ｋｇＪと訂正しま
す。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）ポリデオキシリボヌクレオタイド（デフイブロタ
   イド）を有効成分として含有する心筋梗塞及び虚血治療
   用医薬組成物。
2. （２）デフイブロタイドを単位投与あたり５０〜］５０
   ０１０１７含有する特許請求の範囲第１項記載の医薬組
   成物。
3. （３）経口投与形態の組成物である特許請求の範囲第７
   項記載の医薬組成物。
4. （４）静脈内投与形態の組成物である特許請求の範囲第
   １項記載の医薬組成物。