CH662509A5 - Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica utile per la prevenzione ed il trattamento di stati patologici acuti del miocardio, quali l'ischemia acuta, con o senza necrosi del miocardio (infarto acuto).
I meccanismi patogenetici dell'infarto miocardico acuto non sono ancora completamente conosciuti. Negli ultimi anni è stato rivalutato il ruolo dello spasmo coronarico nella patogenesi di alcune forme di angina ed è stata avanzata l'ipotesi che l'infarto miocardico acuto in alcuni casi possa essere dovuto ad uno spasmo coronarico prolungato, al quale possono seguire, a valle della stenosi funzionale, alterazioni del flusso e della parete vascolare, con stasi e successiva aggregazione piastrinica, liberazione di trombossano (TXA2) e quindi trombosi.
II TXA2 è in grado di potenziare il fenomeno vasospastico che si può estendere ad altre aree, coinvolgendo anche vasi potenziali costituenti del circolo collaterale.
Finora per il trattamento dell'infarto e dell'ischemia del miocardio sono state avanzate e/o attuate diverse proposte terapeutiche, basate sull'uso di:
— vaso dilatatori coronarici, nitrati
— sostanze beta-bloccanti
— sostanze calcio-antagoniste
— prostaciclina (PGI2)
I nitroderivati sono vasodilatatori che agiscono su tutti i vasi per azione diretta; la vasodilatazione indotta da questi farmaci sul circolo collaterale potrebbe ridistribuire il flusso ematico intramiocardico in presenza di occlusione coronarica. In alcuni studi sperimentali la nitroglicerina è stata in grado di ridurre l'ischemia o l'infarto del miocardio ma altri ricercatori non hanno dimostrato effetti significativi con la nitroglicerina.
Studi clinici abbastanza recenti hanno indicato che la nitroglicerina, iniettata endovena, può aumentare l'incidenza delle artimie senza modificare l'infarto.
II propanolo e i nuovi beta-bloccanti cardioselettivi (ateno-lolo, practololo, metoprololo) sono stati impiegati con lo scopo di ridurre il danno provocato da infarto nel moicardio. Alcuni autori hanno dimostrato nel cane con occlusione della arteria coronaria circonflessa che il propranololo riduceva significativamente la necrosi.
Studi più recenti non hanno tuttavia segnalato effetti significativi per il propranololo. Il practololo, ha dimostrato effetti più interessanti del propranololo nel trattamento della ischemia del miocardio, in uno studio comparativo condotto nel cane mediante valutazione di parametri emodinamici, consumo di O2 del miocardio, lattato.
L'azione di questi farmaci è probabilmente attribuibile ad una riduzione del consumo di O2 del miocardio, conseguente al blocco della stimolazione simpatica sulla frequenza e contrattilità cardiaca.
I farmaci calcio-antagonisti (Verapamil, nifedipina ed altri), bloccando i canali del calcio, riducono il tono della muscolatura liscia vascolare e quindi inducono vasodilatazione coronarica, ma anche sistemica; il blocco del flusso del calcio riduce inoltre la contrattilità ed il consumo di O2 del miocardio. Alcuni autori hanno dimostrato nel cane con occlusione dell'arteria coronaria circonflessa una modesta ma significativa riduzione della necrosi dopo pretrattamento con Verapamil; a dosi più elevate il farmaco aveva effetti ipotensivi ed induceva blocco cardiaco di vario grado. I risultati ottenuti con la Nifedipina sono abbastanza controversi.
La Nifedipina ad alte dosi determina nel cane riduzione della pressione aortica, aumento della frequenza cardiaca ed aumento dell'area ischemica; a basse dosi ha indotto un minore abbassamento pressorio ad una lieve riduzione dell'area ischemica.
Recentemente sono stati descritti gli effetti anti-ischemici della fendilina (azione cronotropa negativa, aumento del flusso coronarico) e delle felodipina (azione preventiva sulla fibrillazione ventricolare indotta dall'occlusione della coronaria descendente nel maiale).
L'azione antiritmica della Lidocaina attribuita prevalentemente ad effetti elettrofisiologici diretti, è interessante specialmente nel trattamento delle aritmie ventricolari associate ad iperattività simpatica. La Lidocaina, iniettata i.V., riduce l'attività simpatica cardiaca; questo effetto sarebbe dovuto ad una azione centrale del farmaco. Il Dipiridamolo ha un'azione dilatante in particolare sulle arteriole coronariche; questo farmaco è in grado inoltre di interferire sulla funzionalità piastrinica potenziando l'effetto della prostaciclina o inibendo le fosfodiaste-rasi, con la conseguenza quindi di un aumento del cAMP intracellulare.
Il Dipiridamolo ha determinato, in certe condizioni sperimentali, un aumento del flusso ematico coronarico ed una riduzione dell'area ischemica nel cane con occlusione dell'arteria coronarica.
Tali effetti del Dipiridamolo non sono però evidenti quando il farmaco induce significative riduzioni pressorie.
Il Sulfinpirazone inibisce l'aggregazione piastrinica e la biosintesi delle Prostaglandine; il farmaco ha ridotto significativamente le aritmie ventricolari e l'incidenza di fibrillazione nel gatto con occlusione della coronaria discendente. L'estensione dell'area ischemica indotta dall'occlusione della coronaria non era però ridotta dal trattamento con Sulfinpirazone.
È stato proposto di recente l'uso della prostaciclina (PGI2) per il trattamento dell'infarto acuto del miocardio. La PGI2 si è dimostrata attiva nel ridurre le aritmie che si instaurano nelle prime fasi post-infartuali nel cane e nel ratto dopo legatura dell'arteria coronarica (Harvia C.J. e coll., «The action of Prostaglandin E2 and Fia on myocardial ischaemia-infarcation ar-rhythmias in the dog».
Prostaglandins 16, 885-899, 1978, Coker S.J. e coli. «Thromboxane and prostacyclin release from ischaemic myo-cardium in relation to arrhythmias». Nature, 291, 323-324, 1981 e
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In uno studio sull'effetto protettivo della PGI2 nell'ischemia acuta del miocardio indotta nel gatto si è formulata l'ipotesi che la PGI2, somministrata in perfusione, protegga il miocardio ischemico riducendo la domanda di ossigeno del tessuto, attraverso una riduzione del lavoro cardiaco, e probabilmente, inibendo l'aggregazione piastrinica e preservando l'integrità delle cellule del miocardio (Ogletree M.L. e coll., «Studies on the protective effect of prostacyclin in acute myocardial ischemia». Eur. J. Pharmacol., 5595-103, 1979).
Dal panorama terapeutico che precede, esposto necessariamente in modo molto sintetico, appare chiaro che il problema del trattamento dell'infarto e dell'ischemia del miocardio non ha finora trovato una soluzione terapeuticamente soddisfacente.
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È stato ora trovato e costituisce l'oggetto della presente invenzione che il problema terapeutico sopra identificato viene sostanzialmente risolto con una composizione terapeutica che si caratterizza per il fatto di contenere, quale ingrediente attivo, la sostanza denominata Defibrotide, ossia un polidesossiribonu-cleotide ottenuto per estrazione da organi animali.
Il Defibrotide, (DCI, liste 21, Chronique OMS, 35, 5 suppl. 4 (1981), è come sopradetto un polidesossiribonucleotide (USP 3 829 567), ottenuto per estrazione da organi animali (cfr. brevetti USA 3 770 720 e 3 899 481 ai quali si rimanda per maggiori dettagli), privo di attività anticoagulante e di effetti emo-dinamici e che presenta spiccata attività profibrinolitica ed antitrombotica in condizioni sperimentali diverse (Niada R. e coli. «Antithrombotic activity of polydeoxyribonucleotides of mam-malian origin (Laboratori Code: Fraction P) in experimental animais», VII International Congress on Thrombosis and Hae-mostasis (London 15-20 July 1979) Abs. No. 1162, Thrombosis and Haemostasis, 42, 474, 1979 e Pescador R. et coli. «Phar-macokinetics of Defibrotide and of its pröfibrinolytic activity in the rabbit». Thrombosis Research, 30, 1-11, 1983).
È degno di particolare nota il fatto che, come confermato dai numerosi studi pubblicati sul Defibrotide, questo principio attivo è praticamente privo di tossicità e del pari esente da effetti collaterali sfavorevoli. Altrettanto degno di nota è il fatto che finora il Defibrotide ha trovato o sta trovando applicazione terapeutica in patologie sostanzialmente differenti da quelle contemplate dalla presente invenzione.
Infatti il Defibrotide è indicato quale farmaco antitrombotico, per il trattamento di arteriopatie periferiche e per la cura di stati di insufficienza renale acuta.
Tali applicazioni non potevano certamente suggerire i risultati conseguiti con la presente invenzione, vale a dire offrire un mezzo terapeutico efficace per intervenire in casi acuti di ischemia e di infarto miocardico che come appare dalla situazione precedentemente tratteggiata non trovano finora rimedio effettivo.
Come verrà successivamente illustrato dettagliatamente, il Defibrotide è stato provato in un modello di ischemia miocardica acuta letale nel gatto con occlusione totale della coronaria discendente alla sua origine; il farmaco è stato iniettato in vena (iniezione in bolo seguita da perfusione) dopo l'occlusione quando compaiono significative alterazioni elettrocardiografiche.
Il Defibrotide, sorprendentemente, è stato in grado di ridurre le alterazioni elettrocardiografiche, di riportare alla norma il tasso di creatin-fosfochinasi nel miocardio e di proteggere dalla morte tutti gli animali trattati. Nel corrispondente gruppo di controllo la mortalità è stata dell'80%.
Più specificamente è stato scelto il modello d'ischemia indotta dalla legatura della arteria coronaria discendente sinistra nel gatto, secondo le indicazioni di Jennings (Jennings R.B., «Early phase of myocardial ischemie injury and infarction»,
Am. J. Cardiology, 24, 6 753-765, 1969; Jennings R.B. e Coli. «Lethal myocardial ischemie injury», Am. J. Path. 102, 2, 241-255, 1981).
In questo modello, la legatura, applicata all'origine della co-5 ronaria, induce gravi alterazioni elettrocardiografiche (innalzamento del tratto ST), emodinamiche ed enzimatiche, tali da provocare la morte dell'animale (per fibrillazione ventricolare) in 12 dei 15 gatti controllo entro i primi 15-30 minuti dell'occlusione.
io II Defibrotide è stato iniettato in vena alla dose di 32 mg/kg «in bolo» seguito da perfusione di 32 mg/kg/ora, 1 minuto dopo l'occlusione della coronaria, quando compaiono chiare alterazioni elettrocardiografiche.
Tutti gli animali (10 gatti) trattati con Defibrotide sono stati 15 protetti dalla morte in tutto il periodo dell'esperimento (6 ore).
L'effetto protettivo del farmaco è stato valutato anche sulla pressione aortica media e sulla frequenza cardiaca; i valori di questi parametri, ridotti nelle prime fasi dell'ischemia, sono stati significativamente riportati alla norma. L'indice PRI (pres-20 sione aortica media x frequenza cardiaca) che esprime indirettamente il consumo di ossigeno del tessuto miocardico, è stato aumentato del 50%, rispetto al controllo, negli animali trattati con defibrotide.
L'aumento di creatinfosfochinasi (CPK) nel plasma e la sua 25 marcata riduzione nel tessuto ischemico sono modificazioni completamente antagonizzate dal Defibrotide.
Su questo modello è stato saggiato anche l'effetto di alcuni farmaci noti quali la Trinitroglicerina (10 ng(kg + 300 |ig/kg/ora - i.V.), Lidocaina (2 mg/kg + 6 mg/kg/ora - i.V.), 30 Atenolo (3 mg/kg + 9 mg/kg/ora - i.V.), Sulfinspirazione (32 mg/kg + 32 mg/kg/ora - i.V.), Verapamil (1 mg/kg/ora - i.v.) e la Prostaciclina (30 o 60 nM/kg + 30 o 60 nM/kg/ora - i.v. oppure in perfusione intracardiaca); tutti questi farmaci, nelle suddette condizioni sperimentali, non hanno protetto dalla morte 35 gli animali trattati. Solo la Trinitroglicerina ha ritardato il tempo di morte di circa 2 ore, ma nessuna modificazione è stata messa in evidenza sui parametri emodinamici ed enzimatici.
È sorprendentemente la capacità del Defibrotide di proteggere dalla morte tutti i gatti infartuati nelle stesse condizioni 40 sperimentali nelle quali la prostaciclina si è dimostrata inattiva.
Nella tabella 1 si riportano i risultati più significativi ottenuti sul modello di ischemia letale.
I dati sovraesposti indicano un'azione «curativa» del Defibrotide nel modello di ischemia del miocardio utilizzato. Il De-45 fibrotide iniettato in vena (iniezione «in bolo» seguita da perfusione) dopo l'induzione dell'ischemia letale, ha protetto dalla morte tutti gli animali trattati riportando alla norma i parametri emodinamici esaminati e i livelli di creatinfosfochinasi nel plasma e nel tessuro ischemico.
so I farmaci noti che sono stati saggiati non hanno protetto dalla morte e nessuna modificazione è stata messa in evidenza per i parametri emodinamici.
TABELLA 1
Effetto del Defibrotide, della Trinitroglicerina, Lidocaina, Atenololo, Sulfinpirazone, Verapamil e Prostaciclina sulla sopravvivenza, sul tempo di morte e sulla creatinfosfochinasi (CP K) del miocardio nell'ischemia acuta letale (AMI)
indotta dall'occlusione dell'arteria coronaria nel gatto trattamento sopravvivenza tempo di morte CP K miocardio (I. U. /mg proteine)
(minuti) ventricolo destro ventricolo sinistro
(controllo) (ischemico)
SHAM (controllo)
Sol. fisiol. (AMI)
10/10 3/15
21,7 ± 5,7 (12)
14,5 ± 1,11 (10)
12,69 ± 0,24 (3)
14,67 ± 0,79° (10)
2,46 ± 0,71 + (3)
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TABELLA 1 (continuazione)
Effetto del Defibrotide, della Trinitroglicerina, Lidocaina, Atenololo, Sulfinpirazone, Verapamil e Prostaciclina sulla sopravvivenza, sul tempo di morte e sulla creatinfosfochinasi (CP K) del miocardio nell'ischemia acuta letale (AMI)
indotta dall'occlusione dell'arteria coronaria nel gatto trattamento sopravvivenza tempo di morte CP K miocardio (I.U. /mg proteine)
(minuti) ventricolo destro ventricolo sinistro
(controllo) (ischemico)
DEFIBROTIDE (AMI) 10/10 32 mg/kg + 32 mg/kg h
TRINITROGLICERINA (AMI) 0/7 10 ng/kg + 300 ng/kg h
LIDOCAINA (AMI) 0/7
2 mg/kg + 6 mg/kg h
ATENOLO (AMI) 0/7
3 mg/kg + 9 mg/kg h
SULFINPIRAZONE (AMI) 0/7 32 mg/kg + 32 mg/kg h
VERAPAMIL (AMI) 0/7 1 mg/kg + 3 mg/kg h
PROSTACICLINA (AMI) 0/5 30-60 nM/kg + 30-60 nM/kg h
— 13,67 ± 1,38 14,24 ± 1,36°
(10) (10)
89,0 ± 19,7* — —
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47.7 ± 20,1** — —
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35,6 ± 10,9** — —
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36,6 ± 12,6** — —
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45,0 ± 15,6** — —
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10.8 ± 5,6** — —
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Tempo di morte: * P < 0,001 vs. Sol. fisiol. (AMI); ** N.S. vs. Sol. fisiol. (AMI) CP K ventricolo sinistro: + P < 0,001 vs. ventricolo destro; ° N.S. vs. ventricolo destro In parentesi il numero dei dati.
Analogamente si è proceduto alla valutazione sperimentale dell'azione del Defibrotide nel caso di infarto non letale del miocardio.
Secondo le indicazioni di Jennings (Jennings R.B. e coli. Lethal myocardial ischemie injury. «Am. J. Fath., 102, 2,241-255, 1981) e di Ogletree (Ogletree M.L. e Coli. «Studies on the protective effect of prostacyclin in acute myocardial ischemia». European J. Pharmacol. 56,95-103, 1979) è stato scelto il modello d'ischemia indotta dalla legatura dell'arteria coronaria discendente sinistra nel gatto.
In questo modello la legatura, applicata a 12-14 mm dall'origine della coronaria ha provocato la morte dell'animale solo in pochi casi che sono stati scartati da questo studio; l'ischemia prodotta da tale occlusione induce gravi alterazioni elettrocardiografiche (innalzamento del tratto ST) e significative modificazioni emodinamiche e biochimiche. I parametri esaminati sono stati: elettrocardiogramma, pressione aortica, frequenza cardiaca, PRI, creatinfosfochinasi (CPK) nel plasma e CPK, lattato e ATP nel tessuto miocardico.
Il Defibrotide è stato perfuso in vena alla dose di 32 mg/ kg/ora 3 ore prima della legatura della coronaria e la per-
35 fusione è stata mantenuta per tutto il periodo dell'occlusione (5 ore). Il farmaco è stato in grado di ridurre significativamente l'alterazione elettrocardiografica (innalzamento del tratto ST), di riportare ai valori normali i parametri emodinamici ed i livelli di CPK nel tessuto miocardico e nel plasma. L'aumento del 40 lattato e la riduzione dell'ATP, modificazioni rilevate nel tessuto ischemico, sono state completamente antagonizzate dal Defibrotide.
In questo modello sperimentale è stato saggiato solo l'Ate-nolo, tra i farmaci noti. L'Atenolo (1 mg/kg/ora i.v.) ha dimo-45 strato un certo effetto protettivo solo sulla CPK; nessuna modificazione è stata messa in evidenza per gli altri parametri esaminati (biochimici ed emodinamici).
Le composizioni farmaceutiche oggetto della presente invenzione, possono essere formulate, con tecniche eccipienti e veico-50 li di tipo tradizionale e ben noti, per la somministrazione sia per via orale che per via iniettiva, in particolare endovenosa.
I dosaggi previsti di principio attivo nelle composizioni secondo l'invenzione varieranno tra i 50 e 1500 mg per dose unitaria, mentre per raggiungere i risultati desiderati si prevede la 55 somministrazione giornaliera di 12-14 mg/kg.
v
Claims (4)
1. Composizione farmaceutica per il trattamento dell'ischemia acuta del miocardio, caratterizzata dal fatto di contenere, quale ingrediente attivo, Defibrotide in combinazione con veicoli ed eccipienti usuali.
2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di contenere, per dose unitaria, da 50 a 1500 mg di Defibrotide.
2
RIVENDICAZIONI
3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in forma adatta per la somministrazione per via orale.
4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, in forma adatta per la somministrazione per via endovenosa.
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