DE3505359C2 - Verwendung von Defibrotid zur Behandlung von akuter myocardialer Ischämie - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von akuter, myocardialer Ischämie, mit oder ohne Nekrose des Myocards (akutem Infarkt) geeignet ist.

Die pathogenetischen Mechanismen des akuten Myocard- Infarkts sind noch nicht vollständig aufgeklärt. In den letzten Jahren ist die Rolle des koronaren Spasmus bei der Pathogenese von einigen Angina-Formen untersucht worden und die Hypothese aufgestellt worden, daß der akute Myocardinfarkt in einigen Fällen durch ausgedehnte Koronarspasmen bewirkt sein könnte, an den sich möglicher­ weise stromabwärts der funktionalen Stenose Veränderun­ gen des Blutstroms und der Gefäßwände anschließen. Weiter­ hin erfolgen eine Stase und nachfolgende Plättchen­ aggregationen, die Freisetzung von Tromboxan (TXA₂) und sodann eine Thrombose.

Das TXA₂ kann das vasospastische Phänomen potenzieren, das sich auch auf andere Bereiche ausdehnen kann, wodurch mögliche Gefäße, die einen Teil der Nebenzirkulierung bilden, beteiligt werden.

Derzeit sind zur Behandlung von myocardialer Ischämie und des Infarkts einige therapeutische Vorschläge gemacht und/oder durchgeführt worden, die sich auf der Anwendung folgender Substanzen aufbauen:
Koronar-Vasodilatoren, Nitrate
β-Blocker
Calcium-antagonisierende Substanzen
Prostacyclin

Die Nitroderivate sind vasodilatierende Verbindungen, die direkt auf alle Gefäße einwirken. Die durch diese Arzneimittel auf die Nebenzirkulierung induzierte Vaso­ dilatation könnte dazu führen, daß der intramyocarde Blutstrom in Gegenwart einer koronären Okklusion wieder­ verteilt wird. Bei einigen experimentellen Untersu­ chungen ist Nitroglycerin dazu imstande gewesen, die Myocard-Ischämie oder den Infarkt zu vermindern. Andere Forscher haben jedoch bei Nitroglycerin keine signifi­ kanten Effekte gefunden.

Ziemlich neue, klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß Nitroglycerin nach intravenöser Injektion das Auf­ treten von Arrhythmien ohne die Modifizierung des In­ farkts erhöhen kann. Propranolol und die neuen, cardio­ selektiven β-Blocker (Atenolol, Practolol, Metoprolol) sind mit dem Zweck eingesetzt worden, um die durch den Myocardinfarkt hervorgerufenen Schäden zu vermindern.

Einige Autoren haben beim Hund mit einer Okklusion der Circumflex-Koronararterie gezeigt, daß Propranolol eine signifikante Verminderung der Nekrose bewirkt.

Neuere Untersuchungen haben jedoch keine signifikanten Effekte für Propranolol gezeigt.

Practolol hat bei der Behandlung von myacarder Ischämie in einer Vergleichsuntersuchung interessantere Effekte als Propranolol gezeigt. Die Vergleichsuntersuchung wurde beim Hund durch Bewertung der hämodynamischen Parame­ ter, des Sauerstoffverbrauchs des Myocards und des Lac­ tats durchgeführt. Die Wirkung dieser Arzneimittel kann möglicherweise auf eine Verminderung des Sauerstoffver­ brauchs des Myocards als Konsequenz der Blockierung der sympathischen Stimulierung auf die Herzfrequenz und -kontraktilität zurückgeführt werden.

Die Calsium-antagonisierenden Arzneimittel (Verapamil, Nifedipin und andere) bewirken, daß die Calciumkanäle blockiert werden und daß der Tonus der glatten Gefäß­ muskulatur verringert wird, wodurch eine koronäre, aber auch systemische Vasodilatation induziert wird. Die Blockierung des Calciumflusses bewirkt weiterhin eine Verminderung der Myocardkontraktilität und des Sauer­ stoffverbrauchs. Einige Autoren haben beim Hund mit einer Okklusion der Circumflex-Koronararterie eine mäßige, aber signifikante Verminderung der Nekrose nach Vorbe­ handlung mit Verapamil gefunden. Bei höheren Dosierun­ gen hatte das Arzneimittel hypotensive Effekte und indu­ zierte eine cardiale Blockung verschiedener Grade. Die mit Nifedipin erhaltenen Ergebnisse sind ziemlich wider­ sprüchlich. Das Nifedipin bewirkt in hoher Dosierung beim Hund eine Verminderung des Aortendrucks, eine Erhöhung der Herzfrequenz und eine Erhöhung des ischämischen Be­ reichs. Bei niedrigen Dosen wird eine geringere Druck­ verminderung und eine geringe Verminderung des ischämischen Bereichs bewirkt.

Die anti-ischämischen Effekte von Fendilin (negative chronotropische Wirkung, Erhöhung des Koronarstroms) und von Felodipin (verhindernde Wirkung der Ventrikelfibril­ lierung, die durch Okklusion der absteigenden Koronar­ arterie beim Schwein induziert wird) sind in neuester Zeit beschrieben worden.

Die anti-arrhythmische Wirkung von Lidocain, die vorwie­ gend direkten elektrophysiologischen Effekten zugeschrie­ ben wird, ist von besonderem Interesse bei der Behand­ lung von Kammerarrhythmien, die von einer sympatheti­ schen Hyperaktivität begleitet sind.

Lidocain vermindert bei intravenöser Injektion die sympathetische Herzaktivität, welcher Effekt durch eine zentrale Wirkung des Arzneimittels bewirkt wird.

Das Dipyridamol hat eine dilatierende Wirkung, insbeson­ dere auf die kleinen Koronararterien. Dieses Arzneimit­ tel ist weiterhin dazu imstande, die Plättchenfunktiona­ lität zu stören, indem der Prostacylin-Effekt potenziert wird oder indem die Phosphodiesterasen gehemmt werden, wodurch die intrazelluläre cAMP erhöht wird.

Dipyridamol hat bei einigen experimentellen Bedingungen eine Erhöhung des koronären hämatischen Flusses und eine Verminderung des ischämischen Bereichs beim Hund mit okkludierter Koronararterie induziert.

Diese Effekte von Dipyridamol sind jedoch nicht evident, wenn das Arzneimittel einer relevanten Druckverminde­ rung Platz macht.

Das Sulfinpyrazon hemmt die Plättchenaggregation und die Biosynthese der Prostaglandine. Dieses Arzneimittel hat Kammerarrhythmien und das Auftreten der Fibrillierung bei der Katze mit okkludierender, absteigender, Koronar­ arterie relevant vermindert. Die Ausdehnung des ischämi­ schen Bereichs, der durch Okklusion der Koronararterie induziert worden ist, wurde jedoch durch Behandlung mit Sulfinpyrazon nicht vermindert.

In neuerer Zeit ist die Verwendung von Prostacyclin (PGI₂) zur Behandlung des akuten Myocardinfarkts vorge­ schlagen worden. Es wurde festgestellt, daß das PGI₂ zur Verminderung von Arrhythmien in den frühen Nach-Infarkt­ phasen beim Hund und bei der Ratte nach Ligation der Koronararterie aktiv ist (vergl. C. J. Harvie et al.; "The action of prostaglandin E₂ and F_1a on myocardial ischaemia-infarction arrhytmias in the dog", Prosta­ glandins 16, 885-899, 1978; S. J. Cocker et al., "Thromb­ oxane and prostacyclin release from ischaemic myocardium in relation to arrhytmias", Nature, 291, 323-324, 1981; und T.L.S.Au et al., "The actions of prostaglandins I₂ and E₂ on arrhytmias procured by coronary occlusion in the rat and dog", Prostaglandins 18, 707-720, 1979).

Bei einer Untersuchung des Schutzeffekts von PGI₂ auf akute Myocard-Ischämie der Katze wurde die Hypothese aufgestellt, daß durch Perfusion verabreichtes PGI₂ das ischämische Myocard in der Weise, daß es den Sauerstoffbe­ darf des Gewebes durch Verminderung der Herzarbeit verrin­ gert und möglicherweise durch Hemmung der Plättchenaggre­ gation und durch Aufrechterhaltung der Integrität der Myocardzellen schützt (M. L. Ogletree et al., "Studies on the protective effect of prostacyclin in acute myo­ cardial ischemia", Eur. J. Pharmacol., 56, 95-103, 1979).

Aus dem obigen therapeutischen Bild, das notwendigerweise in sehr synthetischer Art und Weise aufgestellt wor­ den ist, wird ersichtlich, daß das Problem der Behand­ lung des Myocardinfarkts und der Ischämie derzeit noch keine zufriedenstellende therapeutische Lösung gefunden hat.

Es wurde nun gefunden, daß das obige therapeutische Problem durch die Verwendung von Defibrotid ge­ löst werden kann. Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Defibrotid zur Behandlung von akuter, myocardialer Ischämie.

Defibrotid, d. h. Polydesoxyribo­ nucleotid, wurde durch Extraktion aus tierischen Organen erhalten.

Defibrotid [DCI, liste 21, Chronique OMS, 35, 5 suppl. 4 (1981)] ist, wie oben angegeben, ein Polydesoxyribo­ nucleotid (US-PS 3 829 567), das durch Extraktion aus tierischen Organen erhalten wird (vergl. US-PS 3 770 720 und 3 899 481). Diese Substanz hat keine anti-koagulie­ rende Aktivität und hämodynamische Effekte. Sie zeigt bei verschiedenen Versuchsbedingungen eine relevante pro­ fibrinolytische und anti-thrombotische Aktivität [R. Niada et al., "Antithrombotic activity of polydeoxyribo­ nucleotides of mammalian origin (Laboratory Cose: Fraction P) in experimental animals", VII International Congress on Thrombosis and Haemostasis (London 15-20 Juli 1979), Abs. No. 1162, Thrombosis and Haemostasis, 42, 474, 1979, und R. Pescador et al., "Pharmacokinetics of Defibrotide and of its profibrinolytic activity in the rabbit", Thrombosis Research, 30, 1-11, 1983].

In Int. J. Clin. Pharm. Res. II (3), S. 227-245 (1982) ist beschrieben, daß ein Polydesoxynucleotid, das aus der Säuger­ lunge extrahiert wurde (Fraktion P), Defibrotid, eine antithrombotische Aktivität im Tierversuch zeigte und einer vielschichtigen Untersuchung hinsichtlich ihrer Fähigkeit, die Fibrinolyse im menschlichen Blut zu aktivieren, unter­ worfen wurde. Die Untersuchungen zeigten, daß die Fraktion P die Fibrinolyse sowohl in vitro nach Zugabe zu Plasma als auch in vivo nach intravenöser oder intramuskulärer Ver­ abreichung aktivieren konnte.

In Pharmacol. Res. Commun. 14 (10), S. 949-957 (1982) wird beschrieben, daß Defibrotid eine antithrombotische Aktivität nach oraler Verabreichung an verschiedene Tierspezies zeigte.

Es ist, wie durch mehrere veröffentlichte Untersuchungen über Defibrotid bestätigt wird, besonders erwähnenswert, daß der Wirkstoff praktisch von einer Toxizität sowie von störenden Nebenwirkungen frei ist.

Es ist ebenfalls erwähnenswert, daß Defibrotid als anti-thrombotisches Arznei­ mittel zur Behandlung von peripheren Arteriopathien und zur Behandlung von Zuständen einer akuten renalen In­ suffizienz in Betracht gezogen worden ist. Diese Anwendungs­ zwecke legen aber in keiner Weise die Ergebnisse nahe, die erfindungsgemäß erzielt werden.

Wie nachstehend im Detail erläutert werden wird, ist Defibrotid in einem Modell einer letalen akuten Myocard- Ischämie der Katze mit totaler Okklusion der absteigen­ den Koronararterie an ihrem Ursprung getestet worden. Das Arzneimittel wurde in die Vene (Bolusinjektion und anschließende Perfusion) nach Okklusion nach dem Er­ scheinen von signifikanten elektrocardiographischen Ver­ änderungen injiziert.

Überraschenderweise ist Defibrotid dazu imstande gewesen, die elektrocardiographischen Veränderungen zu vermindern, die Rate der Kreatin-Phosphokinase im Myocard zur Norma­ lität zu bringen und einen Schutz aller behandelten Tiere vor dem Tod zu erzielen. Bei der entsprechenden Kon­ trollgruppe betrug die Mortalitätsrate 80%.

Das Ischämie-Modell wurde ausgewählt, das durch Ligation der linken, absteigenden Koronararterie der Katze nach den Angaben von Jennings hergestellt wird (R. B. Jennings, "Early phase of myocardial ischemic injury and infarction" Am. J. Cardiology, 24, 6, 753-765, 1969; R. B. Jennings et al., "Lethal myocardial ischemic injury", Am. J. Path., 102, 2, 241-255, 1981).

Bei diesem Modell induziert die an den Ursprung der Koro­ nararterie angelegte Ligation schwere elektrocardiogra­ phische Veränderungen (die von dem ST-Trakt emporstei­ gen) sowie Veränderungen hämodynamischer und enzymati­ scher Natur. Hierdurch wird der Tod der Versuchstiere (aufgrund eines Kammerflimmerns) bei 12 der 15 Katzen der Kontrollgruppe innerhalb der ersten 15 bis 30 Minu­ ten nach der Okklusion hervorgerufen.

Defibrotid wurde mit einer Dosis von 32 mg/kg als "Bolus" und durch anschließende Perfusion von 32 mg/kg/h 1 min nach der Koronarokklusion beim Auftreten evidenter elektrocardiographischer Veränderungen intravenös inji­ ziert.

Alle mit Defibrotid behandelten Tiere (10 Katzen) waren während der Versuchsdauer (6 h) vor dem Tod geschützt.

Der Schutzeffekt des Arzneimittels ist auch hinsichtlich des durchschnittlichen Aortendrucks und der Herzfrequenz untersucht worden. Die Werte dieser Parameter, die in den frühen Phasen der Ischämie verringert waren, sind signifikant auf Normalwerte zurückgeführt worden. Der PRI-Index (durchschnittlicher Aortendruck mal Herz­ frequenz), der indirekt den Sauerstoffverbrauch des Myocardgewebes anzeigt, wurde, verglichen mit den Kon­ trolltieren, bei mit Defibrotid behandelten Tieren um 50% erhöht.

Die Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase (CPK) im Plasma und die ausgeprägte Verminderung des ischämischen Gewe­ bes sind Modifikationen, die durch das Defibrotid voll­ ständig antagonisiert werden.

Entsprechend diesem Modell wurde auch der Effekt von eini­ gen bekannten Arzneimitteln, wie von Trinitroglycerin 10 µg/kg plus 300 µg/kg/h i. v.), Lidocain (2 µg/kg plus 6 µg/kg/h i. v.), Atenolol (3 µg/kg plus 9 µg/kg/h i. v.), Sulfinpyrazon (32 µg/kg plus 32 µg/kg/h i. v.), Verapamil (1 µg/kg plus 3 µg/kg/h i. v.) und Prostacyclin (30 oder 60 nM/kg plus 20 oder 60 nM/kg/h i. v. oder durch intra­ cardiale Perfusion), getestet. Alle Arzneimittel konnten bei den oben angegebenen Versuchsbedingungen die behan­ delten Tiere nicht vor dem Tod schützen. Nur Trinitro­ glycerin verzögerte die Todeszeit um etwa 2 h, doch tra­ ten hinsichtlich der hämodynamischen und enzymatischen Parameter keine Modifikationen auf.

Die Fähigkeit des Defibrotids, alle Katzen, die einen Infarkt hatten, bei den gleichen Versuchsbedingungen, bei denen Prostacyclin unwirksam war, vor dem Tode zu schützen, ist daher als überraschend anzusehen.

In Tabelle I sind die signifikanten Ergebnisse zusam­ mengestellt, die bei dem Modell der letalen Ischämie erhalten wurden. Diese Werte zeigen eine therapeutische Wirkung von Defibrotid beim Modell der Myocard-Ischämie an. Intravenös injiziertes Defibrotid (Bolusinjektion und anschließende Perfusion) nach Induktion einer leta­ len Ischämie schützte alle behandelten Tiere vor dem Tod. Die Normalwerte der getesteten hämodynamischen Parameter und die Werte der Kreatin-Phosphokinase im Plasma und in dem ischämischen Gewebe wurden wiederher­ gestellt.

Die getesteten, bekannten Arzneimittel konnten keinen Schutz vor dem Tod ergeben. Hinsichtlich der hämodynami­ schen Parameter wurden keine Veränderungen festgestellt.

Gleichermaßen wurde eine experimentelle Beurteilung der Wirkung von Defibrotid im Falle eines nicht letalen Myocardinfarkts durchgeführt.

Nach der Methode von Jennings (R. B. Jennings et al., "Lethal myocardial ischemic injury", Am. J. Path., 102, 2, 241-255) und Oglotree (M. L. Oglotree et al., "Studies on the protective effect of prostacyclin in acute myocardial ischemie", European J. Pharmacol., 56, 95-103, 1979) wurde das Ischämie-Modell ausgewählt, das durch Ligation der linken absteigenden Koronararterie der Katze herbei­ geführt wird.

Bei diesem Modell bewirkte die 12 bis 14 mm vom Ursprung der Koronararterie angelegte Ligation den Tod des Tiers nur in wenigen Fällen, welche Fälle von der Untersuchung ausgenommen wurden. Die durch Okklusion hervorgerufene Ischämie verursacht schwerwiegende elektrocardiographische Veränderungen (die sich vom ST-Trakt erheben) und rele­ vante hämodynamische und biochemische Veränderungen. Es wurden die folgenden Parameter untersucht: Elektrocardio­ gramm, Aortendruck, Herzfrequenz, PRI, Kreatin-Phospho­ kinase (CPK) im Plasma und CPK, Lactat und ATP im Myocardgewebe.

Defibrotid wurde intravenös mit einer Dosis von 32 mg/kg/h 3 h vor Ligation der Koronararterie perfundiert. Die Perfusion wurde über die gesamte Okklusionsperiode (5 h) aufrechterhalten. Das Arzneimittel war dazu imstande, die elektrocardiographische Veränderung (die sich vom ST-Trakt erhob) zu vermindern, die hämodynamischen Parameter und die CPK-Werte im Myocardgewebe und im Plasma auf Normalwerte zurückzuführen. Die Lactat- Erhöhung und die ATP-Verringerung, welche Modifikationen im ischämischen Gewebe festgestellt worden waren, wurden durch Defibrotid vollständig antagonisiert.

Bei diesem Versuchsmodell wurde unter den bekannten Arzneimitteln nur Atenolol getestet. Atenolol (1 mg/kg/h i. v.) zeigte einen gewissen Schutzeffekt, jedoch nur auf CPK. Hinsichtlich der anderen getesteten Parameter (sowohl biochemischer als auch hämodynamatischer Para­ meter) wurde keine Veränderung festgestellt.

Die erfindungsgemäß verwendeten Arzneimittel können nach bekannten Techniken und unter Verwendung von bekannten Trägern und Streckmitteln formuliert werden. Sie können sowohl für orale Verabreichung als auch für Injektions­ zwecke, insbesondere auf intravenösem Weg, formuliert werden. Die voraussichtlichen Wirkstoffdosen in den erfin­ dungsgemäß verwendeten Arzneimitteln können zwischen 50 und 1500 mg für die Einheitsdosis variieren. Zum Erhalt der gewünschten Ergebnisse wird die tägliche Verabreichung von 12 bis 14 mg/kg vorgeschlagen.

Claims (2)

1. Verwendung von Defibrotid zur Behandlung von akuter, myocardialer Ischämie.

2. Verwendung von 50 bis 1500 mg Defibrotid als Einheits­ dosis nach Anspruch 1.