ES2694239T3 - Defibrótido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la enfermedad de Injerto contra huésped (GVHD) - Google Patents

Defibrótido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la enfermedad de Injerto contra huésped (GVHD) Download PDF

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Abstract

Defibrótido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la Enfermedad de Injerto contra Huésped (GVHD) en humanos.

Description

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DESCRIPCION
Defibrotido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la enfermedad de Injerto contra huesped (GVHD)
La presente invencion se refiere a defibrotido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la Enfermedad de Injerto contra Huesped (GVHD) en humanos, preferiblemente en trasplante de celulas madre hematopoyeticas (HSCT), mas preferiblemente trasplante de celulas madre hematopoyeticas alogenicas. La Enfermedad de Injerto contra Huesped de la invencion (GVHD) puede ser aguda aGVHD y/o cronica cGVHD, preferiblemente aguda.
Estado del arte
La Enfermedad de Injerto contra Huesped (GVHD) es la complicacion mas frecuente despues del trasplante alogenico de celulas madre hematopoyeticas (HSCT). La GVHD puede ocurrir a pesar de la profilaxis inmunosupresora agresiva incluso cuando el donante es un hermano perfectamente compatible (HLA identico). Es una consecuencia de las interacciones entre la celula presentadora de antigeno del receptor y la celula madura del donante.
Tradicionalmente, la GVHD se considera una enfermedad de celulas epiteliales. Los tres organos implicados principalmente en la GVHD aguda son la piel, el tracto gastrointestinal y el higado. Todos ellos comparten la caracteristica comun de presentar una barrera al "entorno" del huesped. La GVHD cronica ataca de manera similar los tejidos barrera. La barrera epitelial de la mucosa se implica en el sindrome sicca cronico del ojo, los compartimentos de la mucosa oral, intestinal o genital, asi como en la bronquiolitis obliterante. Ademas, la GvHD se considera a menudo como una enfermedad unica, dividida en dos fases: una fase aguda de la GvHD que ocurre temprano despues del HSCT, y una fase cronica en la que la GvHD aparece mas tarde en el curso del trasplante.
Finalmente, en la opinion tradicional, la GvHD se activa por citoquinas. El dano que se induce mediante el regimen preparatorio de acondicionamiento que se usa antes del trasplante y las infecciones, provoca la liberacion de diversas citoquinas que son responsables de un proceso inflamatorio, lo que mejora la reaccion de la GVHD.
Defibrotido, una mezcla polidispersa de oligonucleotidos monocatenarios, tiene un efecto protector sobre las celulas endoteliales activadas. Estudios preclinicos revelaron que el defibrotido protege estas celulas contra la activacion y la muerte celular que la quimioterapia induce, y regula a la baja la expresion del gen, el nivel de proteina y la actividad de los desencadenantes de las celulas endoteliales, como la heparanasa.
Defibrotido reduce la actividad procoagulante y aumenta las propiedades fibrinoliticas de las celulas endoteliales que se estimulan sin exacerbar el sangrado sistemico. Los estudios clinicos de defibrotido en pacientes con enfermedad veno-oclusiva (VOD) hepatica severa despues del HSCT han informado una resolucion completa en 36 a 50% de los pacientes y supervivencia al Dia+100 en 35 a 42%. El papel profilactico del defibrotido no se ha estudiado prospectivamente, pero parece prometedor.
Evaluamos la eficacia y seguridad del defibrotido para prevenir la VOD contra la practica estandar (sin profilaxis con VOD) en una poblacion pediatrica con HSCT de alto riesgo.
Definicion
El termino defibrotido identifica un polidesoxirribonucleotido que se obtiene por extraccion de tejidos animales y/o vegetales, pero que tambien se puede producir sinteticamente; El polidesoxirribonucleotido se usa normalmente en forma de una sal de metal alcalino, generalmente una sal de sodio, y generalmente tiene un peso molecular de 13 a 30 kDa (Numero de registro CAS: 83712-60-1). Preferiblemente, el defibrotido se obtiene de acuerdo con los documentos US4985552 y US5223609 y/o presenta las caracteristicas fisicas / quimicas que se describen en los mismos US4985552 y US5223609, que se incorporan en el presente documento como referencia. Mas en particular, defibrotido es una mezcla de polidesoxirribonucleotidos que tienen una formula de secuencia aleatoria:
P1-5, (dAP)12-24, (dGP)10-20, (dPp)13-26, (dCp)10-20
en la que,
P = radical fosforico, dAp = monomero desoxiadenilico, dGp = monomero desoxiguanilico, dTp = monomero desoxitimidinico, dCp = monomero desoxicitidinico.
y/o muestra las siguientes caracteristicas quimicas / fisicas:
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Electroforesis = movilidad anodica homogenea y/o coeficiente de extincion, Ei cm1% a 260±1 nm nm = 220±10, y/o E230 / E260 = 0.45±0.04, y/o coeficiente de extincion molar (referido al fosforo) £(P) = 7.750±500, y/o potencia rotativa
[a] d20° = 53° ±6; y/o hipercromicidad reversible, que se indica como% en ADN nativo y/o h = 15±5.
El termino humanos identifica a cualquier sujeto como sujetos adultos y poblacion pediatrica, en la que con el termino poblacion pediatrica se entiende la parte de la poblacion desde el nacimiento hasta los dieciocho (18) anos de edad.
El termino aGVHD identifica la Enfermedad aguda de Injerto contra Huesped;
El termino cGVHD identifica la Enfermedad cronica de Injerto contra Huesped; y
El termino alogenico que se refiere al trasplante de celulas madre hematopoyeticas (HSCT) identifica el trasplante de un sujeto sano a un receptor (paciente).
Descripcion de la invencion
La presente invencion se refiere a defibrotido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la Enfermedad de Injerto contra Huesped (GVHD) en humanos, preferiblemente en trasplante de celulas madre hematopoyeticas (HSCT). La Enfermedad de Injerto contra Huesped de la invencion (GVHD) puede ser aguda aGVHD y/o cronica cGVHD, preferiblemente aguda.
De acuerdo con la invencion, el defibrotido se puede administrar a humanos antes y/o despues del trasplante de celulas madre hematopoyeticas (HSCT).
Se ha realizado recientemente un ensayo internacional, aleatorizado, controlado, abierto, en el que se compara la profilaxis con defibrotido (Gentium S.p.A.) con ninguna profilaxis en pacientes pediatricos con HSCT con alto riesgo de desarrollar VOD. El criterio de valoracion principal fue la incidencia de VOD al dia + 30 post-HSCT, que se adjudica mediante un comite de revision independiente enmascarado. Los parametros secundarios incluyeron la Enfermedad de Injerto contra Huesped (GVHD), la falla organica relacionada con VOD y la mortalidad.
Un total de 356 pacientes cumplieron con los criterios de inclusion y dieron su consentimiento informado para su asignacion aleatoria al brazo con defibrotido I.V. (n = 180) o al brazo de control (n = 176). Se reporto VOD en 22 pacientes (12%) en el brazo con defibrotido y en 35 pacientes (20%) en el brazo de control (riesgo competitivo, P = 0.05; Kaplan-Meier, P = 0.05). La incidencia y la gravedad de la GVHD aguda se redujeron significativamente (P = 0.005 y P = 0.003, respectivamente) en los receptores alogenicos. Las fallas organicas asociadas a la VOD fueron menores en el brazo con defibrotido con una reduccion significativa en la incidencia de insuficiencia renal (1% vs. 6%, P = 0.02). Se observo una mortalidad significativamente mayor en el Dia+ 100 en pacientes con VOD (25% frente a 6%; P <0,001). Aunque la mortalidad despues del diagnostico de VOD fue menor en el brazo con defibrotido (4 contra 10 pacientes, P = 0,1), la mortalidad general fue similar en los dos brazos. No hubo diferencia en la incidencia de eventos adversos entre los brazos (87% vs. 88%).
El defibrotido redujo la incidencia de VOD en un 40%, asi como la incidencia y severidad de la GVHD aguda, y tiene un buen perfil de seguridad. (ClinicalTrials.gov numero, NCT00272948.)
Metodos
Diseno del Estudio
Este estudio fue un ensayo aleatorio, multicentrico, de fase 3, respaldado por Gentium SpA. Los comites de etica de investigacion de los centros participates aprobaron el protocolo del estudio y el formulario de consentimiento del paciente y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los pacientes y/o sus representantes legales antes de la inscripcion del estudio.
Un gestor de datos central genero las asignaciones de tratamiento con un algoritmo informatico que accedia a una secuencia de aleatorizacion. La aleatorizacion fue 1:1, que se estratifico por centro y diagnostico de osteopetrosis. Un panel independiente de monitoreo de datos y seguridad (DSMB) de tres expertos en hematologia y un estadistico reviso los datos de seguridad y mortalidad a intervalos predeterminados. Un comite de revision independiente enmascarado (IRC) de tres expertos en hematologia reviso y adjudico el diagnostico de todos los casos de VOD sospechosos y documentados. Un estadistico independiente realizo el analisis de los datos.
Los pacientes elegibles tenian menos de 18 anos de edad con acondicionamiento mieloablativo para el HSCT alogenico o autologo, que tenian al menos un factor de riesgo para la VOD: enfermedad hepatica preexistente, segundo HSCT mieloablativo, HSCT alogenico para leucemia mas alla de la segunda recaida, acondicionamiento con busulfan y melfalan, tratamiento previo con GO, y diagnosticos de MAS heredados, adrenoleucodistrofia u osteopetrosis.
Tratamiento
Para los pacientes que se asignaron aleatoriamente al brazo con defibrotido abierto, el farmaco del estudio se administro diariamente a 25 mg por kilogramo de peso corporal por dia en cuatro infusiones intravenosas divididas.
La profilaxis con defibrotido comenzo el mismo dia que el regimen de acondicionamiento previo al trasplante y se continuo hasta el Dia+30 o, si se dio de alta del hospital antes del Dia+30, durante un minimo de 14 dias. Los 5 pacientes en el brazo de control no recibieron profilaxis contra la VOD.
No se permitio el tratamiento con t-PA sistemico, heparina de dosis terapeutica u otros antitromboticos. Se permitio el Ursodiol.
Los pacientes en cualquiera de los brazos que desarrollaron VOD recibieron tratamiento con defibrotido a 25 mg por kilogramo por dia hasta la resolucion completa de todos los sintomas o la muerte.
10 Medicion de Resultados
El parametro primario fue la incidencia de VOD al Dia+30. El investigador evaluo la VOD de acuerdo con los criterios de Seattle modificados, que se definen como la presencia de dos o mas criterios: bilirrubina> 2 mg por decilitro (> 34 i^mol por litro), hepatomegalia, ascitis y/o ganancia de peso inexplicable > 5% al inicio del estudio (modificado desde > 2% de ganancia de peso en los criterios originales de Seattle2).
15 Los parametros de laboratorio, incluida la bilirrubina, se midieron al inicio del estudio (antes del acondicionamiento) y al menos semanalmente despues del trasplante. Todos los pacientes se sometieron a una ecografia abdominal al inicio y despues del trasplante, cuando se sospecho clinicamente de VOD, para confirmar la presencia de hepatomegalia y ascitis. Los informes de ultrasonido enmascarados y los datos clinicos se enviaron al IRC para la adjudicacion de casos sospechosos y diagnosticados de VOD. Las evaluaciones de IRC se usaron en el analisis de 20 eficacia primaria.
Los parametros de eficacia secundaria y exploratoria incluyeron:
(a) La incidencia y la gravedad de la GVHD (indice internacional del Registro de Trasplantes de Medula Osea) al Dia+100 y Dia+180.
(b) La MOF y la mortalidad al Dia+100; aunque este estudio no tuvo poder para evaluar la MOF o la mortalidad, 25 estos parametros se analizaron juntos usando un sistema de puntuacion compuesto para la evaluacion de la
gravedad de la VOD. Este sistema asigno un punto por cada falla organica en pacientes con VOD: insuficiencia respiratoria (requerimiento de oxigeno y/o dependencia del ventilador), insuficiencia renal (la duplicacion del nivel de creatinina de referencia y/o dialisis) y encefalopatia; se asignaron cinco puntos por muerte (independientemente de la causa de la muerte). A los pacientes sin VOD se les asigno cero. Cada componente de puntuacion compuesto se 30 analizo tambien individualmente.
(c) La incidencia de microangiopatia asociada a trasplante (TAM)31 al Dia+180.
Los eventos adversos se registraron hasta el Dia+180 y se codificaron usando los terminos de MedDRA.
Analisis Estadistico
Se realizaron los analisis de acuerdo con lo especificado en el protocolo y el plan de analisis estadistico. El tamano 35 de la muestra se estimo en funcion del criterio de valoracion principal (incidencia de VOD en el Dia+30). Las tasas de VOD se estimaron en un 30% en el brazo de control y un 15% en el brazo con defibrotido.
Asumiendo un nivel de significancia de un lado a 0.025, potencia del 80% y una tasa de desercion del 10%, se requirieron 135 pacientes por brazo. Debido a que la incidencia de VOD en ninos no estaba clara cuando se diseno el estudio, el protocolo incorporo un analisis provisional adaptativo planificado, siguiendo el algoritmo de Denne, para 40 que un DSMB independiente lo revisara cuando 120 pacientes por brazo alcanzaron el parametro primario del Dia+30. El DSMB recomendo aumentar el tamano de la muestra a un total de 360 pacientes aleatoriamente.
Todos los analisis de datos se realizaron en la poblacion por intencion de tratar (ITT), que incluyo a todos los pacientes con consentimiento informado que se asignaron aleatoriamente en el estudio. Se realizo una comparacion del brazo con defibrotido para el analisis de eficacia primaria usando un enfoque de riesgo cumulativo y competitivo 45 de Kalbfleish y Prentice, como se discutio en Tai et al,, en donde, la muerte no se debio a la VOD, se consideraron riesgos competitivos, descontinuando el estudio debido a un evento adverso y recibimiento de un segundo trasplante debido al fracaso del trasplante. Se realizo tambien un analisis de apoyo usando la prueba de log-rank con las estimaciones de Kaplan-Meier de la tasa de VOD, donde los pacientes que no experimentaron VOD se censuraron en el Dia+30, al ultimo seguimiento que se conocia, o en el momento del riesgo competitivo, lo que ocurriera antes. 50 Se planifico tambien un analisis secundario por protocolo (PP), excluyendo a pacientes con ITT que se retiraron prematuramente y pacientes con ITT con violaciones graves del protocolo.
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Los analisis de eficacia secundarios sobre la incidencia y la gravedad de la GVHD se analizaron usando la prueba Z para proporciones y la prueba de suma de rangos de Wilcoxon de dos muestras, respectivamente. A los pacientes sin GVHD se les asigno un valor de gravedad de 0.
El analisis en la puntuacion compuesta de VOD se realizo usando una prueba exacta de Wilcoxon con un nivel de significacion de 5% a dos caras.
Cada componente de puntuacion compuesto se analizo mediante la prueba de chi-cuadrado. Las distribuciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta la muerte al Dia+100 para cada brazo del estudio se compararon mediante la prueba de log-rank, donde se censuraron los pacientes supervivientes en el Dia+100 o el ultimo seguimiento que se conocia, lo que ocurriera antes.
La poblacion de seguridad se definio para el brazo con defibrotido como todos los receptores de al menos una dosis del farmaco del estudio, y para el brazo de control como todos los pacientes que se asignaron. Los parametros de seguridad se evaluaron mediante tablas de frecuencia para eventos adversos graves y no graves (AEs), pruebas de laboratorio y supervivencia hasta el Dia+180, donde la supervivencia se define como el tiempo en dias entre el HSCT y la muerte por cualquier causa.
Resultados
Caracteristicas del Paciente
Entre enero de 2006 y enero de 2009, 360 pacientes se asignaron aleatoriamente al estudio en 28 centros en 11 paises de Europa. En el brazo con defibrotido, se asignaron aleatoriamente 181 pacientes, uno de error (sin consentimiento), lo que resulto en 180 pacientes en la poblacion ITT. En el brazo de control, se asignaron aleatoriamente 179 pacientes, tres de error (sin consentimiento), lo que resulto en 176 pacientes en la poblacion ITT.
La edad promedio de la poblacion que se estudio fue de 6,6 anos. Los pacientes se distribuyeron uniformemente con respecto a la edad y el sexo en los brazos del estudio (Tabla 1). Las enfermedades primarias, el tipo de donante, el tipo de injerto y la incidencia de factores de riesgo para VOD fueron similares entre los brazos.
Los pacientes que se asignaron aleatoriamente al brazo con defibrotido recibieron el farmaco del estudio durante una duracion promedio de 32,4 dias (mediana, 35,0). Cuando se uso defibrotido para el tratamiento de la VOD, la duracion promedio de la terapia fue de 28,7 dias (mediana, 23,0) para el brazo con defibrotido y 21,7 dias (mediana, 18,5) para el brazo de control. El numero de pacientes que usaron ursodiol concomitante fue similar entre los brazos.
Incidencia de VOD
La incidencia de VOD se redujo en un 40% en el brazo con defibrotido en comparacion con el brazo de control. El analisis de la poblacion ITT mostro una incidencia significativamente menor de VOD al Dia+30 en el brazo con defibrotido, en comparacion con el brazo de control (incidencia acumulada, 12% frente a 20%, respectivamente, de acuerdo con los criterios de Seattle modificados; riesgo competitivo, P = 0.05; Kaplan-Meier, P = 0.05; Tabla 2). El analisis de la poblacion PP mostro tambien resultados estadisticamente significativos (riesgo competitivo, P = 0.02; Kaplan-Meier, P = 0.02).
Para explorar la consistencia de los resultados a traves de diferentes criterios, se realizo un analisis de subconjunto adicional aplicando los criterios de Baltimore, donde se requiere bilirrubina > 2 mg por decilitro (> 34 i^mol por litro) para el diagnostico de VOD, con dos de los otros tres criterios, hepatomegalia, ascitis o ganancia de peso > 5%. Identificamos menos casos de VOD con los criterios de Baltimore (7% en el brazo con defibrotido, 13% en el brazo de control; P = 0,09; Tabla 2). Si bien no son significativos, estos datos son consistentes con la reduccion del 40% en VOD que se observa con los criterios de Seattle modificados.
Efecto del defibrotido en la GVHD
Los pacientes que recibieron profilaxis con defibrotido experimentaron una incidencia y gravedad significativamente mas bajas de aGVHD al Dia+100. En los receptores de HSCT alogenicos de la poblacion ITT, la incidencia y la gravedad (grados 1 a 4) de aGVHD fueron significativamente menores en el brazo con defibrotido que en el brazo de control (P = 0,005 y P = 0,003, respectivamente), incluso cuando se excluyo el grado 1 de aGVHD (Tabla 3). No hubo diferencia en la incidencia de GVHD cronica (cGVHD) al Dia+180 entre los brazos del estudio.
A pesar de sus efectos protectores contra la aGVHD, el defibrotido no interfirio con el efecto deseable de injerto contra leucemia. Las tasas combinadas de recaida del Dia+100 de leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, otras leucemias y sindromes mielodisplasicos fueron del 6% para el brazo con defibrotido frente al 8% para el brazo de control, y las tasas combinadas de recaida del Dia+180 fueron del 7% y 10%, respectivamente.
MOF asociado a VOD y muerte
Para evaluar los efectos del defibrotido en la gravedad de la VOD, se uso un sistema de puntuacion compuesto pre- especificado para cuantificar el MOF asociado a VOD y la muerte hasta el Dia+100.
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En general, el brazo con defibrotido tuvo menos fallas y muertes asociadas a VOD, lo que resulto en una reduccion estadisticamente significativa de las puntuaciones (prueba de Wilcoxon, P = 0.03) en la poblacion ITT (Tabla 4). Especificamente, el brazo con defibrotido mostro una incidencia mas baja estadisticamente significativa de insuficiencia renal en comparacion con el grupo de control (1% frente a 6%; P = 0,02). El MOV asociado a VOD severo al Dia+100 fue significativamente mayor en los pacientes que cumplieron con los criterios de Baltimore (60% frente a 32%; prueba de chi cuadrado, P = 0,04).
La mortalidad asociada a la VOD en el Dia+100 fue menor en el brazo con defibrotido que en el brazo de control (2% y 6%, respectivamente), pero estos resultados no fueron estadisticamente significativos (Tabla 4). La mortalidad general fue similar en los dos brazos cuando se evaluo en el Dia+100 y el Dia+180.
La mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes con VOD en el Dia+100 que en los que no tenian VOD (25% frente a 6%, respectivamente; P < 0.0001).
En general, la mayoria de los EA fatales se encontraban en las categorias "Neoplasias malignas y no especificadas" (7% y 8% en los brazos de control y con defibrotido, respectivamente) e "Infecciones e infestaciones" (3% y 6%, respectivamente).
TAM
No hubo diferencia en las incidencias de TAM (3% y 4% en los brazos con defibrotido y control, respectivamente) al Dia+180.
Seguridad
La poblacion de seguridad incluyo 177 pacientes del brazo con defibrotido y los 176 pacientes en el brazo de control. Las incidencias de EA (Tabla 5) y de eventos adversos graves (EAG) y eventos que llevaron a la interrupcion del estudio fueron similares entre los grupos. Se informo un total de 207 EAG en 108 pacientes que se asignaron al brazo con defibrotido y se informaron 231 en 103 pacientes de control. Aunque el EA mas comun que el investigador considera como posible, probable o que se relaciona ciertamente con el defibrotido fue la hemorragia, la incidencia de hemorragia fue similar entre los brazos.
Discusion
Aunque el HSCT ofrece la unica cura disponible para muchas enfermedades, el procedimiento se mantiene limitado por las toxicidades que se relacionan con el regimen, incluida la GDV y la VOD hepatica. De hecho, nuestros resultados muestran una tasa de mortalidad casi cuatro veces mayor en pacientes con VOD en comparacion con pacientes sin VOD, y confirman observaciones previas.
En este estudio, el defibrotido profilactico redujo la incidencia y la gravedad de la aGVHD. El dano a las celulas endoteliales de la piel, el tracto gastrointestinal y el higado de los regimenes de acondicionamiento contribuye a la aparicion de aGVHD. El efecto antiinflamatorio y protector del defibrotido en las celulas endoteliales y la regulacion negativa de la expresion del gen de la heparanasa podrian explicar estos resultados, que parecen ser muy consistentes con el mecanismo de accion propuesto del defibrotido.
En general, se tolero bien el defibrotido. Las hemorragias ocurrieron con una frecuencia similar en ambos brazos del estudio, lo que sugiere fuertemente que estos eventos se relacionan mas probablemente con SCT y VOD que con la administracion de defibrotido.
El objeto de la presente invencion es, por lo tanto, defibrotido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la Enfermedad de Injerto contra huesped (GVHD) en humanos, preferiblemente en trasplante de celulas madre hematopoyeticas (HSCT), mas preferiblemente trasplante de celulas madre hematopoyeticas alogenicas. La enfermedad de Injerto contra huesped de la invencion (GVHD) puede ser aguda aGVHD y/o cronica cGVHD, preferiblemente aguda.
El defibrotido de acuerdo con la invencion se puede administrar antes y/o despues del trasplante de celulas madre hematopoyeticas (HSCT), preferiblemente antes y/o despues del trasplante de celulas madre hematopoyeticas alogenicas.
El defibrotido de acuerdo con la invencion se administra preferiblemente en una dosis que varia de 10 a 60 mg/kg por dia, preferiblemente en una dosis que varia de 20 a 40 mg/kg por dia y mas preferiblemente en una dosis de aproximadamente 25 mg/kg por dia; El kg se refiere al peso corporal del paciente.
De acuerdo con la invencion, el defibrotido se puede administrar en una dosis unica o repetida por dia, preferiblemente en cuatro (4) dosis por dia. De acuerdo con la invencion, el defibrotido se administra preferiblemente por via intravenosa, mas preferiblemente se formula en forma de solucion acuosa.
Tabla 1. Datos demograficos de linea base de los participantes del estudio
Variable
Brazo con Defibrotido Brazo de Control
(N=180) (N=176)
Edad - anos
Promedio (DE) 6,5 (5,2) 6,7(5,4)
Mediana 5,1 4,6
Rango < 1 - 18 < 1 - 18
Categoria de edad - No. (%)
Bebes y Lactantes (28 dias a 2 anos) 46 (26) 41 (23)
Ninos (> 2 y < 11 anos) 91 (51) 95 (54)
Adolescentes (>11 anos) 43 (24) 40 (23)
Genero femenino - No. (%)
Mujer 70 (39) 75 (43)
Enfermedad primaria - No. (%)
Neuroblastoma 34 (19) 33 (19)
Leucemia mielogena aguda 31 (17) 42 (24)
Leucemia linfoblastica aguda 26 (14) 22 (13)
Otra leucemia 8 (4) 5 (3)
Sindrome mielodisplasico 20 (11) 11 (6)
Linfohistiocitosis hemofagocitica familiar 6 (3) 12 (7)
Otros MAS hereditarios 4 (2) 3 (2)
Sarcoma de tejidos blandos 9 (5) 8 (5)
Osteopetrosis* 7 (4) 6 (3)
Adrenoleucodistrofia 1 (1) 1 (1)
Otro 34 (19) 33 (19)
Tipo de donante - No. (%)f
Donante relacionado compatible 35 (19) 25 (14)
Donante no relacionado compatible 55 (31) 61 (35)
Donante relacionado incompatible 14 (8) 10 (6)
Donante no relacionado incompatible 18 (10) 21 (12)
HSCT Autologo 53 (29) 55 (31)
Tipo de injerto - No. (%)f
Medula osea 79 (44) 81 (46)
Celulas madre de sangre periferica 74 (41) 77 (44)
Sangre del cordon umbilical 16 (9) 10 (6)
Celulas madre reducidas en celulas T 6 (3) 4 (2)
Inmunosupresion - No. (%)
ATG-Caballo 2 (1) 2 (1)
ATG-Conejo 65 (36) 80 (45)
Campath (alemtuzumab) 9 (5) 5 (3)
Ciclosporina A 100 (56) 104 (59)
Metotrexato 56 (31) 65 (37)
OKT-3 11 (6) 7 (4)
OtroJ 31 (17) 28 (6)
Agente acondicionante - No. (%)
Busulfan IV 80 (44) 81 (46)
Busulfan PO 46 (26) 44 (25)
Melfalan 126 (70) 114 (65)
Ciclofosfamida 84 (47) 80 (45)
Etoposida 22 (12) 25 (14)
Irradiacion Corporal Total 17 (9) 18 (10)
Fludarabina 34 (19) 40 (23)
Treosulfan 13 (7) 13 (7)
Otros§ 34 (19) 31 (18)
Criterios de VOD de alto riesgo - No. (%)
Segundo trasplante mieloablativo 25 (14) 23 (13)
HSCT alogenico para leucemia 17 (9) 11 (6)
Enfermedad hepatica pre-existente 41 (23) 54 (31)
Irradiacion abdominal previa 9 (5) 8 (5)
Tratamiento previo con gemtuzumab 11 (6) 5 (3)
Acondicionamiento con busulfan y melfalan 106 (59) 99 (56)
Osteopetrosis 7 (4) 6 (3)
MAS hereditaria 10 (6) 15 (9)
Adrenoleucodistrofia 1 (1) 1 (1)
ATG denota globulina antitimocitica, HSCT trasplante de celulas madre hematopoyeticas, MAS sindromes de activacion de macrofagos.
*La osteopetrosis fue un factor de estratificacion.
fCinco pacientes (3%) en el brazo con defibrotido y 4 pacientes (2%) en el brazo de control no tenian datos de trasplante (no procedieron al trasplante mieloablativo ni se retiraron del acondicionamiento antes del trasplante).
JOtros inmunosupresores: micofenolato mofetilo, tacrolimo sirolimo, globulina antilinfocitica, prednisona / esteroides, m-PDN y rituximab.
§ Otros agentes acondicionadores: tiotepa, alemtuzumab, radioinmuno anticuerpo m, carboplatino, rituximab, ATG, clofarabina, Endoxan, dexametasona, amsacrina, aracitabina, muromonab C y BCNU.
Tabla 2. Incidencia de Enfermedad Veno-Oclusiva (VOD) hasta el Dia+30 post Trasplante de Celulas Madre
Hematopoyeticas (HSCT).
Diagnostico de VOD
Brazo con Defibrotido Brazo de Control Valor P
VOD al Dia+30 / IRC (ITT)*
VOD diagnosticado - No./N (%) 22/180 (12) 35/176 (20)
Riesgo competitivo - % (95% CI)f 13 (8,19) 20 (15,27) 0.05
Kaplan-Meier - % (95% CI) 13 (9,19) 20 (15,27) 0.05f
VOD al Dia+30 / IRC (PP) §
VOD diagnosticado - No./N (%) 18/159 (11) 34/166 (20)
Riesgo competitivo - % (95% CI)f 11 (7,17) 20 (15,28) 0.02
Kaplan-Meier - % (95% CI) 11 (7,18) 21 (15,28) 0.02f
VOD en pacientes con Osteopetrosis No./N (%)K
1/7 (14) 4/6 (67)
VOD por tipo de donante - No. (%)*
HSCT Alogenico 15 (8) 25 (14)
HSCT Autologo 7 (4) 10 (6)
Criterios de diagnostico de VOD cumplidos - No. (%)*
Ganancia de peso >5% 19 (11) 30 (17)
Ascitis 17 (9) 26 (15)
Hepatomegalia 19 (11) 30 (17)
Bilirrubina aumentada 13 (7) 22 (13) 0.09
VOD por distribucion de Edad No./N (%)
Bebes 9/46 (20) 11/41 (27)
Ninos 10/91 (11) 16/95 (17)
Adolescentes 3/43 (7) 8/40 (20)
* Poblacion por intencion de tratar (ITT), N = 180 brazo con defibrotido y N = 176 brazo de control. f Intervalo de confianza (CI) por transformacion.
X Valor de P de la prueba de log-rank (del estimador de Kaplan-Meier).
§ Por poblacion de protocolo (PP), N = 159 brazo con defibrotido y N = 166 brazo de control.
^ N denota el numero de pacientes con osteopetrosis; N = 7 brazo con defibrotido y N = 6 brazo de control.
Tabla 3. Incidencia de enfermedad de Injerto contra Huesped aguda y cronica (GVHD) en pacientes con Trasplante
de Celulas Madre Hematopoyeticas Alogenicas (HSCT). *
Brazo con Defibrotido Brazo de Control Valor P
Clasificacion GVHD
(N=122) No. (%) (N=117) No. (%)
GVHD aguda al Dia+100 57 (47) 76 (65) 0.005f
Severidad de la GVHD aguda
Grado 1
30 (25) 33 (28)
Grado 2
18 (15) 30 (26)
Grado 3
5 (4) 9 (8) 0.003X
Grado 4
4 (3) 4 (3)
Grados 2 a 4^
27 (22) 43 (37) 0.01 f
GVHD cronica al Dia+180
16 (13) 17 (15) 0.8§
* En la poblacion ITT de todos los pacientes (pacientes con HSCT alogenicos y autologos), la GVHD aguda estuvo presente en el 32% (57/180) de los pacientes en el brazo con defibrotido y el 43% (76/176) de los pacientes en el brazo de control; P = 0.03.
f Valor de P de la prueba de chi cuadrado para la incidencia de GVHD al Dia+100.
X Valor de P de la prueba de Wilcoxon para la calificacion de GVHD al Dia+100.
§ Valor de P de la prueba de chi-cuadrado para la incidencia de GVHD al Dia+180.
H En un subconjunto de GVHD aguda de grado 2 a 4 (excluyendo los casos leves de grado 1), la incidencia fue P = 0.01 y la severidad fue P = 0.02 entre los dos brazos.
Tabla 4. Enfermedad Veno-Oclusiva (VOD) asociada a Falla Organica Multiple y Muerte hasta el Dia+100. *
Evento
Brazo con Defibrotido (N=180) No. (%) Brazo de Control (N=176) No. (%)
Falla respiratoria
11 (6) 15 (9)
Falla renal
2 (1) 10 (6)
Encefalopatia
1 (1) 3 (2)
Mortalidad
4 (2) 10 (6)
Sin falla organica o mortalidad
169 (94) 159 (90)
* Puntuacion compuesta en pacientes con VOD: 1 punto por cada falla organica; 5 puntos por mortalidad. Prueba de Wilcoxon para la falla organica multiple asociada a VOD y muerte en todos los pacientes en el Dia+100: brazo con defibrotido frente a brazo de control, P = 0,03. Prueba de Wilcoxon para la falla organica multiple asociada a VOD y la muerte en pacientes con VOD en el Dia+30: brazo con defibrotido frente a brazo de control, P = 0,2.
Tabla 5. Pacientes con eventos adversos relacionados con el farmaco de acuerdo con el brazo de tratamiento por 5 clase de organos del sistema y termino preferido. *
Clase de Organos del Sistema / Anormalidad
Brazo con Defibrotido Brazo de Controlf
(N=177) No. (%)
(N=176) No. (%)
Desordenes del sistema circulatorio y linfatico
Coagulopatia
0 (0) 1 (1)
Desordenes gastrointestinales
Hemorragia gastrointestinal
2 (1) 3 (2)
Dolor abdominal
1 (1) 0 (0)
Diarrea hemorragica
1 (1) 0 (0)
Hematemesis
1 (1) 0 (0)
Hemorragia Bucal
1 (1) 0 (0)
Nauseas
1 (1) 0 (0)
Hemorragia gastrointestinal superior
0 (0) 1 (1)
Vomito
1 (1) 0 (0)
Investigaciones
Tiempo de trompoblastina parcial activada prolongado
0 (0) 2 (1)
Tiempo de protrombina prolongado
1 (1) 1 (1)
Desordenes respiratorios, toracicos y mediastinicos
Epistaxis
2 (1) 1 (1)
Clase de Organos del Sistema / Anormalidad
Brazo con Defibrotido Brazo de Controlf
(N=177) No. (%)
(N=176) No. (%)
Hemotorax
1 (1) 1 (1)
Hemorragia pulmonar
0 (0) 1 (1)
Desordenes vasculares
Hemorragia
1 (1) 1 (1)
Microangiopatia
0 (0) 1 (1)
* Los eventos adversos relacionados son aquellos que el investigador clasifica como posibles, probables o que se relacionan ciertamente con el farmaco del estudio.
f Eventos adversos informados despues de un diagnostico de enfermedad veno-oclusiva (VOD); Defibrotido que se recibe como tratamiento para la VOD.
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25

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Defibrotido para su uso en profilaxis y/o tratamiento de la Enfermedad de Injerto contra Huesped (GVHD) en humanos.
  2. 2. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque dicha Enfermedad de Injerto 5 contra Huesped es aguda o cronica, preferiblemente aguda.
  3. 3. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque se administra antes y/o despues del trasplante de celulas madre hematopoyeticas (HSCT).
  4. 4. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado porque dicho trasplante de celulas madre hematopoyeticas (HSCT) es un trasplante de celulas madre hematopoyeticas alogenicas.
    10 5. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque se administra en una dosis que
    varia de 10 a 60 mg/kg por dia, preferiblemente de 20 a 40 mg/kg por dia.
  5. 6. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, caracterizado porque se administra en una dosis de aproximadamente 25 mg/kg por dia.
  6. 7. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque se administra en una dosis unica 15 o repetida por dia, preferiblemente en cuatro (4) dosis por dia.
  7. 8. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque se administra por via intravenosa.
  8. 9. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque se administra en forma acuosa.
  9. 10. Defibrotido para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado porque se obtiene mediante extraccion 20 de tejido animal y/o vegetal, preferiblemente de organos.
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