PT91705B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo farmacos inibidores de ace - Google Patents

Description

DIRECÇÃO DE SERVIÇOS DE PATENTES

FOLHA DO RESUMO

Modalidade e n.° (íj) 91.705

TD'

Data do pedido: (22)

......

Requerente @ : _F> HOFFMANN-LA ROCHE AG., suíça, industrial, com sede em 124 Grenzacherstrasse, CH-4002 Basileia,, Suíça

Inventores

HANS RUDOLF BAUMGARTNER, FRIDOLIN HEFTI, MARRUS HOSANG, HERBERT KUHN, RITA MÚLLER e JEAN-PAUL CLOZEL nAo preencher as zonas sombreadas

Reivindicação de prioridade(s) (30)	Figura (para interpretação do resumo)
Data do pedido	Pais de Origem	N.° de pedido
14.09.1988	CH	3421/88
Epígrafe: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO FARMA- COS IMIBIDORES DE ACE

^R'^SUm°De™⁰-sX^S’_Ptces_So para a preparação de composições farmacêuticas gue consiste em se misturar inibidores de ACE, capazes de suprimirem a formação de neo-rntima e a redução do Sémen vascular proveniente do espessamento da parede vascular após dano vascular, especialmente para a prevenção de restenose arterial após angioplastia ou de espessamento da parede vascular após cirurgia vascular nas artérias ou nas veias, como ingrediente activo, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

eGarin)

P.I. N?

RAN 4019/105

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO FÃRMACOS INIBIDORES DE ACE

Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas que consiste em se misturar inibidores de ACE, capazes de suprimirem a formação de neo-íntima e a redução do Sémen vascular proveniente do espessamento da parede vascular após dano vascular, especialmente para a prevenção de restenose arterial após angioplastia ou de espessamento da parede vascular após cirurgia vascular nas artérias ou nas veias, como ingrediente activo, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

(Dr. Jorge Garin)

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO FÁRMACOS INIBIDORES DE ACE

A presente invenção permite comprovar que os inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) limitam a formação da membrana neointíma e a redução do volume dos vasos sanguíneos pelo espessamento das suas paredes após uma lesão dos mesmos.

aumento do tecido muscular liso através de fenómenos de desenvolvimento ou crescimento (proliferação) e a

formação de uma matriz extraceiular constituem os processos principais que conduzem a um espessamento das paredes dos vasos sanguíneos e consequentemente à oclusão desses vasos nas situações de arteriosclerose (aterosclerose na fase final) ou dilatação inofensivos após uma cirurgia dos vasos sanguíneos ou ainda após abertura forçada destes depois de uma estenose ou oclusão, por exemplo, depois de um enfarte cardíaco. Estes processos que ocorrem no crescimento dos vasos, durante a evolução e como resposta a uma ou lesão dos vasos sangúíneos são geralmente

Todavia, quando são excessivos levam ao estreitamento das artérias e consequentemente originam o aumento da morbosidade, isto é, o aumento de doenças num conceito mais amplo.

A proliferação das células musculares lisas nas paredes dos vasos sanguíneos efectua-se na fase primária do tratamento após uma lesão do endotélio, isto é, a camada de células que reveste a parede interior dos vasos sanguíneos. Isto acontece, por exemplo, na artéria carótida de um rato que é praticamente fechada peias células em fase de transformação num período de 24 horas passando de um estado inerte para um estado de crescimento. A proliferação é aumentada através do crescimento contínuo e da divisão celular (mitose) das células primitivas estimuladas. ¹ Sabe-se pouco sobre os factores de crescimento e também sobre os outros mecanismos que originam a divisão celular das células musculares lisas alongadas. Sabe-se apenas que o crescimento das células musculares lisas in vitro é aumentado por factores de crescimento das plaquetas sanguíneas, não estando contudo esclarecida qual a sua função

Laboratory Investigation 49, 327-333 (1983) exacta in vivo”.

Após uma lesão e mais genericamente após qualquer perturbação do endotélio ou das paredes dos vasos sanguíneos, as células musculares lisas da membrana média das paredes desses vasos sanguíneos são forçadas a participar no crescimento, isto é, a proliferar e a produzir matrizes extracelulares. Por outro lado, para a síntese do ADN e para a mitose, uma parte das células musculares lisas desloca-se para a parede interna dos vasos sanguíneos e aí prolifera. Algumas células musculares lisas que se deslocam para a membrana íntima produzem também matrizes extracelulares e contribuem para o espessamento das paredes dos vasos sanguíneos conforme se pode observar após uma lesão destes. Resumindo, a evolução do espessamento da membrana íntima numa artéria lesionada consiste numa proliferação inicial das células musculares lisas da membrana média seguindo-se uma deslocação dessas células da membrana média para a membrana íntima. Adicionaimente as células musculares lisas proliferam na membrana íntima e produzem matrizes extracelulares. Finalmente, a proliferação na membrana íntima e a formação de matrizes pode conduzir a um estreitamento da secção transversal dos vasos sanguíneos de forma a provocar morbosidade.

The New England Journal of Medicine 314, 488-500 (1986)

The New England Journal of Medicina 318, 1734-1737 (1988)

Journal of the American College of Cardiology 6_, 369-375 (1985) ίγOs processos aue levam à formação da membrana neoíntima dependem de diversos mecanismos fundamentais:

1. A proliferação dás células musculares lisas aumenta o seu número (hiperplasia) nas membranas média e íntima.

2. Ocorrem migrações de células musculares lisas da membrana média para a membrana íntima.

3. Formam-se matrizes extracelulares. A multiplicidade destes processos fundamentais que se realizam na membrana íntima levam à formação de tecidos neoíntimos e consequentemente a um impedimento do fluxo sanguíneo nos vasos.

As hormonas que impedem ou reduzem em grande escala este processos são consideradas de valor terapêutico em certos estados patológicos. Sabe-se que diferentes hormonas dificultam a proliferação das células musculares lisas in vitro mas até ao presente esse facto apenas foi evidenciado para a heparina que permitiu comprovar o impedimento da proliferação das células musculares lisas e a formação da membrana neoíntima em experiências efectuadas em cobaias. ⁵ Faz-se observar que a concentração plásmica que é necessária para se conseguir estes efeitos em animais é 3 a 4 vezes superior à concentração terapêutica normal para os seres humanos.

Conforme referido antes, a presente invenção permitiu comprovar que os inibidores da ECA limitam a formação ⁵ Nature 265, 625-626 (1977) vasos da membrana neoíntima e a redução do volume dos sanguíneos pelo espessamento das suas paredes depois de uma lesão dos mesmos, para valores das concentrações da mesma ordem de grandeza correspondente àquela que se pratica normalmente no tratamento da pressão sanguínea elevada utilizando inibidores da ECA. 0 impedimento da formação da membrana neoíntima e o consequente impedimento da redução do volume dos vasos sanguíneos devido ao espessamento das paredes destes após uma lesão, utilizando inibidores da ECA; proporciona um conjunto de situações com valor terapêutico. Como exemplos refere-se o impedimento de uma estenose recidiva após uma angioplastia transluminal percutânea ou após uma cirurgia dos vasos sanguíneos respectivamente para o tratamento no sentido do impedimento da formação da membrana neoíntima e do espessamento das paredes dos vasos sanguíneos numa arteriosclerose ou numa angiopatia diabética.

objectivo da presente invenção consiste na utilização dos inibidores da ECA para o impedimento da proliferação das células musculares lisas nas membranas íntima e/ou média, migração das células musculares lisas da membrana média para a membrana íntima e formação de matrizes extracelulares, visando também o tratamento e o impedimento da formação da membrana neoíntima após· uma lesão dos vasos sanguíneos, especialmente no caso de uma lesão física, química ou cirúrgica, assim como no caso da formação de uma estenose recidiva arterial após uma angioplastia ou no caso do espessamento dos vasos sanguíneos após uma cirurgia vascular, realizada sobre artérias e veias. Constitui também um obejctivo da presente invenção a utilização dos inibidores da ECA para a profilaxia da arteriosclerose e da angiopatia dos diabéticos.

A enzima conversora da angiotensina é responsável

pela clivagem da angiotensina I inactiva da circulação em angiotensina II. Os efeitos principais daa angiotensina II são A angiotensina II é um poderoso constritor da lisa, especialmente da musculatura vascular, libertação da noradrenalina e dificulta a sua bem conhecidos musculatura

Estimula a reintegração nos terminais nervosos, pelo que actua também como vasoconstritor. prostaglandina

Influencia também a libertação da de tal modo que actua igualmente como vasoconstritor. A angiotensina II estimula a reconstituição dos vasos sanguíneos (angiogénese). Dos três primeiros efeitos referidos antes salienta-se a utilização dos inibidores da ECA como anti-hipertensivos, nomeadamente através da diminuição dos níveis plásmicos da angiotensina II, proporcionando consequentemente a diminuição da resistência total dos vasos sanguíneos

Para os objectivos da inbidores da ECA adequados são os benazepril, enalaprilat, captopril, fosinopril, cilazapril, lisinopril, presente compostos delapril, perindopril invenção os alacepril, enalapril, , quinapril, ramipril, espirapril, zofenopril e MC 838 (sal calcíco de (R-(R,S))-1-(3-((2-((ciclo-hexil-carbonil)amino)-1-oxopropil)tio)-2-metil-l-oxopropil)-L-prolina] assim como os análogos desses compostos descritos nos pedidos de patentes europeias EPA 7477, 12401, 50800, 51391, 53902, 65301, 72352, 94095, 172552, 211220, e 271795, descritos nas patentes norte-americanas 4105776 e 4316906, descritos na patente inglesa 2102412 e também na

Journal of Clinicai Investigation 79, 1-6 (1987)

publicação Tetrahedron Letters, 23, 1677 - 1680 (1982). Os inibidores da ECA preferenciais sao os compostos evidenciados nas publicações referidas. Os inibidores da ECA mais preferenciais são os compostos específicos referidos antes. O inibidor da ECA mais preferencial é o composto cilazapril.

Para a prevenção da formação da membrana neoíntima induzida por trauma, os inibidores da ECA, de preferência o composto cilaprazil, são ministrados por via sistémica, de preferência por via parentérica e ainda mais preferencialmente por via oral. As doses variam de acordo com as necessidades de cada paciente e devem estar em conformidade com a prescrição do médico. No caso de se administrar o inibidor preferencial cilaprazil, a dose diária está geralmente compreendida entre 0,5 e 10 mg e de preferência É DE 2,5 ou 5 mg por dia e por via oral. A dose de 2,5 ou 5 mg por dia é aquela que corresponde à dose terapêutica preferencial utilizada para o tratamento da pressão sanguínea elevada como o composto cilazapril. Para se apos uma preferência impedir a formação de uma estenose recidiva angioplastia deve-se utilizar o inibidor da ECA de antes da intervenção cirúrgica e posteriormente durante um período de tempo suficiente até que seja ultrapassado o risco de formação de uma estenose recidiva, isto é, durante cerca de um ano aproximadamente. Os outros inibidores da ECA podem ser ministrados de acordo com a prescrição das respectivas doses apenas determinadas pelo médico.

Neste contexto deve referir-se que por causa da possibilidade da administração oral dos inibidores da ECA não é possível limitar a duração do tratamento o que é essencial para a aplicação da presente invenção.

Como formulações de medicação interessam as formas de apresentação para medicação sistémica, geralmente no estado sólido ou em solução aquosa, por exemplo, supositórios ou outras formas de apresentação tais como cápsulas, comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, pílulas, pós, semelhantes, formulações no estado líquido para por via oral tais como soluções, xaropes, suspensões, elixires e semelhantes e formulações para admistração por via parentérica tais como soluções de infusão ou injectáveis que podem ser administradas por via intravenosa ou intramuscular.

granulados e administração

Faz parte do domínio da presente invenção proporcionar os inibidores da ECA, preferencialmente o composto cilazapril, em formas de apresentação para administração parentérica ou orai em doses adequadas para a medicação. É preferível produzir preparações tais que cada dose contenha o agente activo numa quantidade compreendida entre 0,5 e 10 mg, de preferência 2,5 ou 5 mg aproximadamente. É preferível a produção de cápsulas e de comprimidos revestidos.

A produção das formas de utilização referidas antes pode ser efectuada, por exemplo, de modo idêntico ao que se descreve nos exemplos seguintes para o composto cilazapril.

Exemplo 1
Comprimidos 0,5 mg de cilazapril
Composição	mg/comprimido
1. Cilazapril (mono-hidrato) 2. Lactose em pó 3. Amido de milho 4. Hidroxopropil-metil-celulose 5. Talco 6. Estearil-fumarato de sódio massa por comprimido	0,522 (equiv.a 0,5 mg de base) 82,028 39,000 5, 200 1,950 1,300 1 30,000
Composição dos revestimentos	mg/comprimidos revestidos
7. Hidroxipropil-metil-celulose 8. Talco 9. Dióxido de titãnio	1,50 0,75 . 0,75 3,00
Massa total por comprimido revestido	133.000 mg

Misturou-se homogeneamente o agente activo com uma mistura de lactose e amido, filtrou-se e humidificou-se com uma solução aquosa de hidroxipropil-metil-celulose, efectuou-se a granulação e secou-se. Misturou-se o granulado seco com talco e estearil-fumarato de sódio e com a mistura comprimida procedeu-se à preparação de comprimidos com dimensões adequadas. Efectuou-se o revestimento do núcleo dos comprimidos com uma suspensão aquosa constituída pelos componentes 7 a 9 através da aplicação de um processo de revestimento adequado.

Exemplo	2
Comprimidos revestidos de	10 mg de cilazapril
Composição	mg/comprimido
1. Cilazapril (mono-hídrato)	10,44 (equiv.a 10 mg de base)
2. Lactose em pó	243,56
3. Amido de milho	120,00
4. Hidroxopropil-metil-celulose	16,00
5. Talco	6,00
6. Estearil-fumarato de sódio	4,00
massa por comprimido	400,000
Composição dos revestimentos	mg/comprimidos revestidos
7. Hidroxipropil-metil-celulose	5,00
8. Talco	2,50 .
9. Dióxido de titânio	0,50
10.Oxido de ferro vermelho	2,00
Massa total por comprimido revestido	410,00 mg

Misturou-se homogeneamente o agente activo cilaprazil com os componentes 2 a 4, humidificou-se com uma solução aquosa contendo o componente número 4, efectuou-se a granulação e depois secou-se. Misturou-se o granulado seco com talco e com estearil-fumarato de sódio de forma homogenea e comprimiu-se até o núcleo do comprimido obter a forma e dimensões adequadas. Procedeu-se ao revestimento dos núcleos dos comprimidos com uma suspensão aquosa contendo os componentes 7 a 10 através da aplicação de um processo de revestimento adequado.

Exemplo 3
Cápsulas de gelatina dura de 5 mg de cilazapril
Composição	mg/cápsula
1. Cilazapril (mono-hidrato)	5,22 (equiv.a 5,0 mg de base)
2. Lactose em pó	93,94
3. Lactose em cristais	110,00
4. Amido STA-RX 1500	48,00
5. Talco	22,00
6. Estearato de magnésio	0,84
massa por recheio das cápsulas	280,00 mg

Misturou-se homogeneamente o agente activo cilazapril com a lactose em pó e filtrou-se (I). Misturou-se e filtrou-se homogeneamente os componentes 3 a 5 (II). Seguidamente misturou-se as composições I e II, adicionou-se o estearato de magnésio filtrado e preparou-se nova mistura pulverulenta pronta para o enchimento. Com esta mistura procedeu-se ao enchimento final de cápsulas de gelatina dura de dimensões adequadas.

efeito terapêutico do composto cilazapril sobre as lesões dos vasos sanguíneos pode ser inferido da seguinte experiência. Esta experiência está descrita de tal modo que os especialistas na matéria com conhecimentos adequados e dispondo dos meios necessários a podem executar facilmente. Não se pretende limitar de qualquer forma os domínios de utilização da presente invenção através da escolha das experiências realizadas.

Com o auxílio de um cateter impelido através do lumen do vaso sanguíneo (cateterização) efectua-se uma lesão no interior de uma artéria. Ali a camada celular mais interior, o endotélio, é afastada e as células musculares da membrana média são ligeiramente lesionadas. As células musculares são assim

lançadas para proliferação na membrana íntima. Forma-se um novo 1 7 tecido que é a membrana neoíntima ' . Decorridos 14 dias após a cateterização procede-se à fixação da artéria para estudos morfométricos. Finalmente mede-se a intensidade da formação da membrana neoíntima segundo cortes transversais através da artéria com o auxílio de um método morfométrico.

Foram utilizados ratos do sexo masculino de proveniência RORO (com a massa aproximada média de 399 ± 6 g; 4-5 meses de idade; instituto de investigação biomédica de Fullinsdorf). Os animais foram distribuídos aleatoriamente de modo a constituírem um grupo de controlo e um grupo de tratamento. Foram utilizados 11 animais como grupo de controlo e correspondentemente outros tantos animais para tratamento.

Os animais do grupo de tratamento receberam durante dias seguidos uma quantidade do composto cilazapril misturado na ração tal que a dose diária de cilazapril corresponde a um valor médio aproximado de 10 mg/kg. Esta dose faz descer a pressão sanguínea sistólica 25%. Os animais do grupo de controlo receberam a mesma ração sem aditivo. A da artéria carotis communis foi efectuada 6 cateterização dias após a administração da primeira dose de cilazapril. Os animais foram anestesiados através da inalação de éter e através da administração subcutânea de hexobarbital de sódio na dose de 200 mg/kg. Pôs-se a descoberto a artéria carotis communis

Laboratory investigation 49, 327-333 (1983)

Pathologia et Microbiologia 29, 393-405 (1966) esquerda distai e a região de bifurcação da carótida externa e interna. Introduziu-se um cateter FOGARTY (12-060-2F, Edwards Laboratories, Santa Anna, CA, USA), através da artéria carótida externa, na artéria carotis conununrais até à crossa da aorta, encheu-se o cateter com água (volume compreendido aproximadamente entre 0,01 e 0,015 ml) e depois retirou-se sentindo-se uma pequena resistência. Repetiu-se este procedimento duas vezes. Ligou-se a artéria carótida externa e suturou-se a lesão. Os operadores não tinham a no-ção de se tratar de animais tratados ou não tratados.

Decorridos 14 dias após a cateterização procedeu-se à anestesia dos ratos com éter e fixou-se as carótidas através da perfusão com um meio de fixação (glutaraldeído a 2,5% em tampão fosfato 0,1 M; pH 7,4). Dirigiu-se uma sonda através do ventrículo esquerdo para a aorta (afluxo) e dirigiu-se uma segunda sonda através do ventrículo esquerdo para a aurícula (efluxo). Depois lavou-se o sistema dos vasos sanguíneos com 10 ml de PBS (solução salina tamponada com fosfato; solução de NaCl isotónica tamponada) e fixou-se durante 15 minutos com um meio de fixação a uma pressão correspondente a 90 mm de uma coluna de mercúrio. Por fim procedeu-se à dissecação da artéria carótida esquerda (controlo) (cateterizada) e da direita (não cateterizada), libertou-se dos tecidos e submeteu-se a nova fixação em glutaraldeído a 2,5% em tampão cacodilato 0,1 M. Dividiu-se cada artéria carótida em 5 segmentos de extremos distais e proximais, enxugou-se e colocou-se em EPON 812 (marca registada da Shell A.G.). Utilizou-se o segmento do meio para exames morfológicos.

Procedeu-se à coloração dos cortes transversais semi-finos (1 μπι de espessura) com toluidina azul e fucsina básica. Efectuou-se a medição dos parâmetros ((1)-(5)) a seguir

indicados com o sistema de morfometria DIASYS (Datalab, Meyer, CH-3367 Thõrigen):

Heinz

neoíntima em	(D 2 pm	A	superfície	do	corte	transversal	da	membrana
média em pm2	(2)	A	superfície	do	corte	transversal	da	membrana
	(3)	A	superfície	do	corte	transversal	do	lumen em

pm (4) O comprimento da lâmina elástica interna no corte transversal em pm (5) 0 comprimento da lâmina elástica interna coberta pela membrana neoíntima em pm

A partir destas medições procedeu-se ao cálculo dos seguintes parâmetros:

(6) A espessura interna da membrana neoíntima em pm, calculada como anel circular da superfície do corte transversl da membrana neoíntima. Para o efeito transforma-se o corte transversal da membrana neoíntima num anel circular cujo limite externo é constituído pela lâmina elástica interna.

(7) A relação entre a superfície do corte transversal da membrana neoíntima e a superfície do corte transversal da membrana média em percentagem (superfície da membrana neoíntima normalizada).

(8) A percentagem da lâmina elástica interna coberta com a membrana neoíntima.

No quadro seguinte estão exemplificadas as características morfológicas essenciais da membrana neoíntima na artéria carótida cateterizada de animais não tratados e de animais tratados com o composto cilazapril. Em pormenor, obtiveram-se os resultados seguintes:

as superfícies do corte transversal da 2 membrana neoíntima (μπι ; média ± desvio padrao) (parâmetro 3 3 (1)) foram nos animais de controlo de 109 x 10 ±51x10 e nos animais tratados com o composto cilazapril foram de 20 χ 10³ ± 18 χ 10³, o que corresponde a uma inibição de 82%.

A superfície de corte transversal (parâmetro

3 (3); em μπι ) do lumen nos animais de controlo foi de 324 x 10 ± 91 x 10 e nos animais tratados com o composto cilazapril foi

3 de 4Ç8 x 10 ± 114 x 10 . Por conseguinte fica disponível para o fluxo de sangue uma superfície de lumen bastante grande após o tratamento com o composto cilazapril.

- A espessura interior da membrana neoíntima (parâmetro (6); em μπι) perfaz para o animais de controlo e para os animais tratados com o composto cilazapril respectivamente 50 ± 25 e 8 ± 7 o que corresponde a uma inibição de 84%.

- 0 corte tranversal da membrana neoíntima em relação ao corte transversal da membrana média (parâmetro (7)) perfaz 101 ± 43% para os animais de controlo e 23 ± 21% para os animais tratados.

- A lâmina elástica interna dos animais não tratados e cateterizados foi coberta em 93 ± 15% com a ^L<

membrana neoíntima (parâmetro (8)). Nos animais tratados com o composto cilazapril esta cobertura foi de apenas 35 ± 29%.

efeito inibidor do composto cilazapril na formação da significativo membrana neoíntima em todos os parâmetros.

foi estatisticamente A formação da membrana neoíntima foi completamente inibida em 3 de cada 11 Em todas as artérias não cateterizadas (artéria animai s. carótida esquerda) não se verificou nenhuma alteração dos vasos sanguíneos.

Deste modo demonstra-se que na lesão arterial provocada, o composto cilazapril diminui a formação da membrana neoíntima e as suas consequências.

	animais não tratados (n = 11)	animais tratados com cilazapril (n = 11)
Superfície de corte transver-	109xl03 ±	20xl03	± 18xl03***
sal da neo-íntima	51x10
Superfície do corte transver-	324X103 ±	468X103	± 114X103**
sal do lumen	91xl0J
Espessura interna da neoíntima (μπι) Superfície de corte transversal da neoíntima em relação com a superfície de corte transversal da membrana	50 ± 25		8 ± 7 ***
média (%)	101 ± 43		23 ± 21***
Percentagem da lâmina elástica interna coberta com a neoíntima (%)	93 ± 15		35 ± 29***
Significado dos símbolos
n:número dos animais das experiências

***: 2p < 0.001 (t-Test) ** : 2p < 0.01 (t-Test)

A pressão sanguínea elevada crónica leva à hipertrofia da membrana média nas artérias grandes musculares.

Os tratamentos eficazes para a pressão sanguínea elevada com os inibidores da ECA, assim como o tratamento com os bioqueadores β em pequena quantidade e com outras substâncias terapêuticas tais como as substâncias vasodilatadoras, leva a uma regressão da

O hipertrofia.

As novas utilizações agora descritas dos inibidores da ECA diferenciam-se daquelas que levam à regressão da hipertrofia, sendo no caso vertente inibida a formação da membrana neoíntima. Este facto pode ser também demonstrado em pacientes hipertónicos praticados nas paredes anteriormente descritos.

e em pacientes normotónicos se forem dos vasos sanguíneos os processos

Actualmente a melhor lesão dos vasos sanguíneos examinada ocorreu numa angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP). De acordo com a presente invenção conseguiu-se, através da introdução de cateter, reconstituir um vaso sanguíneo afectado por estenose ou oclusão. (Este procedimento é bastante semelhante à cateterização descrita antes). Um problema que surge com bastante frequência é designado por formação da estenose recidiva, isto é, uma nova oclusão. É sabido, por exemplo, que nos vasos sanguíneos coronários surge a formação de uma estenose recidiva em cerca de 30% dos casos ao fim de um período de 6 meses. Estudos anatómicos demonstraram

Hypertension /, 178-187 (1987)

The New England Journal of Medicine, 318 1734-1737 (1988) (-/que a formação da estenose recidiva, ou seja, a ocorrência de nova oclusão surge no local da lesão.

É possível constatar uma outra aplicação clínica nas transplantações arteriovenosas. A formação da estenose recidiva ocorre, por exemplo, nas chamadas operações de derivação (bypass) nas quais se procede ao transplante de uma veia ou de uma artéria para substituição de artérias, por exemplo, no caso de vasos c-ardíacos afectados ou carótidas afectadas. Através da proliferação de células musculares lisas pode ocorrer uma oclusão (sobretudo no local das suturas).

Por fim, a migração e a proliferação das células musculares lisas desempenha uma função muito importante numa série de doenças. No caso vertente referiu-se particularmente a 2 arteriosclerose e a angiopatia diabética.

The New England Journal of Medicine, 314, 488-500 (1986)

Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de doses unitárias, para administração por via oral ou por via parentérica, para a prevenção da proliferação de células da musculatura lisa na Intima e/ou na média, ou a migração de células da musculatura lisa da túnica média para a túnica íntima, ou a formação de matriz extracelular, ou para o tratamento e prevenção da formação de neo-íntima, condições estas que aparecem, todas, após dano vascular, em particular provenientes de acções químicas, físicas ou cirúrgicas, caracterizado pelo facto de se misturar, co mo ingrediente activo, um inibidor de ACE (angiotensin-converting-enzyme), especialmente alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, zofenopril e MC838, de preferência cilazapril, em uma quantidade eficaz compreendida, de preferência, entre 0,5 e 10 mg, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por forma a impedir a pro liferação de células da musculatura lisa na túnica íntima e/ou na túnica média, ou a migração de células da musculatura lisa da túnica média para a túnica íntima, ou a formação de matriz extracelular, ou a tratar e/ou impedir a formação de neo-íntima, condições estas que aparecem, todas elas, após dano vascular, particularmente quando causado física, química ou cirurgicamente.
2. 2.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas sob a forma de doses unitárias apropriadas para administração oral ou parentérica para prevenção de restenose arterial após angioplastia, ou o espessamento da parede vascular das artérias e veias apõs cirúrgia vascular, ou para a profilaxia de arterioscle rose ou de angiopatia diabética, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, um inibidor de ACE, em particular, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fasinopril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, zofenopril e MC 838, de preferência cilazapril, em uma quantidade eficaz, geralmente compreendida entre 0,5 e 10 mg, com um ou mais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para prevenir a restenose arterial apõs an gioplastia, ou o espessamento da parede vascular de artérias e veias apõs cirúrgia vascular ou arterioesclerose e angiopatia dia bética . o Aqente Ok'U, do H c.pneáade iiv ,