JPH07196650A - 平滑筋細胞増殖抑制作用を有するアルガトロバン製剤 - Google Patents
平滑筋細胞増殖抑制作用を有するアルガトロバン製剤Info
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Abstract
増殖抑制剤。 【効果】 本発明の平滑筋細胞増殖抑制剤は、急性期に
起こる血管平滑筋細胞の増殖だけでなく、慢性期に起こ
る平滑筋細胞の増殖も同時に防止できる。本願製剤は、
経皮的血管形成術、血管移植手術、動脈内部切開および
臓器移植手術後の血管の肥厚または狭窄の予防に有効で
ある。
Description
筋細胞の増殖抑制を目的とする新規用途に関する。より
詳細には、本発明は、経皮的血管形成術、血管移植手
術、動脈内部切開、および臓器移植手術後の血管肥厚ま
たは狭窄の予防に関する。
は、血管内皮細胞からなる内膜、血管平滑筋細胞、線維
芽細胞等からなる中膜、および外膜の層状構造をなして
いる。通常、健常な成人においては、血管平滑筋細胞
は、その収縮および弛緩機能によって、血圧を維持し、
脳、心臓、消化器官等の全ての臓器に血液を供給し、血
液量を調節している。近年、血管壁における病的状態と
して、血管の損傷に応答して、血管平滑筋細胞が過度に
増殖することが示された(Ross R,N Engl
J Med,314,488−500,1986)。
この過度の増殖によって血管内腔は狭窄し、ある場合に
は血管が閉塞し、支配下領域への血液の分配に支障が生
じる。
と外的な損傷に基づく場合があり、内的な損傷に基づく
場合には、例えばアテローム性動脈硬化、腎性高血圧
症、肺性高血圧症、脈管炎、および糖尿病性網膜症へと
進展する。外的な損傷に起因する場合とは、創傷または
手術によるものであり、手術としては、例えばバルーン
またはレーザーによる経皮的血管形成術、ステントを用
いた経皮的血管形成術、アテレクトミー、ロタプレータ
ー等ニューデバイスと呼ばれる技術による経皮的血管形
成術、血管バイパス手術および人工血管移植手術を含む
血管移植手術、動脈カテーテル検査等の血管の内部切開
を伴う侵襲的診断法、腎臓、肝臓、肺および心臓等の臓
器移植手術等が挙げられる。
して、経皮的冠動脈形成術を施行後、約3箇月〜6箇月
以降に再狭窄が発生し、その発生率はバルーンによる場
合30〜40%(Nobuyosi M et al,
J Am Coll Cardiol,12,616−
623),レーザーによる場合40%(BittlJA
et al,Am J Cardiol,70,15
33ー1539,1992およびHaase KK e
t al,J Interventional Car
diol,5,15−23,1992)、ステントを用
いた場合20〜30%(Ellis SG et a
l,Circulation,86,1836ー184
4,1992)、アテレクトミーによる場合20〜30
%(Holmes DR Jr et al,Inte
rnational J Cardiol,35,14
3−146,1992及びKuntz RE et a
l,J Am Coll Cardiol,21,15
−25,1993)およびロタプレーターによる場合3
7%(高谷純司と山口洋、現代医療、25、2733ー
2737、1993)である。冠動脈移植術では15〜
20%(Cataldo S et al、 Circ
ulation、88、93ー98,1993)に吻合
部の狭窄が起こると報告されている。
術終了後の血栓性の血管の狭窄または閉塞を防止する目
的でヘパリンが使用されている(Heras M et
al,Circulation,78,654−66
0,1988)。ヘパリンおよび生体内ヘパリン様物質
であるヘパラン硫酸(以下ヘパリン類と称する。)に
は、平滑筋細胞増殖抑制効果があるとの報告があるが、
ヘパリン類の平滑筋細胞増殖抑制作用は、抗凝固活性と
は直接には関係がない(公開特許公報、特開平5ー97
884)。一方、ヘパリンは正常人の血管平滑筋細胞の
増殖を抑制するが、再狭窄を有する患者の血管平滑筋細
胞の増殖には効果がない(Philip Chan e
t al,Lancet,341,341−342,1
993)。事実、ヘパリンの投与下にも、臨床的に再狭
窄として診断される血管平滑筋細胞の増殖は防止しえな
い(Ellis SG et al,Am Heart
J,117,777−782,1989)。そのた
め、急性期に起こる血管平滑筋の増殖だけでなく慢性期
に起こる平滑筋細胞の増殖も同時に防止できる薬剤が切
望されている。
((RS)−3−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−8−キノリンスルホニル)−L−アルギニル]−2
−ピペリジンカルボン酸・水和物に付された一般名であ
り、この化合物はN2−アリールスルホニルーL−アル
ギニンアミド類に属している。
9号に記載されているように、従来の薬物にない全く新
しい作用機序を有する選択的な抗トロンビン作用を有す
る化合物である。即ち、アルガトロバンはトロンビンの
活性部位と立体的に結合することにより、特異的かつ可
逆的にトロンビンを阻害する。この結果、アルガトロバ
ンは、トロンビンの3つの主作用である、(1)フィブリ
ンの生成作用、(2)第XIII因子の活性化によるフィ
ブリンの安定化作用、ならびに、(3)血小板凝集作用を
強力に阻害する。
栓作用を有しているが、ヘパリン類の阻害作用発現のた
めには、ポリペプチドのアンチトロンビンIIIを必要
とするのに対し、アルガトロバンは上記の如く、トロン
ビンに直接作用するので、阻害作用発現に他の生体内の
因子を必要としない(Kumada T.and Ab
iko Y.,Thrombosis Researc
h,24,285−298,1981)。また、アルガ
トロバンの抗凝固活性は、個体間の差異が少なく、ヘパ
リンよりも使用しやすい(福武勝幸、他、循環器科、2
9,190ー196、1991)。その結果、アルガト
ロバンは、臨床的には、慢性動脈閉塞症における四肢潰
瘍、安静時疼痛、冷感の改善に適用できることが知られ
ている。
題だけではなく、慢性期に起こる内膜肥厚の問題も同時
に解決できないかと鋭意研究した結果、アルガトロバン
がヘパリン類では防止しえない平滑筋細胞増殖に対して
も抑制作用を有することを見い出し、本発明を完成する
に至った。即ち、本発明の要旨は下記式(1)
増殖抑制剤に存する。
たは薬剤的に可能な担体と複合して、人間を含む哺乳動
物に投与される。その組成は、投与計画および投与経路
によって決定される。たとえば、アルガトロバンを非経
口的に静脈内注射、動脈内注射、皮下注射、筋肉内注射
で投与する場合、溶液を等張にするために食塩あるいは
グルコース等の他の溶質を添加した溶液として使用され
る。アルガトロバンは、澱粉、乳糖、白糖等の適当な賦
形剤を含む錠剤、カプセル剤または顆粒剤の形で経口投
与される。また、アルガトロバンに、糖、コーンシロッ
プ、香料、色素等を加えて脱水成型し固形化してトロー
チまたはロゼンジのような口中錠として使用する。溶液
として経口投与する場合は着色剤および香料をくわえ
る。本発明の治療剤の、ヒトに最適な投与量は、投与方
法、患者の状態により、医師によって決定される。動物
に最適な投与量は、動物種、投与方法、動物の状態によ
り、獣医師によって決定される。経口投与によって血管
内投与と同等の効果を得るには、大量の投与が必要であ
る。
本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定さ
れるものではない。 実施例 1 [実験材料ならびに実験方法]2週間にわたりコレステ
ロールを2重量%含有する人工飼料(商品名;オリエン
タル飼料)で飼育した白色家兎を試験に供した。ペント
バルビタール麻酔下に、大腿動脈を露出した。動脈の一
部を切開し、カテーテルシース(5F)を逆行性に挿入
した。次に、経管的血管形成術用バルーンカテーテル
(バルーン径3.5mm)をシースより挿入し、該先端を
総腸骨動脈内に進め、バルーン拡張(3分間)により血
管内腔を障害した。障害は、中膜まで達するdeep inju
ryであった。該操作を両側性に実施し、一側を薬物を処
置しない対照側とし、他側を薬物を局所投与する薬物投
与側とした。被験薬物は、カテーテルシースを介して血
管形成術施行部に注入した。
スを抜去後、術部を縫合した。術後も上述したコレステ
ロールを含有する人工飼料で飼育し、4週間後に血管造
影を行った。すなわち、ペントバルビタール麻酔下に、
開腹し、大動脈を露出した。カテーテルシース(5F)
を順行性に挿入し、血管造影用カテーテル(3F)をシ
ースより挿入し、該先端を大動脈に留置した。上述した
血管造影用カテーテルを介して造影剤(イオパミドー
ル)5mlを注入し、X線透視下[(株)東芝製;X線シ
ネアンギオ装置]に総腸骨動脈領域において血管を造影
し、X線フィルムに感光、記録した。
式(A)にて算出した。 血管内径閉塞度(%)=[血管形成術施行部の内腔径(m
m)/血管形成術施行部の外郭径(mm)]×100・・・・
(A) なお、上記式(A)の血管形成術施行部の内腔径および
血管形成術施行部の外郭径とは、下記図1のとりであ
り、X線フィルムに記録した血管造影図の当該部文を測
定した。血管造影終了後、兎を屠殺し、総腸骨動脈を摘
出した。包埋・固定後、薄切切片を作成し、ヘマトキシ
リン・エオジンおよび抗ヒト血小板由来成長因子(PD
GF)で染色し、病理標本を作成した。
0.05mg/kgの用量で、6羽の兎に投与した。血
管内径閉塞度は、対照側では、72±26%(平均値±
標準偏差、例数=6)、薬物投与側では、15±19%
(平均値±標準偏差、例数=6)であり、統計学的に有
意に(t−検定、P<0.001)血管内腔の狭窄の進
展を防止した。
は、動脈狭窄部に一致して血管平滑筋細胞の増殖が認め
られた。すなわち、血管造影によって観察される血管内
腔の狭窄化は平滑筋細胞の増殖に起因することが判明し
た。抗PDGF血清を使用した染色では、陽性の染色部
分はPDGF蛋白の発現(もしくは存在)として示され
る。対照側では、PDGF蛋白の発現が全ての血管組織
内に大量に認められた(17例/17例)のに対し、ア
ルガトロバン投与側では一部の血管にのみ(4例/17
例)PDGF蛋白の発現が見られた程度であった。(カ
イ自乗検定、P<0.05)。PDGFは平滑筋細胞増
殖を促進する作用が知られているが(Raine E
et al,J Biol Chem,257,515
4−5180,1982)、アルガトロバンの平滑筋細
胞増殖抑制作用は、その全ては、もしくは部分的には、
PDGFの発現を回避することにあることが示された。
期に起こる血管平滑筋細胞の増殖だけでなく、慢性期に
起こる平滑筋細胞の増殖も同時に防止できる。本願製剤
は、経皮的血管形成術、血管移植手術、動脈内部切開お
よび臓器移植手術後の血管の肥厚または狭窄の予防に有
効である。
血管形成術施行部の外郭径を示す説明図である。
Claims (1)
- 【請求項1】式(1); 【化1】 で示されるアルガトロバンを必須成分とする平滑筋細胞
増殖抑制剤。
Priority Applications (1)
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JP05349468A JP3110931B2 (ja) | 1993-12-28 | 1993-12-28 | 平滑筋細胞増殖抑制作用を有するアルガトロバン製剤 |
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