JP4890266B2 - D−リボースを含む、麻酔からの回復のための医薬 - Google Patents
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Description
本発明は、 Provisional Application Serial Number 60/536,460 (2004年01月14日出願)に関して優先権を主張するものである。
一般的に、醗酵による生成物には、発熱性物質(静脈投与された際に発熱を齎しうる物質)がいくらか残留しているものである。もっともよくある発熱性夾雑物は、細菌性の菌体内毒素類(エンドトキシン)である。このため、物質が発熱性物質を本質的に含んでいるかそうでないかを判断するために、エンドトキシン分析を使用している。加えて、コンジェナー類(醗酵中に生成する望まざる副産物)、および重金属類も、醗酵物中に残留していることがある。
心臓手術中に全心筋虚血が起こると、心筋は、高エネルギーのリン酸貯蔵を使い果してしまう。 ATP は高速で分解されて、細胞膜を容易に貫通するために主要な有用経路であるサルベージ経路(循環が回復したときに ATP を再合成する経路)において使うことができないプリン塩基となる。したがって、心臓手術の後に消費された心筋 ATP を補償することによって、酸化的ペントースリン酸経路 ( oxidative pentose phosphate pathway ) を介して、主にアデニンヌクレオチドの de novo 合成へとつなげることができる。
・十八歳以上の男性もしくは女性。
・冠動脈疾患が記録されており、手術前の八週間の内に行った心エコー図、放射線核種イメージング、もしくは心臓カテーテル検査に基づいた心駆出率(EF)が 35% 以下であって、 CABG を受けている患者(この期間中の EF を評価するために用いた方法が複数ある場合には、それぞれの方法による値の平均が 35% 以下であったこと)。
・冠動脈疾患が記録されており、単弁置換もしくは複弁置換を受けていて、さらに CABG を受けた患者、あるいは、単弁置換もしくは複弁置換を受けていて、 CABG は受けていない患者。
・血清クレアチニン量が 2.35mg/dl 未満。
・妊娠の可能性のある女性について、妊娠検査陰性であること。
・インフォームドコンセントへの署名。
[実施例3 クロスクランピングに先立つ、 D-リボースによる前処置]
実施例2では、大動脈のクロスクランピングの途中および後に、 D-リボースを静脈投与することによって、 D-グルコースを投与した場合に較べて、 EF が保たれ改善される、ということを示した。 D-リボースの術前経口投与と、その後の D-リボースの周術期・術中静脈投与とによって、種々の心臓手術処置のためにクロスクランプされた心臓の駆出率および他の心機能パラメータの改善をすることができるかどうかを判定するために、単一施設無作為二重盲検偽薬対照臨床試験を構築した。
・十八歳以上の男性もしくは女性。
・動脈弁疾患が記録されており、 AVR を受けており、手術前の四週間の内に行った心エコー図、放射線核種イメージング、もしくは心臓カテーテル検査に基づいた EF が 35% 以下であるような患者。この期間中の EF を評価するために用いた方法が複数ある場合には、それぞれの方法による値の平均が 35% 以下であること。
・血清クレアチニン量が 2.5mg/dl 未満。
・妊娠の可能性のある女性について、手術前の二週間の内に行った妊娠検査で陰性であること。
・この治験場に関して the Institutional Review Board によって承認されたインフォームドコンセントへの署名。
・気管支拡張薬を必要とする、臨床的に重篤な慢性閉塞性肺疾患。
・術前の強心薬によるサポートを必要とする、心原性ショック。
・臨床的に重篤な肝疾患。
・経食道心エコーを妨げるような食道病態。
・妊娠した女性。
乱数表を生成して、供試体および偽薬の調製のための調剤薬局に与える。無作為化された時点から、患者には乱数表から番号を連番で割り当てる。割り当てられた番号に加えて、薬局の記録においてのみ、患者を識別するために患者のイニシャルを用いることになる。
患者を、供試体の最初の投与に先立つ三日間の内に適格であると評定し、また、手術に先立つ三日間の内に評価を更新する。過去四週間以内の駆出率の測定について検定する。治験のタイプ、治験の日時、および結果を、症例報告書に入力する。インフォームドコンセント、および限定した既往歴を、以前の開心術歴、脳血管疾患、以前の血管手術歴、狭心症 ( angina ) の既往歴、喫煙およびアルコールの摂取、を含む、術前リスク要因を算定するために取得する。投薬履歴を記録し、すべての投薬について症例報告書に記録する。この投薬履歴は手術前に更新する。限定した健康診断を行い、これには、血圧、体重、ならびに、心臓、肺、および四肢の検査、を含める。臨床検査には、総血球数(分画として CBC 、 Hgb 、 Hct 、 RBC 、 WBC 、また、血小板数)、クレアチニン量、 BUN 、血糖値(グルコース)、 Na 、 K 、 Cl 、 CO2 、 AST 、 ALT 、ビリルビン、カルシウム、 PO4 、血清浸透圧、ならびに尿検査、が含まれ、手術に先立つ三日間のいずれかの時点で測定値を得ることになる。心電図検査は、手術に先立つ三日間の内に行う。ベースラインとしての経胸壁心エコー検査は、供試体の最初の投与に先立つ十四日間の期間内に行う。患者がインフォームドコンセントに署名して初期スクリーニングを満たした後に、手術に先立つ七日間に亘って D-リボースか D-グルコースのいずれかを投与するように無作為に振り分ける。
・CPBが成功裡に完了してから、胸骨閉鎖をするまでの間
・プロタミンによるヘパリン処置の逆転の後
・胸骨閉鎖後
・術後 ICU に到着した後
・治験研究者が、患者が循環動態的に安定したと結論づけるまでの間において、一時間毎に
・肺動脈カテーテルを取り除くまでの間において、二時間毎に
測定:
・心臓病学ガイドラインに従った、標準Mモード法の測定と算出
・左心房の、二次元的前後径、上下径、および、中央横方向の直径
・Simpson法を用いた左室容積
・心尖部からの二腔ビューおよび四腔ビューの双方からの、右室の二次元的な腔サイズ
・右房の、二次元的な上下径、および、中央横方向の直径
心室の EF および心搏出量 ( stroke volume; SV ) を以下のように算出する。
LVEF = LVSV/LV拡張末期容積
拡張能を、僧帽弁位血流および肺静脈血流の速度プロファイルを用いて評価する。シグナル品質と再現性を向上させるために、造影剤の使用が必要になることがある。算出されることになるパラメータは以下である。
・僧帽弁血流:拡張早期ピーク血流速(EV)および心房収縮期ピーク血流速(AV波)、拡張早期血流速度の時間積分値(EVTI)および拡張末期血流速度の時間積分値(AVTI)、拡張早期持続時間(ET)および拡張末期持続時間(AT)
・肺静脈血流:左房における、収縮期ピーク血流速(SV)および拡張期ピーク血流速(DV)、ならびに、収縮期血流速度の時間積分値(SVTI)および拡張期血流速度の時間積分値(DVTI)
・E/A比 = EV/AV
・E/AVTI = EVTI/AVTI
・S/DV = SV/DV
・S/DVTI = SVTI/DVTI
肺動脈圧は、三尖弁・肺動脈機能不全が存在する場合には、心エコーから算定することが可能であり、このときには右心房圧を 10mmHg と見做す。
安定した冠動脈疾患を有する患者、もしくは急性心筋梗塞を起こした患者は、オフポンプ心肺バイパス法 ( "off" cardiopulmonary bypass procedure; OCBP ) を用いて血管再建術 ( revascularization ) を受けることができる。この術法により、この術法を選択することができる患者について、クロスクランピングによる有害な影響を回避することができる。選択基準は以下を含む。即ち、移植片の到達性(アクセシビリティ)、移植片の数、患者の体調、である。血管再建を行うべき領域が、心臓の背面である場合には、心臓を裏返すように扱う必要があり、これによって心搏に影響が生じうる。いくつかの移植片が必要である場合には、手術時間が長引くので、患者の心臓には長時間に亘る循環サポートが必要となってくる。最後に、機能が衰えている心臓には、循環をサポートするためのパンプの援用が必要になる。それでも、適切に選択した患者については、クロスクランピングを回避する利点の方が重要である。
深麻酔の間は、すべての身体機能が低下する。長時間の全身麻酔(ヒトの患者が少なくとも三時間は意識を喪う麻酔)の後には、完全な活動状態まで回復するには、満一ヶ月以上が必要となると思われる。本発明を記載するにあたって、「回復」 ( "recovery" ) とは、全身麻酔を受けた患者が、平常の注意力、歩行機能、および食事能力を取り戻すことができることを意味する。患者が手術処置による痛みを覚えた場合、痛みが消えることが、回復の大きな特徴となる。 Hendricks et al.(Resuscitation 1984 November: 12(3): 213-21 、教示するところは、この参照により本開示に含まれる)は、ハロタンで三十分間に亘り麻酔をかけたラットが、麻酔後の最初の一週間には、自発性活動が低下し、神経障害を生じたことを発見している。著者らは、ハロタンおよび亜酸化窒素が、運動様式に対して、麻酔直後の回復期間を超えた長期に亘る影響を及ぼす、と結論している。同様の影響が、手術後のヒトの患者においてよく観察される。患者は、睡眠が足りないと感じ、日中に疲れやすく、また、数週間に亘って自動車を運転できないほどに注意力が散漫になる。加えて、術後の痛みにより、鎮痛剤を長期使用することになりえ、患者は痛みを最低限にしようとして動かなくなりがちであるので、これによってさらに肉体活動が阻害されることになる。実施例4で示したものからわかるように、心臓をクロスクランプし、その結果の虚血によって心機能が低下するような心臓手術において見られる影響は、すべてが虚血のみに因るものであるというわけでは無い。虚血に罹っておらず、則ち平常の心機能を有すると見做せるような患者においても、リボース投与による利点が、良好な心臓病学的な結果として顕われてくる、ということに留意されたい。麻酔からの回復についての他の特徴は、今回の治験では記録しなかった。治験は、リボース投与に因る、心臓病学的パラメータに関する良好な作用が、全身麻酔の他の症例においても観察されるかどうかを判断するために行われたものである。
経験的報告として、 D-リボースの投与によって、完全な活動状態への回復が早まり、さらに、痛みの症状の程度と持続期間が少なくなったようだ、ということがある。例えば、五ヶ月の間隔をとって二度の人工股関節置換 ( hip replacement operations ) を受けた六十九歳の女性について。二度目の手術の際、彼女に対して、麻酔から覚醒した直後からリボースの経口投与を開始した。彼女の注意力および活力の回復は、一度目の手術の後よりも早いものであった。さらに、彼女の痛みの程度は軽かった。同様に、やはり二度の人工膝関節置換を受けた五十二歳の男性について。二度目の手術の際、彼は術前および術後に、 D-リボースを自力投与した。彼の注意力および活力の回復は、一度目の手術の後よりも早いものであった。 Bauer et al.(Z. Geb. Neonatal 2001 May-Jun, 205(3): 80-85)は、新生児の処置に伴う痛みを手当するためのグルコースの経口投与の有用性について研究している。著者らは、グルコース水溶液を乳児の舌に垂らすことで、静脈採血時の痛みの程度を軽減することができることを発見した。著者らは、甘味に因る口腔味覚刺激 ( orogustatory stimulation ) が、エンドルフィンの分泌を齎しているのではないかと述べている。ここでの結果が、グルコースの局所作用に因るものであるのか、もしくは全身性作用に因るものであるのかについては、明らかになっていない。
動脈弁置換術の研究を、ヒツジを用いて行った。十四頭の雑種(雄と雌)のヒツジ(年齢の範囲は二十五週〜六十八週、体重の範囲は 47〜68kg )を、この研究に用いた。術後の死亡が二例あった。平均CPB時間は二時間であった(1 Heart Valve Disease Vol 9. No 6, November 2000 、教示するところは、この参照により本開示に含まれる)。手術プロトコールを以下に示す。手術二日前に、各動物に抗生物質(チカルシリン二ナトリウム 0.03g/kg (SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Philadelphia)、および、 Gentocin 1mg/kg (Fermenta Veterinary Products, Kansas City, MO))を筋肉内注射した。手術当日に、各動物に Gentocin 1mg/kg および硫酸アトロピン(Medco, St. Joseph, MO)の 2% w/v 生理食塩水溶液 5ml を、筋肉内注射した。末梢静脈への管を挿入した。ペントタールナトリウム(2.5%, Abbott Laboratories, North Chicago, IL)およびチカルシリン二ナトリウム(0.03g/kg)。全身麻酔をイソフルランと補給分の酸素とで維持し、必要であればさらにペントタールナトリウムの用量を加えた。動物は挿管され、呼吸サポートを構成した。切開を行う前には、サクシニルコリンを投与した。
成年のヒツジもしくはイヌ科動物を、血管移植を受けている動物に対する、リボースによる回復効果についての動物モデルとして用いることとする。血管移植片は、 Dacron といった何らかの人造物、およびドナー動物から採取した天然の血管、といったものにすることができる。実施例5Bと同様にして動物に全身麻酔をかけた後、断頭して、総頸動脈と頸静脈の双方を分離する。動脈カテーテルを総頸動脈に挿入して、血圧をモニターし、続いて採血を行う。静脈カテーテルを頸静脈に挿入する。発熱性物質を含まない D-リボース、もしくは D-グルコース(それぞれ 12.5gm/l )を、手術開始時から速度 100cc/hour で静脈投与する。動物の両鼠蹊部を剃毛し、手術の用意をして、滅菌ドレープをかける。大まかな左鼠蹊部と右鼠蹊部との切除を行う。両方(左右)の大腿動脈を分離し、アンビリカルテープ ( umbilical tapes ) を用いて、基部と末端部との双方をループさせる。末端筋肉の生検を、動物の両脚について行い、これらの生検で得た組織はすみやかに冷凍して、アデニンヌクレオチド分析のために保存する。 ACT値 ( ACT vaslues ) の定量のため、動物には、許容可能な全身ヘパリン処置を行う。発熱性物質を含まない D-リボース、もしくは D-グルコース(各 7gm/l )の大量注入(400cc)を行うこととする。分離した大腿動脈のそれぞれについて、基部側と末端側の両方に血管クランプを装着する。生体動脈切片を切除し、移植材料の挿入切片を合わせて、連続縫合法 ( running suturing technique ) で縫合を行う。 180°の角度を以って走っている二つの縫合糸を互いに結び合わせて、吻合をそれぞれ行う。
上記のセクションBおよびCで得られた結果が、心機能の改善に因るものであるのか、または、上述のセクションAで示したような全身麻酔を原因とする欠損の改善に因るものであるのか、について、よりはっきりと判断するために、以下の研究を構成した。同腹且つ番い ( littered-paired ) の Wistar ラットに、治験薬としての D-リボース(250mg/day 、動物十匹に対して)、もしくは偽薬としての D-グルコース(250mg/day 、動物十匹に対して)を、経口で与えて五日間に亘って前処置する。前処置の後、ラットにハロタンで麻酔をかけ、人工呼吸のために挿管し、クラーレで麻痺させる。全身麻酔した後、ラットに、治験薬か偽薬のいずれかを、静脈(IV)投与する。腹部を2インチ切開し、臓腑を慎重に扱って、腹部検査手術をシミュレートする。切開部位を閉鎖し、さらに一時間、動物を麻酔下に置く。その後、麻酔を停止し、 IV注入を休止する。動物を個別に運動室 ( activity cage ) に入れ、動物の活動を五日間に亘って毎日評価する。治験薬もしくは偽薬を、用量 5%wt/vol で飲料水に混ぜる。盲検結果を、初期運動 ( first movement ) (擬似手術の後、意識を取り戻すとき)、および一日目から五日目に亘る毎日の活動性、について得る。食餌および水の摂取および胃腸機能について計測を行う。
[実施例5 ICU滞在時間を最小化するための D-リボースの使用]
患者は、その症状が連続モニタリングを要する場合は、いつでも集中治療室(ICU)への入室を認められる。このような重病患者には、実施例2、3、4、および5Bの心臓手術のような長時間の手術を受けた患者、または、重篤な事故に因るトラウマを受けた患者、などが含まれる。加えて、 ICU 認定を必要とする公知の症状としては、敗血症がある。敗血症は、全身に伝播する劇症型感染症として定義することができる。それぞれの病原体は、血流中で増殖する多数の病巣をつくるか、または、ひとつもしくは少数の病巣をつくり、これらの病巣からの毒素が全身を灌流する。これらの毒素は、複数の器官に損傷を与える可能性があり、細胞膜の完全性を通過して影響を及ぼすこともある。この感染を抗生物質治療によっては制御できず、且つ身体機能を支持的治療によって維持できない場合、患者はショック症状に陥り、血圧が下落し、複数の器官が機能不全となり、死に至ることになる。組織の衰弱状態は、組織の ATP の量の低下として反映される。健康なヒトでは、 United States Patent Number 6,159,942 に示されているように、筋 ATP が増大して、筋運動の間に減少した ATP 量が回復するようになっている。治験は、 ATP 量が低下した ICU の患者に対して、敗血症の治療に付加するものとしてのリボース投与が有益であるかどうかを判定するために、構成することになる。
Claims (11)
- D−リボースを有効成分として含む、全身麻酔を受けている哺乳類の回復にかかる時間を低減するため医薬。
- 前記医薬は、全身麻酔の前および後の経口投与のためのものである、請求項1記載の医薬。
- 前記医薬は、2〜10グラムの量のD−リボースを、一日あたり二回〜四回投与するためのものである、請求項2記載の医薬。
- 前記医薬は、発熱性物質を含まず、かつ、静脈投与するためのものである、請求項1記載の医薬。
- 前記医薬は、発熱性物質を含まず、かつ、全身麻酔をしている間およびその後に静脈投与するためのものである、請求項4記載の医薬。
- 前記医薬は、D−グルコースをさらに含む、請求項5記載の医薬。
- 前記医薬は、5%〜10%の、発熱性物質を含まないD−リボース、および、5%〜10%のD−グルコース、を含む、請求項6記載の医薬。
- 前記医薬は、前記哺乳類が前記医薬を嚥下できる間に、経口投与されるものである、請求項1記載の医薬。
- 前記発熱性物質を含まない前記医薬は、前記哺乳類が意識を喪っている間もしくは前記医薬を嚥下できない間に、静脈投与されるものである、請求項4記載の医薬。
- 前記医薬は、2〜10グラムの量のD−リボースを、一日あたり二回〜四回経口投与するためのものである、請求項8記載の医薬
- 前記発熱物質を含まない前記医薬は、D−リボースを20〜300mg/kg/時の量で静脈投与するためのものである、請求項9記載の医薬。
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