CN1909912B - 核糖在制备用于麻醉恢复药物中的应用 - Google Patents

核糖在制备用于麻醉恢复药物中的应用 Download PDF

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Abstract

在全身麻醉之前和之后给予D-核糖，以减少从全身麻醉作用中恢复的时间。优选地，在全身麻醉期间由静脉内给予无热原的D-核糖，并且可以在麻醉后口服给药前重新开始静脉内给药。可共同给予D-葡萄糖，以减少给予D-核糖时所见的低血糖症的作用。

Description

核糖在制备用于麻醉恢复药物中的应用
相关申请的交叉参考 
本发明涉及2004年1月14日申请的第60/536,460号临时申请，并享有其优先权。 
发明背景 
已知戊糖类核糖作为三磷酸腺苷(ATP)和核苷酸的一种组分，在能量循环中是非常重要的。还已知在日常膳食中发现的仅仅为低浓度的核糖，进一步地，在多数组织中，身体产生核糖的代谢过程，即戊糖磷酸途径是限速的。 
已知移去十字夹后核糖给药五天，可以促进正常体温下经受全心缺血的健康狗的心脏恢复。这些发明人之前已经发现了(美国专利号6,159,942)施用核糖能够增强没有局部缺血损伤的受试者的能量。对于人类患者而言，在需要进行心脏手术的情况下，心脏条件以及可能的一般健康状况都会受损。提供一种无血工作环境的心肌缺血之后，由于组织损伤使得发病率和死亡率增加。此外，患者在相当长的时间内处于麻醉状态。 
多数麻醉技术通过诱导可逆的中枢神经系统(CNS)紊乱产生作用。局部麻醉在脊髓或硬脑膜上的应用引起了脊髓水平的冲动传播的局部抑制，导致了中枢神经阻断，其基本特征是知觉功能和运动功能的节段性丧失。静脉内给药的全身麻醉通过与特殊受体结合产生作用，这类特殊受体例如阿片样受体或GABA(γ-氨基丁酸)受体；然而，吸入麻醉的作用机理尚没有完全理解。不管麻醉是局部的还是全身性的，CNS功能的抑制计划作为麻醉的一部分。CNS抑制使所有的身体进程缓慢。此外，在广泛性外科手术中，由于施用箭毒类药物引起的麻痹，因此通常需要给病人插管以帮助患者呼吸。虽然 提供了呼吸支持，然而肺功能依然低于最佳状态。隔膜肌和肋间肌的肌肉紧张度降低导致了肺膨胀不全，并会引起血氧不足。骨骼肌肌肉紧张度的降低或缺乏也会导致循环减少和局部缺氧。同样地，其他器官功能例如肾功能和肝功能的轻微抑制，会引起毒性代谢物质的积累。最恶劣的情况下，脑部机能障碍会成为不可逆的，这一点可通过认知能力的微弱丧失，中风，不可逆性昏迷或脑死亡得到证明。 
在麻醉恢复中，患者通常在一段时间内精力和体力有所下降。在麻醉后的第一个月，患者一般需要更多的睡眠，睡醒时不够警觉并且体力下降。手术后的复发性疼痛需要给予强力镇痛剂，这使得已经下降的精神和身体状态更加恶化。 
对那些经历了需要进行全身麻醉的手术或任何治疗的患者而言，麻醉后功能损伤较小，能够更快地恢复至正常的警觉性、步行能力和体力，这些均是有益的。 
发明概述 
对已预定需要进行全身麻醉的患者以单一药物形式给予D-核糖，优选地与D-葡萄糖联合给药。在全身麻醉之前或之后给予该药物或多种药物。优选地，在全身麻醉之前，之中以及之后给予该药物或多种药物。更优选地，在手术之前的1-7天，手术过程中以及手术后的1-7天给予该药物或多种药物。对于能够摄入溶液的患者而言，该药物或多种药物可以口服给药，并且在静脉内输液给药期间由静脉内给药。 
本申请公开了一种制备适合静脉内给药的基本上纯的无热原核糖的方法。药物或多种药物的每一种的静脉内给药剂量为30-300mg/kg/小时，其通过5-30％w/v的无热原的D-核糖水溶液递送。当与D-葡萄糖共同给药时，可通过5-30％w/v的D-葡萄糖水溶液递送。施用的药物或多种药物进入静脉内管，药物或多种药物的递送流量设置为30-300mg/kg/小时。更优选地，无热原的D-核糖与D- 葡萄糖共同给药，各自的静脉内给药速率为100mg/kg/小时。当该药物或多种药物口服给药时，将1-20克D-核糖与200ml水混合，每天摄入1-4次。更优选地，将5克D-核糖与5克D-葡萄糖溶解于水中，每天摄入4次。 
对重病监护病房(ICU)中的患者以单一药物形式给予无热原的D-核糖，或优选地与D-葡萄糖联合给药。在ICU停留期间该药物或多种药物由静脉内给药。药物或多种药物的每一种的静脉内给药剂量为30-300mg/kg/小时，可通过5-30％w/v的无热原的D-核糖水溶液递送。当与D-葡萄糖共同给药时，可通过5-30％w/v的D-葡萄糖水溶液递送。施用的药物或多种药物进入静脉内管，药物或多种药物的递送流量设置为30-300mg/kg/小时。更优选地，无热原的D-核糖与D-葡萄糖共同给药，各自的静脉内给药速率为100mg/kg/小时。当患者离开ICU时，继续施用该药物或多种药物是有益的。当留置IV管时将继续静脉内给药。当该药物或多种药物口服给药时，将1-20克D-核糖与200ml水混合，每天摄入1-4次。更优选的，将5克D-核糖与5克D-葡萄糖溶解于水中，每天摄入4次。 
发明详述 
以下实施例旨在显示本发明如何已经或计划实施。在不脱离本发明的精神和范围情况下，本领域技术人员能够很容易地对本发明的方法和组合物做出非实质性的改变。特别需要注意的是在多数实施例中，建议D-核糖与D-葡萄糖共同给药。还应当注意施用D-葡萄糖不仅是作为一种治疗方法，而且用于避免施用D-核糖时会出现的低血糖症。如果已确定个别受试者在施用D-核糖时没有出现低血糖症，那么可以不施用D-葡萄糖。建议在递送麻醉剂之前的1-7天以及之后的1-7天给予该药物。许多受试者可在一段更长的时间内自行施用核糖。因此本发明并不限于特定的最少时间，而是包括了在麻醉过程前后长期施用核糖。更重要地，术语核糖包括D-核糖以及其他有关的化合物，这些化合物易于在体内转化成核糖，或者其能 够提供内源性核糖。这些化合物包括核糖醇，核酮糖，5-磷酸核糖，木糖醇，木酮糖和景天庚糖。 
实施例1.基本纯的无热原核糖的制备
发酵制备的产品通常具有一些热原残留物，即静脉内给药时能够诱发发热的物质。其中最常见的热原污染物是细菌性内毒素。因此，使用内毒素检验以测定该物质是否基本上无热原。此外，同源物(即那些在发酵过程中不希望得到的副产品和重金属)也许会保留并出现在发酵产物中。 
通过发酵和纯化制备的D-核糖纯度约97％，其可能含有不同程度的内毒素。然而该产品是口服安全的，并且可定义为“食品级”，而非适合静脉内给药的“药用级”。可将D-核糖纯化至药用级并使其无热原。简而言之，所有的装备通过使用无热原的水最终清洗从而进行仔细的清理，无热原的水可以是重蒸馏水或通过逆渗透法制备得到的。所有的溶液和试剂使用无热原水制备。 
配制约30％-40％的核糖水溶液。加入活性炭，混悬液混合至少30分钟，同时保持温度为50-60℃。通过过滤除去活性炭。滤液应当澄清并且几乎无色。 
加入乙醇以诱发结晶作用，允许结晶生长1-2天。为方便处理，将结晶磨碎并转置于圆筒、袋子或其他容器中。优选地，每一个容器配有一袋干燥剂。终产物基本上是纯的，不含有热原、重金属和同源物。 
实施例2.整个心肌缺血后促进心肌功能恢复
心脏手术期间整个心肌缺血迅速耗尽了心肌高能磷酸储备物。ATP迅速分解代谢为嘌呤碱基，其能够轻易地渗入细胞膜，这对于多数的有效途径，补救途径而言是无效的(这些途径用于循环恢复时ATP的再合成)。因此，心脏手术后重组贫耗的肌细胞ATP主要依赖于通过氧化戊糖磷酸途径的腺苷酸的重新合成。Zimmer(Zimmer等，J.Mol.Cell.Cardiol.16(9)863-866，1984)已经发表了一篇关于氧化戊糖磷酸途径的完整综述。简而言之，5-磷酸核糖基-1-焦磷 酸盐(PRPP)的获取决定了腺苷酸的合成速率。依次地，PRPP的生产取决于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的活性，这种酶是戊糖磷酸途径中第一并且是限速酶。施用D-核糖(一种戊糖)绕过了限速步骤，从而提高了ATP的再合成。 
Foker(美国专利号4,719,201)发现正常体温情况下，整个心肌缺血持续20分钟后，健康的狗的心脏需要用9天时间来建立正常的ATP水平基线。再灌注时立即给予D-核糖，持续至少4天，这可以增强ATP的恢复。如同Foker对健康的狗进行的研究，设计一个实验以测试受试者在心脏手术后是否从施用核糖中受益，这些受试者或者接受了瓣膜手术和冠状动脉旁路搭桥术(CABG)，或者CABG并伴有心脏功能降低。 
在FDA和公共机构的评论委员会批准后，取得49名患者签名的试服志愿书，进行预期的单中心、双盲的安慰剂对照的临床试验，该试验用于评价静脉内D-核糖治疗心肌机能障碍的有效性，其中心肌功能障碍是在心脏手术过程中由整体诱导的局部缺血引起的。 
入选标准是： 
·年龄在18岁或18岁以上的男性或女性 
·经历CABG的具有冠状动脉疾病的患者，基于在手术8周之内进行的超声心动图，放射性核素成像或心导管检查，其射血分数(EF)≤35％(如果在这期间使用了一种以上的方法评价EF，各种方法的平均值≤35％)。 
·经历单瓣膜置换术或双瓣膜置换术的、具有冠状动脉疾病并且还接受CABG的患者；或只接受单瓣膜置换术或双瓣膜置换术而不接受CABG的患者 
·血清肌酸酐＜2.35mg/dl 
·对可能怀孕的女性而言，其妊娠试验为阴性。 
·签名的同意书 
根据计算机产生的随机方案将实验品、安慰剂或核糖分配给只接受CABG的患者，或接受心瓣膜手术+/-CABG的患者。所有患者均接 受了高剂量麻醉剂的麻醉方法，这些麻醉剂包括芬太尼(50-100μg/kg)或舒芬太尼(10-20μg/kg)以及咪达唑仑。对施用的麻醉剂类型没有限制。负责护理患者的麻醉师和外科医生基于他们对患者需求的了解和公知的医疗实践，做出临床决策以便使用变力性的支持，主动脉内气囊泵支持或分流术后的循环支持，而不必考虑实验品状态。在主动脉横形钳闭时开始静脉内输注实验品，一直持续至移去肺动脉导管插管器，或者以上任何一种情况首次发生后5天(120小时)。负责临床护理患者的外科医生不必考虑实验品状态就可移去心肺动脉导管(pulmonary artery catheter cordis)。 
血液动力学测定包括心率，血压，肺动脉压，肺毛细血管楔压(PCWP)，中心静脉压(CVP)和热稀释法心脏指数(CI)，在以下时间间隔获得血液动力学测定：诱导麻醉之前即刻，诱导麻醉后胸骨切开术之前，胸骨切开术之后心肺分流术开始之前，心肺分流术成功结束后胸骨闭合之前，以及使用鱼精蛋白逆转肝素化之前，胸骨闭合后，到达重症监护病房时，以1或2小时的间隔直至移去肺动脉导管。 
在以下时间间隔收集经食道超声心动图数据(H.P.Sonos OR，5.0MHz，Andover，MA)：诱导麻醉之后胸骨切开术之前，胸骨闭合后立刻。研究期间的第3天和第7天进行经胸超声心动图(H.P.Sonos 1500.2.5MHz，Andover，MA)测量。对经食道超声心动图和经胸超声心动图而言，通过声学定量技术对以下长轴和短轴的乳头中间面积(mid-papillary area)变化进行三次测量：舒张末期面积(EDA)，收缩末期面积(ESA)，分数面积变化(FAC)，+dA/dt和-dA/dt。还可通过人工离线分析法分析所有面积变化的数据。还可通过使用长轴位视图离线测定EF。此外，如下所述对局部室壁活动进行定量：正常＝1，运动功能减退＝2，运动不良＝3，运动障碍＝4。通过16个部分的读数的最大值计算壁运动指数评分(WMIS)和正常心肌百分数。只有在一个完整心搏周期内超过75％的心内膜边缘可见时，才对用于评价壁运动和面积变化的超声心动图数据进行分析。 在超声心动图影像工作站(Nova Microsonics，Allendale，NJ)上进行离线分析。二尖瓣叶片水平的经二尖瓣多普勒流速测量包括舒张期充盈早期(E)，前房充填成分(A)和E/A比值。通过“无，微量，轻微，中等或剧烈”这些描述来评价和定量瓣膜关闭不全。解释人员对治疗和分析所有的超声心动图数据的结果全不知晓。 
记录在给予实验品的2 4小时内给药的所有伴随药物，并记录7天，这些记录包括适应症，开始时间，结束时间和总剂量。按照每一个医院可用的例行程序测量输入量(NG，口服液体和静脉内液)和输出量(尿液和其他流体)，记录7天。 
临床结果参数包括下列内容：尝试摆脱CPB的次数；拔管时间，离开ICU的时间，出院时间，变力性药物的总数和持续时间，主动脉内气囊泵支持的作用和持续时间，以及手术后30天的存活率。 
在试验药物开始输注后，使用取自动脉内导管的血液通过葡聚糖结合剂(dextrastix)(Accu-Chk III，Boehringer MannheimCorp.Indianapolis IN)每小时测量血糖水平。如果血糖水平保持稳定12小时，则之后每4-6小时测量血糖水平，直至研究药物的输注停止为止。手术后早晨完成其他临床试验测量，这些包括有分化的完整CBC，血小板计数，电解质＝，肝功能研究，血清渗透压以及尿检。重复异常的实验室试验作为临床指证，直至临床显示正常或确定不具有临床显著性。 
将所有数据输入Microsoft Excel Spreadsheet(v4.0，Microsoft Corp.，Redmond，WA)。在双盲实验解密之前，核实100％的超声心动图数据，20％的血液动力学数据和5％的所有其他数据。输入错误率低于0.001％。在该研究双盲实验解密之前，制定一种详细的统计分析方法用于评价统计学可靠有效的数据。在JMP软件(用于Windows的v3.1，SAS Institute Inc.，Cary，N.C.)上进行所有计算。由于违反实验方案，该方法排除了那些被认为无法评价的患者，这些包括停止使用实验品4小时以上(一名受试者)，技术上受限的超声心动图试验，以及与药理治疗无关的操作期间 (interoperative)手术困难(两名受试者)。相关变异包括年龄、主动脉横形钳闭时间，基线EF，和基线WMIS。统计学实验包括卡方，t检验，用于重复测量值的单变量方差分析(ANOVA)以及方差分析。P＜0.05(two-tailed)所有统计学检验被认为代表统计学显著性。 
在选择49名患者后，暂时停止其他患者的登记，这是由于机构已经决定在手术后6小时内以及患者离开ICU24小时内对所有心脏手术的患者拔管。该决定需要变更麻醉技术和术后处理。因而在结束试验前，我们从分析中排除了9名登记患者，包括那些仅患有二尖瓣闭锁不全的患者(n＝3)，仅患有二尖瓣狭窄的患者(n＝3)，患有主动脉疾病以及二尖瓣疾病的患者(n＝3)。 
检查心脏功能的统计学基线测量结果，其中患者是那些通过超声心动图能确定基线EF和7天EF的患者，以及患有主动脉瓣狭窄和冠状动脉疾病的患者(n＝27)。与安慰剂对照组的患者相比，核糖治疗组的患者年龄更大(66.5岁比56.4岁，p＝0.026)，并且往往具有较低的基线EF。然而，基线EF的差异没有取得统计学显著意义。这些患者中也未发现其他显著的基线差异。 
在第7天安慰剂治疗的患者平均基线EF由55％下降至38％(p＝0.0025)。核糖治疗组的患者的平均基线EF和7天EF没有出现变化(44％比41％，p＝0.49)。治疗组对EF的分块绘图时间作用具有统计学差异(prob＞F，p＝0.04)，其中通过使用用于随机作用的重复测量的单变量方差分析模型计算EF。核糖治疗组的患者EF保持不变，而安慰剂治疗组中的患者EF下降。JMP提供的假设试验符合SAS-PROC GLM的假设试验(III类和IV类)。 
核糖治疗组中5名患者(28％)出现了低血糖症(手指针刺的血糖＜70mg/dl)，这是一种已知的戊糖副作用。安慰剂治疗组的患者没有出现低血糖症。出现低血糖症的患者的平均葡萄糖水平为58mg/dl。最低的葡萄糖水平为31mg/dl。三名受试者接受了单次快速静脉注射D50W的治疗；一名受试者接受了口服苹果汁治疗；一名受试者不需要治疗。由于低血糖症，两名受试者停止试验药物的输 注。这些患者中没有出现与低血糖症有关的神经学上的或其他临床症状。其他临床实验室测量结果没有统计学差异。需要注意的是包括那些违背实验方案的受试者在内的分析并没有改变任何统计学结果。 
该试验表明在那些经历了主动脉横形钳闭的患者中，D-核糖输注液在100mg/kg/hr时对手术后EF的保存具有潜在的益处。安慰剂治疗组的患者中基线EF降低，而核糖治疗组的患者EF维持不变。需要注意的是尽管使用标准方法进行了随机选择，但是在整个组中，接受核糖的患者具有更低的EF。然而，当安慰剂治疗组较高的EF降低时核糖治疗组的EF保持不变。 
实施例3.在横形钳闭前用D-核糖预处理
实施例2表明了与给予D-葡萄糖相比，在主动脉横形钳闭期间和之后由静脉内给予D-核糖能够维持和提高EF。设计一种单中心、随机化、双盲的安慰剂对照的临床试验，以确定手术前口服给予D-核糖，以及围手术期和手术期间静脉输注D-核糖是否能提高射血分数和心脏的其他功能指标，其中心脏在不同的心脏手术中处于横形钳闭。 
将30名符合选择标准和淘汰标准并且签署了试服志愿书的患者随机分开，在他们手术前口服给予D-核糖(15)或D-葡萄糖(安慰剂)(15)7-14天，通过心肺动脉导管在主动脉横形钳闭时开始给药，静脉内5％D5NS(5％D-葡萄糖生理盐水，0.5mL/kg/小时)或10％无热原的D-核糖的5％D5W的剂量为100mg/kg/小时，给药5天(在5天输注结束之前移去肺动脉导管的情况下，则通过末梢静脉内(IV)管给予剩余的实验品)。随机分配至D-核糖组的患者将口服和静脉内给予试验补充物，而那些随机分配至安慰剂组的患者将口服和静脉内给予D-葡萄糖。基线x 2评价患者(在开始口服试验补充物之前一次，手术操作前3天内再次)，在手术期间和之后，以及第1，5，7天。记录出院日期。 
选择标准包括： 
·年龄18岁或18岁以上的男性或女性 
·经历AVR的具有主动脉瓣疾病的患者，基于在手术前4周之内进行的超声心动图，放射性核素成像或心导管检查，其射血分数(EF)≤35％。如果在这期间使用了一种以上的方法评价EF，各种方法的平均值≤35％。 
·血清肌酸酐＜2.35mg/dl 
·对可能怀孕的女性而言，其手术前2周内的妊娠试验为阴性。 
·经试验所在地的公共机构评论委员会批准的同意书上签名。淘汰标准包括： 
·临床显著的需要支气管扩张剂的慢性阻塞性肺部疾病。 
·心源性休克，手术前需要变力性支持 
·临床显著的肝病。 
·食管病状，排除经食道超声心动图。 
·孕妇。 
产生一种随机方案并将其提供给公共机构的药房，以准备实验品和安慰剂。随机选择时，在随机方案中对患者连续指定编号。除指定号码外，通过他们在药房记录的初始信息鉴别患者。 
如果发生不良反应，并且研究者相信实验品的鉴定对治疗决定而言是必要信息时，那么将实验品的药学鉴定结果告知独立评论者(医生)。双盲实验解密将以文件形式记录在药房记录和患者病历报告中。评论者将对实验品不良反应的关系做出判断。 
研究按照如下内容进行： 
第一次给予实验品3天内评价患者是否合格，该评价将在手术前三天内更新。检查过去4周内的射血分数测定。实验类型，实验日期和结果将进入病历报告中。取得试服志愿书和一定数量的医疗史， 从而评价术前危险系数，包括以前的开放性心脏手术，脑血管病，以前的血管手术，心绞痛史，吸烟和饮酒。获取药物史以及在病历报告中记录所有药物。手术前更新药物史。进行一定数量的体检，这些包括血压，体重，心脏检查，肺部检查和四肢检查。在术前三天内的某段时间获得实验室检查结果，包括全部血细胞计数(CBC，Hgb，Hct，RBC，有分化的WBC，血小板计数)，肌酸肝，BUN，血糖(葡萄糖)，Na，K，Cl，CO2，AST，ALT，胆红素，钙，PO4，血清渗透压浓度和尿检。术前三天内进行心电图检查。第一次给予实验品前14天内进行经胸基线超声心动图检查。一旦患者已经签署试服志愿书并且符合初期筛选，他们将在术前随机地接受7天D-核糖或者D-葡萄糖。 
口服实验品或安慰剂7天后，患者入院手术。麻醉前，诱导麻醉后(胸骨切开术之前)，以及胸骨切开术后心肺分流术开始前(CPB)，获得血液动力学测量结果(CI，CVP，肺楔压，PA压，血压)。在诱导麻醉后(胸骨切开术前)进行经食道超声心动图检查。在病历报告中记录主动脉横形钳闭的持续时间。 
在主动脉横形钳闭时开始给予静脉内实验品和安慰剂。为避免如实施例1中某些患者出现的低血糖症的影响，D-葡萄糖和D-核糖共同给药。通过心肺动脉导管给予10％D-核糖加上5％D-葡萄糖或者等量安慰剂的输注液，其递送速率为100mg/kg/小时的D-核糖或等量的安慰剂。静脉内试验输注将持续4天。 
在以下时间点重复进行血液动力学测定： 
·CPB成功结束时，胸骨封闭前。 
·鱼精蛋白逆转肝素时。 
·胸骨闭合后。 
·术后到达ICU时。 
·每隔一小时直至研究者确定患者血流动力学处于稳定状态。 
·每隔两小时直至移去肺动脉导管。 
在胸骨闭合后进行经食道超声心动图检查。在术后的第1，5，7 天进行经胸超声心动图检查。使用M型，二维和多普勒超声心动图评价左心室(LV)收缩期和舒张期的心肌功能。 
记录以下测量结果以进行每一次评价： 
测量结果： 
·按照心脏病学指南进行的标准M型超声测量结果和计算结果； 
·左心房平面的前后直径，上下直径和内外直径； 
·使用Simpson规则计算左心室容积； 
·尖端2室视图和4室视图的右心室平面的室尺寸； 
·右心房平面上下直径和内外直径。 
如下计算心室EF和心搏量(SV)： 
LVSV＝LV舒张末期容积减去LV收缩末期容积 
LVEF＝LVSV/LV舒张末期容积。 
使用二尖瓣和肺静脉流的流速分布图评价舒张功能。使用造影剂对提高信号质量和重现性而言也许是必要的。按照如下内容计算参数： 
二尖瓣流入量： 
舒张早期的峰速率(By)和舒张晚期的峰速率(Av波)；舒张早期速率时间积分(EVTI)和舒张晚期的速率时间积分(AVTI)；舒张早期的持续时间(ET)和舒张晚期的持续时间(AT)， 
肺静脉流：峰收缩期(Sv)和舒张期(Dv)的流速，左心房收缩期(SVTI)和舒张期(DVTI)的速率时间积分。 
E/A比率＝Ev/Av 
E/AVTI＝EVTI/AVTI
S/DV＝Sv/DV
S/DVTI＝SvDVTI
如果存在三尖瓣和肺动脉瓣闭锁不全，并假定右心房压为10mmHg，可使用超声心电图评价肺动脉压。 
静脉内给予实验品后在手术室，包括静脉内给予实验品5天内共 同给予的所有药物，都将记录在病历报告中，这些包括适应症，起始时间，结束时间以及剂量。如果需要主动脉内气囊泵(IABP)，则记录其使用直至离开ICU为止的时间。测量并记录NG、口服液和静脉内液的输入量以及输出量(尿和其他液体)，直至离开ICU为止。在病历报告中记录明显的介入治疗，例如心脏复律，心房起搏，去颤或重插管。 
在手术室和ICU中持续进行心电描记器监测。在病历报告中记录偶发的需要心脏复律或快速起搏的室性心动过速，心室纤维性颤动和房性心率失常，这些包括事件的持续时间。在出院之前获得12导联的EKG。在开始输注静脉内输注液之后，通过使用取自动脉内导管的血液，利用葡聚糖结合剂每小时测量血糖水平直至稳定，此后每4-6小时进行一次测量。术后的上午进行如上所述的实验室检查。重复异常的实验室检查，直至临床显示正常或确定没有临床显著性。在静脉内输液期间，每隔一天测量血清渗透压。在离开ICU之前重复一次身体检查。 
考虑以下端点的效力指征：拔管时间，离开ICU的时间，出院时间，变力性支持(药物和变力性药物的持续时间和/或IABP的持续时间)；术后三十天的存活或死亡；心脏指数；PA楔压；经食道超声心动图和经胸超声心动图在收缩性和壁运动异常中的变化。 
预期结果如同实施例2一样，接受D-核糖的患者具有更好的心肌功能，并且显示出对变力性药物和/或IABP的持续时间更短，以及更早地离开ICU和医院。进一步地，对患者提前口服D-核糖将提高实施例1中所示的结果。 
实施例4.术前给予核糖
患有稳定的冠状动脉疾病的患者或出现急性心肌梗塞的患者可以接受血管形成术，该手术使用了一种“偏”心肺分流术(″OCBP″)。该操作避免了在所选的能够进行该操作的患者中横形钳闭的有害作用。选择标准包括：移植物易接近性，移植物的数量，患者的状况。 当血管成形术的区域在心脏后部时，将需要处理并旋转心脏，这将妨碍心脏搏动。如果需要数个移植物，将延长手术时间，患者心脏将需要一段较长的时间支持循环。最终，功能微弱的心脏需要泵的协助以支持循环。然而，在选择适当的患者中，避免横形钳闭的益处还是显著的。 
44名成年患者加入了本次试验。至少三分之一的患者试验前患有急性心肌梗塞，他们的术前射血分数为30-72％。选择所有患者进行了OCBP血管形成术，其中20名患者术前没有服用核糖，而24名患者术前口服给予了D-核糖，测量基线心脏指数和术后心脏指数。所有的心脏药物和危险率估计评分(STC标准)。与对照组相比，接受核糖治疗的患者的心脏指数显示出49％的较大的增加(p＜0.028)。 
实施例5.麻醉恢复
在深度麻醉期间，所有的躯体功能被抑制。在任何延长的全身麻醉后，即人类患者意识丧失至少3小时的麻醉，恢复至全部积极的状态需要整整一个月或更长时间。为描述本发明，“恢复”是指患者从全身麻醉至重新恢复正常警觉、步行功能和进食能力的状态。如果患者经历了手术操作的疼痛，恢复的一个重要方面是疼痛的缓解。Hendricks等(Resuscitation 1984 November：12(3)：213-21，其中的教导在此并入作为参考)发现使用氟烷麻醉30分钟的大鼠在麻醉后的第一周内表现出自发性活动降低和神经功能不足。作者推论氟烷和氧化亚氮能够在麻醉后立即恢复的期间之外延长对运动行为的影响。类似的影响可在人类术后患者中经常观察到。患者发现他们需要更多的睡眠，整天容易疲劳，并且数周没有足够的警觉性驾驶汽车。此外，术后疼痛需要延长麻醉药物的使用，这就进一步抑制了身体活动，因此患者往往更多采用坐姿以使疼痛降到最低。如同实施例4所示的，在心脏横形钳闭的心脏手术中，由于局部缺血导致心脏功能降低，然而并非所有的影响均是由局部缺血单独引起的。需要注意的是，那些没有局部缺血的患者(因此假设他们具 有更正常的心脏功能)也能从施用核糖中受益，这一点可通过更好的心脏输出证明。在该试验中没有记录麻醉恢复的其它方面。进行该试验以确定由于施用核糖，除心脏参数外更好的功能是否在其它情况下的全身麻醉中能够出现。 
A.使用全身麻醉的非心脏手术的无对照组结果 
无对照组报告已经表明施用D-核糖能够促进恢复至完全积极的状态，进一步地，疼痛发作的程度和持续时间似乎降低了。例如，一名69岁的女性在5个月内分别经历了2次髋关节置换手术。第二次手术中，她在从麻醉中苏醒后立刻开始口服核糖。与第一次手术后相比较，她更迅速地恢复了警觉性和精力。进一步地，她的疼痛水平也降低了。同样地，一名52岁的男性也经历了两次膝关节置换手术。在第二次手术中，他在手术前和手术后自行施用了D-核糖。与第一次手术后相比较，他更迅速地恢复了警觉和精力。Bauer等(Z.Geb.Neonatal 2001 5月-6月，205(3)：80-85)研究了口服葡萄糖治疗新生儿中的程序性疼痛的有效性。他们发现在婴儿舌头上放置葡萄糖溶液，这能够降低静脉血采样时带来的疼痛程度。作者提出甜味引起的味觉刺激作用导致内啡肽释放。然而并不清楚所述的结果是否归功于葡萄糖局部作用或全身效应。 
B.羊心脏手术试验
进行一项关于羊的主动脉瓣置换手术的试验。这些试验中使用了14只杂交(雄性和雌性)羊(年龄25-68周，体重47-68kg)。其中两只术后死亡。平均CPB时间为2小时(1Heart Valve DiseaseVol 9.No6，2000年11月，其中的教导在此并入作为参考)。手术方案如下：手术前2天，每只动物肌内注射抗生素：替卡西林钠，0.03g/kg(SmithKline Beecham Pharmaceuticals，Philadelphia)和庆大霉素1mg/kg(Fermenta Veterinary Products，Kansas City，MO)。手术当天，每只动物肌内注射庆大霉素1mg/kg以及，5ml硫 酸阿托品(Medco，St.Joseph，MO)的2％w/v生理盐水溶液。插入外周静脉导管。硫喷妥钠(2.5％，Abbott Laboratories，NorthChicago，IL)和替卡西林钠(0.03g/kg)。使用异氟烷保持全身麻醉，如果需要，辅助供氧并给予更多剂量的硫喷妥钠。对动物进行插管，建立辅助呼吸。在进行任何切口之前给予琥珀酰胆碱。 
通常手术内的参数如下，包括EEG，直肠温度和食管温度，连续的动脉血气。使用Maxima空心纤维膜氧合器和静脉贮血器泵，以及BioMedicus 80强制性涡流离心泵对动物进行心肺分流术。开始冷却。当冷却足够时，将主动脉十字夹横过主动脉升部的远端，在接近主动脉十字夹应用的位置施用含10毫克当量KCl的冷(4℃)的心脏停搏液(Plegisol，Abbott Laboratories)，将冰的半融雪置于心脏之上及其周围，其立即停跳。在靠近十字夹的位置彻底横断主动脉升部。这个过程中，在约20-25分钟的时间间隔内施用更多剂的心脏停搏液，直接进入每一个冠状动脉口。切断主动脉小叶，计算瓣膜环的尺寸以选择人工瓣膜。在每一个动物中移植人工主动脉瓣(19mm)，在主动脉瓣环内进行间断的、外翻的、邻近的底部Ethibond缝合，然后放置进入所选的人工瓣膜的边缘中。再次使横断的主动脉靠近并缝合。将循环血液复温至42℃，心脏除颤。一旦动物离开CPB，血流动力学稳定的情况下，闭合胸部。继续换气直至动物能够自主呼吸。当判断动物处于机敏状态时，移去气管内插管。拔管的平均时间为胸部闭合后约3-4小时。提供固体食物，并观察动物。在另外2小时内，动物一般处于安静和静止状态。可以观察到在拔管后约21/2-3小时内动物没有进食。 
为确定给予核糖是否能缩短术后恢复时间，通过静脉输注给予6只杂交(雄性或雌性)羊(年龄25-68周，体重46-65kg)无热原的5％D-核糖的5％葡萄糖水溶液，从手术前插管滴注开始直至其结束，速率为100cc/小时。在这一系列手术操作中，CPB平均时间略微延长，从21/2至3小时。然而，拔管的平均时间降低至11/2至21/2小时。监视动物的心输出量，血压，心脏停搏期间或之后心肌舒 张状态下的观察结果，心脏停搏时心动停止的时间，心脏停搏液输注之间的时间间隔，以及手术结束时心脏除颤后强力收缩性的程度。 
所有动物都能容受核糖，没有出现代谢或化学异常现象。给予含有核糖的心脏停搏液的动物比没有给予核糖的动物一定程度上出现更快的心动停止，其差别在统计学上不明显。心脏易于除颤。心脏能够迅速恢复功能，从而从分流术中康复。在离开通风机后，与没有给予核糖的动物相比，动物能够更快处于一种有意识状态，然后可以拔管。动物处于安静和静止状态只有约1小时，通过站立增强他们的活动，甚至能显示出移动能力。下一小时一些动物开始进食固体食物。由于增加了活动，并且对进食感兴趣，可以认定疼痛程度降低了，这一点与实施例5A中报道的人类受试者情况相同。 
C.血管移植物的安置
使用成年羊或犬作为动物模型，用于试验核糖对经历血管移植的动物的恢复的影响。血管移植物可以是不同的，一些是人造物质，例如特氟隆，一些是取自动物供体的天然血管。全身麻醉后作用于动物后(如实施例5B中所述的)，切开颈部，分离颈总动脉和颈静脉。将动脉管放入颈总动脉中以监视血压和之后的血液取样。将静脉导管放入颈静脉中。在手术开始时，由静脉内给予无热原的D-核糖或D-葡萄糖(各为12.5gm/l)，速率为100cc/小时。给动物的两侧腹股沟剃毛，准备并且覆盖无菌单。切开左侧和右侧腹股沟的大部分。分离两侧股动脉(左侧和右侧)，在近端和远端用脐带胶布带环绕。从动物四肢获得远端肌肉活组织检查。这些活组织检查将立刻冷冻以进行腺苷酸分析。动物将进行可接受的全身性肝素化，如通过ACT vaslues测定的那样。快速注射400cc的无热原的D-核糖或D-葡萄糖(各为7gm/l)注射液。在每一个分离的股动脉的远端和近端应用血管夹。切断一段天然动脉，裁减一段要插入的移植物质，使用连续缝合技术缝合到位置上。每一个吻合将并入两个缝线，每一个扭转180度，然后彼此结合。 
在每一个吻合完成时，以特定顺序移去血管夹以确保抽空了所有残余空气。再次快速注射400cc的无热原的D-核糖或D-葡萄糖(各为7gm/l)注射液至股动脉近端区域。在吻合前，如同第一次注射时确定的那样，在适当的肢体使用相同的检测物质。为了确定移植物效果和完整性，做出血液动力学和荧光镜评价。 
监视动物的恢复以确定受试动物是否能够尽快拔管、更快出现警觉和自由移动。根据动物的行为所示，给予其他大量(boli)镇痛药用于治疗疼痛。 
D.非心脏手术，大鼠实验
为最终确定以上B和C部分中的这些结果是否归功于心脏功能的改善，或归功于改善如同以上A部分所示的全身麻醉导致的缺陷，设计了以下试验。D-核糖(250mg/天，10只动物)作为试验药物口服给药，或D-葡萄糖(250mg/天，10只动物)作为安慰剂，预处理随意配对(Littered-paired)的Wistar大鼠5天。预处理之后，使用氟烷麻醉大鼠，插管以进行人工呼吸，并且用箭毒麻痹大鼠。在全身麻醉后，由静脉内(IV)给予大鼠试验药物或安慰剂。进行两英寸的腹部切口，小心处理内脏以模拟腹部探查手术。闭合切口，动物再保持麻醉1小时。一小时后，停止麻醉和停止静脉内输注。将动物分别放进活动笼中，每日评价它们的活动度共5天。以5％w/v的剂量，将试验药物或安慰剂加至饮用水中。可以观察到双盲结果：第一次活动(假手术后恢复意识)、第1天以及接下来5天的日常活动。测量食物摄取、水摄取以及胃肠功能。 
如期望的，在假手术之前、期间和之后给予D-核糖的大鼠，它们麻醉后活动更早，并在之后的5天期间活动增加，这表明与安慰剂对照的那些大鼠相比，它们的恢复水平更高和/或它们经受的疼痛降低。 
实施例6.使用D-核糖从而将在ICU的停留时间降到最短
当患者的医疗状况需要时常监护时，允许他们进入重症监护病房 (ICU)。这些病情严重的患者包括那些经历了长时间手术，例如实施例2，3，4和5B中心脏手术，或者是在严重事故中受伤等的患者。此外，脓毒症也是需要进入ICU的一种常见情况。脓毒症可被定义为一种突发性感染，它能够传遍全身。传染源或者已经建立了很多在血流中繁殖的传染灶，或者建立了一个或少数几个传染灶，从这些病灶将毒素传遍全身。推断这些毒素通常进入完整的细胞膜，从而引起多器官损伤。如果在抗生素治疗没有控制感染，而支持疗法又没有维持身体功能的情况下，患者可能进入休克状态，其血压剧降，多器官衰竭，甚至进入死亡状态。组织的衰弱状态表现为组织低ATP。如美国专利6,159,942所示的，健康的人类能增加肌肉ATP，恢复在紧张活动期间减少的ATP水平。设计一项实验以确定ICU中ATP低水平的患者是否能够从施用核糖中受益，其中核糖作为治疗脓毒症的常规疗法中的辅助药物。 
以上实施例中提供的组合物和方法只是用于说明本发明的实施和使用，并不限定所附权利要求的范围。在不脱离本发明的精神和范围情况下，本领域技术人员能够很容易地对本发明的方法和组合物做出非实质性的改变。 

Claims (7)

1.D-核糖制备减少经历全身麻醉的哺乳动物恢复时间的药物的用途。
2.权利要求1的用途，其中D-核糖用于制备在全身麻醉之前和之后口服给予的药物。
3.权利要求2的用途，其中D-核糖用于制备以剂量2-10克，每日给药2-4次的药物。
4.权利要求1的用途，其中D-核糖用于制备在全身麻醉期间和之后由静脉内给予的药物。
5.权利要求4的用途，其中D-核糖为无热原的并被用于制备静脉内给药的药物。
6.权利要求5的用途，其中所述药物进一步包含D-葡萄糖。
7.权利要求6的用途，其中所述药物包含5％-10％无热原的D-核糖和5％-10％的D-葡萄糖。
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