JPH05507709A - 血中ナトリウム値無変化救急蘇生のための高張液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血中ナトリウム値無変化救急蘇生のための高張液発明の背景 本発明は米国国立衛生院（ＮＩＨ）グランド番号ＨＬ４０２９６−０１を受けて 行われ、合衆国政府が本発明についての権利を有する。

本発明は一般に循環器性ショックの治療分野に関し、より具体的には、活力減退 ショックの予防及び治療に使用する高張液に関する。

種々の救急医療の治療現場では、例えば心停止、喘息発作、糖尿病性危機の治療 は、効果的な医薬のこれまでにない増加により高い救命率が達成される一方、外 傷及びショックの治療分野では成功率は非常に低い。多くの研究により、外傷に より死亡する相当数の患者は、外傷の治療水準が高められたならば生存が可能で あると考えられる。外傷及び出血の初期治療は、現在は通常、出血を止めること 及び失われた血液容量を置き換えるために大量の輸液を行うことに集中される。

大量の輸液（２から８リツトル）は、一般には正常な循環機能、例えば動脈血圧 、心拍出量、酸素消費及び腎機能を回復させるために必要であると考えられてい た。

そのような治療は効果を発揮させるために、迅速に行わなければならない。この 初期治療期は、ある種の臨床状況、特に戦場や大災害のような大量死傷では決定 的なものとなる。

大量輸液には、しかしながら危険や合併症が付随する。輸液過剰（ｆｌｕｉｄ　 ｏｖｅｒｌｏａｄ）もしくは”過拡張”、及び蕾血性肺胞拡張不全も、過剰輸液 後に起こり得る。

出血の放置は即座に死亡につながる。事故現場における限られた人員及び困難な 状況により、適切な野外蘇生術が困難又は不可能になる。そのような量の輸液の ために単に必要な時間に加えて、脈管系に針をいれる困難性により、決定的な数 分が失われる。救急医蒸出は、そのような術式を施すために、高度な訓練を受け ていなければならない。結果として、平均的な外傷患者は、救急治療室に到着す る前に、わずか７００ｍ１の輸液しか受けていない。これは、活力減退ショック を有効に治療するには通常不十分な量である。したがって、大量の輸液を外傷性 患者が必要とするため、野外治療はしばしば不適切なものとなる。

同様に、救急蘇生術及び循環器支援も、救急治療を受ける重篤な患者や手術室及 び集中治療室で必要とされる。生命に直結する器官、例えば心臓、肝臓又は肺臓 の機能が不全である患者はしばしば循環器ショックを起こし、体液の支援を必要 とする。外傷、火傷患者及び外科的合併症を併発している患者に見られる、潜行 性であってしかも決して珍しくない合併症は敗血症である。これは、成人呼吸促 進症候群（ＡＲＤＳ））及び多器官不全（Ｍｕｌｔｉ−ｏｒｇａｎ　Ｆａｉｌｕ ｒｅ　（ＭＦ　Ｏ）　）につながることがある。このような患者は、適切な心脈 管機能を維持するために、大量の通常輸液を数日にわたって必要とする。ＡＲＤ Ｓ及びＭＦＯは輸液過剰から生じると言われてきた。ＡＲＤＳ及びＭＦＯは致死 的であり、より効果的な蘇生術管理が緊急に必要とされている。

体液補給輸液は通常血漿と同じ浸透圧の溶液を用いる。浸透圧とは、溶液中の分 子又は溶質の全濃度を意味する。水はより高い濃度の溶質を有する溶液側に半透 膜を通過しようとする。したがって、例えば通常の体液より高い浸透圧を有する 液を血管内に導入すれば、膜に対して浸透圧勾配を生じ、脈管系内の液容積の初 期変化をもたらす。浸透圧は通常溶液１リツトル当たりのミリモル又はｍ０５ｍ ５として表される。血漿の浸透圧は約２８３から２９５ｍ０５ｍ５で、この水準 を越える溶液は高張液と称される。

通常の等張液は大量に与えた場合にのみ有効である。なぜなら静脈内輸液後、標 準品質溶液のわずか１／３から１／４が循環系に留まるだけだからである。この 液の大半は細胞間隙に分離している。このような炎症及び組織損傷をもつ重篤な 患者では、毛細管漏出症候群が見られ、より多くの輸液が循環系から出ていく。

この細胞間隙液増量又は浮腫は組織酸化反応の低下をもたらし、創傷治癒を遅ら せ、さらに感染率を増加させる。したがって、より有効な蘇生液の必要性が存在 することは明らかである。小容量で心脈管機能を有効に回復させ、維持させる人 工蘇生法は、重篤患者における命にかかわる合併症を減少させるであろう。

最近、出血動物及び外傷患者の蘇生が、浸透圧が２４００ｍＯｓｍｓ以上の非常 に高張な食塩水を用いて成功した。そのような治療には、必要な全液量がよりわ ずかですむ利点があり、その結果、短い初期循環機能昂進がもたらされる。

高張食塩水蘇生法の一次性のメカニズムは、細胞間隙及び細胞内の水分の循環系 への動員及び再分配である。したがって、高張食塩水輸液は血漿を増量させ、脈 管容積を増加させる。高張食塩水輸液の他の直接的及び間接的な生理学的効果も 、同様に、循環性ショックに対するこの輸液の効果におそらく貢献しているであ ろう。このような効果には、細胞間隙及び細胞内浮腫の減少、心収縮性増加、そ れに続く心臓の後負荷を減少させる末梢血管拡張、腸間膜血流増加、細胞膜ポテ ンシャル及び細胞間電解質組成の正常化が含まれる。現時点でのこの種類におけ る高張食塩水治療の限界は、効果が安定していないことと、持続性が無いという ことである。さらに高濃度の食塩水を輸液した場合、より多くの利益が達成され 得るが、血清ナトリウム量は速やかに危険な水準（＞１７０−１８０ｍＥｑ／Ｌ 　）に達し、輸液の中断が必要となる。この高ナトリウム血症は、現時点での高 張液蘇生法の最も重大な制約である。

グルコース、マンニトール、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ソーダの ような溶質を広範囲の容積及び種々の浸透圧強度で含む高張液が、全面的に研究 されてきた。そのような溶液の輸液により、動脈血圧、心拍出量及び酸素消費が 増加する。しかしながら、おそらくこれらの糖類に付随する尿の過剰損失のため に、ナトリウム塩はグルコース又はマンニトールよりも有効であることが分がっ た。これら高張輸液のみによるショックの回復は、高張食塩水の場合のように一 時的なものである。マンニトールは、輸液後退速に腎臓から排泄される。これは 、腎小管から再吸収が行われないからである。グルコースは、いくらが再吸収さ れるので、若干ましである。しかじ高張輸液後、細尿管吸収キャリアは飽和状態 になり、グルコースも浸透圧性誘発利尿とともに排泄される。したがって、多数 回輸液が必要となる。

高張食塩水に、例えばデキストランのような高張性（ｈｙｐｅｒｏｎｃｏｔｉｃ ）コロイドを添加すると、さらに持続性の血漿容積膨張及び循環系の反応がもた らされる。しかし臨床の立場からは、内出血のような比較的持続する循環系にお ける漏出及び火傷誘発透過性が増強し、高張食塩水デキストラン溶液でさえ効果 は単に一時的である。高張食塩水デキストラン溶液の反復輸液を行うことができ るが、それもまた高ナトリウム血症又はナトリウム値の上昇により制限を受ける 。また、内科医の多くは、コロイド治療は外傷及び火傷には禁忌であると懸念し ていた。さらにデキストランのようなコロイドの血清中の高水準は、血液凝固及 び血液型による障害と結び付く。したがって、活力減退ショックを治療する有効 な溶液は安全でなければならないと同時に、もしコロイドを含まなければより安 価なものとなるであろう。

高張液蘇生法は、小児の血液量減少では特に困難である。なぜならば重篤な小児 は、しばしば脱水と血液量減少の複合状態となっているからである。したがって 、小児患者は、何らかの治療が施される前にしばしば高ナトリウムとなり、高張 食塩水を安全に使用することはできない。それゆえに、このような既に脱水症状 を示す重篤な小児を治療するためのより安全な溶液が必要である。

高張液による蘇生法は、また、活力減退（ｈｙｐｏｄｙｎａｍｉｃ）ショックの 虞れがあるか、ないしは実際にそれが発生している、他のいくつかの活力減退循 環器症状、例えば外科手術中及び術後、火傷による損傷及び臓器移植後において も用いられてきた。野外で与えられる少量の高張液は血圧を安定させ、さらに治 療センターへの搬送を可能にするために十分な期間、心拍出量を安定させること ができるであろう。救急治療室での少量の高張食塩水による初期蘇生法は、迅速 かつ効果的に心脈管機能を、診断並びに麻酔前及び外科手術前のために安定させ る。残念ながら、従来のナトリウム塩の高張液は、処置後の高ナトリウム血症の ためにただ１回投与されるだけである。

したがって、血中ナトリウムを過剰又は危険なレベルまで増加させることなく、 ショックの犠牲者を治療するための効果的な高張液が長い間求められてきたのは この故である。そのような溶液の少量の投与は、循環機能の迅速な改善をもたら さなければならない。効果的に多数回投与することができ、さらに危険もないも のが良い。そのうえ、この溶液は安価で、長期の保存性をもたなければならない 。

本発明はこのような要求を満たし、関連する利点を同様に提供する。

発明の概要 本発明は、哺乳類の活力減退循環系ショックの治療のための生理学的に許容でき る溶液を提供し、該溶液は、一つ又は二つ以上の再吸収性溶質及びナトリウム塩 を含み、約１０００ｍＯｓ＋ｎｓを越える、好ましくは１０００から３０００ｍ Ｏｓｍｓ　、特に好ましくは約２４００ｍＯｓｍｓの浸透圧を有する。再吸収性 溶質とナトリウム塩の比は、好ましくは１：１から１＝３の間の浸透圧比（ｏｓ ｍｏｌａｒ　ｐａｒｔｓ）である。再吸収性溶質は糖類、アミノ酸、それらの誘 導体又は組み合わせでも良い。該溶液は、活力減退ショックの予防及び治療のた めに治療的に有効な量を投与することができる。

好ましい実施例の詳細な説明 本発明は、血漿に対して高張で、活力減退ショックの虞れのある又は該ショック を起こしている患者の治療に用いられる、生理学的に許容できる溶液を提供する 。該溶液を、体重１ｋｇ当たり４から６ｍｌのオーダーの小容量で投与する場合 、その血液容積の大きな割合を失った患者は、動脈血圧、心拍出量及び酸素消費 の増加、並びに抹消抵抗の減少により示される、速やかな循環機能の改善を示す 。

さらに、腎臓その他の生命に直接必要な臓器への血流もおそらく増強され、予期 しないことながら、尿量も迅速に増加し、それによりショックの主な合併症であ る急性腎不全の可能性が減少する。最も重要なことには、本発明は、付随する血 中ナトリウムの大きな増加をもたらすことなく、蘇生の機能を発揮する。さらに 、該溶液は、予期せぬことながら、第２回目の投与後もより効果的である。した がって、多数回投与も効果的かつ安全に行うことができる。

１実施例として、生理学的に許容される溶液は、高張濃度の再吸収性溶質（約１ ０１０００ｍＯｓを越え、好ましくは約１０００から３０００ｒｎＱｓｒｎｓ　 ）から成る。この生理学的に許容される溶液は安価に製造できる。本発明の別の 面として、この生理学的に許容される溶液は、体重１ｋｇ当たり約４から８ｍｌ で迅速なポーラス（ｂｏｌｕｓ）輸液により容易に投与でき、その結果、速やか に循環機能の正常化が生じる。多数回の追加投与も、必要なときに安全に行うこ とができる。

本発明は、血漿に対して高張であり、再吸収性溶質及びナトリウム塩から成る、 生理学的に許容できる溶液を提供する。本明細書で用いる”生理学的に許容でき る”という用語は、病理学的変化、例えば毒性による免疫応答又は代謝変化を誘 発することなく、哺乳類に小容量の溶液を直接注入できることを意味する。この 生理学的に許容される溶液は、活力減退ショックの予防及び治療に使用するため に特別な有用性を存し、特に少なくとも数時間、効果を持続させる多数回投与に おいて、循環機能の予期せぬ改善をもたらす。該溶液は少量投与した場合に有効 で、さらに比較的運搬が容易で、迅速な投与が許容され、それにより事故現場又 はその近くでの治療を容易かつ効果的なものにする。

該溶液はナトリウム塩及び再吸収性溶質から成り、これらは、ヒトの血漿中の濃 度より多く存在し、したがって、血管壁に対して浸透圧勾配をつくる。好ましく は、該高張液はｌ浸透圧比の再吸収性溶質と１から３浸透圧比のナトリウム塩か ら成る。

ここで用いられる”再吸収性溶質”は、腎基部小管から実質的に再吸収され得る 分子量が約１０００より小さい成分を指す。また別に、そのような溶質は細胞空 間に急速には入らず、迅速に排泄されることはない。該再吸収性溶質には、単純 な糖類及びそれらの誘導体、アミノ酸及びそれらの誘導体、短鎖ペプチド及びア セト酢酸塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。最も持続性の強い 浸透圧膨張は、数種の異なる糖類及びアミノ酸の混合物で得られる。なぜならば 、異なる糖類及びアミノ酸は、基部小管において異なる腎再吸収キャリアを有す るからである。したがって、異なる溶質の混合物の輸液は、このキャリアの飽和 を少なくすることになる。キャリアの飽和の減少は、腎臓からの溶質及び水分の 損失を減少し、容積膨張を維持させる。

ナトリウム塩は、塩化ナトリウム又は酢酸ナトリウムが好ましいが、例えば重炭 酸ソーダ、炭酸塩、ラクテートの他の陰イオンも塩化物の代用として、又は塩化 物と組み合わせて用いることができる。

再吸収性溶質の濃度は、細胞や組織に有害な影響を与えたり、また痙章のような 逆の生理的影響を与えることなく、循環機能を回復させるに効果的である十分に 高い浸透圧を提供するよう選択する。好ましくは、浸透圧は約１０００から約３ ０００ｍＯｓｍｓ　、例えば２０００から２８０Ｏｎ＋０５ｍ５　、理想的には 約２４００ｍＯｓｍｓである。この高張液は、１浸透圧比の再吸収性溶質と混合 した、■から３浸透圧比のナトリウム塩から成る。

異なる総浸透圧を有する他の実施例では、臨床的に異なる利用が可能である。

例えば、総浸透圧が１０００−１５００ｍｏｓｍｓの溶液は、血液容積、心拍出 量及び酸素輸送を維持するために必要な調節速度で、通常持続的に輸液が行われ る集中治療室で用いることが可能であろう。２４００−３０００ｍＯｓｍｓより 高い濃度の溶液は、救急医療上が、病院到着前に２−１０ｍ１／ｋｇの静脈内又 は骨内ポーラス輸液による蘇生法を開始するための溶液として有用であろう。こ のような容量は、穿孔（ｂｏｒｅ）カテーテル又は骨内輸液針を用いて、−絞入 である救急医療上でも容易に投与することができる。この溶液は速やかに容積膨 張を提供し、必要な場合には、他の高張食塩水で生じるような高いナトリウム増 加を起こすことなく輸液を繰り返すことができる。最後に、実質的に飽和してい る溶液は、例えば衛生具が有効投与量を注射器１本の量までかなり減少させる場 合に有用であろう。このような濃度は、より高い救命投与量を野外で用いること を可能とするであろう。

有利には、高張液は、出血、外傷、火傷又は敗血症の場合に起こる活力減退循環 系ショックを治療するために用いられる。それはまた、急性腎不全及び脳浮腫の 治療にも有用である。該溶液は野外で投与され、また、患者が急速な失血もしく は活力減退無応答性血液循環を示している救急治療室もしくは重症治療室での初 期治療として用いることができる。該溶液は、血管用カテーテルにより１回のポ ーラスで迅速に輸液するか、又は非常時の時間を節約するために、直接、末梢血 管もしくは赤色骨髄中に輸液しても良い。該溶液は意外にも低用量（約４−６ｍ １／体重１　ｋｇ）で効果がある。これは、ショックを起こしている患者を治療 するために、通常の容積交換治療で現在用いられている量のわずかｌ／１０から １７８０に当たる。該溶液は、予期しないほど効果的で、また多数回投与も安全 である。これは、多種の循環系ショックを、輸液過剰又は他の合併症を誘発する ことなく、効果的に治療する。はんの少量が必要なだけであるので、事故現場で そのような液を供給することによる理論上の問題は回避される。通常の治療法で １人の患者を治療するために必要な場合と同じ容量の液を、高張液を用いる場合 には、多くの患者を治療するために効果的に用いることができる。さらに、高張 液を用いる高張液蘇生法は、脱水症状を有する小児及び症状が重篤な小児にも安 全である。最も効果的な溶液は、食塩水、グルコース及びアミノ酸の混合物の組 み合わせを含むようである。食塩水／グルコースのみの治療は、高い血清グルコ ース及びグルコース排泄により非常に多量の尿を生じる。グルコース含有高張食 塩水又はグルコースのみても、ナトリウムを増加させずに輸液することができる が、食塩水／グルコース／アミノ酸の混合物のみが、血漿ナトリウム量を増加さ せず、さらに過剰な尿損失を起こさずに良好な蘇生を可能にする。

高張液の少量投与後、種々の循環機能指標が速やかに正常値に達し、そのような 正常値が持続することが分かる。これらの指標には、動脈血圧、心拍出量、酸素 消費、末梢抵抗性、尿量、細胞膜ポテンシャル及び細胞間電解質バランスがある 。単一少量輸液に加え、連続輸液における多数回投与も安全で効果的に行うこと ができる。この溶液は高ナトリウム血症を制限するだけでなく、痩章の危険性も 低く押さえることができる。

該高張液はそれだけで用いることも他の治療又は溶液とともに用いることもてき る。所望の場合は、例えば、デキストランといったコロイドを高いコロイド浸透 圧となる濃度で加えることができる。本明細書に参考文献として引用されている 、米国特許第４．９２７．８０６号及び４．９０８．３５０号を参照できる。

以下の実施例は本発明を詳述しようとするものであるが、本発明はこれに限られ るものではない。

上記及び実施例に記載した３種類の溶液は、浸透圧比及びｍｇ／ｍｌで示されて いる。３種類の溶液はすべて総浸透圧が２４００ｍＯｓｍｓである。

Ｈ８Ｈ３Ｇ　Ｈ３ＧＡＡ ｏｓｍＸ　ｍｇ／ｍｌ　ｏｓｍ、！％　ｍｇ／ｍｌ　ｏｓｍ、％　ｍｇ／ｍ１Ｎ ａＣＩ　１００　７５　６２　４５　６２　４５グルコース　０　０　３８　１ ７３．２　１３　５８．９アミノ酸　ｏ　ｏ　Ｏ０２５Ｂ３．４ ｏｓｍ：浸透圧比 実施例１ 活力減退循環系シタツクの治療 体重４０から５０ｋｇのヒツジの成獣の活力減退循環系ショックの治療のために 、種々の組成の溶液を用いた。すべての溶液は、ナトリウム塩、糖類又はアミノ 酸の適切な量を脱イオン蒸留水に溶かして調製し、使用まで４℃で保存した。本 明細書で用いられるＨ３は高張食塩水（１００％ＮａＣ１，２４００ｍＯｓｍｓ 　）　、Ｈ８ＧはＮａｃＩ及びグルコース（総浸透圧２４００ｍＯｓｍｓ　、６ ２％ＮａＣＬ３８％グルコース）、ＨＳＧＡＡはＮ　ａ　Ｃｌ、グルコース及び アミノ酸混合物（１２，６ｇＴｒａｖａｓｏｌ（Ｂａｘｔｅｒｌｎｃ、、ディア ーフィールド、ル）　／２００　ｍ１Ｈ３Ｇ　；総浸透圧２４００ｍＯｓｍｓ　 、６２％ＮａＣ１，１３％グルコース、２５％アミノ酸）を表す。

首の脈管を用いてハロテン／亜酸化窒素で麻酔したヒツジに、胸部大動脈、上大 静脈及び肺動脈の長期カニユーレ挿入を行い、シラスチック製スワンーガンツ熱 希釈カテーテル（Ｅｄｗａｒｄｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、サンタアナ、　 ＣＡ）を挿入した。フオリーカテーテルを尿量をモニターするために使用した。

飼料及び水は実験手順開始の２４−３６時間前から差し控えた。実験は少なくと も手術後７２時間で実施した。

すべての実験はケージ内で無拘束の状態においた、無麻酔動物で実施した。実験 中に測定し記録した生理学的パラメーターは、血圧（動脈、中枢静脈、肺動脈及 び肺ウェッジ（ｗｅｄｇｅ））　、心拍出量、尿排出速度、脈拍及び呼吸数であ る。その後のへマドクリット値、血清浸透圧並びに血清Ｎａ“、Ｋｏ及びＣＩ− 値、さらに血漿タンパク質量測定のため、血液サンプルを採取した。ベースライ ン値収集のための最初の１時間の後、ヒツジを平均動脈血圧が５０ｍｍＨｇとな るまで失血させ、さらに続いて２時間失血を継続し４０から５５ｍｍＨｇを維持 した。これには血液１゜４から１．８リツトルの除去が必要であった。測定手順 は実施例ＩＩに記載したものに従った。

最初に、１頭のヒツジを３実験に使用した。各実験は１週間離して実施した。

各出血後、ヒツジに２００ｍ１　、又は約４ｍｌ／ｋｇの輸液を、高張塩化ナト リウムであるＩ（Ｓ、　２４００ｍＯｓｍｓ　、高張塩化ナトリウム及びグルコ ースであるＨ３Ｇ、　２４００ｍＯ５ｍＳ又は高張塩化ナトリウム、グルコース 及びアミノ酸であるＨＳＧＡＡ、　２４００ｍｏｓｍｓのいずれかを用いて行っ た。１時間後、この動物に再び２度目の２００ｍ１輸液を行った。表３に示した ように、血漿ナトリウムの増加は、Ｈ８Ｇ及びＨＳＧＡＡに比べ、Ｈ８の方が大 きいが、心臓血管出量、尿量（表１）及び血漿容積膨張は殆ど同じであった。３ 種類の溶液のいずれを輸液しても、尿量は、輸液後最初の１時間にベースライン の２．５から３．５倍増加した。さらに第２回目のポーラス輸液後、特にＨ３Ｇ において更に劇的な尿量増加があった。Ｈ５Ｇ溶液は血漿グルコース増加をまね き（表２）、過剰尿量又は利尿をもたらす（表１）。ある種の利尿が有益である 一方、過度の利尿は容積膨張及び蘇生効果を制限する。Ｈ５ＧＡＡ溶液は、Ｈ３ と同様に、蘇生及び心拍出量の改善に有効であったが、血漿ナトリウム値はわず かに増加した。したがって、グルコース及びアミノ酸混合物の両方を含む高張塩 化ナトリウム溶液は、大量を必要とする重篤患者又は高ナトリウム血症の虞れが ある患者に対して、有効な高張液蘇生術を提供する。

下表には以下の略号が用いられている：Ｈ３＝高張食塩水（２４００ｍＯｓｍｓ 　、　１００％ＮａＣ１）Ｈ３Ｇ＝高張食塩水／グルコース（総浸透圧２４００ ｍＯｓｍｓ　、６２％ＮａＣｌ、３８％グルコース） Ｈ３ＧＡＡ＝高張食塩水／グルコース／アミノ酸（総浸透圧２４００ｍＯｓｍｓ 　、　６２％ＮａＣｌ、１３％グルコース、２５％混合アミノ酸）ヒツジ番号２ ０７の実験結果を下記に示す。

表１ ヒツジ　２０７　尿量、　ｍｌ／３Ｑ分実験ｌ　実験２　実験３ 失血終了時　４　５　８ 第１回ポーラス時　６２　９５　８５ 第１回ポーラス後６０分　１８　２８　４５第２回ポーラス時　１５７　２４０ 　１６Ｂ第２回ポーラス後６０分　９０　２３０　４４表２ ベースライン　７４　７３　６８ 失血終了時　１２５　１８７　１６８ 第１回ポーラス時　９６　５７０　３４Ｂ第１回ポーラス後６０分　１０１　３ ６５　２０７第２回ポーラス時　９１　５９７　３２８第２回ポーラス後６０分 　８６　３８１　２０５表３ ベースライン　１５４　１５７　１５７失血終了時　１５１　１５６　１５６ 第１回ポーラス時　１６５　１５６　１５７第１回ポーラス後６０分　１８０　 １６１　１５８第２回ポーラス時　１７６　１６４　１６５第２回ポーラス後６ ０分　１ア０　１６６　１６４実施例ＴＩ 生理学的測定 脈管圧は、継続的にモニターするために、マルチチャンネルの帯状録紙計に接続 したＧｏｕｌｄＰ２３圧力変換器（Ｇｏｕｌｄ　Ｉｎｃ、、オックスナード、Ｃ Ａ）を用いて測定した。変換器は肩部分に水準を合わせた。心拍出量は、モデル ９５２０Ａ心拍出量コンピューター（Ｅｄｗａｒｄｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ ｓ、サンタアナ、　ＣＡ）を用いて、熱希釈により測定した。尿は、目盛り付き シリンダーを備えた閉鎖系で集めた。

ヘマトクリットは、ＩＥＣマイクロへマドクリット遠心分離器（Ｄａｍｏｎ　Ｉ ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、二−ドハムハイツ、　Ｍａｓｓ、　）でめた。ナトリウ ム及びカリウムは、モデル１４３フレームフオトメーター（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ ｔａｔｉｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、レキシントン。

Ｍａｓｓ、　）で測定した。浸透圧は、オスメットＡフリーズポイント浸透圧計 （Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ　Ｉｎ５ｔｒｕｒｎｅｎｔｓ、サドベリ、　Ｍａｓｓ、　 ）でめた。血漿容積は、エバンス青染色液希釈法（Ｇｉｂｏｓｎら、　Ｊ、Ｃｌ １ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、、１６：３０１（１９３７）　）　、参考文献として本明 細書に含まれる）により測定し、さらにまた膨張後の血漿タンパク質低下を基に 真出した。

高張液による循環系ショックの治療 高張塩化ナトリウム（Ｈ３）の効果を高張塩化ナトリウムレベルコース及びアミ ノ酸（ＨＳＧＡＡ）と比較するために実験を行った。以下の実施例では、合計７ 頭のヒツジを用い、結果は平均値を示している。実施例■のように、ベースライ ンデータ収集のための１時間後に、ヒツジを２時間出血させた。約４ｍｌ／ｋｇ で各溶液をヒツジにポーラス輸液し、第２回目の輸液前に１時間モニターした。

すべての溶液は、まず最初に効果的に血圧を正常化した。ポーラス輸液に対する 心拍出量の反応は、Ｈ３及びＨＳＧＡＡの両方でベースラインをわずかに越えて 増加した（表４）。引き続き１時間にわたって観察したところ、両方の溶液がベ ースライン以下の減少を示した。第２回目の輸液後、心拍出量は両溶液ともにベ ースラインより４０−６５％増加した。Ｈ３のみでは、表６に示したように、Ｈ ＳＧＡＡより高い血清ナトリウムレベルを示した。尿量（表５）及び血漿容積膨 張（表７）は、共に両溶液について本質的には変わりはなかった。

ＨＳＧＡＡで治療した後の全体的な回復は、食塩水のみ又は食塩水＋グルコース （実施例■参照）よりも効果的であった。さらに、ＨＳＧＡＡのみが、対応する ナトリウムレベルの上昇又は過剰な尿損失が無く、良好な回復を示した。

７頭のヒツジについての結果を示す。略語は、実施例■で用いられた通りである 。データは平均値上標準偏差を示している。

表４ ベースライン　５．０±０．２　５．１±０．２失血終了時　１．９±０．２　 ２．３±０．２第１回ポーラス時　５．７±０．４．　５．８±０，７第１回ポ ーラス後６０分　４．１±０．３　３．６±０．３第２回ポーラス時　６．７± ０．５　８．６±０．６第２回ポーラス後６０分　４．５±０．２　４．４±０ ．３ヒツジ　２０７　尿量、　ｍｌ／３０分ベースライン　１４±１．７　１５ ±１．８失血終了時　５±２　４±０，９ 第１回ポーラス時　８１±１８　１０６±２３第１回ポーラス後６０分　４６土 １４４５±１５第２回ポーラス時　１６４±２９　１７２±２３第２回ポーラス 後６０分　８９±１６５８±１２表６ ベースライン　１５１±２．４　１５０±１．７失血終了時　１４９±１．４　 １５１±１．４第１回ポーラス時　１６６±１．４　１５４±１．３第１回ポー ラス後６０分　１６０±１．３　１５４±１．６第２回ポーラス時　１７４±１ ．８　１５９±２．０第２回ポーラス後６０分　１６７±２．０　１５８±１． ８表７ ベースライン　４５４５ 失血終了時　３０３０ 第１回ポーラス時　４３４３ 第１回ポーラス後６０分　３７３５ 第２回ポーラス時　５０４９ 第２回ポーラス後６０分　４２４２ 註記：これらの値は、血漿タンパク質の変化の平均から算出した。

本発明を現時点で好ましい実施例を参考に述べたが、本発明の範囲を超えること なく、様々な変更が当業者により可能であることは理解されよう。したがって、 以下の請求の範囲によってのみ本発明は限定される。

要　約　書 本発明は、哺乳類の循環系ショックの治療のための、血漿に対して高張である生 理学的に許容できる溶液を提供する。該溶液は、浸透圧が約１０１０００ｍＯｓ を越える濃度で、再吸収性溶質およびナトリウム塩を含んでいる。この生理学的 に許容できる溶液は、４−６　ｍｌ／ｋｇ体重で迅速輸液により容易に投与でき 、迅速な循環機能の正常化がもたらされる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第４８４条の８）平成　４年１２月１５日４し

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．再吸収性溶質及びナトリウム塩から成る、哺乳類の活力減退循環系ショック 治療用の生理学的に許容できる溶液であって、該溶液が約１０００ｍＯｓｍｓを 越える浸透圧を有する生理学的に許容できる溶液。
2. ２．該再吸収性溶質の該ナトリウム塩に対する比が約１：１−３の浸透圧比であ る、請求項１に記載の生理学的に許容できる溶液。
3. ３．該再吸収性溶質が糖類、アミノ酸、その誘導体及びそれらの組み合わせから 成る群から選ばれる、請求項１に記載の生理学的に許容できる溶液。
4. ４．総浸透圧が約１０００と３０００ｍＯｓｍｓの間にある、請求項１に記載の 生理学的に許容できる溶液。
5. ５．該溶液が実質的に飽和されている、請求項１に記載の生理学的に許容できる 溶液。
6. ６．該浸透圧が約２４００ｍＯｓｍｓである、請求項１に記載の生理学的に許容 できる溶液。
7. ７．哺乳類の活力減退循環系ショックの予防又は治療方法であって、ショック状 態にあるか又はショックを起こす虞れのある該哺乳類に治療的に有効な量の生理 学的に許容できる溶液を投与する手段から成り、該溶液が再吸収性溶質及びナト リウム塩から成り、浸透圧が１０００ｍＯｓｍｓを越えるものである、当該予防 又は治療方法。
8. ８．該溶液の該浸透圧が１０００から３０００ｍＯｓｍｓの間にある、請求項７ に記載の方法。
9. ９．該溶液が実質的に飽和している、請求項７に記載の方法。
10. １０．該浸透圧が約２４００ｍＯｓｍｓである、請求項７に記載の方法。
11. １１．該再吸収性溶質が、糖類及びアミノ酸又はそれらの誘導体並びにそれらの 組み合わせから成る群から選ばれる、請求項７に記載の方法。
12. １２．該生理学的に許容できる溶液が脈管内に輸液される、請求項７に記載の方 法。
13. １３．該治療的に有効な量が４−６ｍｌ／ｋｇ体重以下である、請求項７に記載 の方法。