EA014753B1 - Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение - Google Patents

Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение Download PDF

Info

Publication number
EA014753B1
EA014753B1 EA200702356A EA200702356A EA014753B1 EA 014753 B1 EA014753 B1 EA 014753B1 EA 200702356 A EA200702356 A EA 200702356A EA 200702356 A EA200702356 A EA 200702356A EA 014753 B1 EA014753 B1 EA 014753B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
drug
apoptotic
inosine
derivative
methyl
Prior art date
Application number
EA200702356A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702356A1 (ru
Inventor
Галина Викторовна Сукоян
Тенгиз Гивиевич Харебава
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт"
Publication of EA200702356A1 publication Critical patent/EA200702356A1/ru
Publication of EA014753B1 publication Critical patent/EA014753B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Лекарственное средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма. Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственному средству для предотвращения прогрессирования (снижения скорости) апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение тканей. Средство содержит 3-окси-6-метил-2-этилпиридин сукцинат, инозин и никотинамидадениндинуклеотид. Лекарственное средство может дополнительно содержать L-карнитин или холина альфосцерат. Лекарственное средство может быть выполнено в инъекционной форме, в форме таблетки, капсулы или суппозитория. Лекарственное средство обладает широким спектром терапевтического действия, низкой токсичностью, позволяет устранять или минимизировать причины активации апоптотических изменений, уменьшать степень некротического поражения тканей при патологических процессах различной этиологии, замедлять процесс старения организма.

Description

Изобретение относится к медицине, конкретно к средствам, направленным на предотвращение прогрессирования апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение тканей при самых различных этиологически и патогенетически нетождественных патологических состояниях организма.
Апоптоз, или программируемая клеточная гибель, впервые был описан 1. Кегг и его сотрудниками в 1972 г. [1]. Этот процесс представляет собой эволюционно развитый физиологический в отличие от некроза механизм клеточной гибели, который регулирует клеточную массу и архитектуру многих тканей. Апоптотические процессы первоначально были определены как изменения, связанные с запрограммированной гибелью клеток и прежде всего характеризовали процесс старения организма в результате снижения синтеза энергии в организме. В последние годы считается, что ускорение апоптотических процессов характеризует такие различные патологические процессы, как тканевая деструкция и выраженная локальная или общая гипоксия, хроническое отравление, ишемические и реперфузионные повреждения, атеросклероз, артериальная гипертензия, острая и хроническая сердечная недостаточность независимо от этиологии [2, 3], МИЕЛАС синдром и другие типы митохондриальной недостаточности, деформирующий остеоартроз и ревматоидный артрит, гестоз у беременных, лучевая болезнь и другие заболевания, связанные с нарушениями экологии и токсическими поражениями. Активация апоптотических изменений, которые в случае сопряжения с прогрессированием гипоксически ишемических повреждений неминуемо переходят в некротические, ведет к гибели клеток, деструкции ишемизированных тканей, нарушению функций ЦНС, дыхательной недостаточности, снижению диуреза, рефрактерности к проводимой терапии, смерти. Так, например, было установлено, что гибель кардиомиоцитов при сердечной недостаточности увеличивается в 109 раз. Программируемая клеточная гибель участвует в постнатальном морфогенезе проводящей системы сердца: синусного и атриовентрикулярного узла, пучка Гиса; в развитии пароксизмальных аритмий и нарушений проводимости [4]. Апоптоз пейсмейкерных клеток может играть роль в генезе внезапной коронарной смерти. В настоящее время можно с определенной уверенностью утверждать, что основной вклад в суммарную клеточную гибель при атеросклерозе вносит апоптоз [5, 6]. Все клеточные элементы, обнаруживаемые в атеросклеротических бляшках, подвергаются программированной гибели [7]. Оказалось, что апоптотический индекс медиа нормальных коронарных сосудов равен 3+1%, в интиме - 8+1%. В атероме апоптотический индекс медиа статистически значимо не менялся (5+1%), в то время как в интиме он возрастал почти в 4 раза (34+5%) [8]. Следовательно, ингибирование апоптоза миоцитов и других клеток может быть ключевым механизмом превенции и купирования заболевания и представляет собой новую терапевтическую мишень в мультикомпонентной терапии перечисленных заболеваний, позволяющее значительно повысить выживаемость и качество жизни клетки, ткани, организма.
Наиболее изученными являются апоптотические процессы при формировании коронарного атеросклероза, а в качестве препаратов, кандидатов на роль антигипоксических средств претендуют ингибиторы различных точек в каскадах апоптотических реакций (табл. 1).
Таблица 1
Перечень основных ингибиторов апоптоза
Физиологические факторы ингибиторы различных каскадов апоптоза Препарат
1 Ростовой фактор 1. Ингибиторы кальпаина
2 Экстрацеллюлярный матрикс 2 . Ингибиторы цистеиновых протеаз
3 Нейтральные аминокислоты 3 . Ингибиторы каспаз
4 Эстрогены 4 . Раковые промоторы (РМА)
5 Андрогены 5. Фенобарбитал
6. ΙΠ-9 6. Никотин
7 Провоспалительные цитокины
8. Вс1-2
8. Вс1-2
В настоящее время интенсивно изучается роль каспаз в процессах программированной клеточной гибели в условиях развития сердечной недостаточности. Н. УаоНа и соавт. продемонстрировали, что ΖУАЭ-Гтк, общий ингибитор каспаз, способен ингибировать процессы апоптоза кардиомиоцитов и площадь инфаркта миокарда у крыс, подвергшихся реперфузии ίη νίνο [8]. Ряд исследований свидетельствует об участии каспаз в процессе высвобождения цитохрома С при гипоксии и индукции апоптоза кардиомиоцитов [9, 10]. В недавно проведенных работах было показано повышение уровня каспаз и Т\Ра в кардиомиоцитах больных с сердечной недостаточностью, в том числе и при кардиомиопатиях.
В настоящее время имеются фармакологические агенты, способные эффективно ингибировать апоптоз кардиомиоцитов, индуцированный различными стимулами: ишемией/реперфузией, Н2О2, Т№Еа и др. Однако эти вещества ^УАО-Гшк, 8Б 203580, ΡΏ 98059, инсулиноподобный ростовой фактор, Ν- 1 014753 ацетилцистеин) применяются в основном в экспериментальных условиях. В этой связи определенные перспективы связаны с дальнейшим клиническим исследованием карведилола (1-[9Н-карбазол-4илокси]-3-[(метоксифенокси)этил-2-пропанол). Препарат представляет собой (β-блокатор нового поколения с выраженной антиоксидантной и умеренной сосудорасширяющей активностью. В проведенных клинических исследованиях карведилол продемонстрировал значительное снижение уровня смертности у больных с сердечной недостаточностью. Механизмом антиапоптотического действия препарата является подавление экспрессии Рак-рецептора на кардиомиоцитах [12]. Определенные перспективы в дальнейшей коррекции несостоятельности апоптоза при кардиопатологиях могут быть связаны с применением низкомолекулярных ингибиторов каспаз.
В заключение надо сказать, что специфические антиапоптотические средства должны работать практически на всех уровнях процесса, поскольку существует некий единый механизм, контролирующий апоптоз всех клеток внутри органа или организма в целом, наличие единого универсального механизма, контролирующего апоптоз у клеток различной гистологической принадлежности. И этот механизм дает сбой при различных патологических процессах.
Однако ни одно из перечисленных средств не предусматривает одновременного сбалансированного воздействия на различные звенья такого сложного универсального механизма, каким является апоптоз, и в результате не позволяет не только замедлить явление апоптоза, но и, что особенно важно, купировать его переход к некротизации ткани.
Задачей изобретения является создание высокоэффективного средства, направленного на предотвращение прогрессирования апоптотических изменений и купирования некротических изменений в тканях организма при патологических процессах различной этиологии, обладающего низкой токсичностью и большой широтой терапевтического действия, позволяющего устранять (или минимизировать) причины активации апоптотических изменений, уменьшать глубину некротического поражения тканей при патологических процессах различной этиологии.
Сущность изобретения состоит в создании лекарственного средства, содержащего 3-окси-6-метил2-этилпиридин сукцинат, инозин и никотинамидадениндинуклеотид.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно содержит указанные компоненты при следующем соотношении, мг: 3-окси-6-метил-2-этилпиридин сукцинат от приблизительно 25 до приблизительно 1500, никотинамидадениндинуклеотид от приблизительно 0,5 до приблизительно 100, инозин от приблизительно 100 до приблизительно 1200.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно дополнительно содержит Ь-карнитин или его производное в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг.
Лекарственное средство характеризуется тем, что в качестве производного Ь-карнитина оно содержит Ь-ацетилкарнитин.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно дополнительно содержит холина альфосцерат в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 1000 мг.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно выполнено в виде инъекционной лекарственной формы.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно находится в форме лиофилизата.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно выполнено в виде твердой лекарственной формы.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно выполнено в виде таблетки или таблетки с покрытием.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно выполнено в виде твердой капсулы.
Лекарственное средство характеризуется тем, что оно выполнено в виде суппозитория.
Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат: разработанное средство является высокоэффективным, низкотоксичным средством, применение которого позволит купировать переход апоптотических процессов в некротические и/или ингибировать ускорение апоптоза, существенно повысить толерантность организма к физической нагрузке, время жизни на высоте и на больших глубинах, сокращать зону инфаркта(ишемии) миокарда, мозга, последствия постреперфузионных повреждений, эндо- и экзогенной интоксикации, сократить сроки и выживаемость больных при сердечной недостаточности, существенно снизить риск кардиохирургических, хирургических операций, создавать условия для хранения органов при трансплантации и подготовки к пересадке стволовых клеток.
Технический эффект разработанной оригинальной комбинации достигается за счет устранения и/или уменьшения выраженности апоптоза и его перехода в некротическое поражение клетки, ткани, органа в результате синергизма действия ингредиентов, наличие которого описано в представленных примерах (см. пример 1-3).
Впервые удалось получить эффект замедления апоптоза и купирования перехода апоптотических изменений в некротические комбинацией ингредиентов, для каждого из которых, кроме производных 3
- 2 014753 оксипиридина, ранее было показано наличие антиапоптотического действия, однако в медицинской практике ни один из них с этой целью не применялся.
Производные 3-оксипиридина, в частности 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат, обладают антигипоксическим действием и, по-видимому, являются ловушкой свободных радикалов, активных форм кислорода, играющих важную роль и в прогрессировании апоптотических процессов. Производные 3-оксипиридина влияют на регуляцию функционально-метаболической активности клеток прежде всего благодаря ингибированию свободно-радикального окисления мембран, влиянию на содержание биогенных аминов и энергетический обмен клеток. 3-Окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат стабилизирует биологические мембраны, повышает содержание полярных фракций глицерофосфолипидов, снижает соотношение холестерин/фосфолипиды и тем самым уменьшает вязкость липидного слоя. Важное значение имеет способность производных 3-оксипиридина ингибировать фосфодиэстеразную активность и повышать содержание циклических нуклеотидов, а также способность ингибировать в определенной степени синтез простагландинов и лейкотриенов.
Поддержание уровня никотинамидадениндинуклеотида (НАД), входящего в состав разработанного средства, и редокс-потенциала НАД/НАДН является прямым ключевым механизмом ингибирования ускорения апоптотических процессов и их перехода в некротические изменения. Оказалось, что деструктивные изменения в ядре, запускаемые апоптозом, в результате активации поли-АДФ-рибозы полимеразы истощают уровень НАД, что и является тригерром некротической гибели клетки [11, 12]. Инозин, как и его предшественник гипоксантин и продукт его деградации аденозин, также способен дозозависимо ингибировать активацию поли-АДФ-рибозы полимеразы в макрофагах [13]. Кроме того, и НАД, и инозин, и 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат восстанавливают различные звенья в системе энергетического обеспечения клетки, тем самым повышают использование кислорода на синтез АТФ в клетке с одной стороны и с другой, ингибируют образование свободных радикалов, которые сами по себе являются мощными индукторами апоптоза и некроза.
Включение в комбинацию Ь-карнитина усиливает ингибирование ускорения апоптоза через поддержание стабильности митохондриальной мембраны, воздействие на метаболизм керамидов, ингибирование образования свободных радикалов и положительный эффект на повышение резервных возможностей иммунной системы. Антиапоптотический эффект Ь-карнитина и его производных показан как на моделях ίη νίΐτο, так и ίη νίνο [14, 15, 16, 17]. На основании этих свойств им усилена комбинация при ишемически реперфузионных, гипоксических и инфекционных поражениях сердца.
Основной компонент холина альфосцеарата, холин, является важнейшим естественным ингредиентом живой клетки, играет особую роль в мозговой ткани человека. Холин является предшественником одного из важнейших нейротрансмиттеров ацетилхолина, одновременно выполняя роль донатора метальных групп, и структурным компонентом фосфолипидов. Дефицит холина также вызывает апоптоз как ίη νίΐτο, так ίη ΐοΐο [18, 19, 20], хотя механизм холина-дефицитного апоптоза остается неизвестным [21]. Учитывая важность восстановления холинергической регуляции при деструктивных процессах в мозге, холина альфосцерат включен в комбинацию при ишемических, гипоксических и других дегенеративных поражениях мозга.
Таким образом, разработанное средство обладает направленным действием на различные звенья в сложной цепи апоптотических и некротических реакций, и в результате при низкой токсичности ингибирует ускорение апоптоза, купирует переход апоптотических процессов в некротические, существенно повышает толерантность организма к физической нагрузке, время жизни на высоте и на больших глубинах, сокращает зону инфаркта (ишемии) миокарда, мозга, последствия постреперфузионных повреждений, эндо- и экзогенной интоксикации, сокращает сроки и выживаемость больных при сердечной недостаточности, существенно снижает риск кардиохирургических, хирургических операций, создает условия для хранения органов при трансплантации и подготовки к пересадке стволовых клеток.
Использованные в формуле количественные соотношения компонентов, включенных в препарат, отражают результат экспериментальных наблюдений, которые продемонстрировали, что выход за пределы представленных концентраций снижают синергическое действие ингредиентов и, как следствие, терапевтическую эффективность препарата.
Новое средство предлагается к выпуску в стеклянных или пластиковых флаконах или ампулах, содержащих прозрачную жидкость или лиофилизированный порошок белого цвета (в последнем случае возможна комплектация растворителем), или в виде кишечнорастворимых и подъязычных таблеток белого цвета, а также суппозиториев, при следующем составе компонентов на 1 флакон-ампулу или таблетку или суппозиторий.
Пример 1. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, мг:
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 25, никотинамидадениндинуклеотид - 0,5, инозин - 100, затем тщательно перемешивают.
Пример 2. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношени
- 3 014753 ях, мг:
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 1500, никотинамидадениндинуклеотид - 10, инозин - 1200, затем тщательно перемешивают.
Пример 3. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, мг:
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 25, никотинамидадениндинуклеотид - 0,5.
инозин - 100,
Ь-карнитин - 10, затем тщательно перемешивают.
Пример 4. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, мг:
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 1500, никотинамидадениндинуклеотид - 10, инозин - 1200,
Ь-карнитин - 100, затем тщательно перемешивают.
Пример 5. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, мг:
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 25, никотинамидадениндинуклеотид - 0,5.
инозин - 100, холина альфосцеарат - 50, затем тщательно перемешивают.
Пример 6. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, мг:
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 1500, никотинамидадениндинуклеотид - 10, инозин - 1200, холина альфосцеарат - 1000, затем тщательно перемешивают.
Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма готовят в зависимости от вида лекарственной формы следующим образом.
Для приготовления инъекционной формы смешивают в необходимых соотношениях ингредиенты, смесь разводят в предварительно очищенной воде, используемой в фармацевтической промышленности, добавляют вспомогательные вещества, пропускают через миллипоровые фильтры диаметром 22 мкм и далее разливают в ампулы или флаконы и проверяют на герметичность и стерильность. Возможен вариант лиофилизированной инъекционной формы (более стабильной), в этом случае препарат, разлитый в ампулы или флаконы, высушивают в специальных лиофильных сушках при низких температурах.
Для приготовления лекарственного средства в виде твердой дозированной лекарственной формы, в частности кишечнорастворимых таблеток, приготовленную смесь прессуют в таблетки и покрывают желудочно-резистентной оболочкой (кишечнорастворимые таблетки), или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы). При изготовлении таблеток для использования в полости рта делают непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.). Возможно изготовление таблетированных форм с модифицированным высвобождением покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества.
В технологии изготовления используют вспомогательные вещества, разрешенные Фармакопеей СССР XI издания, предпочтительнее использовать технологии предварительного гранулирования ингредиентов (влажного гранулирования) при изготовлении лекарственной формы.
При приготовлении лекарственного средства в форме суппозиториев (твердая дозированная лекарственная форма, состоящая из основы и лекарственных веществ, расплавляющаяся (растворяющаяся, распадающаяся) при температуре тела) используются основы, предусмотренные Фармакопеей СССР XI издания.
Технологический процесс осуществляют в асептических условиях с выполнением контрольных исследований качества готовой лекарственной формы. Предлагаемое средство независимо от формы выпуска обладает высокой стабильностью.
- 4 014753
Лекарственное средство применяется больным с различными нозологиями, патогенетические механизмы развития которых включает гипоксический компонент и/или прогрессирование апоптоза и/или некротические изменения в зависимости от тяжести заболевания. Возможно применение в качестве адаптогенной терапии для профилактики развития органических изменений в различных органах у спортсменов, летчиков, подводников, у персонала, обслуживающего источники СВЧ, радио- и телекоммуникационные системы, часто болеющих детей и подростков. Однократная доза лекарственного средства содержит действующее начало, весовые соотношения ингредиентов в котором не выходят за следующие пределы:
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 25-1500, никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100, инозин - 100-1200.
Доза в зависимости от тяжести заболевания варьирует от однократного приема до 4 раз в сутки (каждые 6 ч).
При ишемически реперфузионных, гипоксических и инфекционных поражениях сердца, осложненных и неосложненных сердечной недостаточностью, лекарственное средство применяется в лекарственной форме инъекций, таблеток или суппозиториев, действующее начало которых содержит Ь-карнитин или его производные при следующем соотношении компонентов, мг:
Ь-карнитин или его производные - 10-100,
2- этил-3-метилоксипиридина сукцинат - 25-1500, никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100, инозин - 100-1200.
Доза в зависимости от тяжести заболевания варьирует от однократного приема до 4 раз в сутки (каждые 6 ч).
При ишемических, гипоксических и других дегенеративных поражениях мозга лекарственное средство применяют в инъекционной, таблетированной форме или в виде суппозиториев, действующее начало которых содержит, мг:
холина альфосцерат - 50-1000,
3- окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат - 25-1500, никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100, инозин - 100-1200.
Доза в зависимости от тяжести заболевания варьирует от однократного приема до 4 раз в сутки (каждые 6 ч).
Об активности апоптоза судили по степени активности поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы (ключевого фермента активации апоптотической гибели клеток), которую определяли с использованием тестнаборов Атегайат Рйагтас1а Вю1ес11. Глубину некротических повреждений кардиомиоцитов оценивали по количеству выхода миоглобина в кровь, содержание миоглобина измеряли спектрофотометрически.
Пример 7. Острую гипобарическую гипоксию (как одно из наиболее адекватных методик для изучения состояний гипоксии) в сочетании с гиперкапнией моделировали путем подъема низкоустойчивых к гипоксии животных на критическую высоту 11500 м со скоростью около 1200 м/мин. Если время жизни на высоте превышало 10 мин, то моделирование гипоксии прекращали и животных относили к условно высокоустойчивым, а животных время жизни которых на высоте было меньше 10 мин, - к условно низкоустойчивым. В исследования брали только низкоустойчивых (НУ) к гипоксии животных. В ходе повторного эксперимента по подъему НУ животных на высоту - моделировании острой гипобарической гипоксии в сочетании с гиперкапнией регистрировали время потери позы (ВПП), время жизни время от окончания подъема на высоту до остановки дыхания либо появления первого атонального вдоха, время реституции (ВР) - от остановки дыхания до момента восстановления активной позы после спуска животного. Рассчитаны коэффициент устойчивости к гипоксии как отношение времени жизни к времени реституции, увеличение которого говорит о возрастании резистентности организма к действию экстремальной кислородной недостаточности.
Исследуемые соединения вводили внутривенно (способ введения выбран как отражающий максимальный эффект препарата) за 15 мин до опыта. Разработанное средство также вводили внутривенно в форме инфузии, либо в таблетированной форме перорально, либо в виде суппозиториев.
В норме в миокарде активность поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы в миокарде равна 0,035±0,006 пкмоль/мг белка, а в мозге 0,030±0,004 пкмоль/мг белка.
Как показало исследование, эффект разработанного средства не является простой суммой входящих в него ингредиентов - имеет место выраженный положительный синергизм ингредиентов по антиапоптотическому действию (сумма эффектов отдельных ингредиентов в тех же дозах дает эффект почти в два раза менее выраженный, чем в созданном лекарственном средстве). По степени выраженности эффекта при оптимальном соотношении ингредиентов в созданном лекарственном средстве независимо от его формы сила эффекта существенно не изменяется.
- 5 014753
Таблица 2 Активация апоптоза и состояние защитных систем организма при острой гипобарической гипоксии в сочетании с гиперкапнией ' ' ' ' ВР, с
Показатель/препарат
Доза, мг/кг
ВЖ, с
ВПП, с
Коэффициент
Активность ПАРП, устойчивости % от контроля
Контроль
3-окси-3-метил-6-оксипиридина сукцинат
100
507+45
778+107’
7071145
56+9
542+69
136122’
156129’
680169
642169
1,1010,13
Гутимин_________
Янтарная кислота
500
100
100
784+107
986187*
747+90*
136139*
186+32*
121+34
690+83
685+82
1042+69*
1,14+0,10
1,45+0,12’
1,010,2
Инозин
НАД
100
1,0
10,0
754+30*
2034+234’
20771109’
186139*
936+79* 1036+9Т
680+69
1042+44
1000+82
Оксибутират лития
100
1345189’
436190’
885182
3-окси-6-метил-2-этилпиридин + инозин
50+100
1838+144’
739+71
1042144’
1,7610,14’
3-окси-6-метил-2-этилпиридин + НАД
50+1,0
25771112’
1136+79’
868+82’
2,96+0,12’
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат
50+1,0+100
5745+89’
2336+109’
885+82
6,510,2’ миокард 245+26 204+21* мозг
356+42
312+29
208129
202119
212+23
225+22
192+23’
100+29’
103+24’
200+33
185182’
104+14’
44+4’
317121
302+32
290183
325+20
242124*
180+23**
142144**
300182
289+18’
132120’
НАД + инозин в форме внутривенной инфузии
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат +
50+1,0+100
5684+7Т
2340191
906+62
29+2’
НАД + инозин в таблетированной форме
3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат
НАД + инозин в виде суппозиториев
50+1,0+100
5750+75’
2389+78’
897+63
6,410,2’
46+14’
34+2’
Примечание: сравнение различий средних: *- с нормой, с контролем
Пример 8. Купирование апоптоза при ишемии миокарда, развившейся на фоне артериальной гипертонии.
Артериальную гипертензию нормотензивных крыс воспроизводили путем наложения лигатуры в виде титанового спиралевидного кольца на участок аорты с отходящими от нее артериями почек. Достигали сужения просвета аорты на 2/3 диаметра. Животных оперировали под наркозом и вскрывали брюшную полость. Артериальное давление измеряли путем использования датчика с резиновой манжеткой на хвосте животного. Сигнал от датчика регистрировали на мингографе ЕМТ 118. На 30 сутки после операции все животные были разделены на две группы: в первой группе животным была лигирована левая нисходящая межжелудочковая артерия в верхней ее трети - воспроизведена жесткая ишемия миокарда, а во второй - необратимая двусторонняя окклюзия общих сонных артерий шелковой нитью (см. пример 9). Операцию проводили стандартно, она занимала не более 7-10 мин, затем крысы быстро восстанавливались после наркоза. Животных подвергали эвтаназии на 10 сутки после операции в обеих группах. Все исследуемые соединения вводили внутривенно (способ введения выбран как отражающий максимальный эффект препарата) через 15 мин после перевязки коронарной артерии. Разработанное средство также вводили внутривенно в форме инфузии на 5% глюкозе, либо в таблетированной форме перорально, либо в виде суппозиториев.
Таблица 3 Активация апоптоза и состояние защитных систем организма при остром инфаркте миокарда, развившегося на фоне артериальной гипертензии (через 6 ч после перевязки коронарной артерии)
Показатель/ препарат Длительность аритмий, мин Зона ишемии, % от массы миокарда Зона некроза, % от массы миокарда Зона некроза, % от зоны ишемии Содержание миоглобина через 8 часов, мкг/г сухой массы Активность ПАРП
Контроль 97+12 47±4 37+4 79+4 167+23 0,435+0,045***
- 6 014753
3-окси-6-метил-2- этилпиридин, 100 мг/кг 58+9* 39+3* 26±9* 67+3* 127+12 0,256+0,032**
Ь-карнитин, 75 мг/кг 68±8* 40±3* 28+9* 70+5* 132+10 0,406±0,030
3-окси-6-метил-2этилпиридин + инозин, 100+100 мг/кг 46±6* 32+3* 17±2* 53±6* 96+10* 0,205±0,047**
З-окси-б-метил-2этилпиридин + НАД, 100+1,0 мг/кг 17+2*** 30±4*** 13+2*** 47+4*** 67+8** 0,062±0,006***
3-окси-6-метил-2этилпиридин + НАД+ инозин, 100+1,0+100 мг/кг 16+3*** 21 +2*** 8+1*** 38+3*** 49+5*** 0,052+0,004***
3-окси-6-метил-2этилпиридина сукцинат + 1_- карнитин + НАД + инозин, 100+50+1,0+100 мг/кг внутривенно в инъекционной форме 6+4*** 16+1*** 4,0±0,5*** 25+2*** 32+4*** 0,045±0,003***
3-окси-6-метил-2этилпиридина сукцинат + 1_- карнитин + НАД + инозин, 100+50+1,0+100 мг/кг в таблетированной форме 10±4*** 17,4+1,4*** 4,9±0,7*** 26+3*** 36±4*** 0,049+0,003***
3-окси-6-метил-2этилпиридина сукцинат + 1_- карнитин + НАД + инозин, 100+50+1,0+100 мг/кг в виде суппозиториев 8+3*** 16±2*** 4+2*** 24+4*** 31+4*** 0,043+0,005***
-π о * о #
Примечание: сравнение различии средних: - с нормой, - с контролем
- 7 014753
Защитное действие разработанного средства, независимо от способа введения, в экстремальных условиях, острой глубокой ишемии миокарда, показало ее значительное превосходство, выявило синергизм в действии входящих в него ингредиентов и в результате позволило перейти от трансмурального инфаркта миокарда до не угрожающего для жизни ишемического поражения мышцы сердца. Описанный положительный эффект не удается достичь ни препаратом 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат, ни при его комбинации с каким-либо из ингредиентов в отдельности. Обращает на себя внимание тот факт, что резко сокращается отношение некротизируемой зоны к общей массе пораженного миокарда (зоны ишемии), что коррелирует с регистрируемым при этом резким снижением активности поли-(АДФрибозы)-полимеразы - маркера апоптоза (г 0,76, р<0,001). Это означает, что ингибирование апоптотического процесса и его перехода в некротические изменения под влиянием патентуемого средства купирует некротические изменения в миокарде и тем самым резко ограничивает зону некроза миокарда, значительно уменьшает степень выраженности аритмий.
Пример 9. Купирование апоптоза при ишемии мозга, развившейся на фоне артериальной гипертонии.
Воспроизведение патологии описано в примере 2.
Неврологический дефицит оценивали слепо (без информации о распределении крыс по группам) через каждые 30 мин в течение 1 суток по шкалам балльной оценки С.Р. МсСго\т (1977). По шкале С.Р. МсСго\т (1977) 31гоке 1ибех возрастал с появлением отдельных признаков неврологического дефицита (неврологический балл изменялся от 0-1 (норма) до 20 (смерть)). Основные признаки неврологического дефицита включали ограничение подвижности животного, птоз (одно- или двусторонний), кружение, гиперактивное поведение, вращательное, тонические и клонические судороги, кому со слабым болевым ответом или его отсутствием. Для статического анализа полученных данных по динамике неврологического дефицита использовали дисперсионный факторный анализ ΑΝΟνΑ. Для оценки летальности и отдельных неврологических проявлений применяли тест Фишера.
В контрольной группе в первые 3 ч после окклюзии общих сонных артерий вращательные и клонические судороги зарегистрировали у 80% животных, а в подгруппе, получавшей 100 мг/кг массы животного, 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината + 100 мг/кг холина альфосцерата + 1,0 мг/кг НАД + 100 мг/кг инозина всего в 24% случаев. При оценке досуточной летальности необходимо отметить, что в контроле 50% летальность отмечалась в интервале до 8 ч, тогда как в подгруппах, леченных комбинированным средством 100 мг/кг 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината + 100 мг/кг холина альфосцерата + 1,0 мг/кг НАД + 100 мг/кг инозина и 100 мг/кг 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината + 1,0 мг/кг НАД + 100 мг/кг инозина в интервале до 8 ч ни одного летального исхода не зарегистрировано. Оценка летальности к концу первых суток после глобальной ишемии мозга показала 100% гибель в первой подгруппе, 85% во второй подгруппе, 70 и 68% в 3-1 и 4 подгруппах соответственно и 50 и 45% - в 5 и 6 подгруппах соответственно. Средняя продолжительность жизни в 1 подгруппе составила 8,7±1,7 ч, во 2 12,2±1,5 ч (р<0,05), в 3 - 14,5±2,1 ч (р<0,03), в 4 - 14,2±1,9 (р<0,01), в 5 - 18,3±1,4 (р<0,002), в 6 - 23,9±2,3 ч (р<0,001). Следует отметить, что к концу первых суток средний балл по шкале МсСтоте (1977) у контрольных животных на 11 пунктов выше, чем под воздействием разработанного средства 100 мг/кг 3окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината + 100 мг/кг холина альфосцерата + 1,0 мг/кг НАД + 100 мг/кг инозина. Полученные результаты позволяют заключить, что разработанная комбинация обладает выраженной способностью повышать выживаемость животных при глобальной ишемии мозга и значительно уменьшать выраженность неврологического дефицита при сравнении с контрольной группой (фиг. 1).
В основе положительного эффекта созданного лекарственного средства независимо от способа введения лежит его способность в существенно большей степени ингибировать активность поли-(АДФрибозы)-полимеразы и тем самым развитие апоптотической и некротической гибели клеток мозга (фиг. 2).
Особо обращает внимание, что на фоне введения разработанной комбинации уменьшение неврологического дефицита сопровождается купированием повышения активности фермента в течение первых суток, тогда как все препараты сравнения оказывают благоприятный эффект только в первые 6 ч после лигирования общих сонных артерий.

Claims (11)

1. Лекарственное средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма, характеризующееся тем, что оно содержит 3-окси-6метил-2-этилпиридин сукцинат, инозин и никотинамидадениндинуклеотид.
2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что оно содержит указанные компоненты при следующем соотношении, мг: 3-окси-6-метил-2-этилпиридин сукцинат от приблизительно 25 до приблизительно 1500, никотинамидадениндинуклеотид от приблизительно 0,5 до приблизительно 100, инозин от приблизительно 100 до приблизительно 1200.
3. Лекарственное средство по п.2, характеризующееся тем, что оно дополнительно содержит Ькарнитин или его производное в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг.
- 8 014753
4. Лекарственное средство по п.3, характеризующееся тем, что в качестве производного Ькарнитина оно содержит Ь-ацетилкарнитин.
5. Лекарственное средство по любому из пп.1-4, характеризующееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.
6. Лекарственное средство по п.5, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде инъекционной лекарственной формы.
7. Лекарственное средство по п.6, характеризующееся тем, что оно находится в форме лиофилизата.
8. Лекарственное средство по п.6, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде твердой лекарственной формы.
9. Лекарственное средство по п.8, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде таблетки или таблетки с покрытием.
10. Лекарственное средство по п.8, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде твердой капсулы.
11. Лекарственное средство по п.5, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде суппозитория.
EA200702356A 2005-04-28 2006-04-19 Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение EA014753B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005112851/15A RU2311180C2 (ru) 2005-04-28 2005-04-28 Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма
PCT/RU2006/000198 WO2006115436A1 (fr) 2005-04-28 2006-04-19 Medicament destine a la prevention de la progression de changements apoptotiques et a l'interruption de changements necrotiques dans les tissus du corps

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702356A1 EA200702356A1 (ru) 2008-04-28
EA014753B1 true EA014753B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=37214997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702356A EA014753B1 (ru) 2005-04-28 2006-04-19 Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1878431B1 (ru)
AT (1) ATE504304T1 (ru)
DE (1) DE602006021167D1 (ru)
DK (1) DK1878431T3 (ru)
EA (1) EA014753B1 (ru)
GE (1) GEP20104911B (ru)
PT (1) PT1878431E (ru)
RU (1) RU2311180C2 (ru)
WO (1) WO2006115436A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2671200C2 (ru) * 2015-12-07 2018-10-30 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты
RU2664453C1 (ru) * 2017-11-24 2018-08-17 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производное 3-гидроксипиридина с анксиолитической и ноотропной активностью

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999006042A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 Smithkline Beecham Corporation Caspases and apoptosis
RU98104073A (ru) * 1995-09-14 2000-01-27 Эл-Экс-Ар Биотекнолоджи Инк. Композиция, обладающая антиапоптотической активностью, содержащая смесь фосфолипидов
RU2000108431A (ru) * 1997-09-03 2002-03-10 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. Ингибиторы поли(адф-рибоза) полимеразы ("parp"), способы и фармацевтические композиции для лечения повреждения нервной или сердечно-сосудистой ткани

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5668114A (en) * 1996-05-08 1997-09-16 Birkmayer Pharmaceuticals NADH and NADPH pharmaceuticals for treating hypertension
RU2168993C1 (ru) * 2000-05-11 2001-06-20 Михин Вадим Петрович Средство для лечения нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда
RU2205640C1 (ru) * 2002-04-09 2003-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" Стабильный фармацевтический состав, содержащий мексидол
WO2004022039A2 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Neurological Technologies Inc. Use of guanosine or inosine as anti-apoptotic agents in the treatment of i. a. neurodegenerative diseases or injuries at the nervous system
CA2531062A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Emory University Compositions and methods for use of a protease inhibitor and adenosine for preventing organ ischemia and reperfusion injury
RU2250210C1 (ru) * 2003-07-25 2005-04-20 Институт Проблем Химической Физики Российской Академии Наук (Ипхф Ран) Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина и способ его получения

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU98104073A (ru) * 1995-09-14 2000-01-27 Эл-Экс-Ар Биотекнолоджи Инк. Композиция, обладающая антиапоптотической активностью, содержащая смесь фосфолипидов
WO1999006042A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 Smithkline Beecham Corporation Caspases and apoptosis
RU2000108431A (ru) * 1997-09-03 2002-03-10 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. Ингибиторы поли(адф-рибоза) полимеразы ("parp"), способы и фармацевтические композиции для лечения повреждения нервной или сердечно-сосудистой ткани

Also Published As

Publication number Publication date
DK1878431T3 (da) 2011-06-06
WO2006115436A1 (fr) 2006-11-02
EP1878431B1 (en) 2011-04-06
RU2005112851A (ru) 2006-11-10
EA200702356A1 (ru) 2008-04-28
PT1878431E (pt) 2011-06-30
ATE504304T1 (de) 2011-04-15
EP1878431A1 (en) 2008-01-16
GEP20104911B (en) 2010-03-10
DE602006021167D1 (de) 2011-05-19
RU2311180C2 (ru) 2007-11-27
EP1878431A4 (en) 2009-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103495173B (zh) 创伤治疗
ES2247716T3 (es) Promotores de la neovascularizacion y potenciadores de la neovascularizacion.
RU2262933C2 (ru) Медицинские композиции, содержащие аспирин
JPH0348672A (ja) ラノラジンおよび関連ピペラジン誘導体を使用する新規な処置方法
JP2010043094A (ja) 治療的血管新生および脈管形成におけるニコチン
US20090258821A1 (en) Tissue protective cytokines for the protection, restoration, and enhancement of responsive cells, tissues and organs with an extended therapeutic window
KR101425579B1 (ko) 개선된 조직 유지법
ES2210957T3 (es) Composiciones farmaceuticas que contienen norastemizol.
ES2914060T3 (es) Combinación de dofetilida y mexiletina para la prevención y el tratamiento de la fibrilación auricular
PT91705B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo farmacos inibidores de ace
EA014753B1 (ru) Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение
TW200305570A (en) Pharmaceutical composition for regeneration of cirrhotic liver
ES2507569T3 (es) Agente profiláctico o terapéutico contra enfermedades oculares acompañadas de un trastorno del nervio óptico
PT1853296E (pt) Utilização de um undecapeptídeo cíclico para a preparação de um medicamento para administração em situações de miocardia isquêmica
JP3993647B2 (ja) β−ナフトキノン誘導体及びそれらの塩類の新規な用途
CN109806263A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
JP2002536325A (ja) 疾患を治療するためのｌ−アルギニン基盤の処方およびその使用方法
JP2018537522A (ja) 組合せ
ES2396468T3 (es) Composiciones para uso en el tratamiento del síndrome mielodisplástico
JPS5865224A (ja) アテロ−ム性動脈硬化症の処置方法及び組成物
CN111939158A (zh) 光千金藤碱及其衍生物在制备治疗神经退行性疾病的药物中的应用
JPH027293B2 (ru)
RU2247559C1 (ru) Противотуберкулёзное средство
CN106619616A (zh) 3-烯基吲哚酮类衍生物在制备治疗miri药物中的用途及其药物组合物
RU2195273C2 (ru) Фармацевтические продукты для лечения и профилактики заболеваний, появляющихся в результате повреждения эндотелиальных клеток сосудов

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU