JPS5865224A - アテロ−ム性動脈硬化症の処置方法及び組成物 - Google Patents

アテロ−ム性動脈硬化症の処置方法及び組成物

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JPS5865224A
JPS5865224A JP57147886A JP14788682A JPS5865224A JP S5865224 A JPS5865224 A JP S5865224A JP 57147886 A JP57147886 A JP 57147886A JP 14788682 A JP14788682 A JP 14788682A JP S5865224 A JPS5865224 A JP S5865224A
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smooth muscle
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platelet
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アテロゲネシスの過程に関し最も広く認められている様
式(Ross等New England Journa
l ofMedicine 、  第295巻、第36
9〜577頁及び420〜425頁、1976;及びF
”riedman寺、Prog、 Hemastasi
s及U Throtnbosis 、 B 4巻、第2
49〜278頁、1978)は、血管の内皮膜に対する
血液動力学的、免疫学的又は代謝的な損傷を含み、これ
はその下方に存在する平滑筋層を血g要素に対し露呈さ
せる。この15R式において。
循環する血小板は損傷された血管壁部に付治し、その粒
状内容物を放出する。この現象はアテロゲネシスの過程
における次の過程を開始させるのに重大であると思われ
、この過程は平滑筋細胞の通常存在する血管の内側層か
ら動脈内膜(血管の内層)中への平滑筋細胞の移動及び
それらのその後の増殖である。これらの内部平滑筋アl
ロ胞は細胞外マトリックス物質を合成し、かつ脂質を吸
収してアテローム性動脈硬化症血官に見られるような発
泡細胞をもたらす。血管空腔部なせばめ、血流を妨げ、
かつ[111液が凝固する傾回を増大させ、この血管を
閉基するのは、十滑筋Mil+胞のこの過剰増殖とマト
リックス物質及び脂質の項太とである。従来、アテロゲ
ネシスの予防及び治療は、この病気に対する危険な因子
を減少させることに向けられ、たとえば高血圧患者にお
ける血圧を低下させること、糖尿病を治療すること、及
び高コレステロール症患者における上昇したコレステロ
ールレベルを減少させることに回けられていた。
動脈内膜における平滑筋細胞の局部的蓄積は、アテロー
ム性動脈硬化症の病巣の拡大に対し中心となるので、ア
テローム性動脈硬化症の予防及び治療に対する1つの極
めて重要な方法は、平滑筋細胞の増殖を抑えることであ
る。血小板は、平滑筋増殖に対するメツセンジャの支持
体であると思われる。血管の内皮膜が損傷された後、血
小板は露出領域を覆って、それらの粒状内容物を循環さ
せると共に、血管壁部に放出する。セロトニン、カルシ
ウム、アデノシン三燐酸及びアデノシン三燐酸が血小板
濃密体から放出される。血小板α−粒子ハβ−スロンボ
グロブロプリン、血小板ファクターIV、血小板フィブ
リノーゲン及び血小板に由来する成長因子を放出する。
これら種々の化合物の機能は光分に理解されていないが
、これらは止血及び(又は)損傷血管の回復に重要であ
ると思われる。血小板由来の成長因子は、他の研死者に
より、平滑筋細胞に対するマイトゲンであることが示さ
れている。血小板由来の成長因子の性質により、生体内
における平滑筋増殖の刺激に際しこの分子により演じら
れる役割を評価することは不可能であった。本発明の以
前には、平滑筋細胞の増殖を刺激するための血小板セロ
トニンの役割も未仰であり、又は示されていなかった。
今回、セロトニンはmlj胞培養物における平滑筋増殖
の有力なプロモータであり、生体内における血管損傷の
後、平滑筋増殖を媒介するのに重要であることが判明し
た。本発明の目的は、血管内膜における平滑筋増殖のこ
の生物学的徴候を制御して、アテローム性動脈硬化症の
状態を調節することである。これは、特に高血圧症、存
在するアテローム性動脈硬化症、平滑筋増殖の促進を伴
う血管手術及び血管閉基の危険或いは糖尿病がアテロー
ム性動脈硬化症の拡大の危険を蓄しく増大させるような
場合に使用することができる。
したがって、本発明は血管内のセロトニンの平滑筋細胞
増殖活性を抑制し、平滑筋細胞増殖から生ずるアテロー
ム性動脈硬化症の進行を制限かつ逆行させ、かつこの状
態を拡大するような高度の危険性が存在する場合この病
気の拡大を阻止するための薬剤を単独で又は組合せて使
用することからなっている。特に本発明はアテローム性
動脈硬化症の治療、及び血管の平滑筋細胞増殖から生す
るアテローム性動脈硬化症の進行を制限するのに有用な
方法及び医薬組成物を提供する。さらに詳細には、本発
明は哺乳動物の損傷血管における平滑筋細胞増殖の抑制
方法及びこの方法に使用する医薬組成物を提供し、これ
はセロトニン調節剤を平滑筋細胞増殖の抑制に有効曾で
咽乳動物に投与することからなっている。本明細書に使
用する「薬剤」と言う用語は、単一の薬剤及びこれら薬
剤の組合せの両者を意味する。
平滑筋細胞増殖の徴候を阻止するには、血管内における
血小板から放出されたセロトニンの生物学的活性を低下
させるため、種々の方法及び薬剤を使用することができ
る。血管におけるセロトニンを低下させるため使用する
方法は、単独で又は組合せて、セロトニンまで変換しう
るセロトニン先駆体の情を減少させるようなトリプトフ
ァンの少ない食餌を使用すること、或いは血液中におけ
るセロトニン先駆体又は七ロト二ン自身を阻害し、阻止
し、抑制し又は低下させろ薬剤を経口的、非経口的又は
その他のルートで投与することを包含する。食餌及び(
又は)抗セロトニン剤はアテローム性動脈硬化症状態の
ためのその他公知の薬剤又は治療と組合せて使用するこ
とができる。単独で又は抗血小板薬剤、血圧降下剤、脂
質低下技術又はその他の医療処置若しくは薬剤と組合せ
て使用するかどうかに拘らず、一般に適切なセロトニン
拮抗剤の種類は、セロトニン受体阻止剤、セロトニン蓄
積阻止剤、セロトニン吸収阻止剤並びにセロトニンの合
成又はその先駆体であるトリプトファンのオロ用性を抑
制する薬剤若しくは食餌を包含するが、これらのみに限
定されない。
血液中のセロトニンの活性は、上記したようなセロトニ
ンの合成に関し必要とされる必須アミノ酸であるトリプ
トファンが著しく少ないか欠如している人工食餌によっ
て低下させることができる。
これは、トリプトファンが不足するトウモロコシ系の食
餌を使用することにより、或いはトリプトファンを欠如
した人工アミノ酸混合物を使用することにより達成され
る。必須アミノ酸の欠如から生ずる望ましくない副作用
のため、抗セロトニン剤の使用が本発明では好適である
平滑筋細胞増殖な抑制するため使用しうる薬剤の第1の
群は、トリプトファンからセロトニンへの変換を阻害す
る物質、特にトリブトフ′アンヒドロキシラーゼ抑ff
1ll剤(たとえばp−クロル−フェニル−アラニン)
及び芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ抑制剤(たとえ
ばカルビドパ)である。
セロトニンは腸クロム親和性の細胞中で及び中枢神経系
で合成され、特殊の吸収系を介して血小板により吸収さ
れ、そして濃密体として知られる血小板機能質に貯蔵さ
れる。この経路における第1の特に特異的な酵素はトリ
プトファンヒドロキシラーゼである。この酵素はセロト
ニン合成における律速化合物であり、この酵素の活性を
阻止すると生成セロトニンの量が減少する。したがって
、たとえばp−クロル−フェニルアラニンのヨウナトリ
プトファンヒドロキシラーゼ抑制剤は、血管壁部におけ
る作用に使用しうるセロトニンの量を減少させ、アテロ
ーム性動脈硬化症の治療に有用である。セロトニンの合
成に関与する第2の酵素は5−ヒドロキシトリプトファ
ンデカルボキシラーゼである。この酵素の活性を選択的
に阻止する薬剤も同様にセロトニン生成を減少させ、し
たがってアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
カルビドパは上記したようなこの種の薬剤の原型の例で
ある。
使用し5る抗セロトニン剤の第2の群はセロトニン吸収
阻止剤、たとえば血小板によるセロトニン吸収を防止す
るフルオキセチン又はアミトリブチリンである。腸りロ
ム親オロ性細胞で合成された後の血小板セロトニンは血
液中に放出され、そこで特殊の転移系により血小板中に
急速に転移されるか、又は偏在する酵素、すなわちモノ
アミンオキシダーゼによって分解される。したがって、
血小板のセロトニン転移系の阻害は、血小板セロトニン
貯蔵物な機能的に除去し、かくしてより少ない量のセロ
トニンが血管壁部に対して作用することになる。したが
って、存在するセロトニン吸収阻止剤たとえばアミトリ
ブチリン(エラビル)又はフルオキセチンは、アテロー
ム性動脈硬化症の予防及び治療において有用な薬剤であ
る。
濃密体における血小板セロトニンの貯蔵物を除去するに
は、セロトニン蓄積を阻害する薬剤も使用することがで
きる。テトラベナジン及びラウウオルフイア・アルカロ
イドの種類の薬剤、たとえばレセルピン(セルパシル、
ラウリン、レセルボイドなど)がセロトニン蓄積を阻害
し、血小板からそのセロトニン含量を有効に除去する。
レセルピンはセロトニン受体阻止剤であるメチオセピン
と組合せれば実験的血管損傷の後に平滑筋#I胞増殖を
著しく低下させうろことが見出された。
平滑筋細胞に対するセロトニンの増殖作用を特異的に阻
害し、かつ抑制するには、セロトニン受体阻止剤、たと
えばメチオセビン、メチルボリン、メチセルギド、サイ
プロヘプタジン及び特にビゾチリン(4−(1−メチル
−4−ビペリジリジデン)−q、 1o−ジヒドロ−4
H−ベンゾ(4,5]シクロヘプタ[,2−b)チオフ
ェン)が好適に使用されるものである。セロトニン受体
阻止剤は平滑筋細胞増殖を刺激する血小板放出セロトニ
ンの能力を制限するための最も有効かつ特異的な方法を
提供する。放出されたセロトニンは平滑筋細胞表面上に
おいて特異受容体において作用し、この相互作用はセロ
トニン拮抗剤、たとえば上記したもの、並びにたとえば
スピロペリドール及びハロペリドールのようなブチロフ
ェノンによって阻止スることができ、さらにたとえばシ
ナンセリン及びミアンセリンのようなものも使用するこ
とができる。実験的血管損傷の後の平滑筋細胞増殖を防
止するKは、ピゾチリン及びメチオセピンが著しく効果
的であることが判明した。
上記のセロトニン拮抗剤の種類の他に、血小板賦活の抑
制剤として作用する薬剤も血小板の凝集及び損傷血管壁
部に対する血小板の付着を低下させ、したがって七ロト
二ン放出をも減少させる。
このように作用する薬剤の例は、fi+その合成を増大
させることにより(たとえばプロスタサイクリン若しく
はプロスタグランジンE1 及びそれらの同族体)、又
はその分解を減少させることにより(たとえばホスホジ
ェステラーゼ抑制剤、スルフィンピラゾン又はジピリダ
モル)、血小板環式AMPを上昇させるように作用する
薬剤;(21血小板スロンボキサンA2  の合成を低
下させる薬剤、たとえばシクロオキシゲナーゼ抑制剤、
たとえばアスピリン若しくはインドメタシン又はスロン
ボキサン合成酵素抑制剤、たとえばイリダゾール、並び
に(3)血小板中へのカルシウム流入を阻止する薬剤、
すなわちカルシウムチャンネル阻止剤、たとえばベラパ
ミルなどである。血小板/血管壁部の相互作用を抑制す
る目的で、したがって平滑筋細胞の増殖を低下させる目
的でこの群に属する薬剤を使用することは、当業界で既
に公知である。
しかしながら、これらの薬剤はセロトニンの作用を阻止
することに特異的に指向された化合物、たとえばピゾチ
リン及びメチオセピンと組合せるのに有用である。
上記した抗セロトニン対策のそれぞれは、単独で又は上
記した他の抗セロトニン挿入対′j技と組合せて、或い
は抗血小板薬剤若しくはその他の適当な医薬治療剤、た
とえば血圧降下剤、脂質降下技術などと組合せて使用す
ることができる。本発明の一面において、上記した異な
る群から選択される少なくとも2種のセロトニン拮抗剤
からなる新規な医薬組成物が、提供される。トリプトフ
ァン吸収から平滑筋受体におけるセロトニン作用に至る
経路の異なる個所でそれぞれ特異的に作用する薬剤の組
合せ物を投与することにより、セロトニンの作用の最大
抑制を達成する可能性が増大する。
さらに、押入の相対的特異性が増大され、個々の薬剤の
投与量を最小限にして、当業界で周知された窒ましくな
い副作用を回避することができる。
好適な対策は、セロトニン受体阻止剤を単独で又は1棟
若しくはそれ以上の、セロトニン合成抑制剤、セロトニ
ン蓄積阻止剤、セロトニン吸収阻止剤若しくは血小板抑
制剤、特にセロトニン蓄積阻止剤及び血小板機能抑制剤
から選択される抗セロトニン剤と組合せて使用すること
である。
上記した特定の医薬物質は当業界で公知ではあるが、そ
れらは平滑筋細胞増殖を抑制することによるアテローム
性動脈硬化症の予防又は治療に使用されておらず、かつ
またそれらは治療に対して組合せて使用されていない。
本発明に使用しうるその他のセロトニン受体阻止剤は、
ケタンセリン、デシプラミン、イミプラミン、クロルイ
ミプラミン、グロトリプチレン、ジベンゼピン、アミト
リブチリン、ドキセビン、グロチアデン、ピランダミン
、スピロベンゾフラン、シクラジンドール、ネホパム、
デキシマフエン、ダデダリン、アメダリン、キパジン、
トラゾドン、ジメリジン、トフエナシン、フエネタゾー
ル及びフェンフルラムを包含する。セロトニン拮抗剤活
性を有し、かつ使用しうるその他の化合物は、11−ア
ミノ−1,5−メタノ−1,2,5,6−テトラヒドロ
ベンゾシン;1−メチルアミノ−4−フェニル−1,2
,3,4−テトラヒドロナフチレン;6−ジアツー1.
3−ジヒドロ−3−ジメチルアミンプロピ/I/−3−
(p−フルオロフェニル)−インベンゾフラン;4−ベ
ンジル−1−(2−ベンゾフランカルボニル)−ピペリ
ジド、1,4−エタノ−4−フェニルーシクロペキンル
アミン、α−(p−クロルフェニル)−2−Jfルアミ
ノメチルベンジルアルコール;α−(2−メチルアミノ
エチル)−2−メトキシ若しくは4−トリフルオロメチ
ルフェニルベンジルエーテル又はp−アニシルー(1−
メチル−4−フェニル−6−ビベコリニル)−エーテル
テする。
セロトニンの合成、吸収又は蓄積の抑制剤は、好ましく
は血小板セロトニンレベルを低下させるのに充分な投与
量で経口的に投与される。これらの目的で使用される薬
剤の実際上のかつ有効な投与量は、血小板セロトニン含
址を監視することにより決定され、これはRa o等に
より実質的に記載されている〔[内生血小板セロトニン
の抽出に対する改良方法、J−、Lab 、 Cl1n
−Med−、第87巻、第1号、第129〜137頁、
1976)。血小板機能の抑制剤は人間において使用さ
れており、使用すべき抑制剤の実際の投与量は生体外の
血小板凝集の抑制を監視することにより決定することが
でき、これはR−Friedman及びE、 Burn
s  により記載されている〔[損傷動脈の増殖反応に
おける血小板の役割J 、Prog−Hemostas
is及び’l’hrombosis 、  第4巻、第
249〜27B頁、1978)。セロトニン受体阻止剤
も人間において使用されており、使用すべき阻止剤の実
際の投与量も、セロトニンに反応する生体外における血
小板凝集を監視しかつこの効果を阻止するのに必要なセ
ロトニン受体阻止剤の量を決定することにより決定する
ことができる。血小板におけるセロトニン、セロトニン
吸収又はセロトニン吸収抑制を監視するためのその他の
方法は、次の研究者等により記載されている( Nau
nyn−8chniedeberg’5Arc11. 
pharmacol 、  第296巻、第59〜65
頁、1976 ; 0− Lingjaerde 、 
Adv−Hiosci 、第31巻、第161〜167
頁、1981;’ruomisto 、 J−Phar
m −Pbarmac、第26巻、第92〜100頁、
1974 ; I’tichter等1,1・Phar
m −pharmac+第26巻、第763〜770貞
、1974;及び’I’uomisto % (C1i
n、 pharma−cal、 T”her 、 第6
5巻、随11号、第1714〜1718頁、1974)
血管損傷後の平滑筋増殖抑制剤としてのセロトニン拮抗
剤の効率を立証するためには(したがって、粉瘤の発現
の際の有効剤として用いられる)、他にもあるが、下記
の実験方法が用いられた。
アテローム性動脈硬化症の病巣を防止し又は処置スるセ
ロトニン拮抗剤の使用は、Tiell等の内皮膜除去法
にしたがって生体内で実質的に示されている〔lラッテ
における動脈内皮増殖に対する脳下垂体の影響J C1
rculation I(、esearch 、% 4
2巻、第5号、第644〜649頁、1978年5月〕
り試験開始前の2週間にわたり、体重300〜360.
!/のお丁のスプラグ−トウリ一種のラッテに一定組成
のゲラ歯動物用夾v餌を供給し7、自由に水を与える。
内皮膜除去のl!iJの2日間及びその後殺す寸での1
4日間にわたり、これら動物にブラセボ又は車体1kg
毎日1〜200 mqの試験化合物を与えた。内皮膜除
去の当日、経口投与量の1/1o  の量にて薬剤を静
脈投与した。内皮膜除去は風船カテーテル挿入により麻
酔動物の大動脈において行なった。動物の重体を投与の
時点から毎日測定し、動物の挙動を試験化合物の投与後
3〜4時間記録した。カテーテル挿入してから14日後
、全身潅流固定を67℃にて、015モールのカコジル
酸ナトリウム中の3%緩衝グルタルアルデヒド(pi−
17,4)により静水圧90〜100關の下で行なった
。大動脈を取り出し、等しい10個の断片に切断し、上
記の緩衝グルタルアルデヒド中に、さらに2時装置いた
後、四酸化オスミウム1%で処理し、脱水し、スフエー
ルの樹脂で浸透させ、かつ硬化させた。これら断片をス
テベナル青及び塩基性ツクシンで染色し、病巣の領域を
シアイスの標準型顕微説とビデオプラン型コンピュータ
ー画像分析器を用いて測定した。結果については実施例
を参照されたい。
アテローム性動脈硬化症の処1誰及び予防に対しては、
セロトニン合成、セロトニン吸収、蓄積の抑制剤及び受
体阻止剤並びに抗血小板薬剤を、そのままで又は慣用の
医薬担体と混合して経巨的に又は非経口的に投与するこ
とができる。それらはたとえば錠剤、分散性粉末、顆粒
、カプセル、シロップ及びエリキシルのような形態で経
口的に或いはたとえば滅菌注射用水溶液のような溶液と
して、非経口的に投与することができる。経口使用のた
めの組成物は、−m若しくはそれ以上の慣用のアジュバ
ント、たとえは甘味料、香料、看色料、及び保存料を含
有して、優雅な摂取し易い調製物を与えることができる
。錠剤は活性成分を慣用の医薬上許容しうる補形薬、た
とえは不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、乳糖及びタルク、粒状化剤及び崩壊剤、たと
えは殿粉及びアルギン酸、結合剤、たとえはステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸及びメルクと混合して注
性することかできる。これらの弁剤は、胃腸管に2ける
崩壊及び吸収を遅延させそれにより長期間にわたり作用
を持続させるよう公知技術によって被覆することもでき
る。同様に、懸濁剤、シロップ及びエリキシルは、活性
成分をこの種の組成物の調製に使用される慣用の補形薬
、たとゼば懸濁剤、たとえばメチルセルローズ、トラガ
カント及びアルギン酸ナトリウム;湿潤剤たとえばレシ
チン、ステアリン酸ポリオキシエチレン及びンルビタン
モノオレイン敵ポリオキシエチレン;保存料たとえばp
−ヒドロキシ安息香酸エチルと混合して含有することが
できる。カプセルは活性成分を単独で又は不活性固体希
釈剤、たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム及びカ
オリンと混合して含有することができる。注射用組成物
は当業界で公知のように配合することができる。これら
の医薬組成物は約90%までの活性成分を担体若しくは
アジュバントと組合せて含有することができる。
アテローム性動脈硬化症の治療に使用されるセロトニン
拮抗剤の有効型は、使用する特定化合物、投与方式及び
治療すべき状態の程度に応じて広(変化する。最適投与
値は上記した方法により容易に決定される。投与量は平
滑筋細胞増殖を少なくとも20%、好ましくは40〜9
5%低下させるのに充分な量とすべきである。通常、ア
テローム、  性動脈硬化症の治療における満足しうる
結果は、セロトニン受体阻止剤を動物体重1 kg当り
約2〜約200 +%J、好ましくは15〜50rn9
の1日投与量で、好ましくは毎日1回経口的に、或いは
持続放出形態として投与する際に得られる。特に大型の
唾乳動物については1日当りの全投与量約1〜約100
09、好ましくは5〜200 hQである。
(ハ)服用に迩する部位投与量形態物は約1〜約500
9を固体若しくは液体の医薬上許容しうる担体と緊密混
合して含有する。
以下の例により本発明を説明するが、これらのみに限定
されない。
例 1 平滑筋細胞をCoughlin  等により記載された
ように午の大動脈媒体の体外移植組織から増殖させた〔
[血小板由来の成長因子によるグロスタサイタリン合成
の血小板依存性刺激J Nature、第288巻、第
600〜602頁、1980:]。
10%の牛血清を含有するドルペッコの改質イーグル媒
地において35IIJ+の組織培養穴部1個当り105
 の細胞を接種し、24時間増殖させた。次いで、血清
含有媒地を取出し、MJ胞を媒地199中において24
時間靜置きせた。この静置培養物を次いで媒地199中
において試験すべきマイトゲンと共に又はそれなしに7
2時間培養した。
72時間の培養時間の後、細胞を回収してクールター計
数器によりMB胞個数を測定した。
第1表は、105 モルのセロトニンで処置すれた培養
物中に、より多(の平滑筋細胞が存在することを示して
いる。この効果は、より良好にマイトゲン活性を発現さ
せると報告されている血小板の少ない2%のヒト血漿の
存在下でも或いは非存在下でも、観察される。血小板由
来の成長因子(131)OF)、すなわち平滑筋a砲に
対する公知のマイトゲンは、この系に2いて活性である
ことが判かる。
第1表 細胞数/プレート (X1o−5) 比較   660±0.20 5.75±0.14セロ
トニン       8.34士043  12.19
±013(10−5M) セロトニン +     1051±0.27  14
.55±014半均 士 SEM  (n=6) 例  2 例1に記載したと同様に、平滑筋細胞を接種しかつ静置
させた。次いで、培養物をセロトニン、P D G F
若しくはサイプロへブタジン、セロトニン受体阻止剤で
処理した。次いで、培養物を血小板の少ない2.5%の
血漿と試験すべき薬剤とを含有する媒地199において
96時間培妥した。これらの結果を第2表に示す。
この例は、セロトニンが試験の終了時に存在する平滑筋
細胞の個数を増大させ、かつこの増加はセロトニン受体
阻止剤すなわちサイプロへブタジンにより低下されるこ
とを示している。セロトニンは、低濃度のP D G 
Fによりもたらされる細胞個数より多くの平滑筋細胞個
数における増加をもたらし、これらのセロトニン誘発性
増加もサイプロへブタジンにより低下される。平滑筋増
殖を最大限に促進させることが知られた牛胎児血清を陽
性比較として使用した。セロトニン受体阻止剤、メチル
ボリン及びメセオチピンを使用して、同様な結果が得ら
れた。その他のセロトニン受体阻止剤、たとえばピゾチ
リン、メチセルギド、スピロペリドール、ミアンセリン
も同様な結果を与えた。
第2表 細胞数/プレート 比  較         50±0.19     
    0セロトニン 10 ”M    7.68±
012      63セロトニン 」− サイプロへブタジン 10−6M         5.87±〇、15  
    10PDGF  O,5ng7jnl    
8.11 ±〇、23      39PDGF  4
.Ongfirl    I CJ、66±0.167
2サイプロへブタジン   11.11 ±0.07 
     771%牛脂児血清     8.24±0
.20      405%牛脂児血Ypt11.16
±0.11      7810%牛脂児血清    
12.86±0.11     10100HAS P
3平均士SEM(n=6)、2.5%、96時間培養“
最大チー(処置グループ数値−比較グループ数値)(1
0φ牛脂児血清数値−比較グループ数値)X1o0例 
 3 この実験においては、平滑筋細胞増殖を促進させる化合
物の能力の指標として、H3−チミジンの混入による刺
激を使用した。平滑筋細胞を96穴のリンプロラック(
直径5關/穴)に接種し、72時間増殖させた。次いで
、細胞を媒地199において24時間靜置きせた。培養
を開始させるため、血小板の少ない2.5%の血漿と、
H6−チミジン(5ucl/ mQと治療剤若しくは比
較物とを含有する媒地199の200 ul  と共に
細胞を培養した。
約36時間の後、細胞を食塩水で洗浄し、10%’r 
CAで固定し、水洗し、1%SDSで溶解させ、そして
この溶解物とH3につき計数した。この方法は、平滑筋
細胞により吸収されかつDNA中に組込まれたH5−チ
ミジンの量の測定を可能にする。
この過程は、細胞が増殖する程度でおこり、したがって
細胞増殖を刺激する物質の能力を試験するのに使用され
る。
この試験で得られた第3表のデータは、セロトニンが平
滑筋IIjJJ胞の増殖を刺激することを示し、これは
投与量に依存してH3−チミジンの組込み量の増大によ
って示される。さらに、これら結果は、セロトニン受体
阻止剤すなわちサイプロヘプタジン(サイプロ、io−
7M)がセロトニンに対スるこの反応を低下させること
を示している。平滑筋細胞の増殖を刺激することが知ら
れた血小板由来の成長因子(1ng/ ml )も、同
様にチミジンの組込みを増大させることが示される。
易−3−表− C)’M/穴 比  較         900±72      
 01%FC8290,3±25.9   222セロ
トニン 10  M   139.8±11.9   
  55セロト=ン1o  M    306.4±3
.1     240セロトニン 10−7M+ サイプロ        85.9±6.5     
 −4血小板由来の成長因子  4547±28.3 
    405平均 士 SgM(n=4)   Fc
5−牛胎児血清サイプロへブタジンの代りに、たとえば
ピゾチリンのような他のセロトニン受体阻止剤を使用し
た場合にも同様な結果が得られた。
例  4 この例は、全動物における血管内のセロトニンの活性を
低下させる介入物が血管損傷後の平滑筋細胞の増殖を著
しく低下させることを示している。
ふくらませた風船を有するカテーテルをその先端を下方
にして血管の長さに沿って挿入することにより、ラッテ
の大動脈から内皮膜を露呈させた。
動物モデルにおいて、この種の血管損傷はQdd−be
rg 等によって示されており〔[血管平滑筋細胞の動
力学:生体内の細胞増殖のパターンを研究するための新
規分析、5cience 、第205巻、第920〜9
22頁、1979)、損傷の48時間後にヒトのアテロ
ーム性動脈硬化症に類似した血管病巣の生成を刺激する
。ラッテにH3−チミジンを静脈注射し、これは増殖し
つつある平滑筋細胞のDNA中に組込まれる。1時間後
、大卿脈の平滑筋細胞LINAの特異活性を測定し、損
傷血管壁部における平滑筋細胞増殖の指標として使用し
た。
得られたデータを第4表に示す。
セロトニン受体阻止剤、すなわちメチオセビン(10・
l夕/kgi、p、、b、i、d、)による動物の予備
処理は、損傷により誘発される平滑筋細胞増殖の著しい
抑制をもたらす。たとえばビゾチリン、サイプロへブタ
ジン、メチセルギド、メチルボリン又はミアンセリンの
ようなその他のセロトニン受体阻止剤も同様な結果を与
える。血小板セロトニン貯蔵物を除去する薬剤であるレ
セルピンを食餌に添加することにより(−週間にわたる
0.51n9/kg i、p、q、d、  での予備処
理)、平滑筋細胞増殖におけるさらに減少が達成された
。これらの結果は、血管内におけるセロトニンの活性を
低下させるよう作用する薬剤が血管損傷の後に全動物に
おける平滑筋細胞増殖を防止すること、及びこれらの介
入物がアテローム性動脈硬化症で見られる増殖性血管病
巣を防止又は逆行させることを示している。
第4表 実験的面゛θ損傷の後における大動脈半滑筋細胞DNA
の特異活性:抗セロトニン治療の効果特異活性(CPM
/ugDNA) 比較         91.6±13.7 (81メ
チオセピン処理       18.1±5.3   
(61実験グループは、比較グループと太いに異なった
(plo、ol)。示した数値は平均値上標準誤差(N
)である。
上記の試験を反復して、血管損傷及び抗セロトニン治療
の後、平滑筋細胞1)NAに対する下記の特異活性(比
較に対する%)が見られた:未処置      100
  15    7ベヒクル処置      92  
 21     5レセルピン処置      68 
   12      4メチオセビン処置−2341
0 苦統計的に比較と異る(plool)。
種々の量のメチオセピンを使用して上記の方法を行なっ
た場合、下記の投与忙依存性の特異活性が見られた: 特異活性 標$誤差(チ)動物数 ベヒクル      100  1(S    7メチ
オセピ70.”rmli/に9    51    5
     5メチオセピン1.0ダ/Kg      
24    4     6メチオセビ73.0a17
/kp     23    7     6メチオセ
ピ7100・l’9/1%g2[1176例  5 この例は、セロトニン受体阻止剤、すなわちピゾチリン
によって得られる血管病巣の寸法の減少を示している。
y%i 300〜560gの雄のスゾラグードウリ一種
のラッテな個々に耳に標識して節に入れ、試験開始前の
2週間にわたり環境に慣らした。ラルストン・プリナ社
からの一足組成のゲラ歯動物用実験餌と水とを、任意に
動物に与えた。
内皮膜除去の前の2日間及びその後14日間にわたり、
体重1ゆ当925m1の投与量のビゾチリン及びプラセ
ボを9匹の薬剤動物群と19匹の比較動物群とに生理食
塩水中の餌によって投与した。
全動物には毎日午前8時と10時との間に投与した。内
皮膜除去手術の当日、経口投与量の171゜の量にて薬
剤を静脈投与しく大腿静脈)、最適の血液化合物#度を
得た。投与とカテーテルの実際的挿入との間には5分間
という最少の時間を置いた。投与の時点で毎日動物を秤
量し、そして各動  物の挙動を投与の3〜4時間後に
記録した。これらの動物を個々に約1分間明瞭な徴候に
つき検査し、次いで籠に戻した。
内皮膜除去の当日、エーテル吸入により#*を麻酔し、
そして次の方法でカテーテル挿入を行なった。左太腿動
脈ヲ露出させ、リドカイン−HC’1を局部的に施こし
て、血管を麻酔すると共に拡張させた。カテーテルの風
船先端な外部カテーテル輪隔によって?1!認臂ながら
大動脈弧領域に対し突入させ、約9[]OalHg  
の空気圧力にて所定の最大直径まで膨張させた。この膨
張したカテーテルを尾部の方から腸骨動脈の二肢部まで
抜き、そして収縮させた。このjII序をカテーテルを
ねじりながら6回反復して、血管の対称的内皮膜除去を
確保した。次いで、収縮した風船カテーテルを抜き取り
、次いで動脈を結紮してその領域を閉鎖した。
内皮膜除去の後14日目に、麻酔されかつペパリン化さ
れた動物につき約2[]omlの0.15モルのカコジ
ル酸ナトリウムにおける3%緩衝グルタルアルデヒド(
pH,Z4)を用いて90〜100−の静水圧で37℃
において全動物体(拍動心臓)の潅流固定を行なった。
カテーテルの挿入部位は左腸管穿刺部であり、挿入は動
脈弧中まで行なった。減圧眩引により右心房から流出物
を集めた。
次いで、大動脈を除去し、10個の等しい断片に切断し
た(Nn1〜6胸部、M7〜10腹部)。これら断片を
さらに2時間にわたり6%緩衝グルタルアルデヒドにか
け、緩衝液洗浄し、1%匹酸化オスミウムにより4℃に
て18時間後固定した。
後固定の後、これら断片をスプール樹脂で浸透させ、7
0℃にて硬化させた。断片2.6.8及び9を0−5μ
の厚さで縦方向に切断した。ステペネル青(2,0% 
KM、04、t3%メチレ/ブルー)と塩基性ツクシン
(1,0%)とを用いる2段階の多色染色を使用して核
質、細胞質、及び細胞外(ネオインチマルを含む)の成
分に対し組織学的な差を与えた。血管断片からの病巣を
シアイスの標準顕微鏡とビデオプランコンピュータの画
像分析器とを用いて平方ミクロン(um2)の断面積と
して記録し、そしてこれらの数値を長さ1000 um
まで規準化した。再皮膜下を示す病巣をこの分析に含ま
せた。胸部及び腹部断片からの数値は収集しなかった。
何故なら、病巣寸法に影響を与える内皮細胞の再成長速
度における差を示すような顕著な証明が存在しないから
である。病巣断面積の数値を下記第5表に示す: 第5表:比較及び処置wJ物からの平方ミクロ比  較
         50,285,1   60,51
0−5ピゾチリン    IL834.8  27,1
35.4ピゾチリンで処理した動物は、比較病巣面積と
比べて、平均77%の減少をもって胸部1す[片におけ
る減少した病巣形成を終始示した。腹部断片における病
巣形成は、同様な一貫性をもって55%減少した。
次の薬剤をそれぞれ示した投与量にて用い、同様な結果
が得られた: メチルボリン            3.5サイプロ
へブタジン        25.0メチセルギド  
          46.0スピロペリドール   
       46ケタンセリン          
  8.0ミアンセリン            50
0ピバムペロン            200例5及
び6 下記に示す成分を含有する錠剤及びカプセルを慣用技術
により調製すること殖でき、これらは1日当り1錠若し
くは1カプセルの投与量にて平滑筋細胞増殖を防止する
のに有効であった。
成  分              N量(In9)
ビゾチリン            25    25
トラガカント            10乳糖   
   197.5 コーンスターチ          25     −
タルカム         15 ステアリン酸マグネシウム      2.5同様に、
上記ピゾチリンの代りに0.5 タのレセルピンと10
11yのメチオセビンとを使用して、平滑筋細胞増殖を
防止するのに竹片な錠剤及びカプセルを製造することが
できた。
□・3.二/

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)トリプトファンヒドロキシラーゼ抑制剤と、末梢
    デカルボキシラーゼ抑制剤と、セロトニン吸収阻止剤と
    、セロトニン蓄積阻止剤と、セロトニン受体阻止剤とよ
    りなる異なる群から選択される少なくとも2種の薬剤の
    有効量の混合物からなる平滑筋細胞の増殖を抑制するの
    に使用する医薬組成物。
  2. (2)  メチオセピンとレセルピンとからなる特許請
    求の範囲第1項記載の組成物。
  3. (3)  サイプロへブタジンとレセルピンとからなる
    特許請求の範囲第1項記載の組成物。
  4. (4)有効量の血小板抑制薬剤を含んでなる特許請求の
    範囲第1項記載の組成物。
  5. (5)活性成分としてのレセルピンをセロトニン受体阻
    止剤と組合せてなる特許請求の範囲第1項記載の組成物
  6. (6)  セロトニン受体阻止剤がビゾチリン、メチオ
    セピン、メチルボリン、サイプロへプタジ/、メチセル
    ギド、スピロペリドール、ミアンセリン及びその組合せ
    よりなる群から選択される特許請求の範囲第1項記載の
    組成物。 (カ セロトニン受体阻止剤と、トリプトファンヒドロ
    キシラーゼ抑制剤、末梢デカルボキシラーゼ抑制剤、セ
    ロトニン吸収阻止剤及びセロトニン蓄積阻止剤よりなる
    群から選択される少なくとも1種の薬剤とからなる特許
    請求の範囲第1項記載の組成物。
JP57147886A 1981-08-27 1982-08-27 アテロ−ム性動脈硬化症の処置方法及び組成物 Pending JPS5865224A (ja)

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FR2511869A1 (fr) 1983-03-04
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