JPS62167725A - 卒中治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、それ自体楽物として公知のジルチアゼム、
ベラパミルまたはニフェジピンを有効成分とする卒中治
療剤に関するものである。

脳蘇生の治療剤として現在検討中のものにカルシウム拮
抗剤があることは、Ｎ、Ｇ、　ＢｉｒＣｈｅｒ「虚血脳
の保護Ｊ　（Ａｎｎ、　Ｅｍｅｒｇ、　Ｍｅｄ、、　１
４巻８号、１９８５年、７８４〜７８８頁）および、Ｓ
、　Ｅ−Ｇｉｓｉｏｌｄ、　Ｐ、　Ａ、　８ｔｅｅｎ　
ｒ脳虚血の業物療法」（Ｂｒ、　Ｊ、　Ａｎａｅｓｔｈ
、　、　　５７巻、１９８５年、９６〜１０９頁）等の
文献中に示唆されている。

循環障害におけるカルシウム流入ブロッカ−の意義が一
般的に開示されたのち、Ａ、Ｋａｐｐｅｒｔはフルナリ
ジ／を用いた限定的な臨床試験を行い、「循環障害にお
けるカルシウム流入ブロッカ−の臨床的意義。脳血管お
よび本稍皿管の病気におけるフルナリジンの効果Ｊ　（
Ｉｎｔｅｒ。

Ａｎｇｉ□、、　３巻、１９８４年、４５〜５０頁）に
おいて、脳血管不全および末梢動脈硬化における間欠性
版行症の諸症状に対して、フルナリジンが有効であるこ
との証拠があることを述べた。臨床研究の検討の結果、
Ａ、　Ｋａｐｐｅｒｔが薬効を認めたのは偏頭痛および
眩象で必る。この効果のメカニズムおよび他のカルシウ
ム拮抗剤の性質についての諸研究の結果からみても、本
発明の用途、すなわち閉塞性卒中（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ
　５ｔｒｏｋｅ）の治療を予測することはできない。す
なわち、後述するように、ラットの中太脳動脈および同
側酩頚動脈閉塞の結合（ＭＣＡＯ）によるアツセーにお
いて、フルナリジンは活性を示さない。この方法は、本
発明における卒中治療活性を有する化合物のスクリーニ
ング法として十分に確立された方法である。それ故、「
フルナリジンによる卒中後治療における虚血脳障害の改
宮Ｊ　（ＮｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ、
　７巻、１９８５年、２７〜２９頁）において、Ｊ　、
　Ｋ、　Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ、　Ｔ、　Ｗｉｅｌｏｃｋ
はフルナリジンが押姓単位壊死を減少させたことを報告
しながら、虚血°障害に続く障害中の病因プロセスが未
だに明瞭に定義されていないことを認めている。＊実、
Ｄ−Ｐ、　Ｒｅｅｄｙ等は、［急性巣状脳虚血に対する
ベラパミルの効果Ｊ　（Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ＋１
２巻３号、１９８３年、２７２〜６頁）において、カル
シウム・ブロッカ−でもあるベラパミルが局部脳血流を
改善せず、また、急性来状脳虚血において虚血脳を保＾
しなかったことを報告している。

また、Ｊ、　Ｒ，Ｂｅｒｇｅｒ等は、［カルシウム・チ
ャンネル・ブロッカ−二全体的脳虚血Ｊ　（Ｎｅｕ−ｒ
ＯＩＯｇ７＋　３３巷、５ｕｐｐ１．２　、１９８３年
、１８５頁）において、ラットにおける虚血脳障害のベ
ラパミルによる防止を研究した結果、重度の脳虚血の治
療にはカルシウム・チャンネル・ブロッカ−は無効であ
ることを本研究の結果が示１賀しているものと結論した
。カルシウム・ブロッカ−が、一般的にもまた個別的（
すなわちニモジピン）にも予測性がないことは、Ａ、　
１．　Ｆａｄｅｎ等の［実験的を髄虚血に対するカルシ
ウム・チャンネル拮抗剤ニモジピンの評価Ｊ　（Ｊ、　
Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、＋６０巻、１９８４年、７６９〜
９頁）およびＰ、Ａ、　５ｔｅｅｎ等の「イヌにおける
完全脳虚血後の脳血流および神経単位の回復のニモジピ
ンによる改善Ｊ（Ｊ。

Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　ａｎｄ　Ｍ
ｅｔａｂｏｌｉｓｍ、　５巷、１９８３年、３８〜４３
頁）における検討結果からも明らかである。

さらにまた、Ａ、　Ｗａｕｑｕｉｅｒ等は、誘発低酸素
症および過刺興普に対する９法剤、すなわちＤ−６００
、ジルチアセム、フルナリジン、ニカルジピン、ニフエ
’、；　ヒフ　、ニモジピン、ニトレンジピン、ベラパ
ミルおよびタイアバミルの作用を検討し、「脳保６隻剤
としてのカルシウム流入プロツカー：低酸素症および過
刺興膚性に対する比較作用試験Ｊ　（Ｊａｐａｎ　Ｊ、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　＋　３８巻、１９８５年、１
〜７頁）に記載しているが、これらの結果は、本願発明
により見出された卒中の治療用途を特定して示すもので
はない。血管組繊細胞に対するカルシウムの流入を阻害
するある穐の物質が一般的に抗虚血剤であることは知ら
れている。たとえば欧州ｔ￥ｊＩｆｆ−出願第１３２３
７５号明細書には、抗虚血Ａすが種々の心ｊ藏症状の予
防、治療に有用であることが記載されている。

Ａ、　Ｗａｕｑｕｉｓｒ　Ｑｌは、脳低酸素症に関する
ｇ験である旨を述べているが、それはｅｒｉｘラットに
対する効果を示すにとどまり、それ自体は本発明の卒中
治療法を教示していない。同様にしてＡ、　Ｗａｕｑｕ
ｉｅｒ寺による抗虚血効果は、上記欧州特許出願用１３
２３７５号明細曹中に開示さ几たＭ相性を支持する一般
的研究により示されたものであり、卒中の治療を示すも
のではない。

本発明は、それ自体薬物として公知のジルチアゼム、ベ
ラパミルまたはニフェジピンの効果欽を単位投与形態で
投与することによる卒中の新治療法を提供するものであ
る。

従って本発明は、卒中、ことに閉塞性卒中の患者の治療
のための方法に関するもので、この患者に卒中の治療に
有効鷺のジルチアゼム、ベラパミルおよびニフェジピン
から成る群から選ばれる化合物を投与することからなる
、この化合物は単位投与形態で製薬上許容しうる担体と
の混合物の形で投与される。

ジルチアゼムは、３−（アセチルオキシ）−５−（２−
（ジメチルアミノ）エチル）　−２，３−ジヒドロキシ
−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ペンゾチア
ゼビｙ−４（５Ｈ）−オンまたは（＋）−シス−５−（
２−（ジメチルアミノ）エチル）　−２，３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）　−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンアセテー
トなる化学名で仰られており、本発明は、その塩酸塩を
も包含する。ベラパミルは、α−Ｃ１−０２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル〕メチルアミン〕プロピ
ル）　−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル
）ベンゼンアセトニトリル、　５−Ｃ＜５．４−ジメト
キシフェニルエチル）メチルアミノ〕−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−イノ−１ｏビルバレロニト
リル、α−インプロピル−α−（（Ｎ−メチル−Ｎ−ホ
モベラトニル）−ｒ−アミノプロピル）　−３，４−ジ
メトキシフェニルアセトニトリルまたはイブロベラトリ
ルなる化学名で知られており、本発明は、その塩酸塩を
も包含する。ニフェジピンは、１，４−ジヒドロ−２，
６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジメチルエステルまたは４−　
（２’−二トロフェニル）−２，６−ジメテルー３，５
−ジカルボメトキシー１．４−ジヒドロピリジンなる化
学名で知られている。ジルチアゼムは、米国特許第５，
５６２，２５７号に開示された方法で製造される。ベラ
パミルは、米国特許第３．２６１．８５９号に開示され
た方法で製造される。また、ニフェジピンは、米国特許
第５，４８５，８４７号に開示された方法で製造される
。これらの薬剤は、また市販されておりそれにより入手
することもできる。

本発明の卒中治療剤の有効成分は、いずれも、カルシウ
ム・ブロッカ−としての活性を有する心臓薬であること
が知られている。特に、各化合物は欠配の各種の副次的
効果を斉らすことが知られている。すなわち、冠動脈痙
縮、中程度の血圧降下を斉らす末梢血管抵抗の減少、虚
血心臓病思考に対する耐容性試験用および与えられた作
業負荷に対する６搏度数と血圧との積の減少、抗細動、
抗アンギナ効果等である。これらの効果は、心筋酸素供
給を増加し、同時に心筋エネルギー消費および酸素要求
量を減少させる。換言すれば、本発明の化合物のＣＮＳ
としての用途は従来知られていない。

即ち、本発明は、上記化合物の卒中の治療という特定か
つ新規な用途の発見にかかわるものである。本発明にお
いて、卒中とは、脳血管障害（ＣＶＡ）とも称される脳
血管病、ことに急性卒中な宮む症状を意味する。脳血管
病はまた、一時的な脳虚血症状および脳虚血に伴うそれ
以外の脳血管に関する諸問題をも含む。通常の医者であ
れば卒中を的確に診断して本発明の投薬を決定すること
ができる。

本発明によれは、卒中治療薬であるジルチアゼム、ベラ
パミルおよびニフェジピンは、その有効量が投与され、
それぞれの−日経口投与量はジルチアゼムおよびベラパ
ミルでは約３０ないし５００１１？、好適には２４０な
いし４８０肩９であり、そしてニフェジピンでは約１な
いし８０ｍｇ、好適には４０〜７５１１９である。こと
にヒト成人の場合は、この−日投与虚を一回で、または
分割して投与することができる。

一般的に言って、初回投与量を大きくし、ついでそれよ
り少い櫨を経時的に連続投与して血中濃度を維持するこ
とが好ましい。

すなわち、ニフェジピンの場合は約１０ないし２０Ｍｇ
を一日４回、そしてジルチアゼムとベラパミルの場合は
約３０ないし８０ｍｇを一日４ないし６１！ｌｌ！Ｊ投
することが好ましい。投与形態は医師の判断に従うが、
急性卒中の場合は静脈注射が好ましいことがある。他方
、リスクの高い卒中患者の場合は経口投与が適当である
。投与量は患者の年令、体重、症状等により異なる。

患者によっては、心臓血管用途に現在知られている許容
黛を投与して、ついで卒中治療の投与量を投与して副作
用をモニターすることが好ましい。医薬組成物は、経口
または非経口投与形態の広い範囲から選択することがで
きる。投与形態はジルチアゼム、ベラパミルまたはニフ
ェジピンのうち一種を含み、医薬組成物自体はこの分野
の通常のものでありえ、市販の１組成物をそのまま本発
明の用途に用いることもできる。

医薬組成物は、薬学的に許容される固体または液体の担
体な含有する。固型製剤は、たとえば散剤、錠剤、分散
性顆粒、カプセル、カシェ−１坐剤等である。

固体担体は−またはそれ以上の物質であってそれ自体、
希釈剤、香味剤、溶解剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、崩
壊助剤等でありえ、またカプセル化剤でありうる。散剤
は、微細担体中に微細有効成分が混合されている。錠剤
は、適当量の結合性を有する担体と有効成分とが混合さ
れ、所望の形状と大きさとに成型されている。

散剤と錠剤は好適には５もしくは１０％ないし約７０％
の有効成分を官有する。

固体担体は、好適には炭酸マグネシウム、ステアリン【
浚マグネシウム、タルク、ｍｍ、乳ｍ、ペクチン、デ゛
キストリン、殿粉、セラチン、トラガカント、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩
、低融点ワックス類、カカオ・バター等である。製剤と
は、有効成分が、場合によっては他の担体とともに、カ
プセル形成成分の担体によって包囲された剤型をも包装
する。

ぼｒｉｌｌ　、散Ｍｌ　、カシェ−、カプセル剤は、蛇
口投与用の投与単位として使用される。液状製剤は、た
とえば溶液、懸濁液、乳液等をあげることができる。−
例をめげると水もしくは水とプロピレングリコールを用
いた溶液を注射故とすることができる。経口用の液体製
剤は、有効成分を水に溶解させ、色素、香味剤、女定剤
、粘度調節剤等を所望により添加して製造される。

経口用の懸濁製剤は、微細有効成分を、粘性動員、すな
わち天然もしくは含酸ゴム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩等の懸濁剤
とともに水中に分散させることにより製造される。

本発明の４１！畑は、好適には単位投与形態である。こ
の形態にあっては、有効成分は適当量に分割される。単
位投与形態は、包装された製剤、すなわちパケット化さ
れた錠剤、カプセル、バイアルもしくはアンプル中の散
剤等の分割された量の製剤を含有するパッケージの形を
とることができる。

単位投与形態は、それ故、カプセル、カシェ−または錠
剤等自体でありうるし、あるいはそれらが適当値包装さ
れた形態でもありうる。

単位投与形態の製剤中の有効成分量は、特定の使用法あ
るいは上記の有効成分の活性等により、１ｍｇないし２
００哩に調節されうる。

卒中治療剤として用いるには、最初の経口投与量が、ニ
フェジピンの場合は体ｉ〜あたり約０、１ないし０．２
０　ＩＩ？に、そしてジルチアゼムとベラパミルのＪ易
会は約０．４０ないし１．７５菖ｇとなるように有効成
分量を調節した製剤とするのが好都合である。投与黛が
、体ＮＫｆあたり有効成分としてニフェジピンの場合は
約０．１４報、ジルチアゼムとベラパミルの場合は約０
．８５　Ｑであるのが好適である。本発明の医薬組成物
は経口的または非経口的に投与される。遊離塩基もしく
は遊離酸または薬学的に許容される塩のび液は、好適に
はヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と
ともに水中に現金して製造される。分散製剤は、グリセ
ロール、液体ポリエチレングリコール、それらの混合物
または油中に有効成分を分散させて製造される。通審の
保存、使用条件下では微生物の繁殖を防止するために保
存剤が含有される。

注射用製剤は、好適には、滅ｌ水溶液もしくは懸濁液、
または即時使用用の滅菌粉末である。

いずれの場合においても滅菌されていること、および注
射針を容易に通過しうろことが必要である。製造または
保管中の安定性が良いこと、そして細１やカビによる微
生物汚染を受けないことが必要である。

担体は、溶媒または分散媒体であり、水、エタノール、
ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコ
ール、液体ポリエチレングリコール等）、それらの混合
物および植物油等を例示することができる。流動性を適
当に保つためには、たとえば、レシチンによるコーティ
ング、分散剤の場合は所定の粒径の保持、および界面活
性剤の使用等によって行なわれる。

微生物汚染の防止は、植々の抗菌、抗カビ剤、たとえば
バラゲン、クロロブタノール、フェノール、ンルビン酸
、チメロサール寺を使用して達成される。多くの場合、
砧や塩化ナトリウム等の等張化剤を使用することが好ま
しい。吸収遅延による注射製剤の持効は、たとえば、ア
ルミニウム・モノステアレートやゼラチンを使用するこ
とにより達成される。戚圃庄射溶液は、坊「定量の有効
成分化合物を適当な溶媒および所望に応じて上述した各
釉成分中に加えて、濾過による滅菌を行って製造される
。分散製剤は、一般的に言って、滅菌有効成分を、基本
となる分散媒および、上記した他の所望の成分を含む滅
菌担体中に混合することにより製造される。

滅菌注射溶液用の滅菌粉末は、有効成分と所望の各成分
を含有し、予め滅菌した溶液を真空乾燥または凍結乾燥
して製造される。

ここに、「薬学的に許容される担体」とは、溶媒、分散
媒、コーティング剤、抗菌もしくは防カビ剤、等張化剤
、吸収遅延化剤等の全てを包含するものである。これら
の媒体および各種化合物はこの分野において周知である
。演出の媒体および各種化合物が有効ｈＥｔ分と混合不
能である場合を除き、その全てが本発明の組成物におい
て便用９北である。

本発明の組成物は、他の有効成分化合物を含有すること
もできる。

投与法および投与針の均一化のために、非経日用の静注
用製剤は投与単位形態となっていることが特に有利であ
る。ここに投与単位形態とは、処理されるべ＠哺乳類に
対して一回の投与をするのに適したように、物理的に独
立した単位を意味し、所望の余効を奏するように計算さ
れた所足徽の有効成分と、所定菫の医薬用担当とからな
る単位である。

本発明による新規な投与単位形態の詳細は、次の２つの
要素により規定される。すなわち、（１）有効成分の個
有の性状と、達成されるべき特定の治療効果、および（
２）上記した病状を有する生体に対して当該病気を治療
するために当該有効成分を組成物とするにあたりこの技
術分野に個有の制限とである。

上述のとおり有効成分化合物は便宜かつ有効な投与に叶
ったように、その有効菫が薬物学的に許容される担体と
共に投与単位形態に製剤さされる。

非経口投与単位は、たとえは有効成分化合物がジルチア
ゼムかベラパミルの場合は、約２．５ないし１０薦９、
好適には５ないし１０１１９、そしてニフェジピンの場
合は約０．０２５ないし０．１８９゜好適には０，０５
ないしＯ，ｉ　ｉＩ９を含有する。比率で示すと、有効
成分化合物がジルチアゼムかベラパミルの場合は、一般
的にいって担体−あたり約０．５ないし２．５　ｍｙが
、そしてニフェジピンの場合は０．００５ないし０．０
２５１９が含有される。

ヒトの治療における１日肖りの非経口投与麓は、ジルチ
アゼムかベラパミルの場合は０．０７５ないし０．２２
５真ｙ／Ｋｇ、好適には０．０７５ないし０．１５ｍｙ
／ｈであり、ニフェジピンの場合は、１日当り０、０　
ＯＢないし０．０２３ｉ＋ｇ／縁である。

本発明によるジルチアゼム、ベラパミルおよびニフェジ
ピンの卒中治療効果を、以下に詳述する実質的に標準的
な薬理試験によって実証する。

試験法：卒中治療における活性成分のスフ１フーン法と
してラットを用いた中太脳動脈および同側総領動脈閉塞
の結合試Ｍ　（ＭＣＡＯ）中太脳動脈の隣接面部閉塞は
ヒトにおける卒中の通常の原因であって、このことは実
験動物を用いて惹起させることができる。拳法をラット
に適用することは技術的には可叱であるが、非常に困難
であり、かつ長時間を要する（　Ａ。

’ｌ’ａｍｕｒａ　ｅｔａｌ、、　ｒラットにおける果
状脳虚血１゜中太脳動脈閉塞後の早期神経病理学的結果
とその技法Ｊ　、Ｌ、　Ｃｅｒｅｂ　、　Ｂｌｏｏｄ　
Ｆｌｏｗ　Ｍｅｔａｂ、、　１巻、１９８１年、５６〜
６０員）。ライリス壌における原点から５閣のＭＣＡの
遠心閉塞は、常に梗塞をおこすとは限らない（ｐ、　Ｃ
ｏｙｌｅ、　ｒ若年ラットにおける中太脳動脈閉基」、
５ｔｒｏｋｅ、　１３巻６号、１９８２年）。

本発明の方法は、遠心ＭＣＡ閉塞を同側総額動脈結紮と
結合させて、果状脳虚血梗塞を再現性良く惹起させよう
とするものである。

フィッシャー系（Ｆ−３４４）の成雄ラット（２５０〜
５００？　）をハロセン封入稍中で麻酔させ、ついで動
物用麻酔箱（Ｄ、　Ｌ　Ｌｅｖｙ等、「実験用小動物に
対する吸収ガス供給用マスク」、ＬａｂｏｒａｔＯｒｙ
Ａｎｉｍａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、　３０巻５号、１９８
０年、８６８〜８７０頁）に移し、１．５％のハロセン
含有空気を送り込んで自然吸入させた。首の腹１１１１
１の皮屑と側頭頂部の皮膚を剃り、首を切開して左１１
１１１ａ頚動脈を二重結紮し、縫合間で切った。局所麻
酔で切開を浸潤し、４−０絹で閉じた。ついで左眼後方
部を切開し皮膚を牽引子で拡げた。廃山した側唄筋を電
気焼灼しくＪａｒｉｔ　　ＢｉｐｏｌａｒＣｏａｇｕｌ
ａｔｏｒ）　、部分的に除去した。下禎骨上部も同様に
除去した。Ｚｅｉｓｓ　ＯＰＭＩ　９９外科用顕微鏡を
用いて深部手術を施した。頬骨の吻側端が側頭鱗と癒合
する点の約１１１１１前部を直径２闘開頭した。ドリル
が硬膜内に入らないようにパーホールを頭骨を通して完
全にはドリルしなかった。ドリル後に残った骨を鉗子で
除去した。硬膜を刺して微少探針で反射させた。尾静脈
より０．３−の２％エバンス宵食塩水液を注射した。

エバンス宵は血清アルブミンと結合し、従ってたとえば
虚血等により生じた傷がない限り、血礪−脳関門を通過
しない。ＭＣＡの下部に小鈎を渡し、ついでＭＣＡを皮
質から取り除いた。宝石用二極鉗子を導入してＭＣＡを
電気焼灼し分離した。開頭術の後にＧｅｌｆｏａｍ　（
商品名）を塗布し、儲を４−０絹で縫合した、ハロセン
吸入を停止しラットを麻酔から覚醒させた。全身麻酔に
要した時間は約５０分間であった。１０分後に麻酔から
醒めた処置ラツ）　（ＭＣＡＯラット）は無処置ラット
と殆ど分別不能であった。、ＭＣＡ閉塞閉塞２匡後ラッ
トをケタミンで麻酔しく１５０１１ｇ／Ｋｆ、ＩＰ）死
亡させた。１０％中性緩衝ホルマリンに１０分間曲流さ
せて脳組織を固定させ、脳を取り出し分析開始前までこ
の固定液中で保存した。

脳虚血障害の程度を計るために脳を冠状に５方向に切っ
た。第１部はＭＣＡを結紮したレベルであり、第２ｇは
その２ｍ前部、第３部は２■後部であった。作画装置付
きのａｕｓＪｅｎａ　Ｃ１ｔｏｖａｌ顕微鏡（商品名）
とＨｏｕｓｔｏｎ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔディジタイジ
ング・ノセツド付きのＡｐｐｌｅ　ＩＩプラス・コンピ
ューターを用いて、エバンス宵組織湿血の程度によって
示される虚血障害面積を測定した。

それに用いたソフトウェア・パッケージはＲ十ＭＢｉｏ
ｍｅｔｒｉｃｓ　（Ｎａｓｈｖｉｌｌｅ　＋　ＴＮ）か
ら購入したものであり、Ｂｉｏｑｕａｎｔ　ＩＩと称さ
れている。、、Ｂｔｏｑｕａｎｔｎプログラムにより得
られた病巣面積（ＩＩＩ！ｌりから、前後セクション間
の半球の虚血障害面積（關５）を２１向の切＠１１１１
ｔ容積を足して訂昇して算出した。

予備試験において、脳虚血度を、ＭＣＡＯラットと除脳
ラットとで比奴した。除脳ラットにも同様な外科地部な
したが、二極電気焼灼鉗子は動脈から晶れて、蜘網膜下
仝闇中にアクテベートさせた。

ＭＣＡと同側聰′４ｆｉ動脈閉塞の准血唾沓部位におけ
る効果は、第１表中において冠四部に示されている。虚
血障害の脳半球谷積データは単２表に示されている。す
なわち除脳ラットとＭＣＡＯクラット１史柾の大きさが
比較できる。

第　　２　　表 除脳ラット　　　　　ＭＣＡＯラット １　　　　　　　　５．８０　　　　　　　６３．６７
２　　　　　　　　５．３２　　　　　　　５７．７４
３　　　　　　　　４．５０　　　　　　　３７．０７
４　　　　　　　１０．２０　　　　　　　２４．４０
５　　　　　　　　５．６１　　　　　　　４５．５７
１脳半球虚血陣署は冠側部の６領域の容積を昇出した推
ａｔｌｌＪＩＩである。脳半誠虚皿障吉の比奴は非Ｒ５
ｔｕｄｅｎｔｓ　Ｔ−テスト法を用いて行った。

傘”Ｉ）＜０．０１ ＭＣＡＯラットを除脳ラットと比較すると、前側部およ
び中部冠側部において朧血障害が顕著に大きく、そのこ
とは障害面積および金冠側部の＃害面積パーセントの両
方にあられされている。

−万、後側冠側部では、ＭＣＡＯラットは除脳コントロ
ール・ラットとくらべて障害面積が大きい傾向がみられ
た。ＭＣＡＯラット対除脳ラットうでは、金冠５１１ｊ
部面積（Ｆｙ！、基ｍ織および非硬メ甜城）が、前側部
および後側部で、それぞれ６．９％、４．１％小さかっ
た。この冠側面槓の減少度は小さいとはいえ統計的には
有意である。中脳大動脈および同側酩領励１紙の同時結
紮により生起する晟血脳組峨障否は除脳手術のみにより
生ずる障害よりも常に太さかった。

障害聞績は前側部および中部７ｃｉＩ１１部において最
大であり、このことはラットの中部脳動脈分布■積と一
致している。ｂ、４ｃＡＯラツトの前側および後側冠側
部面槓（梗塞および非便肩組織）が僅かながら小さかっ
た生物学的＃徴の理由は不明である。エバンス青＆血（
皿載脳関門破壊）により確認された虚血障害の定置化に
はＢｉｏｑｕａｎｔＵイメージ分析法が有用であること
が判明した。

本モデル系による虚血脳組織障杏反のフレは相当８Ｉｉ
に低く、従って病変の大きさの減少により治療が奏功し
たことが十分にわかる。本発明の化合物を動脈結紮後に
投与することにより一組＃障害の程度が減少するので、
このスクリーニング法により、活性を有するものと判断
される。矢の第６表、第４表お↓ひ第５表には、組織学
的コントロールに対する各化合物の比較として、七の減
力が示されている。

表中、ｎは実験に使用されたラット数を示す。

ＩＰは腹腔同投与を示す。−７は障害面積の平方ミリを
、閣５は陣沓脳半球谷績の立方ミリをそれぞれ示す。

第３表 ジルチアゼム １０．８５±１．４２ １５．４０±１．３１　　　　　　５４．０８±４．６
２１３．１０±０．９５ ジルチアゼムの投与効果 （各投与菫あたりｎ＝５ン ３　　　　１１．２＋２．１　　　９．７５±１．９　
　　５．２±２．５”　　　５２．４−に７．６”１０
　　　１１．３±１．４　　８５　上１゜７”　　４．
６±２，６　　３２．０±７．０＄５０　　　１０．４
±１．６　１１．７　　上２゜４　　５５±２．８　　
３７．９±８．９本コントロールに対する相対減少菫、
ｐ＜０．０５脳厘血開始３０分後および２４時間後にジ
ルチアゼムを腹腔同投与した。動脈閉塞の４８時間波に
動物を殺し、イメージ分析法によりＶ塞の大きさを推定
した。

ジルチアゼムの６．１０および３Ｃ１＋ｇ／Ｆ４投与に
より、脳半球梗塞が期待値よりもそれぞれ４Ｑ、４１お
よび３０％減少した。

第４表 ベラパミル １０．８５±１．４２ １５．４０士１．３１　　　　　　５４．０８±４．６
２１３．１０±０．９５ ３　　　　１１．６±１．３　　　１１．５±１．７　
　　　５．９士１．８　　４０．０士６２１０　　　　
１６．１±１．６　　　１４．０±１．３　　　１２．
８±１．８　　５３．７±５．７５０　　　　８３±０
．７中　　　５．７±１．１”　　　　６．０±１．９
　　２１．９±４．６率中コントロールに対する相対減
少徹、ｐ＜０．０５脳虚血開始６０分後および２４時間
後にベラパミルを腹腔同投与した。ｋｈ脈閉塞の４８時
間後に動物を殺し、イメージ分析法により梗塞の大きさ
を推定した。ベラパミルの３０■／匂投与により、脳半
球便塞が期待値よりも６０％減少した、 第５表 ニアニジビン １０．８５土１．４２ １５．４０二１．３１　　　　　５４．０８土４．６２
１５．１０土０，９５ ニフェジピンの投与効果 （谷投与ｆあたりｎ＝５） ０．１　　　　１６．５±２．１１　　　１５．０土１
．０　　　９．５土２５　　　５５．２土６．００．３
　　　　１２．８二〇、９　　　１３．０土０．９　　
　５．６±１．１　　　４３．９土２．９１．０’　　
　　１０．５±０８９　　９１±１．０”　　　　２．
８土１，５申　　３０．２土６８傘傘コントロールに対
する相対減少虹、ｐ＜ｏ、ｏｓ脳虚血開始６０分後およ
び２４時間後に、ニフェジピンを腹腔内投与した。動脈
閉塞の４８時間後に動物を殺し、イメージ分析法により
梗塞の大きさを推定した。

ニフエジピンの１．０ｍｙ／Ｋｑ投与により、−半球＋
１１！塞が期待値よりも４４チ減少した。

ジルチアゼム、ベラパミルおよびニフェジピンがいずれ
も脳虚血開始後の障害面積を減少させたことからみて、
本発明の方法により、ヒトの卒中後の機能回復を長期間
にわたり改善することが示される。すなわち、卒中治療
剤としてのジルチアゼム、ベラパミルおよびニフェジピ
ンの、従来仰られていなかった有用な効果が上記の試験
から示されている。

％許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）卒中の治療に有効な量のジルチアゼム、ベラパミル
   およびニフエジピンから成る群から選ばれる化合物を単
   位投与形態において患者に投与することからなる、卒中
   の治療に使用する方法。 ２）化合物がジルチアゼムである特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３）化合物がベラパミルである特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ４）化合物がニフエジピンである特許請求の範囲第１項
   記載の方法。