PT86292B

PT86292B - Processo para a preparacao de uma composicao farmaceutica anti-hipertensora, contendo um activador de canal de potassio (por exemplo, cromacalina) e um inibidor de ace (por exemplo, enalapril)

Info

Publication number: PT86292B
Application number: PT86292A
Authority: PT
Inventors: Robin Edwin Buckingham
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1986-12-06
Filing date: 1987-12-04
Publication date: 1990-11-07
Also published as: DK639887A; CA1305420C; EP0271271A2; NZ222806A; EP0271271B1; AU607728B2; ATE71535T1; PT86292A; GR3003599T3; DK639887D0; KR880007081A; EP0271271A3; DE3776111D1; AU8209987A; ES2055709T3

Description

lização simultânea, separada ou sequencial na terapia da hipertensão.

processo consiste, em se incluir na referida composição os referidos componentes, juntamente com um suporte farmaceuticamente aceitável, e se proceder à sua mistura, sob condições de pressão e temperatura não extremas .

activador de canal de potássio é pinacidil ou um composto de formula (I)

em que Y é por exemplo N ou CH e R^, Rg, R^, Rg, Rg, R? θ Rg são, por exemplo, hidrogénio.

Um composto de formula (I) especialmente preferido é, a cromacalina. 0 inibidor de ACE é enalapril, lisinopril ou captopril.

-30 presente invento relaciona-se com

preparações farmacêuticas que têm actividade anti-hipertensora.

A EP-A-173848 descreve o uso de váriso compostos benzo-pirano, previamente descritos como anti-hipertensores, que são activadores do canal de potássio, úteis no tratamento de lesões cardiovasculares.

A EP-A-205292 descreve um grupo de piran-piridinas, que são também activadores de canal de potássio, úteis no tratamento da hipertensão, de lesões cardiovasculares e de lesões associadas com uma ligeira contracção muscular.

A Patente do Reino Unido No. 1489879 descreve o composto N-ciano-N-4-piridil-N'-1,2,2-tri-metil-propil-guanidina, e no Exemplo 47, descreve-se um processo pelo qual pode ser preparado. Em Drugs of the Future Vol. VI(3), 149,1981, o pinacidil é descrito como um vaso dila tador.É agora do conhecimento geral que o pinacidil é um activador do canal de potássio.

O Enalapril, o Lisinopril e o

Captopril são inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACE) com actividade anti-hipertensora, de fórmulas (A), (B) e (C):

COOH

CH₂CH₂CHNHCH((CH₂)₃NH₂)CON

COOH

3 '“2 ?

COOH (B)

(C) e são descritos em Drugs,31, (1986); Drugs of the Future,10 (11), 948 (1985; e Drugs of the Future 6(11), 731 (1981), respectivamente.

Descobriu-se agora que uma combinação de um agente anti-hipertensor activador do canal de potássio, como o pinacidil ou um benzopirano ou uma pirano-pir.idina como acima referido, e de um agente anti-hipertensor inibidor ACE, como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos compostos referidos, tem uma boa actividade anti-hipertensora. A eficiência da combinação é maior do que a que pode ser predizível a partir de uma consideração das actividades anti-hipertensoras dos componentes individuais e parece que um efeito sinergético está a ser produzido.

De acordo,o presente invento fornece um produto farmacêutico que compreende um agente anti-hipertensor activador do canal de potássio, como o pinacidil ou um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

(I) em qie ou Y é N e ® hidrogénio; ou como Y é C-R^ em que:

qualquer um de Rg e Rg é hidrogénio e o outro é seleccionado a partir da classe constituída por alquil Cg g-carbonilo, alco xi Cg_g-carbonilo, alquil Cg_g-carboniloxi, alquil Cg_g-hidroximetilo, nitro, ciano, cloro, tri-fluorometilo, alquil ^C1 6^-sul^finilo> alquil Cg_g-sulfonilo, alcoxi Cg_g-sulfinilo, alcoxi Cg g-sulfonilo, alquil Cg_g-carbonilamino, alcoxi Cg g-carbonilamino, alquil Cg g-tiocarbonilo, alcoxi Cg_g-tiocarbonilo, alquil Cg_g-tiocarboniloxi; 1-mercapto-alqilo ^C2-7' formilo, ou amino-sulfinilo, amino-sulfonilo ou aminocarboni lo, com a porção amino opcionalmente substituída por um ou dois grupos alquilo Cg_g, ou alquil Cg_g-sulfínilamino, alquil C₁_g-sulfonilamino, alcoxi Cg_g-sulfinilamino ou alcoxi Cg_g-sulfonilamino, ou etilenilo terminalmente substituído por alquil Cg g-carbonilo, nitro ou ou —C(alquil Cg θ)ΝΝΗ₂; ou um de Rg e Rg é nitro, ciano ou é metoxi ou amino opcionalmente ciano, ou -C(alquil Cg_g)-NOH alquil Cg_g-carbonilo e o outo substituído por um ou dois alquilos Cg_g ou por alcanoilo Cg um de Rg e é hidrogénio ou alquilo e o outro é alqui^{10 c}i_4* ^ou ambos Rg e R^ são poli-metileno ^C2-5‘'

R₅ é hidrogénio, hidroxi, alcoxi Cg_g ou aciloxi Cg_g; θ

Ρθ é hidrogénio; ou

Rg e Rg considerados em conjunto formam uma ligação;

R? é hidrogénio, alquilo C^_g opcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi g, alcoxi g-carbonilo ou carboxi, alquilo C₁_g substituído por halogénio. ou alcenilo ^C2-6' ^ari-l-⁰ou hetero-arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos ou átomos seleccionados a partir da classe constituída por alcoxi hidroxi, halogénio, trifluorometilo, nitro, ciano, acilo carboxilico ^ou amino ou aminocarbonilo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo C^_g; e

Rg é hidrogénio ou alquilo g; ou

R? e R_g considerados em conjunto formam poli-metileno Cg_₄ou -CH_O-(CH_O) -Z-(CH_n) em que m e n são inteiros de 0 a 2, de tal modo que m+n é 1 ou 2 e Z é oxigénio, enxofre ou NRg, em que R^ é hidrogénio, alquilo C₁_g, alcanoilo C₃ ·?, fenil-alquilo naftilcarbonilo, f enilcarbonilo ou benzilaarbonilo, opcionalmente substituído no anel fenilo ou naftilo por um ou dois alquilos C^_g, alcoxi C^_g ou halogénio; hetero-aril-carbonilo mono- ou bi-cíclico;

X é oxigénio ou enxofre; e a porção RgNCXR^ é trans relativamente ao grupo Rg, quando

Rg for hidroxi, alcoxi C^_g ou aciloxi e um agente aiti-hipertensor inibidor, como um composto de fórmula (A), (B) ou (C):

— ^CH2^CH2^<[^{HNHCH (CH}3 >^C0N

COOC R I ^{2 5} COOH (A)

ÇHNHCH((CH₂)₃NH₂)

COOH

COOH (B)

(C) na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial na terapia da hipertensão.

Num aspecto preferido, os componentes activos do produto são administrados simultaneamente.

presente invento fornece ainda uma composição farmacêutica, que compreende um agente anti-hipertensor activador do canal de potássio, como o pinacidil ou um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente anti-hipertensor inibidor de ACE, como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.

-80 invento fornece ainda o uso de um agente anti-hipertensor activador do canal de potássio, como o pinacidil ou um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um agente anti-hipertensor inibidor ι de ACE, como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), na manufactura de uma preparação farmacêutica para utilização simultânea, separada ou sequencial na terapia anti-hipertensora.

Os valores preferidos e adequados para os vários grupos ou átomos na fórmula (I) são os descritos para as variáveis correspondentes em EP-A-76075, 91748, 93535, 95316, 120426, 126311, 126380, 126367, 138134 e 205292. As referências das Patentes Norte Americanas correspondentes são U.S. Patent Nos. 4446113, 4542149, 4510152, 4481214, 4496565, 4555509, 4610992, 4571406, 4629734, 4575511, 4677116 e U.S. Serial No 871711, respectivamente.

Um composto de fórmula (I) particularmente preferido é o composto do Exemplo 1 da EP-A-76075 e da Patente Norte Americana No. 4446113, (I)-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo £b7-piran-3-ol.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos nas referências das Patentes Europeias acima mencionadas, nas quais a matéria do assunto é aqui incorporada por referência.

As composições e os produtos anteriormente descritos possuem uma actividade que diminui a pressão sanguínea, e são potencialmente uteis no tratamento de hipertensão.

Os compostos de fórmula (I), e seus sais podem ser preparados como descrito nas referências acima mencionadas das Patentes Europeias e Norte Americanas.

pinacidil e seus sais podem ser preparados como descrito na U.K. Patente acima mencionada.

produto do invento pode ser administrado por via oral a humanos e pode ser composto na forma de xarope, comprimidos, ou cápsulas para administração separada, sequencial ou simultânea.

Contudo, eles podem ser adaptados para outros modos de administração, por exemplo administração parenteral para pacientes que sofram de falhas cardíacas. Outros modos alternativos de administração incluem administração transdérmica ou sublingual.

Geralmente, as composições que contêm desde cerca de 0,5 a 25 mg de um composto de fórmula (A),(B) ou (C) por mg de pinacidil ou um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, são eficazes, dependendo na actividade do activador do canal de potássio.

DE modo a obter consistência na administração é preferido que a composição do invento esteja na forma de uma dose unitária. As formas de dosagem unitária adequada incluem comprimidos, cápsulas e pós em bolsinhas ou frascos. Estas formas de dosagem unitárias podem conter um total desde 0,5 a 100 mg de compostos activos do invento e mais usualmente desde 0,5 a 50 mg, por exemplo 0,5 a 25 mg, como 0,5;l;2;3;5;10; 15 ou 20 mg. Essas composições podem ser administradas desde 1 a 6 vezes por dia, mais usualmente desde 2 a 4 vezes por dia de um modo tal que a dose diária encontra-se desde 0,5 a 200 mg para um adulto humano de 70kg e mais particularmente desde 0,5 a 25 mg com a gama de dosagem acima indicada, nenhuns efeitos toxicológicos adversos são indicados com os compostos do invento.

As composições do invento podem ser formuladas com excipientes convencionais, como um agente de enchimento, um agente de desintegração, um aglutinador,

um lubrificante , um agente de gesto. Eles são formulados num modo convencional, por exemplo numa maneira idêntica à usada para os agentes anti-hipertensores.

É grandemente preferido que o agente anti-hipertensor activador do canal de potássio, como o pinacidil ou o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o agente anti-hipertensor inibidor de ACE, como os compostos de fórmula (A), (B) ou (C) sejam administrados na forma de uma composição de dosagem unitária, como uma dose oral unitária ou composição parenteral.

Estas composições são preparadas por mistura e estão adequadamente adaptadas para administração oral ou parenteral, e como tal podem ter a forma de comprimidos, cápsulas preparações liquidas orais, pós, grânulos, pastilhas expectorantes, pós reconstitutiveis, soluções injectáveis e para infusão ou suspensões ou supositórios. As composições administráveis oralmente são preferidas, em particular composições orais com forma, visto que elas são as mais convenientes para uso geral.

Os comprimidos e cápsulas para a administração oral são usualmente apresentadas numa dose unitária, e contêm excipientes convencionais como agentes de aglutinação, agentes de enchimento, diluentes, agentes de com pressão, lubrificantes, desintegrantes, colorantes, agentes de gosto e humidificadores.Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos neste ramo.

Agentes de enchimento adequados para serem usados, incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes similares.Agentes de desintegração adequados, incluem amido, poli-vinil-pirrolidona e derivados de amido, como amido-glicolato de sódio. Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de magnésio. Agentes de humidificação farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem o lauril-sulfato de sódio.

Estas composições sólidas orais podem ser preparadas por métodos convencionais de aglutinação, de enchimento ou de compressão .

Operações de mistura repetidas podem ser usadas para distribuir o agente activo através daquelas composições que empregam grandes quantidades de agentes de enchimento.Naturalmente, estas operações são convencionais nes te ramo.

As preparações líquidas orais podem ser na forma de, por exemplo, suspensões oleosas ou aquosas, soluções, emulsões, xaropes, ou elixires, ou podem ser apresentados como produto seco, para reconstituição com água ou com outro veiculo adequado, antes de ser usados. EStas preparações liquidas podem conter aditivos convencionais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metil-celulose, gelatina, hidroxi-etil-celulose, carboxi-metil-celulose, gel de estearato de aluminio ou agentes gordos comestíveis hidrogenados, agentes de emulsão, por exemplo lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou acácia; veículos não-aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo, óleo de amendoeira, óleo de coco fraccionado, ésteres oleosos, como estéres de glicerina, propileno-glicol, ou éter etilico; conservantes, por exemplo p-hidroxi-benzoato de metilo ou de etilo ou ácido sórbico, e se desejado, agentes de gosto ou de cor.

As formulações orais incluem também, formulações de libertação retardada, como comprimidos ou grânulos com um revestimento entérico.

Para a administração parenteral, formas de dosagem unitárias fluídas são preparadas contendo um composto do presente invento e um veiculo estéril. 0 composto,dependendo no veiculo e da concentração, pode estar tanto em suspensão como dissolvido. As soluções parenterais são normalmente preparadas por dissolução do composto num veículo e esterilizadas por filtração antes do enchimento nos frascos ou

âmpolas adequadas e de serem seladas.Vantajosamente, adjuvantes como um anestético local, conservantes e agentes tampão são também dissolvidos no veiculo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois do enchimento nos frascos e a água é removida sob vácuo.

As suspensões parenterais são preparadas substancialmente na mesma maneira excepto que o composto é suspenso num veiculo em vez de ser dissolvido e é esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes da suspensão num veiculo estéril. Vantajosamente, um surfactante ou um agente de humidificação está incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento .

Em adição, estas composições podem conter mais agentes activos como outras classes de agentes anti-hipertensores e de diuréticos.

É de prática comum que as composições estejam vulgarmente acompanhadas por instruções escritas ou impressas para a utilização do tratamento médico a que diz respeito.

É de apreciar que cada componente do produto do invento possa ser administrado por vias diferentes.

presente invento fornece ainda um método de tratamento da hipertensão em mamíferos incluindo o homem, que compreende a administração ao animal sofredor de uma quantidade eficaz anti-hipertensora de uma composição farmacêutica que compreende um agente anti-hipertensor activador do canal de potássio, como o pinacidil ou um composto de formula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente anti-hipertensor inibidor do ACE, como um composto de fórmula (A), (B) ou (C), em combinação com um suporte farmaceuticamente aceitável.

Os dados farmacológicos seguintes ilustram o invento.

Ο composto 1 é ο 6-ciano-3,4-di-hi dro-2,2-dimetil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7 piran-3-ol ( o composto do Exemplo 1 da EP-A 76075 e da US Patent No.4446115);

O composto 2 é o trans-3,4-di-hi dro-2,2-di-metil-4-(2-oxopirrolidin-l-il)-2H-pirano/^-3, 2-c7 piridin-3-ol (o composto do Exemplo 1 da EP-A-205292);

O composto 3 é o 6'ciano-3,4-dihidro-2,2-di-metil-trans-4-(N-3-metiltetra-hidro-2-pirimidona)-2H-benzo/~b7piran-3-ol (o composto do Exemplo 12 da EP-A-107423 e da US Patent No.4496565);

O composto 4 é o trans-4-N-acetila mino-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-2H-benzo/^-b7piran-3ol, (O composto do Exemplo 2 da EP-A-95316 e da US Patent No.4448214).

Dados Farmacêuticos

A potência da resposta anti-hipertensora dos compostos de formula (I) tem vindo a ser observa da em ratos machos, conscientes, espontâneamente hipertensos (SHR), quando os compostos são combinados com o inibidor da enzima conservadora da angiotensina (I), enalapril.

Para fins de experimentação, 36 ratos foram repartidos aleatoriamente em 4 grupos, cada um de 9 ratos. A pressão sanguínea sistólica (SBP) foi medida não invasivamente, usando uma técnica de batimento na cauda susceptível de inflamação descrita nas referências das Patentes Europeias acima mencionadas. O registo da experiência foi o seguinte.

TEMPO	GRUPO 1	GRUPO 2	GRUPO 3	GRUPO 4
(h)
0	véiculo	Enalapril	veículo	Enalapril
	(água)	3 mg/kg po	5 ml/kg po	3 mg/kg
	5 ml/kg po			PO
0,75	véiculo	veículo	composto 1	composto 1
	(água)	5 ml/kg po	0,3 mg/kg	0,3 mg/kg
			PO	PO

SBP foi medido em cada rato antes dos tratamentos descritos atrás e depois novamente às 1,75; 2,75 e às 4,75 h.Os resultados estão apresentados no Quadro I.

-15O zrd

O (d •H β

QUADRO

C D.

o

o irtí

O (0 •H

S-i (0 co

O

CU □

O !(Ú

O (d H íh

Π5 > dP

CM

O cu D K O

m &	«çj* X-* «tf	a	5 C	co JL
fH	in G	co	co	C
1	ι —	1	1

co +1 r*

	CN	CM	CO
CM	-H	44	•H
44	co	rM	in
CM 1	T	CM 1	r-H 1

		CM	CM
CM	-H	+1	+1 r-
44	rM	in	r· !t
00 1	r4 1	rH 1

0
	i(d
	U rd			CM
	fn ra	CM	CM	44
	rd ^U1	44	. 44	O
	>44	Φ	Γ- \|	r-4 1
rH	dP —'	1	1	1

H o

	lD	in	LH	m
	Γ*	C-	r*	t
	K.		•w.	·«
o	O	r-4	CM

Eh

-16Os resultados para os compostos 2 a4 foram os seguintes:

COMPOSTO 2 (A)COMPOSTOS

COMP.OSTO

COMPOSTO

CONTROLE

T EMPO

0	24616	0_z6 mg/kg 24416	PO	3 mg/kg po 24713	2 + (A) 24614
0,75	-3±2	112		-9H		-8±1
1,75	-4±2	-20±2		-2212		-4515
2,75	-2±3	-1213		-1413		-3214
4,75	-8±2	-1112		-16±2		-3113
COMPOSTO.. 3
TEMPO	CONTROLE	COMPOSTO 2_;0 mg/kg	3 Ρθ	COMPOSTO 3 mg/kg	(A) PO	COMPOSTOS 3 + (A)
0	251±5	25316		25414		255±3
0,75	0±2	0±3		-812		-13±2
1,75	0±2	-2013		-1013		-44±5
2.75	212	-2213		-1214		-48±4
4,75	-6±3	-21±3		-21±3		-4813
COMPOSTO 4
TEMPO	CONTROLE	COMPOSTO 4 0^15 mg/kg po	COMPOSTO 3 mg/kg	' (A) PO	COMPOSTOS 4 + (A)
0	27514	28115		28015		28511
0,75	-2±1	012		-4±2		-6±2
1,75	-6+2	-2614		-912		-4214(7)
2,75	-6±1	-2314		-12±3		-4112
4_;75	-2±1	-13±2		-1412		-3212

registo da experimentação para o pina cidil foi o seguinte:

TEMPO	GRUPO 1	GRUPO 2	GRUPO 3	GRUPO 4
(h)
0	veículo	Enalapril	veículo	Enalapril
	5 ml/kg po	3 mg/kg po	5 ml/kg po	3 mg/kg po
0,75	veículo	veículo	Pinacidil	Pinacidil
		5 ml/kg po	1 mg/kg po	1 mg/kg po

SBP foi medido em cada rato antes dos tratamentos descritos atrás e depois novamente às 1,75; ; 2,75 e às 4,75 h. Os resultados estão apresentados no Quadro II.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica, caracterizado por se incluir na referida composição um agente anti-hipertensor activador de canal de potássio e um agente anti-hipertensor inibidor de ACE (enzima, conversora da angiotensina), e um suporte farmaceuticamente aceitável, e por compreender a mistura dos ingredientes activos e do suporte em condições não-extremas de pressão e temperatura, preferencialmente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica.
2^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente anti-hipertensor activador de csial de potássio ser pinacidil ou um composto de formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:

em que ou Y é N e R₂ é hidrogénio; ou Y é C-R^, em que: qualquer um de R^ e R₂ é hidrogénio e o outro é seleccionado a partir de classe constituída por alquil g-carbonilo, al coxi, g-carbonilo, alquil g-carboniloxi, alquil g-hidroximetilo, nitro, ciano, cloro, trifluorometilo, alquil

C₁_g-sulfinilo, alquil C₁_g-sulfonilo, alcoxi g-sulfinilo, alcoxi Cg_g-sulfonilo, alquil C^_g-carbonilamino, alcoxi C^_g-carbonilamino, alquil C^_g-tiocarbonilo, alcoxi g-tiocarbonilo, alquil C^_g-tiocarboniloxi, 1-mercapto-alquilo ^C2~y’ formilo, ou amino-sulfinilo, amino-sulfonilo ou amino-

-carbonilo, com a porção amino opcionalmente substituída por um ou dois grupos alquilo C^__g, ou alquil C^__g-sulfinilamino, alquil C^__g-sulfonilamino, alcoxi C^__g-sulfinilamino ou alcoxi C, _r-sulfonilamino, ou etilenilo terminalmente substitui do por alquil C₁__g-carbonilo, nitro ou ciano, ou —C(alquil _g)NOH, ou -C(alquil ^c^_g^^NH2* ou um de R^ e R£ é nitro, ciano, ou alquil g-carbonilo e o outro é metoxi ou amino opcionalmente substituído por um ou dois alquilos _g ou por alcanoilo γ; um de R^ e R^ é hidrogénio, ou alquilo θ o outro é alquilo ou ambos Rg e R^ são poli-metileno ^R5 ® hidrogénio, hidroxi, alcoxi C^__g ou aciloxi ^C2_7Í ^{e R}g θ hidrogénio; ou R_g e R_g considerados em conjunto formam uma ligação; R^ é hidrogénio, alquilo C^__gopcionalmente substituído por hidroxi, alcoxi _g, alcoxi _g-carbonilo ou carboxi, alquilo _gsubstituido por halogénio, ou alcenilo C£ _g; arilo ou hetero-arilo opcionalmente substituído por um ou mais grupos ou átomos seleccionados a partir da classe constituída por alcoxi C^__g, hidroxi, halogé nio, trifluorometilo, nitro, ciano, acilo, carboxilico C^_^g; ou amino ou amino-carbonilo opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquilo; e

Rg é hidrogénio ou alquilo C₁__g; ou ^{e R}g considerados em conjunto formam polimetileno Cg_^ ou -Cl^-ÍCI^) -Z-ÍCt^^-, em que m e n são inteiros de 0 a 2, de tal modo que m + n é 1 ou 2 e Z é oxigénio, enxofre ou NRg, em que Rg é hidrogénio, alquilo C^_g, alcanoilo ^2-7’ enilo-alquilo naftil-carbonilo, fenil-carbonilo ou benzil-carbonilo opcionalmente substituído no fenilo ou no anel naftilo por um ou dois alquilos Cj__g, alcoxi C^__g, °^u halogenio; heteroaril-carbonilo mono- ou bi-ciclico;

X é oxigénio ou enxofre; e a porção RgNCXR? é trans relativamente ao grupo R_g, quando R_g for hidroxi, alcoxi _g ou aciloxi ?; e o agente anti-hipertensor inibidor de ACE, é um composto de formula (A), (B) ou (C):

ί ·

CH₂CH₂CHNHCH(CH₃)CON cooc₂h₅

COOH (A) α

^^CH-CH CHNHCH ((CH ^{2 2}I

COOH

COOH (B)
3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o agente anti-hipertensor activador do canal de potássio apresentar a fórmula (I), em que Y é N ou C-R^, em que é nitro, ciano, ou alquil C^_₃-carbonilo, e R₂ é hidrogénio.
4ã. - Processo de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado por R₃ e R^ serem ambos grupos metilo.
5ã. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizado por R^ e Ρθ, considerados em conjunto formarem poli-metileno ^C3_4 ^{ou -CH}2^- (^CH2 ^n^-Z_ ^^Cf^2 ^m“' ^em ^^{ue m}' ⁿ' ^{e z s}^° ^como definidos na reivindicação 2; ou Rg ser hidrogénio ou metilo e ser etilo, metilo, hidrogénio, ou fenilo opcionalmente substituido por um, dois, três ou quatro grupos ou átomos seleccionados a partir de metilo, metoxi, hidroxi, fluoro e i *

-22cloro.
6^. - PRocesso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o composto de formula (I) ser (+)-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-di-metil-trans-4-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2H-benzo/b7-piran-3-ol.
7â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar uma composição que contem 0,5 a 25 mg de um composto de formula (A),(B) ou (C) por mg de pinacidil ou de um composto de formula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

85. - Método de tratamento da hipertensão em mamíferos, caracterizado por compreender a administração a mamíferoscfe uma quantidade eficaz, não-tóxica, de uma combinação de um agente anti-hipertensor activador de canal de potássio e de um agente anti-hipertensor inibidor de ACE, sendo a gama de dosagem diária de 0,5 a 200 mg para um adulto humano de 70 kg e mais particularmente de 0,5 a 25 mg.