JP2003510356A - Ｎｋ１受容体アンタゴニストとｇａｂａ構造類縁体との共働的組合せ体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との共働的組合せを使用する治療方法、及びそれらＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体を含有する医薬組成物及び製剤を提供する。また、本発明は、慢性的痛みの治療又は予防のための医薬品の製造のための、ＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体の使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

この発明は、有効量の共働的なＮＫ₁受容体アンタゴニスト／ＧＡＢＡ類縁体
組合せの使用を介して慢性的痛みを予防及び治療する方法、及び前記治療に有用
な医薬組成物に関する。

【０００２】

【発明の背景】

ニューロキニン１（ＮＫ₁）受容体アンタゴニストは、タキキニン、特にサブ
スタンスＰ、つまり痛みの伝達に重要な神経伝達物質の過剰又は平衡失調に関係
する多くの生理学的障害の治療のために開発されている。 選択的ＮＫ₁受容体アンタゴニスト、つまり［２−（１Ｈ−インドール−３−
イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カル
バミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルは、ラットにおいてストレプト
ゾシンで誘発される静的異痛の継続性を遮断することが示されている（Field et
al.,(1998)J.Pharmacol.Exp.Ther.285:1226-1232）。 ガバペンチン（１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸）は、抗てんかん薬
である。このγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）構造類縁体は、炎症性及び神経障害性
の痛みの動物モデルにおいて抗痛覚過敏活性を有すること、特にラットにおいて
ストレプトゾシンで誘発される静的異痛の継続性を遮断することが示されている
（Field et al.,(1997)J.Pharmacol.Exp.Ther.282:1242-1246）。

【０００３】 慢性的な有痛状態は、様々な形で多くの人々に悪影響を与えており、世界保健
機構によれば、これには適切な介護を欠いた結果苦しんでいる世界中で４００万
人の癌患者が含まれる。骨格筋若しくは脊椎の痛み、神経性の痛み、頭痛、又は
血管性の痛みような他の状態も多く存在する。神経障害性の痛み、つまり神経系
傷害又は組織傷害の発生に際して起こる慢性的な有痛状態は、普通ではない感覚
体験（異痛、痛覚過敏）並びに中枢及び末梢神経系における異常な発痛過程によ
り特徴付けられているので、神経障害性の痛みの治療は難しい。有痛性の糖尿病
性神経障害はヒトにおける糖尿病の最も頻繁な合併症の１つであり、疱疹後神経
痛は帯状疱疹後に１０〜３０％の患者に発生するものであり、幻覚肢痛及び断端
痛は切断術の一般的な続発症である。慢性的痛みは、エイズ、アルコール、甲状
腺機能低下又は抗癌化学療法と関係する、外傷、エントラップメント神経障害（
例えば、手根管症候群）、多発性硬化症、又は多発性神経障害によっても引き起
こされ得る。

【０００４】 痛みの慣例的治療は、２つのカテゴリー：１）軽度の痛みを治療するのに使用
されるが、その治療的使用がＧＩ逆作用により制限される非ステロイド性抗炎症
薬（ＮＳＡＩＤ）；２）軽い痛みから重度の痛みまでの治療に使用されるが、そ
の治療的使用が、呼吸抑制、薬物耐性及び濫用可能性を含む望まれない副作用に
より制限されるモルヒネ及び関連オピオイドに分けられる。しかし、慣例的な鎮
痛薬は、アヘン剤にしてもＮＳＡＩＤにしても、慢性有痛症候群の取扱いにおい
て限られた治療価値しか有さない。このことが、これらの状態の取扱いについて
鎮痛補助薬の使用をもたらした。例えば、三環系抗うつ薬は、現在では有痛性の
糖尿病性神経障害の治療における第一の選択肢である（Galer,1995;James and P
age,1994）。しかし、総ての患者において十分に効く薬剤は無く、且つ望まれな
い副作用が共通して存在する（Galer,1995;James and Page,1994）。 癌、エイズ、多発性硬化症又は糖尿病の現出に複数の臓器が関与することから
みて、複数の薬物が要求されるので、随伴する慢性的痛みの治療は、副作用、禁
忌症、及び薬物相互作用に対する注意深さを必要とする。 したがって、今までその解決が不満足なものとされてきた主要な問題が、慢性
的痛みの治療について存在する。特に、望まれない副作用を伴わず慢性的痛みを
緩和できる薬物についての必要性、及び異なる作用メカニズムを有し、共働的な
やり方で作用する鎮痛剤での組合せ療法についての必要性が存在する。

【０００５】

【発明の要旨】

今回、ＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との組合せ療法が慢性的
痛みの抑制に劇的な改善をもたらすことが発見された。ＮＫ₁受容体アンタゴニ
ストとＧＡＢＡ類縁体が一緒に投与されると、共働的なやり方で相互作用して慢
性的痛みを抑制することができる。この意外な共働性は、各化合物の要求される
投与量の減少を共働的に可能にして、副作用の低減を導き、そしてそれら化合物
の臨床的有用性の向上を可能にする。 よって、本発明は、慢性的痛みを予防又は治療する方法であって、治療の必要
な対象にＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との有効量の共働的組合
せ体を投与することを含んでなる方法を提供する。 好ましくは、治療される状態は、灼熱痛；神経障害性の痛み；糖尿病性神経障
害；術後又は外傷性神経障害；疱疹後神経痛；末梢神経障害；エントラップメン
ト神経障害；幻覚肢及び断端痛；アルコール濫用、ＨＩＶ感染、多発性硬化症、
甲状腺機能低下又は抗癌化学療法により引き起こされる神経障害から選択される
。 本発明は、共働的有効量のＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体を含
んでなる医薬組成物にも関する。 本発明は、慢性的痛みを予防又は治療するのに有用な医薬品製造のための、共
働的有効量のＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体又はそれらの薬学的
に許容し得る塩を含んでなる組成物の使用にも関する。

【０００６】

【発明の詳しい説明】

本発明に従って、ＮＫ₁受容体アンタゴニストは、慢性的痛みの治療が必要と
される患者においてその痛みを治療するのにＧＡＢＡ類縁体と組合せて使用され
る。それら化合物は、個々に使用されてもよいし、単一製剤、例えば、錠剤、カ
プセル剤、シロップ剤、溶液剤、並びに制御放出製剤に組み合わされてもよい。
好ましい態様では、ＮＫ₁受容体アンタゴニスト及びＧＡＢＡ類縁体は個々に製
剤化され、且つ各々のものが臨床的に普通に使用されるのと同じ方法であるが各
々減少させられた量で投与される。痛み又は発痛成分を出す障害を治療するのに
以前から使用されているカプサイシンのようなＮＫ₁受容体アンタゴニストを本
発明に使用することができる。本発明に使用できる具体的なＮＫ₁受容体アンタ
ゴニストは、米国特許番号3,862,114、3,912,711、4,472,305、4,481,139、4,68
0,283、4,839,465、5,102,667、5,162,339、5,164,372、5,166,136、5,232,929
、5,242,944、5,300,648、5,310,743、5,338,845、5,340,822、5,378,803、5,41
0,019、5,411,971、5,420,297、5,422,354、5,446,052、5,451,586、5,525,712
、5,527,811、5,536,737、5,541,195、5,594,022、5,561,113、5,576,317、5,60
4,247、5,624,950、及び5,635,510；国際特許公開番号WO 90/05525、WO 91/0984
4、WO 91/12266、WO 92/06079、WO 92/12151、WO 92/15585、WO 92/20661、WO 9
2/20676、WO 92/21677、WO 92/22569、WO 93/00330、WO 93/00331、WO 93/01159
、WO 93/01160、WO 93/01165、WO 93/01169、WO 93/01170、WO 93/06099、WO 93
/10073、WO 93/14084、WO 93/19064、WO 93/21155、WO 94/04496、WO 94/08997
、WO 94/29309、WO 95/11895、WO 95/14017、WO 97/19942、WO 97/24356、WO 97
/38692、WO 98/02158、及びWO 98/07694；ヨーロッパ特許出願番号284942、3270
09、333174、336230、360390、394989、428434、429366、443132、446706、4847
19、499313、512901、512902、514273、514275、515240、520555、522808、5284
95、532456、及び591040に開示されている。本発明に使用できる好ましいＮＫ₁
受容体アンタゴニストは、米国特許番号5,594,022に開示されており、これらの
中でより好ましいＮＫ₁受容体アンタゴニストは、［２−（１Ｈ−インドール−
３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］
カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルである。

【０００７】 痛み又は発痛成分を出す障害を治療するのに以前から使用されているＧＡＢＡ
類縁体を本発明に使用することができる。本発明に使用できる具体的なＧＡＢＡ
類縁体は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許番号4,024,175及び5,563
,175に開示されている。好ましいＧＡＢＡ類縁体には、式Ｉ：

【０００８】

【化１】

【０００９】 （式中、Ｒ¹は水素又は低級アルキルであり、そしてｎは４〜６の整数である
。）の環状アミノ酸化合物、及びその薬学的に許容し得る塩が含まれる。特に好
ましい態様は、Ｒ¹が水素でありそしてｎが５である式Ｉの、ガバペンチンとし
て広く知られるＧＡＢＡ類縁体を利用する。他の好ましいＧＡＢＡ類縁体は、環
が、例えばメチル又はエチルのようなアルキルで置換された、式Ｉを有する。そ
のような化合物の典型的なものには、（１−アミノメチル−３−メチルシクロヘ
キシル）酢酸、（１−アミノメチル−３−メチルシクロペンチル）酢酸、及び（
１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸が含まれる。 他の態様では、慢性的痛みを予防又は治療する本発明の方法は、ＧＡＢＡ類縁
体として、式ＩＩ：

【００１０】

【化２】

【００１１】 （なお、その式中、Ｒ¹は、１〜６炭素原子の直鎖状若しくは分岐状アルキル
基、フェニル基、又は３〜６炭素原子のシクロアルキル基； Ｒ²は、水素又はメチル；そして Ｒ³は、水素、メチル、カルボキシルである。）の化合物又はその薬学的に許
容し得る塩を利用する。式ＩＩの化合物のジアステレオマー及びエナンチオマー
を本発明に利用してもよい。特に好ましい本発明の方法は、ＧＡＢＡ類縁体とし
て、Ｒ²とＲ³の双方が水素で、そしてＲ₁が（Ｒ）、（Ｓ）又は（Ｒ，Ｓ）異性
体としての−（ＣＨ₂）_0-2−ｉＣ₄Ｈ₉である式ＩＩの化合物を利用する。本発明
のより好ましい態様は、ＧＡＢＡ類縁体としての３−アミノメチル−５−メチル
−ヘキサン酸と、特に、プレガバリンとして広く知られる（Ｓ）−３−アミノメ
チル−５−メチル−ヘキサン酸とを使用する。式ＩＩの他の好ましい化合物は、
３−（１−アミノメチル）−５−メチル−ヘプタン酸である。

【００１２】 各物質の投与量は、疾患の重さ、投与の頻度、具体的な物質、及び利用される
組合せ、並びに主治医により慣例的に考慮される他の要因に依存して変動するで
あろう。ＮＫ₁受容体アンタゴニストは、通常は約０．２５ｍｇ〜約５００ｍｇ
、典型的には約３ｍｇ〜約２５０ｍｇの日用量で投与される。ＧＡＢＡ類縁体は
、通常は日当たり約５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、そしてより典型的には日当たり約
５０ｍｇ〜１５００ｍｇの用量で投与される。好ましいＧＡＢＡ類縁体はガバペ
ンチンであり、そしてそれは日当たり約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの投与量で
使用される。 本発明に利用されるＮＫ₁受容体アンタゴニストには、そのＮＫ₁受容体アンタ
ゴニストの溶媒和物、水和物、薬学的に許容し得る塩、及び多形体（異なる結晶
格子で描写されるもの）が含まれる。 本発明に利用されるＧＡＢＡ類縁体には、そのＧＡＢＡ類縁体の溶媒和物、水
和物、薬学的に許容し得る塩、及び多形体（異なる結晶格子で描写されるもの）
が含まれる。

【００１３】 ＮＫ₁受容体アンタゴニストの塩又はＧＡＢＡ類縁体の塩を形成することが適
切である場合、それら薬学的に許容し得る塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、安息香酸塩、重酒石酸塩、酢酸カルシウム塩、カムシラート（camsylate）
、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシラート（edisylate）、エストラー
ト（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルセプタート（gluce
ptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコロイルアルサニル酸塩、ヘキ
シルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、炭酸水素塩、ヒド
ロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硝酸塩、メチル
硫酸塩、ムコン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エムボナート）、パン
トテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ス
テアリン酸塩、次酢酸塩、コハク酸塩又は半コハク酸塩、硫酸塩又は半硫酸塩、
タンニン酸塩、酒石酸塩又は半酒石酸塩、テオクラート（theoclate）、トリエ
トヨウ化物（triethiodide）、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、ア
ンモニウム、テトラメチルアンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム
、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛の塩が含まれる（参照により本明細書に組み
込まれる“Pharmaceutical salts”by Berge S.M.et al.(1997)J.Pharm.Sci.66:
1-19も参照せよ）。

【００１４】 “患者”及び“対象”という用語は、哺乳動物、特にヒトが含まれることを意
図する。 本発明により慢性的痛みを予防又は治療する方法を実施するのに要求されるこ
とは、障害を受けた状態を予防又は治療するのに、すなわち慢性的痛みを抑制す
るのに有効な量で、共働的なＮＫ₁−ＧＡＢＡ類縁体組合せ体を投与することだ
けである。 本発明の更なる側面において、共働的なＮＫ₁アンタゴニスト−ＧＡＢＡ類縁
体組合せ体を含んでなる、慢性的痛みの治療又は予防のための医薬組成物が提供
される。本組合せのそれら有効成分を少なくとも１種の薬学的に許容し得るキャ
リヤー又は賦形剤と共に投与単位形態に配合することで、本発明による組成物の
医薬製剤が製造される。この発明に使用される化合物から医薬製剤を調製するた
めの不活性で薬学的に許容し得るキャリヤーは、固体でもよいし液体でもよい。

【００１５】 経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤、及び顆粒
剤が含まれる。それらは、好ましくは５％〜約７０％の本組合せ体の有効成分を
含有する。そのような固体剤形では、それら有効成分が、クエン酸ナトリウム若
しくはリン酸二カルシウムのような少なくとも１種の不活性な慣用賦形剤（又は
キャリヤー）、又は（ａ）充填剤若しくは増量剤、例えば、澱粉類、ラクトース
、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、
カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
、スクロース及びアラビアガム、（ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール、（ｄ）
崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカ澱粉、ア
ルギン酸、一定のケイ酸塩錯体及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば
、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）加
湿剤、例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアリン酸エステル、
（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、並びに（ｉ）滑剤、例えば
、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム若しくはそれらの混合物と混合される
。カプセル剤、錠剤、及びピル剤の場合、それら剤形は緩衝剤も含み得る。 類似のタイプの固体組成物を、ラクトース並びに高分子量ポリエチレングリコ
ール及びそれに類したもののような賦形剤を使用する軟質及び硬質充填ゼラチン
カプセル剤中に充填剤として使用してもよい。

【００１６】 錠剤、糖剤、カプセル剤、ピル剤、及び顆粒剤のような固体剤形は、当該技術
分野において周知である腸溶性コーティング等のようなコーティング及びシェル
で作製することができる。それら固体剤形は、それらが有効成分を腸管の一定部
位に遅延方式で放出するような組成物の剤形であることができる。使用できる埋
包組成物の例は、高分子物質及びワックスである。本組合せの有効成分は、適切
ならば上述の１種又はそれを超える賦形剤でマイクロカプセル化形態にすること
ができる。

【００１７】 経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容し得る乳剤、溶液剤、懸濁剤、
シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。本組合せ体の有効成分に加えて、液
体剤形は、水又は他の溶剤のような当該技術分野において一般的に使用される不
活性希釈剤、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、及びそれらに類した
ものを含有し得る。 懸濁剤は、有効成分に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質
セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント
、又はこれらの物質の混合物、並びにそれらに類したものを含有し得る。 直腸内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の組合せの有効成分を、カ
カオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤ワックスのような非刺激性賦形剤
又はキャリヤーと混合することにより調製することができ、それらは常温では固
体であるが体温では液体であるから直腸内で溶けて本組合せ体の有効成分を放出
する。

【００１８】 非経口注射に適する組成物は、本組合せ体の有効成分の生理学的に許容し得る
無菌水性溶液剤若しくは非水性溶液剤、分散剤、懸濁剤又は乳剤を含んでなるも
のでもよいし、無菌注射用溶液剤又は分散剤へ戻すための無菌散剤を含んでなる
ものでもよい。適する液状キャリヤー、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例には、水
、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
グリセロール、及びそれらに類したもの）、並びにそれらの適する混合物が含ま
れる。 これらの組成物は、保存剤、加湿剤、乳化剤、及び分散剤のような補助剤も含
有し得る。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フ
ェノール、ソルビン酸、及びそれらに類したものは、微生物の活動を確実に防止
することができる。等張剤、例えば砂糖、塩化ナトリウム及びそれらに類したも
のを含むことも望ましい。

【００１９】 好ましくは、その医薬製剤は単位投与形態である。そのような形態では、その
製剤は、本組合せ体の適切量の有効成分を含有する単位投与量に分割される。単
位投与形態はパッケージ化製剤にすることができ、そのパッケージがバラバラの
製剤、例えばバイアル又はアンプル中に入れられた錠剤、カプセル剤及び散剤を
含む。その単位投与形態は、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤それ自体でもよい
し、これらの適切な数量のあらゆるパッケージ化形態でもよい。投与単位形態の
例は、錠剤、カプセル剤、ピル剤、散剤、坐剤、水性経口溶液剤、非水性経口溶
液剤、懸濁剤、及び１又はそれよりも幾分多い数の投与量単位を含有し且つ個々
の投与量に細分できる容器内に入れられた非経口溶液剤である。

【００２０】 上記組成物中の有効成分のパーセンテージは、幅広い範囲内で変動させ得るが
、実際的用途のために、好ましくは、固体組成物中に少なくとも１０％、そして
一次液体組成物中に少なくとも２％の濃度で存在する。最も満足の行く組成物は
、ずっと高い割合の有効成分が、例えば１０〜９０重量％で存在する組成物であ
る。 本組合せ体の有効成分又はそれらのそれぞれの塩の投与の経路は、非経口又は
好ましくは経口である。例えば、有用な経口投与量は、ＧＡＢＡ類縁体の量とし
て表現して２０ｍｇ〜８００ｍｇ、そして有用な静脈内投与量は５ｍｇ〜５０ｍ
ｇである。その投与量は、痛みの治療に使用される投与量範囲内であり、或いは
医師により処方される患者の必要量によって決められるであろう。

【００２１】 本発明は、ＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との組成物、及び、
治療の必要な患者に対して有効量のＮＫ₁受容体アンタゴニストと有効量のＧＡ
ＢＡ類縁体とを投与することを含んでなる慢性的痛みの治療方法を提供する。あ
らゆるＮＫ₁受容体アンタゴニストを本発明によるあらゆるＧＡＢＡ類縁体と組
合せることができる。使用される好ましいＧＡＢＡ類縁体は、一般式Ｉ及びＩＩ
の化合物であり、特にガバペンチン及びプレガバリンである。それら組成物中に
使用される好ましいＮＫ₁受容体アンタゴニストには、（２−メトキシ−ベンジ
ル）−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン、及
び［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テルが含まれる。

【００２２】 ＧＡＢＡ類縁体とＮＫ₁受容体アンタゴニストとが一緒に配合される場合、そ
の組成物は、約１〜約１０００重量部のＧＡＢＡ類縁体と、約１０００〜１重量
部のＮＫ₁受容体アンタゴニストとを含有する。ＧＡＢＡ類縁体のＮＫ₁受容体ア
ンタゴニストの重量部と比較した重量部として表されるそれら２つの有効成分の
比率についての好ましい範囲は５０：１〜１：１である。それら２つの有効成分
の比率についての最も好ましい範囲は２０：１である。例えば、ガバペンチンと
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エ
チルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステ
ルとの典型的な組成物は、約４００ｍｇのガバペンチンと約２０ｍｇのＮＫ₁受
容体アンタゴニストを含有する。そのような組合せ体は、慢性的痛みの共働的抑
制を達成するのに、成人患者に対して一日当たり約２回投与される。それら組成
物は、上に記載されたような一般的な医薬賦形剤を含有し得る。

【００２３】 本発明のＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との組合せ体を使用す
る利点には、慢性的痛みへの本組合せの選択活性、本組合せ体の比較的無毒な性
質、調製の容易性、本組合せ体が十分に許容されるという事実、及び本組合せ体
の静脈内投与、特に経口投与の容易性が含まれる。 共働的ＮＫ₁受容体アンタゴニスト−ＧＡＢＡ類縁体組合せ体の慢性的痛みを
予防又は治療する能力は、幾つかの動物モデルにおいて確認されている。

【００２４】

【実施例】

実施例１慢性的痛みの動物モデルにおけるＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体
との間の共働的相互作用 ストレプトゾシンは、実験室動物において実験的糖尿病を誘発するのに使用さ
れてきた選択的膵臓β細胞毒である（Tomlinson K.C. et al., 1992, Pharmacol
Rev 44: 103-150）。ストレプトゾシンにより誘発された結果生じる内因性イン
シュリンの喪失は、タイプＩ又はインシュリン依存性糖尿病の特徴に似ている。
最近、ストレプトゾシンで誘発される糖尿病は、ラットにおける慢性的痛みのモ
デルとして記載されている。ストレプトゾシン投与が、機械的、熱的及び化学的
な痛覚過敏、並びに機械的感覚過敏を導くことが報告されている（Courteix C.
et al., 1993, Pain 53: 81-88; Calcutt N.A. et al., 1996, Pain 68: 293-29
9）。糖尿病性神経障害の最も一般的な症候は、足又は下肢における自発的灼熱
痛及び機械的感覚過敏であると考えられる。 ラットにおいてその坐骨神経の慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）により誘発される神経
損傷は、臨床で見られるのと同じような症候を生じ、灼熱痛様の自発的痛みを喚
起する症候を伴う手根管症候群のようなエントラップメント神経障害に似ている
。有害な刺激（痛覚過敏）対する感度の増大は、先行する無害な刺激（異痛）か
ら、異常な痛覚と一緒に生じる（Bennett G.J. and Xie Y.-K.,1988,Pain 33: 8
7-107; Kim S.H. and Chung J.M.,1992, Pain 50: 355-363）。

【００２５】方法： 雄Sprague Dawleyラットを６つのグループで飼育した。すべてのラットを、適
時に食することのできる餌及び水のある１２時間明／暗サイクル（７：００ＡＭ
に点灯する）下に置いた。すべての実験は、薬物治療を知らない観察者により行
われた。ラットにおける糖尿病の発生 糖尿病を、上述したようにストレプトゾシンの１回の腹腔内注射（５０ｍｇ／
ｋｇ）によりラット（２５０〜３００ｇ）に誘発させた（Courteix et al.,1993
）。対照動物には等張塩類水の同様な投与を行った。ラットにおける慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）の誘発 慢性狭窄傷害（ＣＣＩ）をBennett及びXie(1988)に記載されるように誘発させ
た。ラットはペントバルビタールナトリウム（６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔さ
れた。総左坐骨神経を、大腿二頭筋全体の鈍的切開により腿部の中央で露出させ
、そして坐骨神経の３分岐近くで、４本の結紮（４．０編み絹糸）を約１ｍｍ間
隔でその神経にゆるく巻いて縛った。筋肉を重ねて縫い、そして２つの創傷クリ
ップをその皮膚切開部を閉じるのに使用した。慢性圧迫に起因するその神経損傷
は２４時間以内に発生する。

【００２６】静的異痛の評価 機械的感覚過敏を、Semmes-Weinstein von Frey hairsを使用して測定した。
動物は、彼らの足底への接触を可能とする金網底ケージ内に置かれた。動物を、
本実験を開始する前にこの環境に慣れさせた。機械的感覚過敏は、それら動物の
右後足の平坦表面にvon Frey hairを増大する力の順（０．７、１．２、１．５
、２、３．６、５．５、８．５、１１．８、１５．１、及び２９ｇ）で６秒まで
接触させることによりテストされた。一旦引っ込み応答が確認されると、もう一
度試してから、次に減少方向のvon Frey hairを開始して、その足が応答をしな
くなるまで試験した。２９ｇの最も大きな力は、応答を引き出すだけでなくその
足を持ち上げさせたので、そのカットオフポイントに該当した。その足引っ込み
閾値（ＰＷＴ）は、応答を引き出すのに必要とされる最小の力（グラムで）とし
て定義された。

【００２７】使用された薬物 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テル［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］を飽和ポリグリコール化グリセリド（Ｇｅｌｕｃｉｒ
ｅ^TM）中に６５℃の温度で溶解させ、そして一旦溶解させたら４５℃で維持した
。１−（アミノメチル）シクロヘキサン酢酸であるガバペンチン及び２−メトキ
シ−ベンジル）−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）ア
ミンを水の中に溶解させた。ストレプトゾシンを０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ水溶液
中に溶解させた。薬物は１ｍｌ／ｋｇの量で投与された。

【００２８】結果： ストレプトゾシンで誘発される静的異痛へのガバペンチンと［２−（１Ｈ−イン ドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル） エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルとの共働的相互作 用 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テル（１〜３０ｍｇ／ｋｇ）（図１ａ）又はガバペンチン（１０〜１００ｍｇ／
ｋｇ）（図１ｂ）のいずれかのテスト１時間前の経口投与は、それぞれ３ｍｇ及
び１０ｍｇ／ｋｇの最小有効量（ＭＥＤ）で、静的異痛の継続性を投与量依存的
に遮断した。 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テル及びガバペンチンを、１：１、１０：１、２０：１、４０：１、及び６０：
１の固定投与量比で投与した。両化合物についての投与量応答データを、Berenb
aum M.C., 1989, Pharmacol Rev 41: 93-141 に記載されるように、理論的加算
線（図２ｂ〜２ｆ）を決定するのに使用した。使用されるビヒクルが異なるため
、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テルは、ガバペンチンの直ぐ後に投与された。１：１の固定投与量比で、［２−
（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカ
ルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルとガ
バペンチンとの組合せ体は、静的異痛の発生を遮断し、１０：１０ｍｇ／ｋｇの
投与量で完全な遮断となった（図２ｂ）。そのデータは、加算的相互作用を示す
理論的加算線に非常に近かった（図２ｂ）。しかし、１０：１、２０：１及び４
０：１の固定投与量比で投与した後、静的異痛はその１０ｍｇ／ｋｇ投与量によ
り完全に遮断された。この投与量でいずれの化合物も単独ではこのモデルにおい
て活性を示さなかったことに注目すべきである（図２ａ）。その２０：１の比率
では、その理論的加算線のほぼ１０倍の薬効があり（図２ｄ）、この投与量での
共働性が示された。

【００２９】ストレプトゾシンで誘発される静的異痛へのガバペンチンと（２−メトキシ−ベ ンジル）−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミンと の共働的相互作用 （２−メトキシ−ベンジル）−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン
−３−イル）アミン（３〜３０ｍｇ／ｋｇ）又はガバペンチン（１０〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ）のいずれかのテスト１時間前の経口投与は、静的異痛の継続性を投与
量依存的に遮断した（図３ａ）。 （２−メトキシ−ベンジル）−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン
−３−イル）アミン及びガバペンチンを２０：１の固定投与量比で投与した。両
化合物についての投与量応答データは、その理論的加算線（図３ｂ）を決定する
のに使用された。２０：１の固定投与量比で本組合せ体が与えられたラットでは
、静的異痛は１０ｍｇ／ｋｇ投与量により完全に遮断された。やはり、この投与
量でいずれの化合物も単独ではこのモデルにおいてそのような活性を示さなかっ
た。その２０：１の比率では、その理論的加算線のほぼ３倍の薬効があり、この
投与量での共働性が示された。

【００３０】ＣＣＩで誘発される静的異痛への［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１− メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベン ゾフラン−２−イルメチルエステルとガバペンチンとの共働的相互作用 ガバペンチン（図４ａ）又は［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メ
チル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾ
フラン−２−イルメチルエステル（図４ｂ）のいずれの経口投与（１０〜１００
ｍｇ／ｋｇ）も、３０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤで、ＣＣＩで誘発される静的異痛の継
続性を投与量依存的に遮断した。ガバペンチンはその最大投与量（１００ｍｇ／
ｋｇ）で静的異痛を完全に遮断したが、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）
−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン
酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルはその最大投与量で完全には遮断しな
かった。 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テル及びガバペンチンを、５：１及び１０：１の固定投与量比で投与した。両化
合物についての投与量応答データは、Berenbaumの前記文献に記載されたように
して理論的加算線を決定するのに使用された（図５ｂ，５ｃ）。使用されるビヒ
クルが異なるため、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−
（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２
−イルメチルエステルは、ガバペンチンの直ぐ後に投与された。５：１の固定投
与量比での投与２時間後、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル
−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラ
ン−２−イルメチルエステルとガバペンチンとの組合せ体は、静的異痛の発生を
遮断し、３０：６ｍｇ／ｋｇの投与量での完全な遮断を示した（図５ｂ）。この
投与量レベルでガバペンチンは単独で有意な効果を示すが完全遮断を生じさせず
、他方、［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェ
ニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチ
ルエステルは効果を有しない（図５ａ）。５：１の比率では、その理論的加算線
のほぼ３倍の薬効があり（図５ｂ）、この投与量での低度の共働性が示された。
しかし、１０：１の固定投与量比で投与した後、静的異痛はその投与量１０：１
ｍｇ／ｋｇでの投与後２時間で完全に遮断された（図５ｃ）。これらの投与量で
はいずれの化合物も単独ではこのモデルにおいて活性を示さないことに注目すべ
きである（図５ａ）。その１０：１の比率では、その理論的加算線のほぼ１０倍
の薬効があり（図５ｃ）、この投与量での共働性が示された。

【００３１】 したがって、ガバペンチンも［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メ
チル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾ
フラン−２−イルメチルエステルも、単独で投与された場合にストレプトゾシン
及ＣＣＩ誘発性静的異痛を遮断することはできる。しかし、１０：１、２０：１
、又は４０：１の組合せ比で一緒に投与された場合、それら２つの化合物は、双
方の神経傷害性有痛モデルにおける痛みを遮断するのに共働的なやり方で相互作
用することができる。その共働性は、ガバペンチンと、（２−メトキシ−ベンジ
ル）−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イル）アミンのよう
な他のＮＫ₁受容体アンタゴニストとの間にも存在する。各化合物に必要とされ
る投与量の減少は、それらの副作用の低減をもたらすので、そしてそれら化合物
の臨床有用性を高めるであろう。

【００３２】 実施例２モルモットの子の隔離誘発性鳴き声におけるＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡ
ＢＡ類縁体との間の共働的相互作用 方法： モルモットの子（２〜１４日齢）の鳴き声を、彼らを母親及び同胞子と再会さ
せた後、５分間の隔離期間内に計測する。テストケージは白色内装及び白色照明
を備えた防音箱からなる。鳴き声はマイクロフォン及びデジタルオーディオテー
プ（ＤＡＴ）レコーダーにより記録される。モルモットの子は、まず３日間連続
の３回予備テストの後、最小で５００回鳴き声を発声したという規準を用いて選
ばれる。テストの当日、モルモットの子に予備処置（ベースライン）測定を行う
。次いで、各モルモットの子にテスト化合物の経口投与を行い、そして母親から
の隔離までの３０分間、親ケージに戻した。 異なる比率の投与量の組合せ体を動物のグループに投与する（グループ当たり
ｎ＝９〜１０）。組合せ体の各比率について最小で３回の合計投与量が検査され
る。処置前と処置後とで発せられた鳴き声数の差を、Spike2 softwareを使用し
てカウントし、その鳴き声数の減少のパーセンテージを、ビヒクルと種々の処置
との間で、クラスカル−ワリス検定（Kruskall-Wallis test）後のマン−ウィッ
トニー検定（Mann-Whitney test）を用いて分析する。例えば、［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイ
ル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステルの経口投与（
テスト３０分前のＧｅｌｕｃｉｒｅ^TMビヒクル中の０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋ
ｇの経口投与）は、１．０ｍｇ／ｋｇのＭＥＤで投与量依存的に鳴き声を遮断し
た（図６）。ＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との種々の比率の組
合せ体の投与で、その加算線から左側への有意なシフトが達成される場合に共働
的相互作用があると考えられる。 下記実施例は、本発明により提供される典型的な製剤を具体的に示す。

【００３３】 実施例３錠剤配合

【表１】

【００３４】 該ベンゾフラニルメチルエステル、ガバペンチン、ラクトース、及びコーンス
ターチ（混合用）を均一になるまで混合する。コーンスターチ（ペースト用）を
４００ｍＬの水の中に懸濁し、そして攪拌しながら加熱してペーストを形成する
。そのペーストが先に混合された粉末を粒状化するのに使用される。それら湿っ
た顆粒をＮｏ．８手動スクリーンを通過させ、そして乾燥させる。その乾燥顆粒
を１％ステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、そして錠剤に押し固める。そのよ
うな錠剤を、慢性的痛みの治療のためにヒトに１日当たり１〜４回投与すること
ができる。

【００３５】 実施例４経口溶液剤の調製

【表２】

【００３６】 ソルビトール溶液を４０ｍＬの希釈水に加え、そしてその中にプレガバリン及
び該ベンゾフラニルメチルエステルを溶解させる。サッカリン、安息香酸ナトリ
ウム、フレーバー、及び色素を加えて溶解させる。その容量を希釈水で１００ｍ
Ｌにする。

【００３７】 実施例５非経口溶液剤 ７００ｍＬのプロピレングリコール及び２００ｍＬ注射用水の溶液中に、０．
５ｇの［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニ
ル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチル
エステル［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］及び１０ｇのプレガバリンを加える。そのｐＨを
６．５に調整し、そしてその容量を注射用水で１０００ｍＬにする。その製剤を
攪拌し、５．０ｍＬアンプル内へ各々が２．０ｍＬを含有するように充填し、そ
して窒素下で封止する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１ａは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への［２−（１Ｈ−
インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイ
ル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（Ｃｌ−１０
２１）の効果を示す。 図１ｂは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性へのガバペンチンの効果を示
す。 結果は、グループ当たり８〜１０匹の動物における経口薬物投与後４時間まで
測定された足引っ込み閾値（ＰＷＴ）の中央値（縦棒は４分の１及び４分の３の
値を示す）として示される。 ＊：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ＜０．０１、＊＊＊：Ｐ＜０．００１は、ビヒク
ルで処置されたグループと各時点で有意に相違する。

【図２】 図２ａは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチン
と［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テル（Ｃｌ−１０２１）についての薬物投与１時間後の投与量応答を示す。 図２ｂは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチンとＣｌ−
１０２１組合せ体についての１：１の固定投与量比での薬物投与１時間後の投与
量応答を示す。 図２ｃは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチンとＣｌ−
１０２１組合せ体についての１０：１の固定投与量比での薬物投与１時間後の投
与量応答を示す。 図２ｄは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチンとＣｌ−
１０２１組合せ体について２０：１の固定投与量比での薬物投与１時間後の投与
量応答を示す。 図２ｅは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチンとＣｌ−
１０２１組合せ体についての４０：１の固定投与量比での薬物投与１時間後の投
与量応答を示す。 図２ｆは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチンとＣｌ−
１０２１組合せ体についての６０：１の固定投与量比での薬物投与１時間後の投
与量応答を示す。

【図３】図３ａは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチンと
（２−メトキシ−ベンジル）−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−
３−イル）アミンについての薬物投与１時間後の投与量応答を示す。 図３ｂは、糖尿病で誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチンと（２−
メトキシ−ベンジル）−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３−イ
ル）アミン（ＣＰ−９９９９４）組合せ体についての２０：１の固定投与量比で
の薬物投与１時間後の投与量応答を示す。

【図４】 図４ａは、ＣＣＩで誘発される静的異痛の継続性へのガバペンチンの
効果を示す。 図４ｂは、ＣＣＩで誘発される静的異痛の継続性への［２−（１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチ
ル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル（Ｃｌ−１０２１）の
効果を示す。

【図５】 図５ａは、ＣＣＩで誘発される静的異痛の継続性への、ガバペンチン
と［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−
エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエス
テル（Ｃｌ−１０２１）についての薬物投与２時間後の投与量応答を示す。 図５ｂは、ガバペンチンとＣｌ−１０２１組合せ体について５：１の固定投与
量比での薬物投与２時間後の投与量応答を示す。 図５ｃは、ガバペンチンとＣｌ−１０２１組合せ体について１０：１の固定投
与量比での薬物投与２時間後の投与量応答を示す。

【図６】 図６は、モルモットの子の不安症の隔離誘発性鳴き声モデルにおける
［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エ
チルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステ
ル（Ｃｌ−１０２１）についての薬物投与後３０分の投与量応答を示す。結果は
、鳴き声数ＶＳその治療前に計測されたベースライン測定値における平均％減少
値±ＳＥＭとして示される。 ＊：Ｐ＜０．０５ＶＳビヒクルグループ；＃：Ｐ＜０．０５ＶＳそれら自体の
ビヒクル（明瞭性のためそのグラフ中に記載されていない）；クラスカル−ワリ
ス検定後のマン−ウィットニー検定。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/32 Ａ６１Ｐ 25/32 31/18 31/18 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 シング，ラクバー イギリス国ケンブリッジシャー シービー ７ ３エスピー，イーリー，クイーン・ア デライデ，ロウ・ロード ４ Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA021 ZA081 ZA201 ZC391 ZC552 ZC751 4C086 AA01 AA02 BC13 GA02 GA07 MA02 MA04 NA05 ZA02 ZA08 ZA20 ZC39 ZC55 ZC75 4C206 AA01 AA02 FA44 MA02 MA04 NA05 ZA02 ZA08 ZA20 ZC39 ZC55 ZC75

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 慢性的痛みを予防又は治療する方法であって、治療の必要な
   患者にＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体との有効量の共働的組合せ
   体を投与することを含んでなる方法。
2. 【請求項２】 該ＧＡＢＡ類縁体の該ＮＫ₁受容体アンタゴニストに比較し
   た比率が重量部として表して５０：１〜１：１である、請求項１の方法。
3. 【請求項３】 該ＧＡＢＡ類縁体の該ＮＫ₁受容体アンタゴニストに比較し
   た比率が重量部として表して２０：１である、請求項１の方法。
4. 【請求項４】 該ＮＫ₁受容体アンタゴニストが［２−（１Ｈ−インドール
   −３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル
   ］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］で
   ある、請求項１の方法。
5. 【請求項５】 該ＧＡＢＡ類縁体がガバペンチンである、請求項１の方法。
6. 【請求項６】 該ＧＡＢＡ類縁体がプレガバリンである、請求項１の方法。
7. 【請求項７】 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−
   （１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２
   −イルメチルエステル［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］とガバペンチンを使用する、請求項
   １の方法。
8. 【請求項８】 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１−
   （１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−２
   −イルメチルエステル［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］とプレガバリンを使用する、請求項
   １の方法。
9. 【請求項９】 治療される状態が、灼熱痛、神経障害性の痛み、糖尿病性神
   経障害、術後又は外傷性神経障害、疱疹後神経痛、末梢神経障害、エントラップ
   メント神経障害、幻覚肢及び断端痛、及びアルコール濫用、ＨＩＶ感染、多発性
   硬化症、甲状腺機能低下又は抗癌化学療法により引き起こされる神経障害から選
   択される、請求項１の方法。
10. 【請求項１０】 共働的有効量のＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類
    縁体を含んでなる医薬組成物。
11. 【請求項１１】 該ＧＡＢＡ類縁体の該ＮＫ₁受容体アンタゴニストに比較
    した比率が重量部として表して５０：１〜１：１である、請求項１０の組成物。
12. 【請求項１２】 該ＧＡＢＡ類縁体の該ＮＫ₁受容体アンタゴニストに比較
    した比率が重量部として表して２０：１である、請求項１０の組成物。
13. 【請求項１３】 該ＮＫ₁受容体アンタゴニストが［２−（１Ｈ−インドー
    ル−３−イル）−１−メチル−１−（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチ
    ル］カルバミン酸ベンゾフラン−２−イルメチルエステル［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］
    である、請求項１０の組成物。
14. 【請求項１４】 該ＧＡＢＡ類縁体がガバペンチンである、請求項１０の組
    成物。
15. 【請求項１５】 該ＧＡＢＡ類縁体がプレガバリンである、請求項１０の組
    成物。
16. 【請求項１６】 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１
    −（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−
    ２−イルメチルエステル［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］とガバペンチンが使用される、請
    求項１０の組成物。
17. 【請求項１７】 ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１
    −（１−フェニル−エチルカルバモイル）エチル］カルバミン酸ベンゾフラン−
    ２−イルメチルエステル［Ｒ−（Ｒ^*，Ｓ^*）］とプレガバリンが使用される、請
    求項１の組成物。
18. 【請求項１８】 慢性的痛みを予防又は治療するのに有用な医薬品の製造の
    ための、共働的有効量のＮＫ₁受容体アンタゴニストとＧＡＢＡ類縁体又はそれ
    らの薬学的に許容し得る塩を含んでなる組成物の使用。