ES2220542T3 - Combinaciones sinergicas de un antagonista del receptor nk1 y un analogo estructural del gaba. - Google Patents

Combinaciones sinergicas de un antagonista del receptor nk1 y un analogo estructural del gaba.

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Abstract

El uso de un análogo del GABA, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento, en combinación sinérgica con un antagonista del receptor de NK1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención o tratamiento del dolor crónico.

Description

Combinaciones sinérgicas de un antagonista del receptor de NK_{1} y un análogo estructural del GABA.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de una combinación de un análogo del GABA y un antagonista del receptor de NK_{1} para la prevención o el tratamiento del dolor crónico, y a composiciones farmacéuticas de dicha mezcla.
Antecedentes de la invención
Se han desarrollado antagonistas del receptor de neuroquinina 1 (NK_{1}) para el tratamiento de una serie de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o un desequilibrio de taquiquininas, y en particular de la sustancia P, un neurotransmisor importante en la transmisión del dolor.
Se ha demostrado que un antagonista selectivo del receptor de NK_{1}, el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico, bloquea el mantenimiento de la alodinia estática inducida por estreptozocina en ratas (Field y colaboradores, (1998), J. Pharmacol. Exp. Ther., 285: 1226-1232).
La gabapentina (ácido 1-(aminometil)ciclohexano acético) es un fármaco antiepiléptico. Se ha demostrado que este análogo estructural del ácido \gamma-aminobutírico (GABA) posee actividades antihiperalgésicas en modelos de dolores neuropáticos e inflamatorios en animales, y en particular bloquea el mantenimiento de la alodinia estática inducida por estreptozocina en ratas (Field y colaboradores, (1997), J. Pharmacol. Exp. Ther., 282: 1242-1246).
Las dolencias dolorosas crónicas, en diversas formas, afectan a un considerable número de personas que incluye, de acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, a 4 millones de enfermos de cáncer que, en todo el mundo, sufren como resultado de una falta de cuidados adecuados. Hay una serie de otras dolencias, tales como dolor músculo-esquelético o vertebral, dolor neurológico, migrañas o dolor vascular. El dolor neuropático, una dolencia de dolor crónico que se produce en los alrededores de la lesión del sistema nervioso o de la lesión tisular, se caracteriza por experiencias sensoriales inusuales (alodinia, hiperalgesia) y dolor anormal que se procesa en los sistemas nerviosos central y periférico; el tratamiento del dolor neuropático es difícil. La neuropatía diabética dolorosa es una de las complicaciones más frecuentes de la diabetes en humanos, la neuralagia post-herpética se desarrolla en el 10-30% de los pacientes después de infección por herpes zoster, el dolor de la extremidad fantasma y del muñón es una secuela común de la amputación. El dolor crónico también puede estar provocado por un trauma, una neuropatía por atrapamiento (por ejemplo, síndrome del túnel carpiano), esclerosis múltiple o una polineuropatía asociada al SIDA, alcohol, hipotiroidismo, o quimioterapia anticancerígena.
Los tratamientos convencionales del dolor se inscriben dentro de dos categorías: 1) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), usados para tratar el dolor leve, pero cuyo uso terapéutico está limitado por sus efectos gastrointestinales adversos; 2) morfina y opiáceos relacionados, usados para tratar el dolor moderado o severo pero cuyo uso terapéutico está limitado por sus efectos secundarios no deseables, incluyendo depresión respiratoria, tolerancia, y abuso potencial. Sin embargo, los analgésicos convencionales, ya sean opiáceos o AINES, tienen un valor terapéutico limitado en el tratamiento de síndromes dolorosos crónicos. Esto ha llevado al uso de analgésicos adyuvantes para el tratamiento de estas dolencias. Por ejemplo, los antidepresivos tricíclicos son actualmente la primera elección en el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa (Galer, 1995; James and Page, 1994). Sin embargo, ningún agente es completamente eficaz en todos los pacientes y son habituales los efectos secundarios no deseables (Galer, 1995; James and Page, 1994).
En vista de los múltiples órganos involucrados en la presentación del cáncer, SIDA, esclerosis múltiple, o diabetes, que necesitan de múltiples fármacos, el tratamiento del dolor crónico asociado garantiza una atención cuidadosa a los efectos secundarios, contraindicaciones e interacciones con otros fármacos.
A día de hoy, por tanto existe un problema principal, cuya resolución no ha sido satisfactoria, para el tratamiento del dolor crónico. En particular, se necesitan fármacos que puedan aliviar el dolor crónico sin efectos secundarios no deseables, y para terapia de combinación con agentes analgésicos que tienen distintos mecanismos de acción, actuando de manera sinérgica.
Resumen de la invención
Se ha descubierto que la terapia de combinación con un antagonista del receptor de NK_{1} y un análogo del GABA produce una mejora drástica en el control del dolor crónico. Cuando se administran juntos, el antagonista del receptor de NK_{1} y el análogo del GABA pueden interactuar de manera sinérgica para controlar el dolor crónico. Esta sinergia inesperada permite una reducción en la dosis necesaria de cada compuesto, llevando a una reducción de los efectos secundarios, y potenciando la utilidad clínica de los compuestos.
Por consiguiente, esta invención proporciona el uso de un análogo del GABA, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento, en combinación sinérgica con un antagonista del receptor de NK_{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención o el tratamiento del dolor crónico.
Preferentemente, la dolencia tratada se selecciona entre causalgia, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuropatía post-quirúrgica o traumática, neuralgia postherpética, neuropatía periférica, neuropatía por atrapamiento, dolor de la extremidad fantasma y del muñón, neuropatía provocada por un abuso de alcohol, infección por VIH, esclerosis múltiple, hipotiroidismo o quimioterapia anticancerígena.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende cantidades sinérgicas eficaces de un antagonista del receptor de NK_{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un análogo del GABA, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1a. Efecto del éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (CI-1021) sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 1b. Efecto de la gabapentina en el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Los resultados se muestran como umbral de retraimiento medio de la garra (URG) medido hasta 4 h después de la administración oral del fármaco (las barras verticales representan el 1^{er} y 3^{er} cuartil) en 8-10 animales por grupo.
*: P < 0,05; **: P < 0,01; ***: P < 0,001 significativamente diferente del grupo tratado con el vehículo en cada punto de tiempo.
Figura 2a. Respuesta a la dosis 1 h después de la administración del fármaco para la gabapentina y el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (CI-1021) sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 2b. Respuesta a la dosis 1 h después de la administración del fármaco para las mezclas de gabapentina y CI-1021 a una relación de dosis fija de 1:1 sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 2c. Respuesta a la dosis 1 h después de la administración del fármaco para las mezclas de gabapentina y CI-1021 a una relación de dosis fija de 10:1 sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 2d. Respuesta a la dosis 1 h después de la administración del fármaco para las mezclas de gabapentina y CI-1021 a una relación de dosis fija de 20:1 sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 2e. Respuesta a la dosis 1 h después de la administración del fármaco para las mezclas de gabapentina y CI-1021 a una relación de dosis fija de 40:1 sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 2f. Respuesta a la dosis 1 h después de la administración del fármaco para las mezclas de gabapentina y CI-1021 a una relación de dosis fija de 60:1 sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 3a. Respuesta a la dosis 1 h después de la administración del fármaco para la gabapentina y la (2-metoxi-bencil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amina sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 3b. Respuesta a la dosis 1 h después de la administración del fármaco para las mezclas de gabapentina y (2-metoxi-bencil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amina (CP-99994) a una relación de dosis fija de 20:1 sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por diabetes.
Figura 4a. Efecto de la gabapentina sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por lesión crónica por constricción (LCC).
Figura 4b. Efecto del éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (CI-1021) sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por LCC.
Figura 5a. Respuesta a la dosis 2 h después de la administración del fármaco para la gabapentina y el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (CI-1021) sobre el mantenimiento de la alodinia estática inducida por LCC.
Figura 5b. Respuesta a la dosis 2 h después de la administración del fármaco para las mezclas de gabapentina y CI-1021 a una relación de dosis fija de 5:1.
Figura 5c. Respuesta a la dosis 2 h después de la administración del fármaco para las mezclas de gabapentina y CI-1021 a una relación de dosis fija de 10:1.
Figura 6. Respuesta a la dosis 30 minutos después de la administración del fármaco para el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (CI-1021) en el modelo de ansiedad de vocalización inducida por aislamiento en cría de cobaya. Los resultados se muestran como % de reducción medio \pm SEM en el número de llamadas frente a las medidas basales tomadas antes del tratamiento.
*: P < 0,05 frente al grupo del vehículo; #: P < 0,05 frente a sus propios vehículos (no incluido en el gráfico por claridad); test de Kruskall-Wallis seguido por el test de Mann-Whitney.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con esta invención, se usa un antagonista del receptor de NK_{1} en combinación con un análogo del GABA para tratar el dolor crónico en pacientes que necesitan dicho tratamiento. Los compuestos se pueden emplear individualmente o se pueden combinar en una formulación única, por ejemplo en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, disoluciones, así como formulaciones de liberación controlada. En una forma de realización preferida, el antagonista del receptor de NK_{1} y el análogo del GABA se formulan individualmente y se administran de la misma forma que cuando se usan normalmente en clínica, pero con cantidades reducidas de cada uno.
Los antagonistas del receptor de NK_{1}, tales como la capsaicina, hasta ahora usados para tratar el dolor o un trastorno que presenta un componente de dolor, se pueden usar en la presente memoria descriptiva. Los antagonistas del receptor de NK_{1} específicos que se pueden usar en la presente memoria descriptiva se describen en las patentes de EE.UU. Nº 3.862.114, 3.912.711, 4.472.305, 4.481.139, 4.680.283, 4.839.465, 5.102.667, 5.162.339, 5.164.372, 5.166.136, 5.232.929, 5.242.944, 5.300.648, 5.310.743, 5.338.845, 5.340.822, 5.378.803, 5.410.019, 5.411.971, 5.420.297,
5.422.354, 5.446.052, 5.451.586, 5.525.712, 5.527.811, 5.536.737, 5.541.195, 5.594.022, 5.561.113, 5.576.317,
5.604.247, 5.624.950, y 5.635.510, las solicitudes de patente mundial Nº WO 90/05525, WO 91/09844, WO 91/12266, WO 92/06079, WO 92/12151, WO 92/15585, WO 92/20661, WO 92/20676, WO 92/21677, WO 92/22569, WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159, WO 93/01160, WO 93/01165, WO 93/01169, WO 93/01170, WO 93/06099, WO 93/10073, WO 93/14084, WO 93/19064, WO 93/21155, WO 94/04496, WO 94/08997, WO 94/29309, WO 95/11895, WO 95/14017, WO 97/19942, WO 97/24356, WO 97/38692, WO 98/02158, y WO 98/07694; las solicitudes de patente europea Nos. 284.942, 327.009, 333.174, 336.230, 360.390, 394.989, 428.434, 429.366, 443.132, 446.706, 484.719, 499.313, 512.901, 512.902, 514.273, 514.275, 515.240, 520.555, 522.808, 528.495, 532.456, y 591.040. Los antagonistas del receptor de NK_{1} preferidos que se pueden usar en la presente memoria descriptiva se describen en la patente de EE.UU. No. 5.594.022; entre éstos, un antagonista del receptor de NK_{1} más preferido es el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico.
Los análogos del GABA usados hasta ahora para tratar el dolor o los trastornos que presentan un componente de dolor se pueden usar en la presente memoria descriptiva. Los análogos del GABA específicos que se pueden usar en la presente memoria descriptiva se describen en las patentes de EE.UU. Nos. 4.024.175 y 5.563.175. Los análogos del GABA preferidos incluyen un compuesto aminoácido cíclico de Fórmula I:
1
en la que R^{1} es hidrógeno o un alquilo inferior y n es un número entero entre 4 y 6, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Una forma de realización especialmente preferida utiliza un análogo del GABA de Fórmula I en la que R^{1} es hidrógeno y n es 5, cuyo compuesto se conoce genéricamente como gabapentina. Otros análogos del GABA preferidos tienen Fórmula I en la que el anillo cíclico está sustituido, por ejemplo con alquilo tal como metilo o etilo. Típicos de dichos compuestos incluye al ácido (1-aminometil-3-metilciclohexil)acético, ácido (1-aminometil-3-metilciclopentil) acético y ácido (1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil) acético.
En otra forma de realización, el uso de la invención utiliza como análogo del GABA un compuesto de Fórmula II:
2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno o metilo; y
R^{3} es hidrógeno, metilo, o carboxilo. Se pueden usar los diasteroisómeros y enantiómeros de los compuestos de Fórmula II en la invención. Un uso especialmente preferido de la invención emplea como análogo del GABA un compuesto de Fórmula II en la que R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y R^{1} es -(CH_{2})_{0-2}-iC_{4}H_{9} en forma de isómero (R), (S), o (R,S). Una forma de realización más preferida de la invención emplea, como análogo del GABA, ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico, y especialmente ácido (S)-3-aminometil-5-metil-hexanoico, conocido genéricamente como pregabalina. Otro compuesto preferido de Fórmula II es el ácido 3-(1-aminoetil)-5-metil-heptanoico.
La posología de cada agente variará dependiendo de la severidad de la enfermedad, la frecuencia de administración, los agentes particulares, y las mezclas utilizadas, y otros factores considerados rutinariamente por el médico facultativo que atiende. El antagonista del receptor de NK_{1} normalmente se administra en una dosis diaria de entre 0,25 mg aproximadamente y 500 mg aproximadamente, típicamente de 3 mg aproximadamente a 250 mg aproximadamente. El análogo del GABA normalmente se administra a dosis de entre 5 mg aproximadamente y 2500 mg por día aproximadamente, y más típicamente entre 50 mg aproximadamente y 1500 mg por día aproximadamente. Un análogo del GABA preferido es la gabapentina, y se emplea en dosis de entre 100 mg aproximadamente y 1000 mg por día aproximadamente.
Un antagonista del receptor de NK_{1} utilizado en la presente invención incluye solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, y polimorfos (diferentes descriptores de la red cristalina) del antagonista del receptor de NK_{1}.
Un análogo del GABA utilizado en la presente invención incluye solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables, y polimorfos (diferentes descriptores de la red cristalina) del análogo del GABA.
Cuando sea apropiado formar una sal del antagonista del receptor de NK_{1} o del análogo del GABA, las sales farmacéuticamente aceptables incluirán acetato, bencenosulfonato, benzoato, bitartrato, acetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, luceptato, gluconato, glutamato, glicoloilarsanilato, hexilresorciato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidrogenocarbonato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato(embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sebacetato, succinato o hemi-succinato, sulfato o hemi-sulfato, tannato, tartrato o hemi-tartrato, teoclato, trietioduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, amonio, tetrametilamonio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. (Véase también "Pharmaceutical salts" por Berge S.M. y colaboradores (1997) J. Pharm. Sci., 66: 1-19).
Se pretende que los términos "paciente" y "sujeto" incluyan mamíferos, especialmente humanos.
Todo lo necesario para llevar a cabo el uso de acuerdo con la presente invención es administrar una combinación sinérgica del antagonista del receptor de NK_{1}-análogo del GABA en una cantidad eficaz para prevenir o tratar la dolencia dolorosa, es decir para controlar el dolor crónico.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención del dolor crónico que comprende la combinación sinérgica del antagonista del receptor de NK_{1}-análogo del GABA. La formulación de los componentes activos de la mezcla en forma de unidad de dosificación con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable produce formulaciones farmacéuticas de la composición de acuerdo con la presente invención. Para la preparación de formulaciones farmacéuticas a partir de los compuestos usados en esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos.
Las formas de dosificación sólida para la administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. Contienen preferentemente del 5% al 70% aproximadamente de los componentes activos de la mezcla. En dichas formas de dosificación sólidas, los componentes activos se mezclan con al menos un excipiente (o vehículo) inerte usual tales como citrato sódico o fosfato dicálcico o (a) agentes de relleno o suplementos, como por ejemplo, féculas, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido salicílico, (b) ligantes, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar-agar, carbonato cálcico, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato sódico, (e) retardantes de disolución, como por ejemplo, parafina, (f) acelerantes de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternarios, (g) agentes empapantes, como por ejemplo, alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol, (h) adsorbentes, como por ejemplo, caolín o bentonita, e (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, o sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como agentes de relleno en cápsulas de gelatina dura o blanda usando excipientes tales como lactosa así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólida tales como comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros muy conocidos en la técnica. También pueden ser de una composición tal que liberen los componentes activos en cierta parte del tracto intestinal de manera prolongada. Ejemplos de composiciones intercalantes que se pueden usar son sustancias poliméricas y ceras. Los componentes activos de la mezcla también pueden estar en forma microencapsulada, si fuese necesario, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquida para la administración por vía oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los componentes activos de la mezcla, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados normalmente la técnica, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, y similares.
Las suspensiones, además de los componentes activos, pueden contener agentes suspensores, como por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Las composiciones para la administración por vía rectal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los componentes activos de la mezcla de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como mantequilla de coco, polietilenglicol o una cera supositoria, que es sólida a temperaturas ordinarias pero líquida a temperatura corporal, y por lo tanto se funde en el recto y libera los componentes activos de la mezcla.
Las composiciones adecuadas para la inyección por vía parenteral pueden comprender disoluciones estériles acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones de los componentes activos de la mezcla, y también polvos estériles para su reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de transportadores líquidos adecuados, diluyentes, disolventes o vehículos incluye agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares), y sus mezclas adecuadas.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes preservantes, empapantes, emulsionantes, y dispersantes. Diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares pueden asegurar la prevención de la acción de microorganismos. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azúcares, cloruro sódico, y similares.
Preferentemente la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación está dividida en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas de los componentes activos de la mezcla. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada, que contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo, comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria también puede ser una cápsula, sello, o un comprimido mismo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas. Algunos ejemplos de formas unitarias de dosificación son comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, supositorios, disoluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y disoluciones parenterales empaquetadas en contenedores que contienen bien una o algún número superior de unidades de dosificación y que se pueden subdividir en dosis individuales.
El porcentaje de los componentes activos en las composiciones anteriormente mencionadas se pueden variar dentro límites amplios, pero para propósitos prácticos es preferible presentarlos en una concentración de al menos el 10% de una composición sólida y al menos el 2% en una composición líquida primaria. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las que está presente una proporción de los componentes activos mucho mayor, por ejemplo, entre el 10% y el 90% en peso.
Las vías de administración de los componentes activos de la mezcla o sus respectivas sales son parenteral o, preferentemente, oral. Por ejemplo, una dosificación oral útil está entre 20 y 800 mg, expresada como la masa de análogo del GABA, y una dosis intravenosa útil está entre 5 y 50 mg. La posología está dentro del intervalo de dosificación usado para el tratamiento del dolor, o como se disponga por las necesidades del paciente según lo descrito por el facultativo.
La invención proporciona composiciones de un antagonista del receptor de NK_{1} y un análogo del GABA en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del dolor crónico. Cualquier antagonista del receptor de NK_{1} se puede combinar con cualquier análogo del GABA de acuerdo con esta invención. Análogos del GABA preferidos para ser empleados son los compuestos de Fórmula I y II, especialmente la gabapentina y la pregabalina. Antagonistas del receptor de NK_{1} preferidos para ser empleados en las composiciones incluyen la (2-metoxi-bencil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amina, y el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico.
Cuando el análogo del GABA y el antagonista del receptor de NK_{1} se formulan juntos, la composición contiene de 1 aproximadamente a 1000 partes en peso aproximadamente de análogo del GABA, y de 1000 aproximadamente a 1 parte en peso aproximadamente de antagonista del receptor de NK_{1}. Intervalos preferidos para la relación de los dos principios activos, expresados como partes en peso del análogo del GABA relativos a las partes del antagonista del receptor de NK_{1}, son 50:1 a 1:1. Un intervalo más preferido para la relación de los dos principios activos es 20:1. Por ejemplo una composición típica de gabapentina y éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico contiene 400 mg aproximadamente de gabapentina y 20 mg del antagonista del receptor de NK_{1}. Dicha mezcla se administra a un paciente adulto dos veces al día aproximadamente para conseguir un control sinérgico del dolor crónico. Las composiciones pueden contener excipientes farmacéuticos comunes tales como aquellos descritos anteriormente.
Las ventajas del uso de la mezcla de un antagonista del receptor de NK_{1} y un análogo del GABA de la presente invención incluye la actividad selectiva de la mezcla sobre el dolor crónico, la naturaleza relativamente no tóxica de la mezcla, la facilidad de preparación, el hecho de que la mezcla se tolera bien, y la comodidad de la administración por vía intravenosa y, en particular, por vía oral de la mezcla.
Se ha establecido en diversos modelos animales la capacidad de las mezclas sinérgicas del antagonista del receptor de NK_{1}-análogo del GABA para prevenir o tratar el dolor crónico.
Ejemplo 1 Interacción sinérgica entre un antagonista del receptor de NK_{1} y un análogo del GABA en modelos del dolor crónico en animales
La estreptozocina es una toxina selectiva de las células \beta del páncreas, que se ha usado para inducir diabetes experimental en animales de laboratorio (Tomlinson K.C., y colaboradores, 1992, Pharmacol. Rev., 44: 103-150). La pérdida de insulina endógena resultante inducida por estreptozocina mimetiza las características de la diabetes tipo I, o dependiente de insulina. La diabetes inducida por estreptozocina se ha descrito recientemente como modelo de dolor crónico en ratas. Se ha informado que la administración de estreptozocina conduce a una hiperalgesia mecánica, térmica, y química así como a una hipersensibilidad mecánica (Courteix C., y colaboradores, 1993, Pain 53: 81-88; Calcutt N.A., y colaboradores, 1996, Pain 68: 293-299). Los síntomas más comunes de la neuropatía diabética parecen ser dolor espontáneo por quemadura e hipersensibilidad mecánica en los pies o miembros inferiores.
El daño nervioso inducido por lesión crónica por constricción (LCC) del nervio ciático en ratas produce síntomas similares a aquellos presentados en el cuadro clínico, mimetizando una neuropatía por atrapamiento, tales como el síndrome del túnel carpiano, con síntomas que también evocan el dolor espontáneo, como causalgia. Una sensibilidad incrementada a un estímulo nocivo (hiperalgesia) desarrolla, junto con dolores anormales, sensaciones de estímulos previamente inocuos (alodinia) (Bennett G.J. y Xie Y.-K., 1988, Pain 33: 87-107; Kim S.H. y Chung J.M., 1992, Pain 50: 355-363).
Procedimientos
Se enjaularon ratas Sprague-Dawley macho en grupos de 6. Todos los animales se mantuvieron en ciclos de 12 h de luz/oscuridad (encendido de las luces a las 07:00 A.M.) con comida y agua a voluntad. Todos los experimentos se llevaron a cabo por un observador ciego a los tratamientos con los fármacos.
Desarrollo de la diabetes en ratas
La diabetes se indujo en ratas (250-300 g) mediante una única inyección intraperitoneal de estreptozocina (50 mg/kg) como se describe previamente (Courteix y colaboradores, 1993). Los animales control recibieron una administración similar de tampón salino isotónico.
Inducción de la lesión crónica por constricción en ratas
La lesión crónica por constricción (LCC) se indujo como se describe por Bennett y Xie (1988). Las ratas se anestesiaron con pentobarbital sódico (60 mg/kg, intraperitonealmente). El nervio ciático común izquierdo se expuso al nivel medio del muslo por disección limpia a través del biceps femoris, y, proximal a la trifurcación de la ciática, se ataron flojamente cuatro ligaduras (seda trenzada 4,0) alrededor del nervio con un espaciamiento de 1 mm aproximadamente. El músculo se tapó en capas, y se aplicó dos grapas quirúrgicas para cerrar la incisión de la piel. El daño del nervio debido a la comprensión crónica se desarrolló en 24 h.
Evaluación de la alodinia estática
La hipersensibilidad mecánica se midió usando filamentos Semmes-Weinstein von Frey. Los animales se colocaron en jaulas con suelo de malla de alambre permitiendo el acceso con sus garras a la superficie inferior. Los animales se habituaron a este entorno antes del comienzo del experimento. La hipersensibilidad mecánica se midió tocando la superficie plantar de la garra de la pata derecha con filamentos von Frey en orden de fuerza ascendente (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 y 29 g) durante hasta 6 s. Una vez establecida la respuesta de retraimiento, se volvió a probar la garra, empezando con el siguiente filamento von Frey descendente hasta que no se produjo respuesta. La fuerza más alta de 29 g levantaba la garra mientras que producía una respuesta, esto representa el punto de corte. El umbral de retraimiento de la garra (URG) se definió como la menor fuerza necesaria (en gramos) para producir una respuesta.
Fármacos usados
Se disolvió éster [R-(R*,S*)]benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico en glicéridos poliglicolados (Gelucire™) a una temperatura de 65ºC y, una vez disuelto, se mantuvo a 45ºC. La gabapentina, que es ácido 1-(aminometil)ciclohexano acético, y la (2-metoxi-bencil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amina se disolvieron en agua. La estreptozocina se disolvió en una disolución acuosa de NaCl al 0,9% p/v. Los fármacos se administraron a un volumen de 1 ml/kg.
Resultados Interacción sinérgica de la gabapentina y el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico sobre la alodinia estática inducida por estreptozocina
La administración oral 1 h antes de la prueba de cualquiera de los dos éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (1-30 mg/kg) (Figura 1a) o de lagabapentina (10-100 mg/kg) (Figura 1b) bloqueó el mantenimiento de la alodinia estática dependiendo de la dosis, con dosis efectivas mínimas respectivas (DEM) de 3 y 10 mg/kg.
El éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico y la gabapentina se administraron en relaciones de dosis fijas de 1:1, 10:1, 20:1, 40:1, y 60:1. Los datos de respuesta a la dosis para ambos compuestos se usaron para determinar las líneas de adición teóricas (Figuras 2b a 2f), como se describe por Berenbaum M.C., 1989, Pharmacol. Rev. 41: 93-141. Debido a la diferencia de vehículo usado, el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico se administró directamente después de la gabapentina. A una relación de dosis fija de 1:1, las mezclas del éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico y la gabapentina bloquearon el desarrollo de la alodinia estática, con un bloqueo completo a una dosis de 10:10 mg/kg (Figura 2b). Los datos están muy próximos a la línea de adición teórica indicando una interacción aditiva (Figura 2b). Sin embargo, siguiendo una relación de dosis fija de 10:1, 20:1 y 40:1, la alodinia estática se bloqueó completamente por dosis de 10 mg/kg. Nótese que a estas dosis, ninguno de los compuestos en solitario presentó actividad en este modelo (Figura 2a). La relación 20:1 fue aproximadamente 10 veces más potente que la línea de adición teórica (Figura 2d) indicando sinergia a esta relación de dosis.
Interacción sinérgica de la gabapentina y la (2-metoxi-bencil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amina sobre la alodinia estática inducida por estreptozocina
La administración oral 1 h antes de la prueba de cualquiera de las dos (2-metoxi-bencil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amina (3-30 mg/kg) o gabapentina (10-100 mg/kg) bloqueó el mantenimiento de la alodinia estática dependiendo de la dosis (Figura 3a).
La (2-metoxi-bencil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amina y la gabapentina se administraron a una relación de dosis fija de 20:1. Los datos de respuesta a la dosis para ambos compuestos se usaron para determinar la línea de adición teórica (Figura 3b). A las ratas a las que se dio la mezcla a una relación de dosis fija de 20:1, la alodinia estática se bloqueó completamente por la dosis de 10 mg/kg. De nuevo a esta dosis, ninguno de los compuestos en solitario presentó dicha actividad en este modelo. La relación 20:1 fue aproximadamente 3 veces más potente que la línea de adición teórica, indicando sinergia a esta relación de dosis.
Interacción sinérgica del éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico y la gabapentina sobre la alodinia estática inducida por LCC
La administración oral (10-100 mg/kg) de cualquiera de los dos gabapentina (Figura 4a) o éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (Figura 4b) también bloqueó de mantenimiento de la alodinia estática inducida por LCC dependiendo de la dosis con DEM de 30 mg/kg. La dosis más alta (100 mg/kg) de gabapentina bloqueó completamente la alodinia estática, pero no la del éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico.
El éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico y la gabapentina se administraron a relaciones de dosis fijas de 5:1 y 10:1. Los datos de respuesta a la dosis para ambos compuestos se usaron para determinar las líneas de adición teóricas como se describe por Berenbaum, Ibedem (Figura 5b, 5c). Debido a la diferencia del vehículo usado, el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico se administró directamente después de la gabapentina. Dos horas después de la administración a una relación de dosis fija de 5:1, las mezclas del éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico y la gabapentina bloquearon el desarrollo de la alodinia estática, presentando un bloqueo completo a dosis de 30:6 mg/kg (Figura 5b). A este nivel de dosis, la gabapentina en solitario mostró un efecto importante pero no produjo un bloqueo total, mientras que el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico no tuvo ningún efecto (Figura 5a). La relación 5:1 fue aproximadamente 3 veces más potente que la línea de adición teórica (Figura 5b) indicando una sinergia moderada a esta relación de dosis. Sin embargo, siguiendo una relación de dosis fija de 10:1 la alodinia estática se bloqueó completamente 2 h después de la administración a dosis de 10:1 mg/kg (Figura 5c). Nótese que a estas dosis ninguno de los compuestos en solitario presentó actividad en este modelo (Figura 5a). La relación 10:1 fue aproximadamente 10 veces más potente que la línea de adición teórica (Figura 5c) indicando sinergia a esta relación de dosis.
Por lo tanto, la gabapentina o el éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico pueden bloquear el mantenimiento de la alodinia estática inducida por estreptozocina o LCC cuando se administran en solitario. Sin embargo, cuando se administran juntos a una relación de mezcla de 10:1, 20:1 ó 40:1, los dos compuestos pueden interactuar de forma sinérgica para bloquear el dolor, en ambos modelos neuropáticos del dolor. La sinergia también se produce entre la gabapentina y otros antagonistas del receptor de NK_{1} tales como la (2-metoxi-bencil)-((2S,3S)-2-fenil-piperidin-3-il)-amina. La reducción de la dosis necesaria de cada compuesto conducirá a una reducción de los efectos secundarios, y potenciará la utilidad clínica de los compuestos.
Ejemplo 2 Interacción sinérgica entre un antagonista del receptor de NK_{1} y un análogo del GABA en vocalizaciones inducidas por aislamiento en crías de cobaya Procedimientos
Las vocalizaciones de ansiedad en crías de cobaya (2-14 días de vida) se cuantificaron en un período de aislamiento de 5 minutos, tras el cual se reunieron con sus madres y el resto de la camada. Las jaulas de la prueba estaban compuestas de una caja atenuante del sonido con el interior blanco e iluminación blanca. Las vocalizaciones se grabaron mediante un micrófono y un grabador de cinta de audio digital (CAD). Las crías primero se seleccionaron usando el criterio de emisión de un mínimo de 500 vocalizaciones después de tres pruebas previas en tres días consecutivos. El día de la prueba, las crías se sometieron a una medida previa al tratamiento (basal). A continuación cada cría recibió la administración por vía oral de los compuestos de prueba y se devolvieron a sus jaulas durante 30 minutos antes de la separación materna.
Se administró diferentes relaciones de dosis de mezclas a grupos de animales (n = 9-10 por grupo). Se examinó un mínimo de 3 dosis totales por cada relación de mezcla. La diferencia en el número de llamadas emitidas antes y después del tratamiento se contó usando software Spike2; el porcentaje de reducción en el número de llamadas se realizó usando un test de Kruskall-Wallis seguido de un test de Mann-Whitney entre el vehículo y los diferentes tratamientos. Por ejemplo, la administración oral del éster benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico (0,01-10,0 mg/kg por vía oral, en vehículo Gelucire™ 30 minutos antes de la prueba) bloqueó las vocalizaciones dependiendo de la dosis con una DEM de 1,0 mg/kg (Figura 6). Con diferentes relaciones de dosis de mezclas de un antagonista del receptor de NK_{1} y un análogo del GABA, se considera una interacción sinérgica cuando se consigue un desplazamiento importante a la izquierda de la línea de adición.
Los siguientes ejemplos ilustran formulaciones típicas proporcionadas por la invención.
Ejemplo 3
Formulación en comprimido
Ingrediente Cantidad (mg)
Éster [R-(R*,S*)]benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil- 5
etilcarbamoil)-etil]-carbámico
Gabapentina 100
Lactosa 95
Fécula de maíz (para la mezcla) 20
Fécula de maíz (pasta) 20
Estearato de magnesio (1%) 10
Total 250
Se mezcló hasta uniformidad el éster benzofuranil-metílico, la gabapentina, la lactosa, y la fécula de maíz (para la mezcla). La fécula de maíz (para la pasta) se suspendió en 400 ml de agua y se calentó con agitación para formar una pasta. La pasta se usó para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasaron a través de un tamiz manual del Nº 8 y se secaron. Los gránulos secos se lubricaron con el estearato de magnesio al 1% y se prensaron en comprimidos. Dichos comprimidos se pueden administrar a humanos entre 1 y 4 veces al día para el tratamiento del dolor crónico.
Ejemplo 4
Preparación para disolución oral
Ingrediente Cantidad
Éster [R-(R*,S*)]benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil- 20 mg
etilcarbamoil)-etil]-carbámico
Pregabalina 400 mg
Disolución de sorbitol (70% N.F.) 40 ml
Benzoato sódico 20 mg
Sacarina 5 mg
Colorante rojo 10 mg
Condimento de cereza 20 mg
Agua destilada, c.s. 100 ml
La disolución de sorbitol se añadió a 40 ml de agua destilada, y la pregabalina y el éster benzofuranilmetílico se disolvieron en ella. Se añadió y se disolvió la sacarina, el benzoato sódico, el condimento y el colorante. El volumen se ajustó a 100 ml con agua destinada.
Ejemplo 5 Disolución parenteral
A una disolución de 700 ml de propilen glicol y 200 ml de agua para inyección se añadió 0,5 g del éster [R-(R*,S*)]benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico y 10 g de pregabalina. El pH se ajustó a 6,5, y el volumen se enrasó a 1000 ml con agua para la inyección. La formulación se esterilizó, se echó en ampollas de 5,0 ml conteniendo cada una 2,0 ml, y se selló en atmósfera de nitrógeno.

Claims (9)

1. El uso de un análogo del GABA, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento, en combinación sinérgica con un antagonista del receptor de NK_{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención o tratamiento del dolor crónico.
2. El uso de un antagonista del receptor de NK_{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento, en combinación sinérgica con un análogo del GABA, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención o tratamiento del dolor crónico.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que la relación del análogo del GABA relativa al antagonista del receptor de NK_{1} está entre 50:1 y 1:1 expresada en partes por peso.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 en el que la relación del análogo del GABA relativa al antagonista del receptor de NK_{1} es de 20:1 expresada en partes por peso.
5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que el antagonista del receptor de NK_{1} es el éster [R-(R*,S*)]benzofuran-2-ilmetílico del ácido [2-(1H-indol-3-il)-1-metil-1-(1-fenil-etilcarbamoil)-etil]-carbámico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el análogo del GABA es la gabapentina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el análogo del GABA es la pregabalina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que el dolor crónico se selecciona entre causalgia, dolor neuropático, neuropatía diabética, neuropatía post-quirúrgica o traumática, neuralgia postherpética, neuropatía periférica, neuropatía por atrapamiento, dolor de la extremidad fantasma o del muñón, neuropatía provocada por un abuso de alcohol, infección por VIH, esclerosis múltiple, hipotiroidismo o quimioterapia anticancerígena.
9. Una composición farmacéutica que comprende cantidades sinérgicas eficaces de una antagonista del receptor de NK_{1}, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un análogo del GABA, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
ES00966138T 1999-10-07 2000-10-05 Combinaciones sinergicas de un antagonista del receptor nk1 y un analogo estructural del gaba. Expired - Lifetime ES2220542T3 (es)

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