ES2887338T3 - Uso de un compuesto de carbamato para prevenir o tratar la neuralgia del trigémino - Google Patents

Uso de un compuesto de carbamato para prevenir o tratar la neuralgia del trigémino Download PDF

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Abstract

Un compuesto carbamato de la siguiente Fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este para su uso en la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino: **(Ver fórmula)** en donde, R1 y R2 se selecciona independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 , halo-alquilo C1-C8 , tioalcoxi C1-C8 y alcoxi C1-C8 ; y uno de A1 y A2 es CH, y el otro es N.

Description

DESCRIPCIÓN
Uso de un compuesto de carbamato para prevenir o tratar la neuralgia del trigémino
Descripción
Campo técnico
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Se refiere al uso de un compuesto de carbamato de la siguiente Fórmula 1 con el fin de prevenir o tratar la neuralgia del trigémino mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto de carbamato:
[Fórmula 1]
Figure imgf000002_0001
R1, R2 , A1 y A2 son como se definen en esta memoria.
Antecedentes de la técnica
El dolor se define como experiencias sensoriales y emocionales desagradables asociadas con un daño tisular real o potencial (Términos de dolor: una lista con definiciones y notas sobre el uso, Pain, 1979).
La neuralgia del trigémino se asocia con dolor del nervio trigémino que viaja a partir del cerebro y se ramifica a diversas partes de la cara. La neuralgia del trigémino origina un dolor intenso y recurrente en la cara, generalmente en un lado. Casi el 50% de los pacientes tienen una zona de activación, y muchos pacientes intentan evitar la estimulación en esta zona debido al dolor intenso que se produce incluso con un pequeño toque en ella (Kumar S. et al., Pain in trigeminal neuralgia: neurophysiology and measurement, J Med Life. 2013).
La incidencia anual de neuralgia del trigémino es de 3 a 5 personas por 100.000 habitantes y es más alta en mujeres que en hombres y en personas mayores que en personas más jóvenes. En el caso de la neuralgia esencial del trigémino, suele ocurrir entre los 52 y los 58 años. En los casos de neuralgia del trigémino sintomática, suele ocurrir entre los 30 y los 35 años. El dolor casi siempre se produce en un lado de la cara, pero se puede producir en ambos lados con una frecuencia del 3 al 5%. También se sabe que el dolor ocurre con una frecuencia del 59 al 66% en el lado derecho en lugar de en el lado izquierdo. El dolor se produce como resultado de la estimulación de la zona desencadenante durante actividades de rutina como comer, cepillarse los dientes y hablar, y ocurre con frecuencia en cualquier momento del día o de la noche, y dura varias semanas una vez que comienza a aparecer (Joffroy A. et al., Trigeminal neuralgia. Pathophysiology and treatment, Acta Neurol Belg. 2001).
Se lleva a cabo tratamiento farmacológico y quirúrgi
fármaco de elección principal y si el dolor continúa a pesar de las concentraciones sanguíneas efectivas de carbamazepina, se pueden añadir baclofeno, fenitoína, etc. Los efectos secundarios de la carbamazepina incluyen somnolencia, ataxia, náuseas y anorexia en aproximadamente el 40% de los pacientes, y también pueden incluir anemia aplásica, hipersensibilidad al fármaco, toxicidad hepática y renal y secreción insuficiente de hormona antidiurética. Aproximadamente el 30% de los pacientes no logran controlar el dolor a pesar del tratamiento farmacológico adecuado (medicación). En este caso se realizan tratamientos quirúrgicos como inyección de alcohol, bloqueo ganglionar radiante, inyección de glicerol retrogasseriano y descompresión microvascular (Joffroy A. et al., Trigeminal neuralgia. Pathophysiology and treatment, Acta Neurol Belg. 2001).
Aunque se ha adoptado un tratamiento farmacológico o quirúrgi
un uso limitado debido a un nivel insatisfactorio de eficacia o efectos adversos. Por lo tanto, se necesitan nuevos medicamentos con una eficacia mejorada y menos efectos secundarios.
Descripción de la invención
Problema por resolver
La presente invención está destinada a proporcionar compuestos de carbamato de fórmula (1) para su uso en un método para la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino.
La presente invención también está destinada a proporcionar un compuesto de carbamato de la siguiente Fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato de este farmacéuticamente aceptable, para su uso en la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino:
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0001
en donde,
R1, R2 , A1 y A2 son como se definen en esta memoria.
Solución técnica al problema
La presente invención proporciona un medicamento para la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamato de la siguiente Fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este:
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0002
en donde,
R1 y R2 se selecciona independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 , halo-alquilo C1-C8 , tioalcoxilo C1-C8 y alcoxilo C1-C8 ; y
uno de A1 y A2 es CH, y el otro es N.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de carbamato de la Fórmula 1 anterior, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de estos, y uno o más de un transportador farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de carbamato de fórmula (1) para su uso en un método para prevenir o tratar la neuralgia del trigémino en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de carbamato de la Fórmula 1 anterior, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de estos al sujeto.
Además, la presente invención proporciona los compuestos de carbamato de la Fórmula 1 anterior, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de estos para su uso en la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino.
En una realización de la presente invención, en la Fórmula 1 anterior, R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C8.
En una realización, el halo alquilo C1-C8 es perfluoroalquilo.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el compuesto de carbamato de la Fórmula 1 anterior es éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico de la siguiente Fórmula 2:
[Fórmula 2]
Figure imgf000004_0001
Una persona con experiencia habitual en la técnica de síntesis de compuestos podría haber preparado fácilmente los compuestos de carbamato de las Fórmulas 1 y 2 anteriores usando compuestos conocidos o compuestos que se pueden preparar fácilmente a partir de ellos. En particular, los métodos para preparar los compuestos de la Fórmula 1 anterior se describen en detalle en la Publicación PCT Nos. WO 2006/112685 A1, WO 2010/150946 A1 y WO 2011/046380 A2.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar químicamente mediante cualquiera de los métodos descritos en los documentos anteriores, aunque los métodos son simplemente ejemplares, y el orden de la operación unitaria y similares se pueden cambiar selectivamente si es necesario. Por tanto, los métodos anteriores no pretenden limitar el alcance de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino.
De acuerdo con la clasificación de la Sociedad Internacional de Cefaleas, la neuralgia del trigémino se divide en dos categorías de acuerdo con su causa y características: neuralgia clásica del trigémino y neuropatía dolorosa del trigémino (Clasificación Internacional de la Enfermedad de la Cefalea, 3a Edición, Versión Beta, 2013).
La neuralgia clásica del trigémino no tiene otra causa distinta que la compresión neurovascular, y los criterios de diagnóstico son los siguientes:
(1) Dolor facial unilateral que ocurre al menos tres veces
(2) Generación de una o más ramas del nervio trigémino, sin extenderse más allá de la distribución del nervio trigémino.
(3) El dolor tiene al menos tres de las siguientes características: Repetición de ataques de dolor repentinos que duran de un segundo a dos minutos/dolor severo/dolor como descarga eléctrica, disparo o puñalada, o rasgos afilados/inducidos por estímulos inofensivos en el lado afectado de la cara
(4) Sin evidencia clínica de déficit neurológico
(5) No se explica tan bien como otros diagnósticos de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades de Cefaleas.
La neuralgia clásica del trigémino por lo general ocurre en la segunda y tercera ramas del nervio trigémino y nunca cruza al lado opuesto, pero rara vez ocurre de forma bilateral. Después de un ataque de dolor, hay un período refractario en el que no se siente el dolor, y cuando el dolor es severo, puede causar la contracción de los músculos faciales del lado afectado. La duración de un ataque de dolor se alarga y empeora con el tiempo. El dolor puede inducir disfunción psicosocial y reducir significativamente la calidad de vida, lo que a menudo acaba en pérdida de peso. La neuralgia clásica del trigémino se puede clasificar además en los siguientes subtipos: (i) neuralgia clásica espasmódica pura del trigémino y (ii) neuralgia clásica del trigémino con dolor facial persistente.
La neuropatía dolorosa del trigémino es una afección en la que aparece dolor en una o más áreas de la rama del nervio trigémino debido a otras causas o daño del nervio. El dolor varía en apariencia y fuerza dependiendo de la causa.
La neuropatía dolorosa del trigémino se clasifica en los siguientes seis subtipos:
(i) Neuropatía dolorosa del trigémino debida a la culebrilla aguda (herpes zoster). Esta se refiere al dolor facial que ocurre en una o más áreas de la rama del nervio trigémino en períodos de menos de 3 meses por la culebrilla aguda (herpes zoster).
(ii) Neuropatía del trigémino posterior a la culebrilla. Esta se refiere al dolor facial unilateral que exhibe varios cambios sensoriales en una o varias áreas de las ramas debido a la culebrilla (herpes zoster) y ocurre repetidamente durante al menos 3 meses.
(iii) Neuropatía del trigémino traumática post-dolorosa. Esta se refiere al dolor facial unilateral que aparece y se acompaña de otros síntomas o signos clínicos de disfunción del nervio trigémino después de un traumatismo en el nervio trigémino.
(iv) Neuropatía dolorosa del trigémino debida a esclerosis múltiple. Se refiere al dolor facial unilateral que muestra las características de la neuralgia clásica del trigémino y se desarrolla en el área del nervio trigémino acompañada de otros síntomas y signos clínicos de la esclerosis múltiple.
(v) Neuropatía dolorosa del trigémino causada por lesiones ocupantes de espacio. Se refiere al dolor facial unilateral que muestra las características de la neuralgia clásica del trigémino y se desarrolla en la zona del nervio trigémino debido a la afectación del nervio trigémino afectado y las lesiones que ocupan de espacio.
(vi) Neuropatía dolorosa del trigémino debido a otras enfermedades.
Por tanto, los compuestos de la presente invención se pueden usar para la prevención o el tratamiento de la neuralgia clásica del trigémino y la neuropatía dolorosa del trigémino. La neuralgia clásica del trigémino incluye una neuralgia clásica del trigémino espasmódica pura, una neuralgia clásica del trigémino con dolor facial persistente y similares. La neuropatía dolorosa del trigémino incluye la neuropatía dolorosa del trigémino debida a la culebrilla aguda (herpes zóster), la neuropatía del trigémino posterior a la culebrilla, la neuropatía traumática del trigémino post-dolorosa, la neuropatía del trigémino dolorosa debida a la esclerosis múltiple, la neuropatía dolorosa del trigémino causada por lesiones que ocupan espacio, la neuropatía dolorosa del trigémino debido a otras enfermedades y similares.
La neuralgia del trigémino muestra características clínicas distintas del dolor neuropático y es normal en las pruebas clínicas de rutina, a diferencia del dolor neuropático. Este es un criterio para diagnosticar la neuralgia del trigémino de acuerdo con la Sociedad Internacional de Cefaleas. Además, no se encuentra ninguna anomalía en el examen de los nervios sensoriales de los pacientes con neuralgia del trigémino (Hampf G et. al., Sensory and autonomic measurements in idiopathic trigeminal neuralgia before and after radiofrequency thermoscoagulation: differentiation from some other causes of facial pain, Pain, 1990).
Se puede determinar la eficacia de los compuestos de carbamato sobre la neuralgia del trigémino midiendo los efectos sobre el umbral de respuesta de evasión en un modelo animal de neuralgia del trigémino inducida por compresión de la raíz del nervio trigémino o en un modelo animal de dolor facial inducido por daño del nervio alveolar inferior. Además, se puede determinar la eficacia de los compuestos de carbamato sobre la neuralgia del trigémino midiendo los efectos sobre las respuestas conductuales al dolor en un modelo animal de dolor facial inducido por inyección de formalina.
La dosis de los presentes compuestos para el tratamiento profiláctico de la enfermedad puede variar típicamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, el peso corporal y el estado metabólico del sujeto. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" para un paciente individual se refiere a una cantidad del compuesto activo o formulación farmacéutica suficiente para lograr el efecto farmacológico deseado, es decir, el efecto terapéutico profiláctico como se describe anteriormente. La cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención es de 50 a 500 mg, preferiblemente de 50 a 400 mg, más preferiblemente de 50 a 300 mg y más preferiblemente de 50 a 200 mg, basándose en la administración una vez al día a seres humanos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante un método convencional usado para la administración de un agente terapéutico, tal como administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.
El medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los presentes compuestos, sus sales, solvatos, hidratos farmacéuticamente aceptables y combinaciones de estos.
Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de carbamato de la Fórmula 1 anterior incluyen de manera independiente, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bitartrato, acetato de calcio, camsilato, carbonato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicoloil arsanilato, hexilresorcinato, hidravamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidrogenocarbonato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato,, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato o hemi-succinato, sulfato o hemi-sulfato, tanato, tartrato, oxalato o hemi-tartrato, teoclato, trietyoduro, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dietilenamina, meglumina, procaína, aluminio, amonio, tetrametilamonio, calcio litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
El medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral. La administración parenteral puede incluir inyección intravenosa, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal, administración endotelial, administración tópica, administración intranasal, administración intravaginal, administración intrapulmonar, administración rectal y similares. En el caso de la administración oral, la composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede formular de forma que el agente activo esté recubierto o esté protegido contra la degradación en el estómago. Además, la composición se puede administrar mediante cualquier dispositivo capaz de transferir la sustancia activa a una célula diana. La vía de administración puede variar dependiendo del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza del estado del tratamiento y el ingrediente activo seleccionado.
Una dosis adecuada del medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención puede variar dependiendo de factores tales como el método de formulación, método de administración, edad, peso corporal y sexo de los pacientes, condición patológica, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción y la sensibilidad de reacción, y los médicos con experiencia habitual pueden determinar y prescribir fácilmente las dosis que son eficaces para el tratamiento o profilaxis deseado. El medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización se puede administrar en una o más dosis, por ejemplo, de una a cuatro veces al día. La composición farmacéutica de acuerdo con una realización puede contener de 50 a 500 mg, preferiblemente de 50 a 400 mg, más preferiblemente de 50 a 300 mg y más preferiblemente de 50 a 200 mg del compuesto de Fórmula 1.
El medicamento o composición farmacéutica de acuerdo con una realización de la presente invención se puede formular usando un transportador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable de acuerdo con un método que una persona con experiencia habitual en la técnica podría llevar a cabo fácilmente, preparándose así en una forma de dosis unitaria o conteniéndose en un recipiente multi-dosis. La formulación anterior puede ser una solución en aceite o un medio acuoso, una suspensión o una emulsión (solución emulsionada), un extracto, un polvo, gránulos, una tableta o una cápsula, y puede incluir además un agente dispersante o estabilizante. Además, la composición farmacéutica se puede administrar en forma de supositorios, espráis, pomadas, cremas, geles, inhalantes o parches para la piel. La composición farmacéutica también se puede preparar para la administración en mamíferos, más preferiblemente para la administración en seres humanos.
Los transportadores farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos, y pueden ser uno o más seleccionados a partir de agentes de relleno, antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, dispersantes, adsorbentes, tensioactivos, aglutinantes, conservantes, desintegrantes, edulcorantes, aromatizantes, deslizantes, agentes de control de liberación, agentes humectantes, estabilizadores, agentes de suspensión y lubricantes. Además, los transportadores farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre solución salina, agua estéril, solución de Ringer, solución salina tamponada, solución de dextrosa, solución de maltodextrina, glicerol, etanol y mezclas de estos.
En una realización, los agentes de relleno adecuados incluyen, pero no se limitan a, azúcar (p. ej., dextrosa, sacarosa, maltosa y lactosa), almidón (p. ej., almidón de maíz), alcohol de azúcar (p. ej., manitol, sorbitol, maltitol, eritritol y xilitol), hidrolizado de almidón (p. ej., dextrina y maltodextrina), celulosa o derivados de celulosa (p. ej., celulosa microcristalina) o mezclas de estos.
En una realización, los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, povidona, copovidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, gelatina, goma, sacarosa, almidón o mezclas de estos.
En una realización, los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol bencílico, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, clorbutol, galato, hidroxibenzoato, EDTA o mezclas de estos.
En una realización, los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón glicolato de sodio, polivinilpirrolidona entrecruzada, carboximetilcelulosa entrecruzada, almidón, celulosa microcristalina o mezclas de estos.
En una realización, los edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sucralosa, sacarina, sacarina sódica, sacarina potásica, sacarina de calcio, acesulfamo potásico o ciclamato sódico, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa o mezclas de estos.
En una realización, los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sílice, dióxido de silicio coloidal, talco y similares.
En una realización, los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos de cadena larga y sales de estos, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, cera de glicérido o mezclas de estos.
Como se usa en esta memoria, los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a reducir o eliminar la probabilidad de una enfermedad.
Como se usa en esta memoria, los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a eliminar o aliviar una enfermedad y/o sus síntomas que la acompañan en su totalidad o en parte.
Como se usa en esta memoria, el término "sujeto" se refiere a un animal que es objeto de prevención o tratamiento, preferiblemente un mamífero (p. ej., primates (p. ej., un ser humano), ganado, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, etc.), lo más preferiblemente un ser humano.
Efecto de la invención
Los compuestos de carbamato de la presente invención muestran efectos significativos sobre el umbral de la respuesta de evasión no solo en los modelos animales de neuralgia del trigémino sino también en los modelos animales de dolor facial inducido por lesión del nervio alveolar inferior, y reducen significativamente la respuesta conductual al dolor en los modelos animales de dolor facial inducidos por inyección de formalina. Por tanto, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede prevenir y tratar eficazmente la neuralgia del trigémino.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto del compuesto de prueba sobre el umbral de respuesta de evasión de la estimulación del aire a lo largo del tiempo después de la administración del compuesto de prueba a ratas en las que se indujo la neuralgia del trigémino mediante la compresión de la raíz del nervio trigémino.
La Figura 2 muestra el efecto de la carbamazepina sobre el umbral de respuesta de evasión de la estimulación del aire a lo largo del tiempo después de la administración de carbamazepina a ratas en las que se indujo la neuralgia del trigémino mediante la compresión de la raíz del nervio trigémino.
La Figura 3 muestra el efecto del compuesto de prueba sobre el umbral de respuesta de evasión de estimulación de aire a lo largo del tiempo después de la administración del compuesto de prueba a ratas en las que se indujo dolor facial mediante lesión del nervio alveolar inferior.
La Figura 4 muestra el efecto de la carbamazepina sobre el umbral de respuesta de evasión de estimulación de aire a lo largo del tiempo después de la administración de carbamazepina a ratas en las que se indujo el dolor facial mediante lesión del nervio alveolar inferior.
La Figura 5 muestra los efectos del compuesto de prueba y la carbamazepina sobre la respuesta conductual al dolor inducida por formalina en ratas después de la administración del compuesto de prueba y la carbamazepina.
Realizaciones específicas para llevar a cabo la invención
De aquí en adelante, la presente invención se explicará con más detalle a través de ejemplos prácticos. Sin embargo, los siguientes ejemplos de trabajo solo están destinados a ilustrar una o más realizaciones.
Ejemplo de síntesis: Síntesis del éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico
Se preparó el éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico (de aquí en adelante denominado como "el compuesto de prueba") de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo de síntesis 50 de la Publicación PCT N2. WO 2010/150946.
Ejemplo 1: Efecto sobre la neuralgia del trigémino inducida por la compresión de la raíz del nervio trigémino Animales de experimentación
Se usaron ratas macho maduras (Sprague-Dawley, 200-230 g). Los animales de experimentación se mantuvieron en condiciones de ciclo de luz y oscuridad de 12 horas, una temperatura de 22 a 25°C, una humedad relativa del 40 a 60% y libre acceso a agua y alimento.
Inducción de la neuralgia del trigémino
Las ratas se anestesiaron con una solución mixta de ketamina (40 mg/kg) y xilacina (4 mg/kg), se fijaron en un instrumento estereotáxico y se inyectó una solución de agar al 4% en las raíces del nervio trigémino izquierdo usando un tubo de inyección de acero inoxidable para comprimir las raíces del nervio trigémino. Se inyectaron lentamente 10 pl de solución de agar al 4% sobre las raíces del nervio trigémino durante 5 segundos, y se retiró el tubo de inyección después de 5 minutos y luego se suturó (Jeon HJ. et. al., A novel trigeminal neuropathic pain model: compression of the trigeminal nerve root produces prolonged nociception in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012). Medición de la alodinia mecánica.
Para observar la respuesta conductual, los animales se colocaron en una jaula y se adaptaron durante 20 minutos en un área tranquila, seguido de una prueba de soplo de aire para evaluar la alodinia mecánica a la estimulación del aire. Los comportamientos agresivos como el movimiento de la cabeza para evitar la estimulación del aire o morder en respuesta a la estimulación del aire aplicada en la región facial que está dominada por el nervio trigémino se usaron como criterios de evaluación para el reflejo conductual. Se consideró como umbral de estimulación un total de 10 ensayos y un 50% o más de respuestas. La estimulación se detuvo cuando no apareció la respuesta incluso después de una estimulación de 40 psi o más.
Administración
El séptimo día después de la cirugía, se administraron por vía intraperitoneal el compuesto de prueba (10, 30 y 50 mg/kg) y carbamazepina (25 y 50 mg/kg) a los animales de prueba en los que se había inducido la alodinia. A los 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 2 horas, 3 horas, 4 horas y 6 horas después de la administración, se evaluaron los efectos farmacológicos de los fármacos observando los cambios en las respuestas conductuales.
Estadísticas
El efecto de los compuestos se expresó como media ± error estándar, y se reconoció la significación estadística cuando los datos tenían una diferencia de p <0,05 usando ANOVA de una vía y el test de Dunnett.
Se comprimieron con agar las raíces del nervio trigémino para inducir un dolor similar al de la neuralgia del trigémino que se produce en el cuerpo humano. Los animales de experimentación en los que se comprimieron las raíces del nervio trigémino mostraron una respuesta de dolor significativa, y este dolor se mantuvo durante aproximadamente 40 días después de la cirugía de compresión nerviosa.
Como se puede ver en la Figura 1, la administración intraperitoneal del compuesto de prueba a 30 y 50 mg/kg inhibió significativamente la alodinia mecánica inducida por la compresión de la raíz del nervio trigémino. En el caso de los compuestos de prueba (30 y 50 mg/kg), se pudo observar el efecto analgésico a partir de 60 minutos después de la administración, y se confirmó que este efecto se mantenía durante 6 horas después de la administración. En el caso de la carbamazepina, una dosis de 25 mg/kg no mostró efecto analgésico, mientras que una dosis de 50 mg/kg mostró un bajo efecto analgésico transitorio (Figura 2).
Como se describió anteriormente, el compuesto de prueba mostró un efecto estadísticamente significativo en el modelo animal de neuralgia del trigémino y exhibió una mejor acción analgésica que la carbamazepina.
Ejemplo 2: Efecto sobre el dolor facial inducido por un daño del nervio alveolar inferior
Animales de experimentación
Se usaron ratas macho maduras (Sprague-Dawley, 200-230 g). Los animales de experimentación se mantuvieron en condiciones de ciclo de luz y oscuridad de 12 horas, una temperatura de 22 a 25°C, una humedad relativa del 40 al 60% y libre acceso a agua y alimento.
Inducción de la neuralgia del trigémino
Las ratas se anestesiaron con una solución mixta de ketamina (40 mg/kg) y xilacina (4 mg/kg), luego se extrajo el segundo molar izquierdo de la mandíbula inferior y se implantó anormalmente un pequeño implante dental para inducir el daño del nervio alveolar inferior (Han SR. et. al., Early dexamethasone relieves trigeminal neuropathic pain, J Dent Res. 2010).
Medición de la alodinia mecánica.
Para observar la respuesta conductual, los animales se colocaron en una jaula y se adaptaron durante 20 minutos en un área tranquila, seguido de una prueba de soplo de aire para evaluar la alodinia mecánica a la estimulación del aire. Los comportamientos agresivos como el movimiento de la cabeza para evitar la estimulación del aire o morder en respuesta a la estimulación del aire aplicada en la región facial que está dominada por el nervio trigémino se usaron como criterios de evaluación para el reflejo conductual. Se consideró como umbral de estimulación un total de 10 ensayos y un 50% o más de respuestas. La estimulación se detuvo cuando no apareció la respuesta incluso después de una estimulación de 40 psi o más.
Administración
El séptimo día después de la cirugía, se administraron por vía intraperitoneal el compuesto de prueba (5, 10 y 20 mg/kg) y carbamazepina (25 y 50 mg/kg) a los animales de prueba en los que se había inducido la alodinia. A los 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 2 horas, 3 horas, 4 horas y 6 horas después de la administración, se evaluaron los efectos farmacológicos de los fármacos observando los cambios en las respuestas conductuales.
Estadísticas
El efecto de los compuestos se expresó como media ± error estándar, y se reconoció la significación estadística cuando los datos tenían una diferencia de p <0,05 usando ANOVA de una vía y el test de Dunnett.
Los animales de experimentación con daño del nervio alveolar inferior mostraron una respuesta de dolor significativa y la recuperación del dolor se produjo aproximadamente 40 días después de la cirugía de compresión del nervio.
Como se puede ver en la Figura 3, la administración intraperitoneal del compuesto de prueba a 5, 10 y 20 mg/kg inhibió significativamente la alodinia mecánica inducida por el daño del nervio alveolar inferior. Cuando el compuesto de ensayo se administró por vía intraperitoneal a una dosis de 20 mg/kg, se observó un efecto analgésico significativo a partir de los 90 minutos después de la administración, y se confirmó que este efecto se mantenía durante 4 horas. Cuando se administró el compuesto de prueba a dosis de 5 y 10 mg/kg, se confirmó que el efecto era significativo de 90 minutos a 2 horas después de la administración. En el caso de la carbamazepina, una dosis de 25 mg/kg no mostró efecto analgésico, mientras que una dosis de 50 mg/kg mostró un efecto analgésico significativo, pero el efecto analgésico desapareció por completo 2 horas después de la administración (Figura 4).
Como se describió anteriormente, el compuesto de prueba mostró un efecto estadísticamente significativo en el modelo de dolor facial inducido por daño del nervio alveolar inferior y exhibió una acción analgésica equivalente o mayor que la carbamazepina y duró más que la carbamazepina.
Ejemplo 3: Efecto sobre el dolor facial inducido por formalina
Animales de experimentación
Se usaron ratas macho maduras (Sprague-Dawley, 200-230 g). Los animales de experimentación se mantuvieron en condiciones de ciclo de luz y oscuridad de 12 horas, una temperatura de 22 a 25°C, una humedad relativa del 40 al 60% y libre acceso a agua y alimento.
Inyección de formalina y medición del comportamiento del dolor.
Se inyectó formalina al 5% (50 gl) por vía subcutánea en la almohadilla vibrissal en el área facial izquierda de las ratas usando una jeringa de insulina (calibre 31). La respuesta conductual de frotar o rascar la zona maxilofacial se observó a partir de los 10 minutos posteriores a la inyección, acumulándose en una unidad de 5 minutos, para un total de 35 minutos (Park MK. et. al., Peripheral administration of NR2 antagonists attenuates orofacial formalin-induced nociceptive behavior in rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2011).
Administración
El vehículo, el compuesto de prueba (5 y 20 mg/kg) y la carbamazepina (25 mg/kg) se administraron por vía intraperitoneal, y después de 30 minutos se inyectó formalina al 5% en el área facial izquierda.
Estadísticas
El efecto de los compuestos se expresó como media ± error estándar, y se reconoció la significación estadística cuando los datos tenían una diferencia de p <0,05 usando ANOVA de una vía y el test de Dunnett.
Cuando se inyectó formalina por vía subcutánea en la almohadilla vibrissal en el área facial de las ratas, la respuesta conductual al dolor al rascarse el área facial duró 45 minutos. Esta reacción se dividió en la primera respuesta (primera fase) que ocurre rápida y fácilmente durante 10 minutos inmediatamente después de la inyección y la segunda respuesta (segunda fase) que continúa durante un largo período de tiempo de 10 a 45 minutos.
Como se puede ver en la Figura 5, la administración intraperitoneal del compuesto de prueba a dosis de 5 y 20 mg/kg mostró una disminución estadísticamente significativa en la respuesta conductual al dolor en comparación con el grupo al que se administró vehículo, y se observó un efecto similar en el grupo al que se administró carbamazepina a 25 mg/kg. A partir de los resultados anteriores, se podría entender que el compuesto de prueba muestra efectos significativos no solo en el modelo de enfermedad de la neuralgia del trigémino sino también en el dolor facial causado por la lesión del nervio mitral inferior y la inyección de formalina, y que tiene un efecto igual o mayor que la carbamazepina, que se usa como agente terapéutico para pacientes con neuralgia del trigémino.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto carbamato de la siguiente Fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este para su uso en la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino:
[Fórmula 1]
Figure imgf000010_0001
en donde,
R1 y R2 se selecciona independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 , halo-alquilo C1-C8 , tioalcoxi C1-C8 y alcoxi C1-C8 ; y
uno de A1 y A2 es CH, y el otro es N.
2. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de la neuralgia del trigémino, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamato de la siguiente Fórmula 1, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de este; y un transportador farmacéuticamente aceptable:
[Fórmula 1]
Figure imgf000010_0002
R1 y R2 se selecciona independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8 , halo- alquilo C1-C8 , tioalcoxi C1-C8 y alcoxi C1-C8 ; y
uno de A1 y A2 es CH, y el otro es N.
3. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R1 y R2 se seleccionan independientemente cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C8.
4. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de carbamato de Fórmula 1 es éster (R)-1-(2-clorofenil)-2-tetrazol-2-il-etílico del ácido carbámico de la siguiente Fórmula 2:
[Fórmula 2]
Figure imgf000010_0003
5. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la neuralgia del trigémino es una neuralgia clásica del trigémino.
6. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la neuralgia clásica del trigémino es neuralgia clásica del trigémino espasmódica pura o neuralgia clásica del trigémino con dolor facial persistente.
7. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la neuralgia del trigémino es una neuropatía dolorosa del trigémino.
8. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la neuropatía dolorosa del trigémino es la neuropatía dolorosa del trigémino debida a la culebrilla aguda (herpes zóster), neuropatía del trigémino posterior a la culebrilla, neuropatía del trigémino traumática post-dolorosa, neuropatía dolorosa del trigémino debida a esclerosis múltiple, neuropatía dolorosa del trigémino causada por lesiones que ocupan espacio, o neuropatía dolorosa del trigémino debida a otras enfermedades.
9. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto o composición farmacéutica es para administración a mamíferos.
10. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el mamífero es un ser humano.
11. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de carbamato de Fórmula 1 es de 50 mg a 500 mg en base a la administración una vez al día.
12. El compuesto o composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto o composición farmacéutica es para administración oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o rectal.
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