ES2645529T3 - Composición farmacéutica con efecto sinérgico anticonvulsionante - Google Patents

Composición farmacéutica con efecto sinérgico anticonvulsionante Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica para la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, que comprende (a) lacosamida, o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, y (b) un compuesto adicional para la prevención, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilépticos, opcionalmente junto con un vehículo, diluyente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto adicional (b) se selecciona de lamotrigina, brivaracetam, topiramato, gabapentina y levetiracetam, en donde (i) la lamotrigina y la lacosamida están presenten en la composición en una proporción fija de lamotrigina:lacosamida de 1:3 a 3:1, (ii) el brivaracetam y la lacosamida están presentes en la composición en una proporción fija de brivaracetam:lacosamida de 1:3 a 6:1, (iii) el topiramato y la lacosamida están presentes en la composición en una proporción fija de topiramato:lacosamida de 1:1 a 6:1, (iv) la gabapentina y la lacosamida están presentes en la composición en una proporción fija de gabapentina:lacosamida de 1:1 a 3:1, o (v) el levetiracetam y la lacosamida están presentes en la composición en una proporción fija de levetiracetam:lacosamida de 1:3 a 6:1 en donde las proporciones de dosis fijas se calculan sobre los valores de ED50 de los compuestos individuales (a) y (b), y en donde (a) la lacosamida y el compuesto (b) se pueden formular en una forma de dosificación unitaria o pueden formularse en formas de dosificación separadas, formas de dosificación separadas que se pueden administrar simultáneamente y/o subsecuentemente, y se envasan conjuntamente o se presentan conjuntamente en envases separados.

Description

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DESCRIPCION
Composicion farmaceutica con efecto sinergico anticonvulsionante
La presente solicitud reivindica las prioridades de los documentos US 60/813.967 del 15 de junio de 2006, EP 06 021 470.7 del 12 de octubre de 2006, EP 06 021 469.9 del 12 de octubre de 2006, y EP 06 024 241.9 del 22 de noviembre de 2006.
La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto (a) que es lacosamida y al menos otro compuesto (b) para la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, en la que dicha composicion tiene un efecto sinergico sobre la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, comparado con el efecto de los compuestos (a) o (b) administrados por sf solos.
Se sabe que ciertos peptidos muestran actividad en el sistema nervioso central (SNC) y son utiles en el tratamiento de la epilepsia y otros trastornos del SNC. Estos peptidos se describen en la patente de EEUU n.° 5.378.729 y la patente de EEUU n.° 5.773.475.
El documento EP 1 541 138 se refiere al uso de una clase de compuestos peptfdicos para tratar el estatus epileptico o trastornos relacionados, tales como ataques repetitivos agudos y ataques en cadena. El documento EP 1 541 138 tambien se refiere a la prevencion de convulsiones clonico-tonicas generalizadas.
Los ataques son la consecuencia de una disfuncion cerebral paroxfsmica relacionada con una excesiva actividad neuronal que conduce a una alteracion del comportamiento o la conciencia. La epilepsia representa la recurrencia de dos o mas ataques no provocados y representa una enfermedad cerebral cronica.
Existen dos tipos principales de ataques: ataques parciales o focales, que se originan en un emplazamiento en el cerebro, pero pueden extenderse en el desarrollo del acontecimiento; y ataques generalizados, que pueden afectar a ambos hemisferios simultaneamente. Los ataques parciales se manifiestan de multiples maneras, dependiendo del area afectada (confusion, movimientos corporales automaticos, alucinaciones, etc.), y si se extienden en el cerebro pueden terminar en un acontecimiento clonico-tonico generalizado (una convulsion). Existen varios tpos de ataques generalizados: convulsivos (tonico-clonicos, tonicos, clonicos, mioclonicos) y no convulsivos (ausencias, atonicos). Generalmente, todos los tipos de ataques duran unos pocos minutos, habitualmente menos de cinco minutos. Los ataques convulsivos, en particular los acontecimientos tonico-clonicos, generalmente da como resultado la perdida de con consciencia.
El estatus epileptico (EE) se ha definido como un ataque que dura 30 o mas minutos, o una serie de ataques consecutivos que se desarrollan durante 30 o mas minutos durante los cuales el sujeto no recupera completamente la consciencia. Sin embargo, muchos medicos y muchos importantes artfculos de investigacion recientes consideran que un paciente esta en EE si los ataques duran mas de 5 minutos. Existen dos tipos principales de EE: EE generalizado, que puede ser convulsivo o no convulsivo, y EE focal. El EE convulsivo generalizado es el tipo mas grave y esta asociado con una alta morbilidad y mortalidad. El EE puede aparecer en pacientes con un diagnostico previo de epilepsia. Sin embargo, la aparicion de EE es mas frecuente en sujetos sin epilepsia previa y a menudo esta relacionado con una enfermedad cerebral grave y aguda (por ejemplo, encefalitis o ictus) o un traumatismo. Ademas de estos, una diversidad de trastornos, que incluyen hipoglucemia, hipertermina, sobredosis de farmacos y abandono del alcohol o farmacos pueden ser una causa de EE. Por tanto, la actividad anticonvulsiva de un compuesto o una combinacion, por ejemplo, en pacientes con ataques parciales complejos o en modelos para estos, no significa necesariamente que tenga actividad contra el EE. El EE no solo es una enfermedad que puede ser mortal, sino que tambien provoca perdidas de celulas neuronales y epileptogenesis.
A pesar de los notables avances medicos en los ultimos 50 anos, los progresos en la terapia de la epilepsia no han sido muy adecuados para un gran numero de pacientes. Se calcula que la prevalencia mundial de la epilepsia es de entre 0,3% y 0,6% (Sander et al., 1987; Schmidt et al., 1986; Loiseau; 1988). Aproximadamente 20-30% de los pacientes padecen una epilepsia intratable o graves efectos secundarios a pesar de recibir un tratamiento temprano y una dosificacion diaria optima de un farmaco antiepileptico adecuado (Schmidt, 1992; Kramer, 1997; Brodie, 2001). En estos casos, una monoterapia alternativa puede controlar los ataques; sin embargo, casi nunca se logra la supresion completa de los ataques convulsivos con un AED (farmaco antiepileptico), aunque se administre a la maxima dosis prescrita (Kramer, 1997). Cuando la monoterapia con farmacos antiepilepticos falla, se intenta una terapia de combinacion para intentar mejorar el efecto mejorando la eficacia, la tolerabilidad o ambas.
La lacosamida (LCM, R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida) es un miembro de una serie de aminoacidos funcionalizados con actividad anticonvulsiva. La actividad anticonvulsiva se ha demostrado en amplios estudios clmicos y en modelos animales de la epilepsia, que incluyen ataque por electrochoque maximo (MES), el modelo de ataque refractario por 6 Hz, y el ataque inducido por sonido en ratones Frings (Bialer et al., 2001, 2002; Hovinga 2003). Ademas, la LCM es activa frente al estatus epileptico autosostenido refractario. Ademas de la actividad del farmaco en ataques inducidos electricamente, tambien resulta eficaz contra el estatus epileptico inducido por cobalto-homocistema y litio-pilocarpina (Bialer et al., 2001, 2002).
En un principio, se sugirio que la LCM posefa afinidad por el sitio de glicina insensible a estricnina del receptor de
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NMDA; sin embargo, posteriores estudios sugieren que esto puede no ser un efecto directo mediante el cual el farmaco ejerce su actividad anticonvulsiva (Bialer et al., 2001, 2002). En estudios de union a receptores (realizados con mas de 100 sitios diferentes), ni la LCM ni ninguno de sus metabolites se unen a una gran diversidad de receptores de neurotransmisores o canales de iones (Errington et al., 2006). En cultivos de celulas/tejidos, la LCM no produce ningun efecto sobre las corrientes evocadas por NMDA ni en los canales de sodio regulados por voltaje. En neuronas corticales de raton, el farmaco aumenta las corrientes de GABA e inhibe la transmision de glutamato de manera indirecta, muy probablemente a traves de un mecanismo no espedfico (Bailer et al., 2002). Datos recientes indican que la LCM tiene un modo de accion dual: potencia la inactivacion lenta de los canales de sodio regulados por voltaje y modula a la protema mediadora de la respuesta colapsante CRMP-2.
El perfil preclmico sugiere que la LCM sera util para el tratamiento de ataques tonico-clonicos generalizados y de aparicion parcial. Los nuevos farmacos antiepilepticos (AED), tales como la LCM, son autorizados inicialmente como tratamiento supletorio, a menudo sin pruebas que sugieran cuales seran las terapias existentes en las que se pueden emplear. Ademas, a aproximadamente 30% de los pacientes con epilepsia se les prescriben regfmenes de politerapia. Por tanto, existe una clara necesidad de desarrollar una base racional para una politerapia con AED, es decir, desarrollar composiciones anticonvulsivas con mejor efecto mejorando la eficacia, la tolerabilidad, o ambas. Se evaluaron empmcamente combinaciones de AED eficaces en pacientes con ataques intratables; sin embargo, estas evaluaciones a menudo se presentaron con reacciones de efectos adversos perjudiciales (Warner et al., 1992; Luszczki et al., 2003). Por tanto, los modelos preclmicos se emplean como una alternativa para la evaluacion de las interacciones farmacodinamicas de farmacos.
No se han descrito previamente composiciones farmaceuticas que comprenden (a) la LCM y (b) al menos un compuesto adicional para la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, en las que el efecto de esta composicion sobre la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos es sinergico, comparado con el efecto de los compuestos (a) o (b) administrados por sf solos. Por tanto, la presente invencion se refiere a una composicion que comprende (a) la LCM o su sal farmaceuticamente aceptable, y (b) al menos un compuesto adicional para la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, opcionalmente junto con un vehteulo, diluyente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable. El efecto de esta composicion en la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos puede ser sinergico, comparado con el efecto de los compuestos (a) o (b) administrados por sf solos.
El compuesto (b) se selecciona de lamotrigina, brivaracetam, topiramato y gabapentina.
La expresion “efecto sinergico sobre la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos” se refiere a un efecto de la composicion farmaceutica segun la invencion sobre la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos que es mas que aditiva, comparado con el efecto de los compuestos (a) o (b) administrados por sf solos.
El efecto sinergico de la presente invencion puede definirse como una sinergia de la combinacion de los compuestos (a) y (b) en un efecto terapeuticamente deseado (efecto terapeutico sinergico) en el tratamiento de ataques epilepticos.
El efecto sinergico de la presente invencion tambien puede definirse como una sinergia de la combinacion de los compuestos (a) y (b) en la reduccion de efectos secundarios adversos, que puede ser menor en la combinacion de compuestos (a) y (b), comparado con los efectos secundarios de los compuestos (a) o (b) administrados por sf solos.
Segun Deckers et al. (2000), se considera que un metodo isobolograrico empleado para evaluar las interacciones entre AED es el metodo optimo para detectar la sinergia, la aditividad o el antagonismo entre AED en modelos animales de epilepsia, tales como el modelo de ataques por 6 Hz en ratones. Para el analisis isobolografico se determinan los valores de ED50 experimental (EDmix) y aditivo teorico (EDadd). Los valores de ED50 se determinan a partir de curvas de dosis-respuesta de los farmacos combinados. La ED50 se define como la dosis del farmaco que protege a 50% de los animales frente a los ataques inducidos por 6 Hz. La ED50mix es una dosis total determinada de modo experimental de la mezcla de dos farmacos componentes, que se administraron en una combinacion de proporcion fija, que es suficiente para un efecto protector del 50%. A la inversa, la ED50add representa una dosis aditiva total de dos farmacos (calculada a partir de la lmea de aditividad), que proporciona teoricamente una proteccion del 50% frente a los ataques.
La expresion “mdice de interaccion a” se refiere a la proporcion de ED50mix/ED50add. Esta proporcion parece ser un buen descriptor de la potencia de la interaccion entre dos AED en analisis isobolograficos (Luszczki et al., 2003; Berenbaum, 1989; Tallarida et al., 1999; Tallarida, 2001, 2002). Si ED50mix = ED50add, entonces a =1. Las pequenas desviaciones de a desde 1 pueden considerarse no significativas. Si a es menor que 0,7, esto puede indicar un efecto sinergico. Si el mdice es mayor que 1,3, esto puede indicar un efecto antagonista, y si el mdice esta entre estos dos valores, esto puede indicar una interaccion puramente aditiva (Luszczki et al., 2003; Kerry et al., 1975; Bourgeois, Wad, 1984, 1988; Bourgeois, 1988).
En una realizacion preferida, el efecto sinergico de la composicion farmaceutica de la presente invencion se define como un valor del mdice de interaccion a de la composicion de hasta aproximadamente 0,7, preferiblemente hasta
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Puede calcularse un mdice protector (PI) dividiendo una TD50 dada, determinada en un modelo animal que cuantifica los efectos toxicos de anticonvulsivos, entre la respectiva ED50 determinada en un modelo animal para ataques epilepticos. El PI se considera un margen de seguridad satisfactorio entre las dosis de AED y las dosis de AED que ejercen efectos secundarios sedantes, ataxicos u otros efectos secundarios neurotoxicos (Loscher et al., 1991). El PImix es un mdice protector determinado de modo experimental, y Pladd es un mdice protector calculado de modo teorico a partir de las lmeas de aditividad en el modelo de ataques epilepticos y el modelo que cuantifica los efetos toxicos.
La expresion “mdice de beneficio (Bl)” se refiere a un cociente de PImix y Pladd de las respectivas combinaciones de proporcion fija, obtenido directamente a partir del analisis isobolografico. El BI calcula, de modo inequvoco, las ventajas de la combinacion de dos farmacos aplicados en diversas combinaciones de proporcion fija. Ademas, el BI puede proporcionar la base racional para combinar los respectivos AED en la practica clmica si su valor es > 1,3, mientras que BI < 0,7 puede indicar unas combinaciones desfavorables de AED (Luszczki et al., 2003, Epilepsia, 44: 489).
En otra realizacion preferida, el efecto sinergico de la composicion farmaceutica de la presente invencion se define como un valor del mdice de beneficio BI de la composicion de al menos aproximadamente 1,3, preferiblemente de al menos aproximadamente 1,4, mas preferiblemente de al menos aproximadamente 1,5. Los ejemplos de un mdice de beneficio BI son aproximadamente 1,3, aproximadamente 1,4, aproximadamente 1,5, aproximadamente 1,6, aproximadamente 1,7, aproximadamente 1,8, aproximadamente 1,9 y aproximadamente 2,0.
La expresion “proporcion de dosis fija de compuesto (b): compuesto (a) de 1:1, calculada basandose en los valores de ED50 de los compuestos (b) y (a) individuales” se refiere a composiciones que comprenden el compuesto (b) y el compuesto (a) en una dosis que se corresponde con 50% de la respectiva dosis ED50 de los compuestos (b) y (a) individuales o un multiplo de esta proporcion de dosis fija. En consecuencia, una “proporcion de dosis fija de compuesto (b):compuesto (a) de 3:1, calculada basandose en los valores de ED50 de los compuestos (b) y (a) individuales” se refiere a composiciones que comprenden el compuesto (b) en una dosis que se corresponde con 75% de la respectiva dosis ED50, y el compuesto (a) en una dosis que se corresponde con 25% de la respectiva dosis ED50 del compuesto (a) o un multiplo de esta proporcion de dosis fija.
En general, la “proporcion de dosis fija de compuesto (b):compuesto (a) de X:Y, calculada basandose en los valores de ED50 de los compuestos (b) y (a) individuales” se refiere a composiciones que comprenden el compuesto (b) y el compuesto (a), en las que la dosis del compuesto (b) se corresponde con XED50/(X+y) del compuesto (b), y la dosis del compuesto (a) se corresponde con yED50/(X+Y) del compuesto (a), o un multiplo de esta proporcion de dosis fija.
Portanto, una composicion que comprende el compuesto (b) y el compuesto (a) en una proporcion de dosis fija de al menos X:Y comprende al menos X/(al menos X+Y) partes del compuesto (b), en la que 1 parte es una cantidad que se corresponde con la ED50 del compuesto (b), e Y/(al menos X+Y) partes del compuesto (a), en la que 1 parte es una cantidad que se corresponde con la ED50 del compuesto (a), o un multiplo de esta proporcion de dosis fija.
El termino “multiplo” se refiere a una composicion que comprende una cantidad mayor o menor de los compuestos
(a) y (b) con respecto a la cantidad definida por los valores de ED50, pero manteniendo la proporcion de dosis fija. Una composicion que comprende un multiplo de la proporcion de dosis fija, segun se indico anteriormente, puede comprender por tanto al menos 0,1 veces la proporcion de dosis fija, al menos 0,2 veces, al menos 0,5 veces, al menos 2 veces, al menos 5 veces, o al menos 10 veces la proporcion de dosis fija y/o un maximo de 100 veces la proporcion de dosis fija, un maximo de 50 veces, o un maximo de 20 veces la proporcion de dosis fija.
En otra realizacion preferida, el compuesto (b) y el compuesto (a) estan presentes en la composicion farmaceutica de la presente invencion en una proporcion de dosis fija de compuesto (b):compuesto (a) de 1:6 a 6:1, preferiblemente de 1:3 a 6:1, mas preferiblemente de 1:1 a 6:1, aun mas preferiblemente de 3:1 a 6:1, en la que la proporcion de dosis fija se calcula sobre los valores de ED50 de los compuestos (b) y (a) individuales. Los ejemplos de proporciones de dosis fija de compuesto (b): compuesto (a) segun la presente invencion son unas proporciones de dosis fija de 1:6, 1;3, 1;1, aproximadamente 3:1, y 6:1. Otros ejemplos de proporciones de dosis fija segun la presente invencion son unas proporciones de dosis fija de 1:5, 1:4, 1:2, 2:1, 4:1, y 5:1.
En una realizacion preferida, el compuesto (b) y el compuesto (a) estan presentes en la composicion farmaceutica de la presente invencion en una proporcion de dosis fija de compuesto (b):compuesto (a) de al menos 1:6, al menos 1:3, al menos 1:1, mas preferiblemente al menos 3:1, en la que la proporcion de dosis fija se calcula sobre los valores de ED50 de los compuestos (b) y (a) individuales. Los ejemplos de proporciones de dosis fija de compuesto
(b) compuesto (a) segun esta realizacion mas preferida de la presente invencion son unas proporciones de dosis fija de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, y 6:1.
En otra realizacion preferida, el compuesto (b) y el compuesto (a) estan presentes en la composicion farmaceutica
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de la presente invencion en una proporcion de dosis fija de compuesto (b):compuesto (a) de un maximo de aproximadamente 6:1, en la que la proporcion de dosis fija se calcula sobre los valores de ED50 de los compuestos (b) y (a) individuales.
Los expertos en la tecnica pueden determinar los valores de ED50 mediante metodos conocidos en la tecnica. Se prefiere que los valores de ED50 se determinen mediante ensayos preclmicos y/o clmicos. Tambien pueden emplearse los valores de ED50 publicados. Se han publicado los valores de ED50 por ejemplo para la lacosamida, lamotrigina, topiramato y gabapentina. Las tablas 5 y 6 indican los valores de ED50 espedficos en diversos modelos de rata y raton. Los expertos en la tecnica saben que, en un modelo concreto, entres las diferentes especies, los valores de ED50 muestran una variacion en un factor de hasta 5 o incluso mayor.
En particular, la ED50 de la lacosamida esta en un intervalo de al menos 0,5 mg/kg hasta 30 mg/kg de peso corporal por via oral o intraperitoneal. Mas en concreto, la ED50 de la lacosamida es 10 mg/kg de peso corporal por via intraperitoneal.
En particular, la ED50 de la lamotrigina esta en un intervalo de al menos 1 mg/kg hasta 10 mg/kg de peso corporal por via oral o intraperitoneal. La ED50 de la lamotrigina puede ser tambien de 85 mg/kg de peso corporal por via intraperitoneal.
En particular, la ED50 del topiramato esta en el intervalo de al menos 5 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal por via oral o intraperitoneal. Mas particularmente, la ED50 del topiramato es 300 mg/kg de peso corporal por via intraperitoneal.
En particular, la ED50 de la gabapentina esta en un intervalo de al menos 5 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal por via oral o intraperitoneal. La ED50 de la gabapentina puede tamlbien ser de 220 mg/kg de peso corporal por via intraperitoneal.
Otra composicion farmaceutica particularmente preferida de la presente invencion comprende brivaracetam y lacosamida y/o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, opcionalmente junto con un vehnculo, diluyente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
Esta composicion particularmente preferida puede tener un efecto sinergico en la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, comparado con el efecto de la lacosamida y el brivaracetam individuales, siendo los ataques epilepticos como se definen en la presente.
En esta composicion particularmente preferida, el brivaracetam y la lacosamida pueden estar presentes en una proporcion de dosis fija de brivaracetam:lacosamida de al menos 1:3, al menos 1:1, o al menos 3:1, en la que la proporcion de dosis fija se calcula sobre los valores de ED50 individuales del brivaracetam y la lacosamida. En esta composicion particularmente preferida, la proporcion de dosis fija de brivaracetam:lacosamida puede ser un maximo de aproximadamente 6:1. La proporcion de dosis fija puede calcularse basandose en un valor de ED50 del brivaracetam conocido en la tecnica y/o basandose en un valor de ED50 descrito en la presente memoria conocido en la tecnica.
Otra composicion farmaceutica particularmente preferida de la presente invencion comprende lamotrigina y lacosamida y/o una sal de las mismas farmaceuticamente aceptable, opcionalmente junto con un vehnculo diluyente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
Esta composicion particularmente preferida puede tener un efecto sinergico en la prevencion, alivio y/o tratamiento de ataques epilepticos, en comparacion con el efecto de la lacosamida y lamotrigina solas, en donde los ataques epilepticos son como se han definido en la presente memoria.
En esta composicion particularmente preferida, la lamotrigina y la lacosamida pueden estar presenten en un proporcion de dosis fija de lamotrigina : lacosamida de al menos 1:3, al menos 1:1, o al menos 3:1, en donde la proporcion de dosis fija se calcula sobre los valores individuales de la ED50 de la lamotrigina y lacosamida. En esta composicion particularmente preferidam la relacion de dosis fija de lamotrigina:lacosamida puede ser como maximo 6:1. La proporcion de dosis fija puede calcularse basandose en un valor de ED50 de la lamotrigina y/o basandose en un valor de ED50 de la lacosamida descrito en la presente memoria o basandose en los valores de ED50 conocidos en la tecnica.
Esta composicion particularmente preferida puede comprender lamotrigina en una dosis de al menos 100 mg/dfa hasta 400 mg/dfa, y lacosamida en una dosis de al menos 100 mg/dfa, preferiblemente al menos 200 mg/dfa, mas preferiblemente al menos 300 mg/dfa, lo mas preferiblemente de al menos 400 mg/dfa, y en una dosis de un maximo de 6 g/dfa, mas preferiblemente un maximo de 1 g/dfa, y lo mas preferiblemente un maximo de 600 mg/dfa.
Otra composicion farmaceutica particularmente preferida de la presente invencion comprende topiramato y lacosamida y/o una sal de los mismos farmaceuticamente aceptable, opcionalmente junto con un vehnculo, diluyente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
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Esta composicion particularmente preferida puede tener un efecto sinergico en la prevencion, alivio y/o tratamiento de atawues epilepticos, en comparacion con el efecto de la lacosamida y topiramato solos, en donde los ataques epilepticos son como se definen en la presente memoria.
En esta composicion particularmente preferida, el topiramato y la lacosamida pueden estar presentes en una proporcion de dosis fija de topiramato : lacosamida de al menos 1:1, o al menos 3:1, en donde la proporcion de dosis fija se calcula sobre los valores individuales de los valores de ED50 del topiramato y la lacosamida. En esta composicion particularmente preferida, la proporcion de dosis fija de topiramato:lacosamida puede ser como maximo 6:1. La proporcion de dosis fija puede calcularse basandose en un valor de de la ED50 del topiramato y/o un valor de la ED50 de lacosamida descrito en la presente memoria, o basandose en los valores de ED50 conocidos en la tecnica.
Esta composicion particularmente preferida puede comprender topiramato a una dosis de al menos 200 mgMa hasta 400 mgMa y lacosamida a una dosis de al menos 100 mgMa, preferiblemente de al menos 200 mgMa, mas preferiblemente de al menos 300 mgMa, lo mas preferiblemente de al menos 400 mgMa, y a una dosis como maximo de 6 gMa, mas preferiblemente como maximo de 1 gMa y lo mas preferible como maximo de 600 mgMa.
Otra composicion farmaceutica particularmente preferida de la presente invencion comprende gabapentina y lacosamida y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, opcionalmente junto con un vetnculo diluyente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable.
Esta composicion particularmente preferida puede tener un efecto sinergico en la presencion, Alivio y/o tratamiento de ataques epilepticos, en comparacion con el efecto de la lacosamida y gabapentina solas, en donde los ataques epilepticos son como se definen en la presente memoria.
En esta composicion particularmente preferida, la gabapentina y la lacosamida pueden estar presentes a una proporcion de dosis fija de gabapentina:lacosamida de al menos 1:1, o al menos 3:1, en donde la proporcion de dosis fija se calcula sobre los valores individuales de la ED50 de la gabapentina y la lacosamida. En esta composicion particularmente preferida, la proporcion de dosis fija de gabapentina:lacosamida puede ser como maximo 6:1. La proporcion de dosis fija se puede calcular basandose en un valor de la ED50 de la gabapentina y/o un valor de la ED50 de la lacosamida descrito en la presente memoria, o basandose en los valores de la ED50 conocidos en la tecnica.
Esta composicion particularmente preferida puede comprender gabapentina a una dosis de al menos 900 mgMa hasta 3600 mgMa y lacosamida a una dosis de al menos 100 mgMa, preferiblemente de al menos 200 mgMa, mas preferiblemente de al menos 300 mgMa, lo mas preferiblemente de al menos 400 mgMa, y a una dosis de como maximo 6 gMas, mas preferiblemente como maximo de 1 gMa y lo mas preferiblemente como maximo de 600 mgMa.
En otra realizacion de la presente invencion, el efecto sinergico de la composicion farmaceutica de la presente invencion se define como un efecto adverso reducido de la combinacion del compuesto (a) y el compuesto (b), comparado con los compuestos (a) y (b) administrados por sf solos.
Puede encontrarse una reduccion de los efectos secundarios sinergica no solo en las combinaciones que muestran un efecto terapeutico sinergico, sino que tambien puede encontrarse en las combinaciones de los compuestos (a) y (b) que muestran un efecto terapeutico aditivo o un efecto terapeutico sinergico no significativo en el tratamiento de los ataques epilepticos.
En una realizacion preferida, los ataques epilepticos se seleccionan de ataques parciales con y sin generalizacion secundaria, ataques principalmente generalizados, y estatus epileptico.
Otro aspecto de la presente invencion es el uso de la composicion farmaceutica de la invencion para la preparacion de un medicamento para la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataque epilepticos, en los que los ataques epilepticos son como se definen en la presente.
Otro aspecto de la presente invencion es un metodo para la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, en los que los ataques epilepticos son como se definen en la presente, que comprende administrar una cantidad eficaz de la composicion farmaceutica de la invencion a un sujeto que lo necesite.
La lacosamida se tolera bien, lo cual es una ventaja frente a otros productos terapeuticos que se emplean habitualmente para el tratamiento de los ataques epilepticos.
La LCM y el compuesto (b) pueden formularse en una preparacion farmaceutica (forma de dosificacion unitaria) para la administracion a la vez o se pueden formular en dos o mas preparaciones diferenciadas (formas de dosificacion separadas), pudiendose administrar dichas formas de dosis de modo simultaneo y/o una despues de la otra. Las preparaciones diferenciadas en las formas de dosificacion separadas pueden administrarse por la misma via o por vfas diferentes.
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La composicion farmaceutica de la presente invencion puede asf comprender una forma de dosificacion unitaria que comprende LCM y un compuesto (b).
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede tambien comprender una forma de dosificacion separada que comprende a ciertas proporciones de dosis fijas
(i) una primera composicion que comprende LCM y
(ii) una segunda composicion que comprende al menos un compuesto (b), seleccionado de lamotrigina, brivaracetam, topiramato y gabapentina.
Incluso en otra realizacion preferida de la presente invencion, la segunda composicion (ii) puede ser una composicion comercialmente disponible.
Las formas de dosificacion separadas pueden opcionalmente envasarse conjuntamente, por ejemplo en un recipiente unico o en una pluralidad de recipientes dentro de un envase exterior unico. Como ejemplo de coenvasado o presentacion habitual, se contempla un kit que comprende, en recipientes distintos, lacosamida y el compuesto (b).
La composicion farmaceutica de la presente invencion se prepara preferiblemente para la administracion a mairnferos, preferiblemente a seres humanos.
La composicion farmaceutica de la presente invencion que comprende (a) LCM y al menos un compuesto (b) puede prepararse para la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, segun se definen en la presente.
El intervalo de administracion de LCM y el compuesto (b) puede depender de las formas de dosificacion. La LCM puede administrarse en primer lugar, o el compuesto (b) puede administrarse en primer lugar.
Lacosamida
Se prefiere que la lacosamida sea sustancialmente enantiopura. Tal como se emplea en la presente, la expresion “sustancialmente enantiopura” se refiere a un contenido del enantiomero R de al menos 99,5%. Esto se corresponde con un exceso enantiomerico (ee) de 99%. Las cantidades respectivas del enantiomero R y S pueden determinarse mediante una cromatograffa en columna quiral, por ejemplo, mediante HPLC con “ChiralPak” como fase estacionaria quiral.
Dependiendo de los sustituyentes, los compuestos presentes pueden formar tambien sales de adicion. Esta contemplado que todas estas formas estan dentro del alcance de esta invencion, incluyendo mezclas de las formar estereoisomericas.
La fabricacion de compuestos utilizada en la presente invencion se describe en las patentes de EE.UU. Nos. 5,378,729 y 5,773,475, y en la solicitud internacional PCT/EP 2005/010603.
La LCM es util tal cual o puede emplearse en forma de sales por su naturaleza basica debido a la presencia del grupo amino libre. Portanto, la LCM forma sales con una amplia diversidad de acidos, inorganicos y organicos, que incluyen acidos farmaceuticamente aceptables. Las sales con acidos terapeuticamente aceptables son utiles, por supuesto, para la preparacion de una formulacion en la que una mayor hidrosolubilidad sea mas ventajosa.
Estas sales farmaceuticamente aceptables tambien tienen eficacia terapeutica. Estas sales incluyen sales de acidos inorganicos, tales como acido clorhfdrico, yodhfdrico, bromhudrico, fosforico, metafosforico, mtrico y sulfurico, asf como sales de acidos organicos, tales como acido tartarico, acetico, cftrico, malico, benzoico, perclorico, glicolico, gluconico, succmico, arilsulfonico (por ejemplo, acido p-toluensulfonico, bencensulfonico), fosforico, malonico y similares.
El medico determinara la dosificacion de las presentes combinaciones terapeuticas que sea la mas adecuada, y esta variara dependiendo de la forma de administracion y del compuesto concreto elegido y, ademas, variara segun el paciente que se este tratando, la edad del paciente, y el tipo de enfermedad que se este tratando. En general, el medico deseara iniciar el tratamiento con dosificaciones pequenas sustancialmente menores que la dosis optima de las combinaciones, e ir aumentando la dosificacion en pequenos incrementos hasta que se alcance el efecto optimo bajo esas circunstancias. Cuando la composicion se administra por via oral, seran necesarias mayores cantidades del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad mas pequena administrada por via parenteral. Las combinaciones de la presente invencion son utiles de la misma manera que los agentes terapeuticos comparables, y el nivel de dosificacion es del mismo orden de magnitud que el que se emplea generalmente con estos otros agentes terapeuticos.
En una realizacion preferida, la LCM se administra en cantidades que vanan de 1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal diarios, mas preferiblemente en cantidades que vanan de 1 mg a 10 mg por kilogramo de peso corporal diarios. Este regimen de dosificacion puede ser ajustado por el medico para proporcionar la respuesta terapeutica optima. Los pacientes que lo necesiten pueden tratarse con unas dosis del compuesto (a) de la presente
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invencion de al menos 50 mg^a, preferiblemente de al menos 200 mg^a, mas preferiblemente de al menos 300 mg/dfa, aun mas preferiblemente de al menos 400 mg/dfa, y lo mas preferiblemente de al menos 600 mg/dfa. En general, un paciente que lo necesite puede tratarse con unas dosis de un maximo de 6 g/dfa, mas preferiblemente un maximo de 1 g/dfa, aun mas preferiblemente un maximo de 800 mg/dfa, y lo mas preferiblemente un maximo de 600 mg/dfa. Sin embargo, en algunos casos pueden ser necesarias unas dosis mayores o menores.
En otra realizacion preferida, el compuesto (b) de la presente invencion se administra en unas cantidades que vanan de 100 mg/dfa a 4 g/dfa.
En otra realizacion preferida, las dosis diarias aumentan hasta que se alcanza una dosis diaria predeterminada, que se mantiene durante el tratamiento posterior.
En otra realizacion preferida, pueden administrarse varias dosis divididas a diario. Por ejemplo, pueden administrarse tres dosis diarias, preferiblemente dos dosis diarias. Se prefiere aun mas administrar una unica dosis diaria.
En otra realizacion preferida, puede administrarse una cantidad de LCM que produzca una concentracion plasmatica de 0,1 a 15 |ig/ml (valle) y de 5 a 18,5 |ig/ml (pico), calculada como una media a traves de una pluralidad de sujetos tratados. Una administracion intravenosa en un tratamiento de emergencia pueden producir unos niveles plasmaticos pico de hasta 30 |ig/ml.
Las combinaciones de LCM y el compuesto (b) pueden administrarse de una manera conveniente, tal como mediante via oral, intravenosa (cuando sean hidrosolubles), intramuscular, intratecal, rectal (por ejemplo, supositorio, gel, lfquido, etc.) o subcutanea. Se prefiere la administracion oral, rectal y/o intravenosa. En un tratamiento de emergencia se prefiere la administracion intravenosa.
La composicion farmaceutica de la presente invencion puede prepararse para el regimen de tratamiento descrito anteriormente, en particular para el tratamiento con las dosis descritas anteriormente, para alcanzar unas concentraciones plasmaticas descritas anteriormente, durante periodos de administracion y/o vfas de administracion segun se especifican en las realizaciones de la presente invencion descritas anteriormente.
Las combinaciones de compuestos de LCM y el compuesto (b) pueden administrarse por via oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vetuculo comestible asimilable, o pueden encerrarse en capsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, o pueden prensarse en comprimidos, o pueden incorporarse directamente en los alimentos de la dieta. Para la administracion terapeutica oral, las combinaciones de LCM y el compuesto (b) pueden incorporarse con excipientes y emplearse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, capsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Estas composiciones y preparaciones deben contener al menos 1% de LCM. Por supuesto, el porcentaje de las composiciones y las preparaciones puede variar y, de modo conveniente, puede estar entre aproximadamente 5% y aproximadamente 80% del peso de la unidad. La cantidad de las combinaciones de LCM y el compuesto (b) en estas composiciones terapeuticamente utiles debe de ser tal que se obtenga una dosificacion adecuada. Las composiciones o preparaciones preferidas segun la presente invencion contienen entre aproximadamente 10 mg y 6 g del compuesto activo de LCM.
Los comprimidos, trociscos, pfldoras, capsulas y similares tambien pueden contener lo siguiente: un ligante, tal como goma de tragacanto, goma arabiga, almidon de mafz o gelatina; excipientes, tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante, tal como almidon de mafz, almidon de patata, acido algmico y similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y puede anadirse un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente aromatizante, tal como menta, aceite de gualteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificacion es una capsula, esta puede contener, ademas de los materiales de los anteriores tipos, un vetuculo lfquido.
Pueden estar presentes diversos otros materiales como revestimientos, u otros que modifiquen de otra manera la forma ffsica de la unidad de dosificacion. Por ejemplo, los comprimidos, pfldoras o capsulas pueden estar revestidos con goma laca, azucar, o ambas. Un jarabe o elixir puede contener los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como conservantes, un tinte y un aromatizante, tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material empleado en la preparacion de cualquier forma de dosificacion unitaria debe ser farmaceuticamente puro y sustancialmente no toxico en las cantidades empleadas. Ademas, el compuesto activo puede incorporarse en formulaciones y preparaciones de liberacion sostenida. Por ejemplo, se contemplan formas de dosificacion de liberacion sostenida, en las que el ingrediente activo esta unido a una resina de intercambio ionico que, opcionalmente, puede estar revestida con un revestimiento de barrera de difusion para modificar las propiedades de liberacion de la resina.
La composicion farmaceutica tambien puede administrarse por via parenteral o intraperitoneal. Tambien pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y sus mezclas, y en aceites. Bajo las condiciones normales de conservacion y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmaceuticas adecuadas para un uso inyectable incluyen disoluciones acuosas esteriles (cuando sean hidrosolubles) o dispersiones y polvos esteriles para la preparacion improvisada de disoluciones o dispersiones
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inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda inyectarse con facilidad. Debe ser estable bajo las condiciones de fabricacion y conservacion, y debe evitarse la accion contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El vehmulo puede ser un disolvente o un medio de dispersion que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol lfquido, y similares), sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partmula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos. La prevencion de la accion de los microorganismos puede lograrse con diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, timerosal y similares. En muchos casos, resultara preferible incluir agentes isotonicos, por ejemplo, azucares o cloruro de sodio. Puede lograrse la absorcion prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasen la absorcion, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan disoluciones inyectables esteriles incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, segun sea necesario, seguido por una esterilizacion por filtracion. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un veldculo esteril que contiene el medio de dispersion basico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de la preparacion de polvos esteriles para la fabricacion de disoluciones inyectables esteriles, los metodos preferidos de preparacion son el secado al vado o la liofilizacion, opcionalmente junto con cualquier otro ingrediente deseado.
Tal como se emplea en la presente, un “veldculo farmaceuticamente aceptable” incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersion, revestimientos, agentes antibacterianos y antifungicos, agentes isotonicos y que retrasan la absorcion para las sustancias farmaceuticas activas segun se conoce en la tecnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapeuticas. Tambien pueden incorporarse ingredientes activos suplementarios en las composiciones.
Resulta especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en una forma de dosificacion unitaria para facilitar la administracion y uniformidad de la dosificacion. La forma de dosificacion unitaria, tal como se emplea en la presente, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos marnfferos que se estan tratando; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con el veldculo farmaceutico requerido. Los espedficos para las nuevas formas de dosificacion unitaria de la invencion vienen dictados y dependen directamente de (a) las caractensticas exclusivas del material activo y el efecto terapeutico concreto que se va a lograr, y (b) las limitaciones inherentes en la tecnica de composicion, tales como el material activo para el tratamiento de una enfermedad en sujetos vivos que padecen un trastorno de enfermedad en el que la salud del cuerpo esta deteriorada, tal como se describe en detalle en la presente.
Los principales ingredientes activos se combinan para una administracion conveniente y eficaz en cantidades eficaces con un veldculo farmaceuticamente aceptable adecuado en una forma de dosificacion unitaria, tal como se describio anteriormente en la presente. Una forma de dosificacion unitaria puede contener, por ejemplo, LCM en cantidades que vanan de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 6 g. Expresado en proporciones, el compuesto activo generalmente esta presente en de aproximadamente 1 a aproximadamente 750 mg/ml de veldculo. En el caso de composiciones que contienen ingredientes activos suplementarios, las dosificaciones se determinan tomando en cuenta la dosis real y la forma de administracion de dichos ingredientes.
Tal como se emplea en la presente, el termino “paciente” o “sujeto” se refiere a un animal de sangre caliente, y preferiblemente a mairnferos, tales como, por ejemplo, gatos, perros, caballos, vacas, cerdos, ratones, ratas y primates, que incluyen a los seres humanos. El paciente preferido es un ser humano.
El termino “tratar” se refiere a aliviar el dolor asociado con una enfermedad o un trastorno, o a curar o aliviar la enfermedad o el trastorno del paciente.
Los compuestos de la presente invencion se administran a un paciente que padece del tipo de trastorno mencionado anteriormente, en una cantidad eficaz. Estas cantidades son equivalentes a las cantidades terapeuticamente eficaces descritas anteriormente en la presente.
La presente invencion se ilustra mas a fondo mediante el siguiente ejemplo, figuras y tablas.
Leyendas de la figura y tablas
Figura 1: Isobolograma que muestra las interacciones entre la lamotrigina y la lacosamida para tres combinaciones de proporcion fija en el modelo de ataques inducidos por 6 Hz en ratones. Los valores de la mediana de la dosis eficaz (ED50) para LTG y LCM se colocan en el eje X e Y, respectivamente. La lmea recta que conecta ambos valores de ED50 representa la lmea teorica de aditividad para un continuo de diferentes proporciones de dosis fija. Los puntos negros muestran los valores de ED50 mix obtenidos de modo experimental (con unos lfmites de confianza del 95% como barras de error) para la dosis total, expresados como la proporcion de LTG y LCM que
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produce un efecto del 50%.
Figura 2: Interacciones entre Valproato y Lacosamida (ver detalless en la Figura 1)
Figura 3: Interacciones entre Carbamazepina y Lacosamida (ver detalles en la Figura 1)
Figura 4: Interacciones entre Fenitoma y Lacosamida (ver detalles en la Figura 1)
Figura 5: Interacciones entre Levetiracetam y Lacosamida (ver detalles en la Figura 1)
Figura 6: Interacciones entre Topiramato y Lacosamida (ver detalles en la Figura 1)
Figura 7: Interacciones entre Gabapentin y Lacosamida (ver detalles en la Figura 1)
Tabla 1: Efectos de la LCM y farmacos antiepilepticos convencionales contra los ataques por 6 Hz en ratones. Los lfmites de confianza se indican entre parentesis.
Tabla 2: Caracterizacion isobolografica de la interaccion entre LCM y diversos AED en los ensayos de ataques por 6 Hz en ratones.
Tabla 3: Efectos del diversos AED administrado por sf solo y en combinacion con lacosamida sobre la coordinacion motora en el ensayo de la barra rotatoria en ratones. Los resultados del ensayo de la barra rotatoria se expresan como porcentaje de animales que muestran una alteracion en la coordinacion motora. Cada grupo consiste en 10 animales. Para el ensayo de cada AED por sf solo a su ED50, cada grupo consistio en 20 animales. Se empleo el ensayo exacto de Fisher para las comparaciones estadfsticas.
Tabla 4: Resumen de los resultados de la interaccion combinada para pares de farmacos anticonvulsionantes obtenidos en el modelo de ataques inducidos por 6 Hz en ratones.
Tabla 5: Perfil de actividad anticonvulsiva y toxicidad minima de la lacosamida en ratones y ratas.
Tabla 6: Perfil de actividad anticonvulsiva y toxicidad minima de anticonvulsivos prototopicos en ratones y ratas. MES = electrochoque maximo, Sc = subcutaneo, Met = metrazol/quimioconvulsivo, Bic = bicuculina/quimioconvulsivo, Pic = picrotoxina/quimioconvulsivo, AGS = ataques audiogenicos.
Ejemplo
El objetivo de este estudio es investigar las interacciones potenciales entre LCM y los AED convencionales (fenitoma (PHT), carbamazepina (CBZ), valproato (VPA), lamotrigina (LTG) o entre LCM y nuevos AED, topiramato (TPM), gabapentina (GBP) o levetiracetamo (LEV) en el modelo de ataques por 6 Hz en ratones utilizando el analisis isobolografico. Segun Deckers et al. (2000), se considera que un metodo isobolografico empleado para evaluar las interacciones entre AED es el metodo optimo para detectar sinergia, aditividad o antagonismo entre AED en modelos animales de epilepsia. Los efectos adversos de estas combinaciones se evaluaron en el ensayo de la barra rotatoria.
Animales
Los experimentos se realizaron con ratones CBA macho adultos (University Odessa) que pesaban entre 20 y 28 g. Los ratones se mantuvieron en jaulas para colonias con acceso libre a alimento y agua, bajo condiciones de laboratorio convencionales con un ciclo natural de luz-oscuridad. Despues de una semana de adaptacion a las condiciones de laboratorio, los animales se asignaron aleatoriamente a los grupos experimentales que consistfan en diez ratones. Cada raton se empleo solo una vez. Todos los experimentos se realizaron entre las 9 a.m. y 4 p.m. Los procedimientos que implican a animales y su cuidado se realizaron segun las actuales normas de la Comunidad Europea.
Farmacos
Se emplearon los siguientes AED en este estudio: LCM, LTG, VPA, CBZ, PHT, LEV, TPM, GBP donados por SCHWARZ Pharma. Todos los farmacos se disolvieron en metilcelulosa al 0,5% y se administraron por via intraperitoneal (i.p.) en un volumen de 0,2 ml/20 g de peso corporal (CBZ, VPA - 15 min; LCM, LTG - 30 min; LEV, GBP - 60 min; PHt, TPM -120 min antes del ensayo).
Se prepararon disoluciones de farmaco frescas improvisadas cada dfa del experimento. Estos momentos de pretratamiento antes de ensayar los AED se basan en la informacion sobre su actividad biologica que aparece en la bibliograffa (Barton et al., 2001; Luszczki et al., 2006).
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Ensayo de los ataques por 6 Hz
Se indujeron ataques “psicomotores” mediante estimulacion corneal (6 Hz, 32 mA, anchura del pulso rectangular 0,2 ms, duracion 3 s) empleando un estimulador Graass S48 (Barton et al., 2001).
En el momento de la administracion del farmaco se aplico una gota de tetracama al 0,5% en los ojos de todos los animales. Antes de colocar los electrodos corneales se aplico una gota de disolucion salina al 0,9% en los ojos. Los animales fueron inmovilizados de forma manual e inmediatamente se les libero despues de la estimulacion y se observo la presencia o la ausencia de actividad de ataques, que se caracteriza por aturdimiento, contracciones de tipo clonus en las extremidades anteriores de las vibrisas y cola vertical. Se definio la proteccion como la ausencia de ataques (Barton et al., 2001). En los grupos control (con inyeccion de vehmulo), todos los animales mostraron ataques. Se determino la eficacia protectora de los AED como su capacidad para proteger 50% de los ratones contra los ataques por 6 Hz y se expresa como los respectivos valores de la mediana de la dosis eficaz (ED50). Para evaluar cada valor de ED50, al menos cuatro grupos de 10 ratones, despues de recibir dosis progresivas de un AED, fueron expuestos a un ataque por 6 Hz. Los valores de ED50 (con unos lfmites de confianza del 95%) se calcularon mediante analisis de la funcion probit mediante ordenador (Litchfield, Wilcoxon, 1949) y despues se transformaron en la media de los errores estandar (SEM).
Ensayo de la barra rotatoria
Se cuantifico la funcion motora alterada mediante el ensayo de la barra rotatoria en ratones segun Dunham y Miya (1957). El ensayo de la barra rotatoria se realizo utilizando una barra con un diametro de 3 cm, que rota a una velocidad constante de 6 rpm. En este ensayo, un deficit neurologico agudo (efectos adversos producidos por los AED) viene indicado por la incapacidad de los animales para mantener el equilibrio durante al menos 120 s sobre la barra rotatoria. La proporcion de dosis evaluada en este modelo siempre fue de 1:1. Para la comparacion, cada AED se ensayo por sf solo a su ED50 y 50% de su ED50 en el modelo de 6 Hz.
Analisis de los datos
Los analisis isobolograficos se basan en una comparacion de las dosis de farmacos equieficaces. En el presente estudio, se evaluaron las interacciones entre farmacos, con respecto a su eficacia anticonvulsiva contra el ensayo de los ataques por 6 Hz de modo isobolografico segun el procedimiento elaborado por Tallarida (1992); Porreca et al. (1990); Luszczki et al. (2006). Se determino la ED experimental (EDmix) y teorica aditiva (EDadd) a partir de las curvas de dosis-respuesta de farmacos combinados (Tallarida et al., 1997). La ED50 se define como la dosis de un farmaco que protege 50% de los animales contra los ataques inducidos por 6 Hz. La ED50mix es una dosis total determinada de modo experimental de la mezcla de dos farmacos componentes, que se administra en una combinacion de proporcion fija suficiente para un efecto protector del 50%. A la inversa, la ED50add representa una dosis aditiva total de dos farmacos (calculada a partir de la lmea de aditividad), que proporciona, en teona, una proteccion del 50% contra los ataques. Los respectivos lfmites de confianza del 95% de EDmix se calcularon segun Litchfield y Wilcoxon (1949), y los de EDadd segun Tallarida y Murray (1987), y despues se transformaron en SEM, segun un procedimiento descrito en detalle por Luszczki, et al. (2003).
Para calcular los tipos de interacciones, se estudiaron tres proporciones de dosis fija de los farmacos, a saber, 1:3, 1:1 y 3:1, en los ataques inducidos por 6 Hz. Para visualizar los tipos de interacciones entre LCM y los AED estudiados, se dibujaron los isobolos representando graficamente los puntos que reflejan las dosis respectivas de LCM (sobre el eje Y) y las dosis de un AED sobre el eje X. La lmea recta que conecta los valores de ED50 para los dos farmacos ensayados administrados por sf solos contra los ataques inducidos por 6 Hz representa el isobolo teorico para la aditividad. Si los puntos de datos determinados de modo experimental, que reflejan las combinaciones de diversas proporciones fijas, se encuentran sobre esta lmea, los efectos del farmaco son aditivos (no hay interaccion). Si los puntos se encuentran significativamente por debajo de la lmea aditiva, los dos farmacos componentes actuan de modo sinergico. A la inversa, el antagonismo puede reconocerse si estos puntos se localizan por debajo del isobolo aditivo.
Ademas, se calcula un mdice de interaccion para diversas combinaciones de proporcion fija de dos AED en el ensayo de 6 Hz como una proporcion de ED50mix/ED50add. Esta proporcion parece ser un buen descriptor de la potencia de la interaccion entre dos AED en analisis isobolograficos (Luszczki et al., 2003; Berenbaum, 1989; Tallarida et al., 1999; Tallarida, 2001, 2002). Si el mdice es menor que 0,7, esto indica un efecto sinergico. Si el mdice es mayor que 1,3, esto indica un efecto antagonista, y si el mdice se encuentra entre ambos valores, esto indica una interaccion puramente aditiva (Luszczki et al., 2003; Kerry et al:, 1975; Bourgeois, Wad, 1984, 1988; Bourgeois, 1988).
Puede calcularse un mdice protector (PI) dividiendo una TD50 dada, obtenida en el ensayo de la barra rotatoria, entre la respectiva ED50 determinada en el ensayo de ataques por 6 Hz. El PI se considera un margen de seguridad satisfactorio entre la dosis de AED y la dosis de AED que ejerce efectos secundarios sedantes, ataxicos u otros efectos secundarios neurotoxicos (Loscher, W., Nolting, B., The role of technical, biological and pharmacological factors in the laboratory evaluation of anticonvulsant drugs. IV. Protective indices, Epilepsy Res. (1991), 9:1-10).
Un mdice de beneficio (BI) se define como un cociente de PImix y Pladd de las respectivas combinaciones de
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proporcion fija, obtenido directamente del analisis isobolografico. El PImix es un mdice protector determinado de modo experimental, y PIadd es un mdice protector calculado de modo teorico a partir de las lmeas de aditividad en el ensayo de los ataques por 6 Hz y el ensayo de la barra rotatoria. El BI calcula, de modo inequvoco, las ventajas de la combinacion de dos farmacos aplicados en diversas combinaciones de proporcion fija. Ademas, el BI puede proporcionar la base racional para combinar los respectivos AED en la practica clmica si su valor es > 1,3, mientras que BI < 0,7 indica unas combinaciones desfavorables de AED (Luszczki J.J., Borowicz K.K., Swiader M., Czuczwar S.J., Interactions between oxcarbazepine and conventional antiepileptic drugs in the maximal electroshock test in mice: an isobolographic analysis, Epilepsia (2003), 44:489-499).
RESULTADOS
1. Efectos anticonvulsivos de los AED contra los ataques inducidos por 6 Hz en ratones
Todos los AED estudiados (LCM, LTG, VPA, CBZ, PHT, LEV, TPM, GBP) producen efectos anticonvulsivos dependientes de la dosis contra los ataques por 6 Hz en ratones. Los valores de ED50 para los farmacos administrados por sf solos se presentan en la tabla 1. Entre los farmacos, la lacosamida mostro la potencia mayor (es decir, la ED50 menor).
2. Analisis isobolografico de las interacciones entre LCM y numerosos AED en el modelo de ataques por 6 Hz
Basandose en los valores de ED50 determinados para cada AED de modo individual, se calculo una ED50 aditiva teorica para las mezclas de farmacos (valores de ED50add) para tres proporciones fijas (1:3, 1:1 y 3:1). Despues se determinaron los valores de ED50mix experimentales para las mismas combinaciones de proporcion fija en el ensayo de los ataques por 6 Hz (tabla 2). El analisis isobolografico demostraba interacciones entre lCm+PHT (Figura 4) y LCM+VPA (Figura 2) en todas las combinaciones de proporciones fijas (un efecto sinergico no significativo, ya que la ED50mezcla solo es ligeramente mas pequena que la ED50add. Las combinaciones de LCM con LTG (Figura 1), TPM (Figura 6) y GBP (Figura 7) ejercen interacciones aditivas para dosis bajas del ensayo AED combinado con dosis altas de LCM (i.e. a una proporcion fija de 1:3). Para las proporciones 1:1 se observaron efectos sinergicos entre LCM y LTG, TPM o GBP, respectivamente. De forma similar, se apreciaron interacciones sinergicas para dosis altas de LTG, TPM o GBP, respectivamente, combinadas con una dosis baja de LCM (i.e. proporcion fija de 3:1; Tabla 2). La interaccion entre LCM+CBZ (Figura 3) y LCM+LEV (Figura 5) era sinergica en todas las proporciones (tabla 2), puesto que los indices de interaccion para estas combinaciones fueron menores que 0,7 (tabla 2).
3. Ensayo de la barra rotatoria
En la tabla 3 se muestran los resultados detallados. La LCM coadministrada con otros AED en la proporcion de dosis de 1:1 en ningun caso produjo una alteracion significativa de la actuacion motora en ratones.
La tabla 4 resume el tipo de interacciones observadas entre 7 pares de farmacos con respecto al ensayo de ataques inducidos por 6 Hz.
ANALISIS
Este estudio demuestra que LCM protege totalmente a los ratones de los ataques psicomotores por 6 Hz con una ED50 de 10,1 mg/kg. Esta dosis se corresponde bien con la ED50 determinada (9,9 mg/kg) en el programa de seleccion de farmacos anticonvulsivos de NINDS, pero es 2-3 veces mayor que la ED50 necesaria para la proteccion frente al ataque por electrochoque maximo en ratones y ratas (Stoehr et al., presentado). Ademas, el efecto antiataque de diversos AED (LTG, cBz, PHT, TPM, GBP; Tabla 1) ocunia a dosis significativamente mayores que las necesitadas para la supersion de los ataques en el ensayo MES obtenido en otros estudios. En general, los datos de los inventores estan de acuerdo con los indicados por Barton et al. (2001). La lacosamida es el farmaco con la mayor potencia en este modelo, cuando se compara con los otros AED ensayados. Por contraste con los moduladores del canal de sodio fenitoma, lamotrigina y carbamazepina, no altera la actuacion en la barra rotatoria en dosis farmacologicas.
El ensayo de 6 Hz se considera un modelo para el tratamiento de ataques resistentes, por ejemplo, debido a la observacion de que LEV proporciona proteccion completa en este modelo, a pesar de ser inactivo en una diversidad de otros modelos (Gower et al., 1993; Klitgaard et al., 1998; Loscher, Honack, 1993; Patsalos, 2004). Los datos de los inventores confirman las diferencias en el perfil farmacologico de los modelos de ataque por electrochoque maximo y de ataques por 6 Hz. Barton et al. (2001) emplean el gen temprano inmediato c-Fos como marcador de la activacion neuronal inducida por ataques, y demuestran que los ataques inducidos por 6 Hz producen un patron claramente diferente de activacion neuronal que el observado despues de ataques inducidos por un electrochoque maximo o PTZ. Duncan y Kohn (2004) demuestran, empleando la tecnica de 2-desoxiglucosa, que este patron espedfico de activacion neuronal es atenuado por la lacosamida, mientras que el farmaco no tiene efecto sobre los patrones basales.
El analisis isobolografico revelo que LCM actua de modo sinergico con LEV y CBZ en todas las proporciones fijas examinadas. LTG, TPM, y GBP en combinacion con LCM (a las proporciones fijas de 1:1 y 3:1) se asociaron de
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forma similar con interacciones sinergicas y mostraron tendencia a interacciones sinergicas a las proporciones fijas de 1:3 (Figura 1, Figura 6 y Figura 7). Adicionalmente, se encontro que las interacciones entre lCm y VPA o PHT eran aditivas para la proteccion frente a ataques inducidos por 6 Hz (Figura 2, Figura 4).
Ninguna de las combinaciones de farmacos estudiada muestra efectos infraaditivos (antagonismo entre farmacos para una eficacia antiataques) ni potenciacion de las toxicidades. En ninguno de los casos en que se produjo una potenciacion de las actividades antiataques se produjo tambien potenciacion de neurotoxicidades agudas. Por supuesto, esto es una interaccion deseable para cualquier combinacion de farmacos, puesto que el resultado es un mayor margen de seguridad.
Es de interes senalar que en general una combinacion de lacosamida a baja dosis con una dosis elevada de otro AED proporcionaba niveles mas altos de sinergismo y viceversa. Esto y el hecho de que la lacosamida actuaba al menos aditivamente con todos los otros AED ensayados lo hace un farmaco de tratamiento supletorio ideal para la terapia de tratamiento de ataques resistentes.
Los inventores pueden sugerir que existe algun mecanismo que subyace a los diferentes tipos de interacciones observadas entre LCM y otros AED. En primer lugar, se pueden excluir los efectos farmacocineticos como razon para los efectos aditivos o sinergicos, aunque no se han determinado los niveles plasmaticos de los AED. La LCM no inhibe ni induce a una gran diversidad de enzimas metabolizantes de farmacos, ni es metabolizada en un grado significativo por ninguna de ellas. Ademas, los analisis farmacocineticos de poblaciones clmicas no proporcionan pruebas de ningun efecto de la LCM sobre los niveles plasmaticos de los AED o viceversa. Asf, las interacciones que se encuentran en el presente estudio son de naturaleza puramente farmacodinamica.
Los mecanismos de accion que subyacen a la naturaleza de la interaccion sinergica o aditiva entre LCM y AED ensayados son desconocidos. Segun Deckers et al. (2000), es probable que se produzcan interacciones sinergicas entre farmacos con diferentes mecanismos de accion, y puede esperarse aditividad en farmacos que comparten mecanismos similares.
Para el analisis de la actividad adversa en el ensayo de la barra rotatoria, puede postularse que las combinaciones que muestran una aditividad o sinergia clara en el ensayo de los ataques por 6 Hz no se asocian con la alteracion de la coordinacion motora en ratones.
Debe enfatizarse que la proporcion de dosis puede ser cntica para el resultado final del tipo de interaccion entre AED. Esto resulta evidente a partir del presente resultado, porque en algunas proporciones de dosis, las interacciones simplemente fueron aditivas (por ejemplo, LCM+gBp, 1:3), y en otras proporciones de dosis fueron terapeuticamente sinergicas. Los resultados de otros estudios tambien apuntan a este problema (Gordon et al., 1993; Borowicz et al., 2000). Por ejemplo, Borowicz et al. (2002), mediante el uso del ensayo del ataque por electrochoque maximo en ratones, han observado que GBP en combinacion con CBZ muestra una interaccion aditiva a una proporcion de dosis de 1:1, pero para muchos otros se producen interacciones sinergicas muy significativas. Desde este punto de vista, esto debe ser considerado por los medicos cuando introduzcan combinaciones de farmacos en pacientes con epilepsia.
En teona, una combinacion de farmacos que muestra solo aditividad para acciones anticonvulsivas, pero sin efectos secundarios o efectos mmimos, tambien resulta pertinente desde el punto de vista clmico (Luszczki et al., 2003), puesto que las combinaciones de dosis bajas pueden proporcionar el mismo efecto antiataques, a la par de tener menos efectos secundarios.
Se concluye que la LCM muestra un efecto sinergico junto con un AED del compuesto (b) como se describe en la presente memoria en la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos.
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Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
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    35
    40
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    REIVINDICACIONES
    1. - Una composicion farmaceutica para la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, que comprende (a) lacosamida, o una sal de la misma farmaceuticamente aceptable, y (b) un compuesto adicional para la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos, opcionalmente junto con un vehfculo, diluyente y/o adyuvante farmaceuticamente aceptable, en donde el compuesto adicional (b) se selecciona de lamotrigina, brivaracetam, topiramato, gabapentina y levetiracetam, en donde
    (i) la lamotrigina y la lacosamida estan presenten en la composicion en una proporcion fija de lamotrigina:lacosamida de 1:3 a 3:1,

    (ii) el brivaracetam y la lacosamida estan presentes en la composicion en una proporcion fija de
    brivaracetam:lacosamida de 1:3 a 6:1,
    (iii) el topiramato y la lacosamida estan presentes en la composicion en una proporcion fija de topiramato:lacosamida de 1:1 a 6:1,

    (iv) la gabapentina y la lacosamida estan presentes en la composicion en una proporcion fija de
    gabapentina:lacosamida de 1:1 a 3:1, o

    (v) el levetiracetam y la lacosamida estan presentes en la composicion en una proporcion fija de
    levetiracetam:lacosamida de 1:3 a 6:1
    en donde las proporciones de dosis fijas se calculan sobre los valores de ED50 de los compuestos individuales (a) y (b), y en donde (a) la lacosamida y el compuesto (b) se pueden formular en una forma de dosificacion unitaria o pueden formularse en formas de dosificacion separadas, formas de dosificacion separadas que se pueden administrar simultaneamente y/o subsecuentemente, y se envasan conjuntamente o se presentan conjuntamente en envases separados.
  2. 2. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en donde los compuestos individuales (a) y (b) en la composicion respectiva tienen un efecto sinergico en la prevencion, el alivio y/o el tratamiento de ataques epilepticos en comparacion con el efecto de los compuestos (a) o (b) solos, en donde el efecto sinergico se define como un valor del mdice de interaccion a de la composicion de hasta 0,7, en donde a>0.
  3. 3. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la composicion farmaceutica comprende una forma de dosificacion unitaria.
  4. 4. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la composicion farmaceutica comprende dos o mas preparaciones diferentes que se envasan conjuntamente en un unico rrecipiente o en una pluralidad de recipientes dentro de un envase exterior unico.
  5. 5. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto (b) es lamotrigina presente en la composicion en una proporcion fija de lamotrigina: lacosamida de 1:1 a 3:1 calculado sobre los valores de ED50 de los compuestos individuales (a) y (b).
  6. 6. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto (b) es brivaracetam presente en la composicion en una proporcion de dosis fija de brivaracetam: lacosamida de 3:1 a 1:3 calculado sobre los valores de ED50 de los compuestos individuales (a) y (b).
  7. 7. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el compuesto (b) es topiramato presente en la composicion en una proporcion de dosis fija de topiramato: lacosamida de 1:1 a 3:1 calculado sobre los valores ED50 de los compuestos individuales (a) y (b).
  8. 8. La composicion farmaceutica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para administracion oral o intravenosa.
  9. 9. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende (a) lacosamida y (b) lamotrigina y/o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, en donde la composicion se prepara para el tratamiento con lacosamida a una dosis de al menos 100 mg/dfa a un maximo de 600 mg/dfa, y la lamotrigina y/o la sal de la misma farmaceuticamente aceptable a una dosis de al menos 100 mg/dfa hasta 400 mg/dfa.
  10. 10. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, que comprende (a) lacosamida y (b) topiramato y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde la composicion se prepara para el tratamiento con lacosamida a una dosis de al menos 100 mg/dfa y a un maximo de 600 mg/dfa, y topiramato y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo a una dosis de al menos 200 mg/dfa hasta 400 mg/dfa.
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