RU2311180C2 - Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма - Google Patents

Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма Download PDF

Info

Publication number
RU2311180C2
RU2311180C2 RU2005112851/15A RU2005112851A RU2311180C2 RU 2311180 C2 RU2311180 C2 RU 2311180C2 RU 2005112851/15 A RU2005112851/15 A RU 2005112851/15A RU 2005112851 A RU2005112851 A RU 2005112851A RU 2311180 C2 RU2311180 C2 RU 2311180C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
agent
ethyl
methyl
apoptotic
inosine
Prior art date
Application number
RU2005112851/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005112851A (ru
Inventor
н Галина Викторовна Суко (RU)
Галина Викторовна Сукоян
Тенгиз Гивиевич Харебава (RU)
Тенгиз Гивиевич Харебава
Original Assignee
Галина Викторовна Сукоян
Тенгиз Гивиевич Харебава
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2005112851/15A priority Critical patent/RU2311180C2/ru
Application filed by Галина Викторовна Сукоян, Тенгиз Гивиевич Харебава filed Critical Галина Викторовна Сукоян
Priority to DE602006021167T priority patent/DE602006021167D1/de
Priority to EP06747757A priority patent/EP1878431B1/en
Priority to AT06747757T priority patent/ATE504304T1/de
Priority to EA200702356A priority patent/EA014753B1/ru
Priority to GEAP200610398A priority patent/GEP20104911B/en
Priority to PCT/RU2006/000198 priority patent/WO2006115436A1/ru
Priority to DK06747757.0T priority patent/DK1878431T3/da
Priority to PT06747757T priority patent/PT1878431E/pt
Publication of RU2005112851A publication Critical patent/RU2005112851A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2311180C2 publication Critical patent/RU2311180C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Средство содержит, мг: 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат 25-1500, никотинамидадениндинуклеотид 0,5-100 и инозин 100-1200. Средство может дополнительно содержать L-карнитин в количестве 10-100 мг. Также средство может дополнительно содержать холина альфосцерат в количестве 50-1000 мг. Средство может быть выполнено в инъекционной или таблетированной лекарственной форме или в форме суппозиториев. Средство обеспечивает эффективное замедление апоптоза и купирование перехода апоптотических изменений в некротические при патологических процессах различной этиологии. 3 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к химико-фармацевтической промышленности, и касается средств, направленных на предотвращение прогрессирования (снижения скорости) апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение тканей при самых различных, этиологически и патогенетически нетождественных, патологических состояниях организма.
Апоптоз или программируемая гибель клеток представляет собой сложный эволюционно развитый, физиологический, в отличие от некроза, механизм клеточной гибели, который регулирует клеточную массу и архитектуру многих тканей. До настоящего времени он мало изучен. Впервые описан J.Kerr и его сотрудниками в 1972 г. (1). Апоптотические процессы первоначально были определены как изменения, связанные с запрограммированной гибелью клеток, и прежде всего характеризующие процесс старения организма в результате снижения синтеза энергии. В последние годы считается, что ускорение апоптотических процессов характеризует такие различные патологические процессы, как тканевая деструкция и выраженная локальная или общая гипоксия, хроническое отравление, ишемические и реперфузионные повреждения, атеросклероз, артериальная гипертензия, острая и хроническая сердечная недостаточности независимо от этиологии (2, 3), MILAS синдром и другие типы митохондриальной недостаточности, деформирующий остеоартроз и ревматоидный артрит, гестоз у беременных, лучевая болезнь и другие заболевания, связанные с нарушениями экологии и токсическими поражениями. Активация апоптотических изменений, которые в случае сопряжения с прогрессированием гипоксически-ишемических повреждений неминуемо переходят в некротические, ведет к гибели клеток, деструкции ишемизированных тканей, нарушению функций ЦНС, дыхательной недостаточности, снижению диуреза, рефрактерности к проводимой терапии, смерти. Установлено, что гибель кардиомиоцитов при сердечной недостаточности увеличивается в 109 раз. Программируемая клеточная гибель участвует в постнатальном морфогенезе проводящей системы сердца: синусного и атриовентрикулярного узла, пучка Гиса; в развитии пароксизмальных аритмий и нарушений проводимости (4). Апоптоз пейсмейкерных клеток может играть роль в генезе внезапной коронарной смерти. В настоящее время можно с определенной уверенностью утверждать, что основной вклад в суммарную клеточную гибель при атеросклерозе вносит апоптоз (6). Все клеточные элементы, обнаруживаемые в атеросклеротических бляшках, подвергаются программированной гибели (5). Установлено, что апоптотический индекс медиа нормальных коронарных сосудов равен 3+1%, в интиме - 8+1%. В атероме апоптотический индекс медиа статистически значимо не менялся (5+1%), в то время как в интиме он возрастал почти в 4 раза (34+5%) (6).
Следовательно, ингибирование апоптоза миоцитов и других клеток может быть ключевым механизмом превенции и купирования заболевания и представляет собой новую терапевтическую мишень в мультикомпонентной терапии перечисленных заболеваний, позволяющее значительно повысить выживаемость и качество жизни клетки, ткани, организма.
Превенция апоптоза кардиомиоцитов и других клеток различных органов и тканей организма является важной, качественно новой задачей в терапии сердечно-сосудистых и других заболеваний организма (7).
Таким образом, традиционная мультикомпонентная терапия сердечной недостаточности, ишемических и гипоксических заболеваний: мозга, артериальной гипертонии, кардиомиопатиях, хронических и инфекционных поражений печени и многих других заболеваний, индуцирующих ускорение апоптоза, должна предусматривать включение антиапоптотических средств. Однако такой терапии на сегодняшний день не существует.
В качестве антиапоптотических средств предлагается использовать ингибиторы различных точек в каскадах апоптотических реакций, например ингибиторы кальпаина (ингибитор ростового фактора), ингибиторы цистеиновых протеаз (действие на экстрацеллюлярный матрикс), ингибиторы каспаз (нейтральные аминокислоты), раковые промоторы (эстрогены), фенобарбитал (андрогены), никотин (интерлейкин-9). H.Yaoita и соавторы продемонстрировали, что Z-VAD-fmk, общий ингибитор каспаз, способен ингибировать процессы апоптоза кардиомиоцитов и площадь инфаркта миокарда у крыс, подвергшихся реперфузии in vivo (8).
Указанные вещества - Z-VAD-fmk, SB 203580, PD 98059, инсулиноподобный ростовой фактор, N-ацетил-цистеин применяют в основном в экспериментальных условиях.
Определенные перспективы связаны с дальнейшим клиническим исследованием карведилола (1-[9H-carbazol-4-yloxy]-3-[-(methoxyphenoxy)ethyl-2-propanol). Препарат представляет собой β-адреноблокатор и частичный α-адренергический антагонист с выраженной антиоксидантной и умеренной сосудорасширяющей активностью. При проведении клинических исследований карведилол продемонстрировал значительное снижение уровня смертности больных с сердечной недостаточностью. Механизм антиапоптотического действия препарата предположительно сводится в подавлению экспрессии Fas-рецептора на кардиомиоцитах (9, 10).
Однако ни одно из перечисленных средств не предусматривает одновременного сбалансированного воздействия на различные звенья такого сложного универсального процесса, каким является апоптоз, что не позволяет не только замедлить явление апоптоза, но и, что особенно важно, купировать его переход к некротизации ткани.
Таким образом, разработка и внедрение антиапоптотических средств в практику здравоохранения является актуальной нерешенной проблемой различных областей медицины. Специфические антиапоптотические средства должны "работать" практически на всех уровнях процесса, поскольку существует единый универсальный механизм, контролирующий апоптоз клеток различной гистологической принадлежности, который дает сбой при различных патологических процессах.
Задачей изобретения является создание высокоэффективного средства для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма, обладающего широким спектром терапевтического действия, низкой токсичностью, позволяющего устранять или минимизировать причины активации апоптотических изменений, уменьшать степень некротического поражения тканей при патологических процессах различной этиологии.
Сущность изобретения состоит в том, что средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма характеризуется тем, что оно содержит производное 3-оксипиридина, никотинамидадениндинуклеотид, инозин при следующем соотношении компонентов, в мг:
производное 3-оксипиридина - 25-1500,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100,
инозин - 100-1200.
В качестве производного 3-оксипиридина средство преимущественно содержит 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат.
При ишемически-реперфузионных, гипоксических и инфекционных поражениях сердца, осложненных и не осложненных сердечной недостаточностью, средство дополнительно содержит L-карнитин или его производные при следующем соотношении компонентов, в мг:
L-карнитин или его производные - 10-100,
производное 3-оксипиридина - 25-1500,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100,
инозин - 100-1200.
При ишемических, гипоксических и других дегенеративных поражениях мозга средство дополнительно содержит холина альфосцерат или его производные при следующем соотношении ингредиентов, в мг:
холина альфосцерат - 50-1000,
производное 3-оксипиридина - 25-1500,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100,
инозин - 100-1200.
Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.
Впервые разработано высокоэффективное антиапоптотическое лекарственное средство, имеющее широкий спектр действия и характеризующееся низкой токсичностью. Оно работает практически на всех уровнях апоптотического процесса при различных патологических состояниях.
Оно может быть использовано в различных областях медицины в комплексном лечении заболеваний и патологических состояний для предотвращения развития и прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма, замедления старения организма.
Использование препарата позволит сократить сроки раннего реабилитационно-восстановительного периода после хирургических операций, в том числе после операций по хирургической реваскуляризации миокарда, значительно сократить сроки выхода из наркоза и его последствия, повысить эффективность химиотерапии, ограничить ее применение.
Препарат дает возможность улучшить фармакоэкономические показатели лечения заболеваний, характеризующихся мультиорганной дисфункцией.
С помощью предлагаемого средства можно значительно повысить качество жизни и выживаемость больных сердечной цереброваскулярной недостаточностью, постгипосической энцефалопатией, острыми и хроническими интоксикациями, наследственными и специфическими кардиомиопатиями, нейродегенеративными заболеваниями, повысить адаптационные возможности организма, фармакоэкономические показатели лечения заболеваний, характеризующихся мультиорганной дисфункцией, адаптационные возможности организма, поддержать пластические процессы при больших физических нагрузках и экстремальных состояниях.
Технический результат достигается за счет создания нового лекарственного средства с оригинальной комбинацией компонентов.
Препарат имеет комплексную направленность на все звенья апоптотического процесса и его клинические проявления и обладает широким спектром терапевтического воздействия на весь организм в целом.
Высокая эффективность препарата обусловлена также синергизмом действия входящих в него компонентов, которые взаимно дополняют и усиливают друг друга.
Впервые удалось получить эффект замедления апоптоза и купирования перехода апоптотических изменений в некротические комбинацией ингредиентов, для каждого из которых, кроме производных 3-оксипиридина, ранее было показано наличие антиапоптотического действия, однако в медицинской практике ни один из них с этой целью не применялся.
Производные 3-оксипиридина, в частности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, обладают антигипоксическим действием и, по-видимому, является "ловушкой" свободных радикалов, активных форм кислорода, играющих важную роль и в прогрессировании апоптотических процессов. Производные 3-оксипиридина влияют на регуляцию функционально-метаболической активности клеток прежде всего благодаря ингибированию свободно-радикального окисления мембран, влиянию на содержание биогенных аминов и энергетический обмен клеток. 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат стабилизирует биологические мембраны, повышает содержание полярных фракций глицерофосфолипидов, снижает соотношение холестерин/фосфолипиды и тем самым уменьшает вязкость липидного слоя. Важное значение имеет способность производных 3-оксипиридина ингибировать фосфодиэстеразную активность и повышать содержание циклических нуклеотидов, а также способность ингибировать в определенной степени синтез простагландинов и лейкотриенов.
Поддержание уровня никотинамидадениндинуклеотида (НАД), входящего в состав разработанного средства, и редокс-потенциала НАД/НАДН является прямым ключевым механизмом ингибирования ускорения апоптотических процессов и их перехода в некротические изменения. Оказалось, что деструктивные изменения в ядре, запускаемые апоптозом, в результате активации поли-АДФ-рибозы полимеразы истощают уровень НАД, что и является тригерром некротической гибели клетки (11, 12). Инозин, как и его предшественник гипоксантин и продукт его деградации аденозин, также способны дозо-зависимо ингибировать активацию поли-АДФ-рибозы полимеразы в макрофагах [13). Кроме того, и НАД, и инозин, и 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат восстанавливают различные звенья в системе энергетического обеспечения клетки, тем самым повышают использование кислорода на синтез АТФ в клетке, с одной стороны, и с другой, ингибируют образование свободных радикалов, которые сами по себе являются мощными индукторами апоптоза и некроза.
Включение в комбинацию L-карнитина усиливает ингибирование ускорения апоптоза через поддержание стабильности митохондриальной мембраны, воздействие на метаболизм керамидов, ингибирование образования свободных радикалов и положительный эффекта на повышение резервных возможностей иммунной системы. Антиапоптотический эффект L-карнитина и его производных показан как на моделях in vitro, так и in vivo (14, 15, 16, 17). На основании этих свойств им усилена комбинация при ишемически-реперфузионных, гипоксических и инфекционных поражениях сердца.
Основной компонент холина альфосцеарата, холин, является важнейшим естественным ингредиентом живой клетки, играет особую роль в мозговой ткани человека. Холин является предшественником одного из важнейших нейротрансмиттеров ацетилхолина, одновременно выполняя роль донатора метальных групп и структурным компонентом фосфолипидов. Дефицит холина также вызывает апоптоз как in vitro, так in toto (18, 19, 20), хотя механизм холина-дефицитного апоптоза остается неизвестным (21). Учитывая важность восстановления холинергической регуляции при деструктивных процессах в мозге, холина альфосцерат включен в комбинацию при ишемических, гипоксических и других дегенеративных поражениях мозга.
Таким образом, разработанное средство обладает направленным действием на различные звенья в сложной цепи апоптотических и некротических реакций, и в результате при низкой токсичности ингибирует ускорение апоптоза, купирует переход апоптотических процессов в некротические, существенно повышает толерантность организма к физической нагрузке, время жизни на высоте и на больших глубинах, сокращает зону инфаркта (ишемиии) миокарда, мозга, последствия постреперфузионных повреждений, эндо- и экзогенной интоксикации, сокращает сроки и выживаемость больных при сердечной недостаточности, существенно снижает риск кардиохирургических, хирургических операций, создавать условия для хранения органов при трансплантации и подготовки к пересадке стволовых клеток.
Использованные в формуле количественные соотношения компонентов, включенных в препарат, отражают результат экспериментальных наблюдений, которые продемонстрировали, что выход за пределы представленных концентраций снижают синергетическое действие ингредиентов и, как следствие, терапевтическую эффективность препарата.
Новое средство предлагается к выпуску в стеклянных или пластиковых флаконах или ампулах, содержащих прозрачную жидкость или лиофилизированный порошок, белого цвета или слегка кремового цвета (в последнем случае возможна комплектация растворителем), или в виде кишечно-растворимых и подъязычных таблеток белого цвета, а также суппозиториев.
Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма готовят в зависимости от вида лекарственной формы следующим образом.
Для приготовления инъекционной лекарственной формы в смеситель засыпают компоненты в необходимых соотношениях, тщательно перемешивают. Затем смесь разводят в предварительно очищенной воде, используемой в фармацевтической промышленности, добавляют вспомогательные вещества, пропускают через миллипоровые фильтры диаметром 22 мкм, далее разливают в ампулы или флаконы и проверяют на герметичность и стерильность. Возможен вариант лиофилизированной инъекционной формы (более стабильной), в этом случае препарат, разлитый в ампулы или флаконы, высушивают в специальных лиофильных сушках при низких температурах.
При изготовлении лекарственного средства в виде твердой дозированной лекарственной формы, в частности кишечно-растворимых таблеток, приготовленную смесь в виде порошка или гранулята прессуют в таблетки и покрывают желудочно-резистентной оболочкой (кишечно-растворимые таблетки), или получают прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой, или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы). При изготовлении таблеток, используемых в полости рта, делают непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью высвобождения лекарственного вещества в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные, сублингвальные и др.). Возможно изготовление таблетированных форм с модифицированным высвобождением - покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества. При изготовлении таблеток вспомогательные вещества добавляют в количестве, необходимом для обеспечения прочности гранул и таблеток. В технологии изготовления используют вспомогательные вещества, разрешенные Фармакопеей СССР XI издания, вып.2.
При приготовлении лекарственного средства в форме суппозиториев приготовленную смесь ингредиентов растворяют, в подобранном с учетом физико-химических свойств смеси растворителе, и вводят в основу. Готовую суппозиторную массу перемешивают, анализируют и подают на фасовку. Выливание суппозиториев производят на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки. Готовые свечи принимают держателем и упаковывают в целлофан. С помощью отсекающего устройства происходит их деление по 5 штук отрезающими устройствами.
Технологический процесс осуществляют в асептических условиях с выполнением контрольных исследований качества готовой лекарственной формы. Предлагаемое средство независимо от формы выпуска обладает высокой стабильностью.
Пример 1. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, в мг:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 25,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5,
инозин - 100,
затем тщательно перемешивают. Полученную смесь используют для приготовления необходимой лекарственной формы по соответствующей общепринятой технологии.
Пример 2. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, в мг:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 1500,
никотинамидадениндинуклеотид- 10,
инозин - 1200,
затем тщательно перемешивают и готовят необходимую лекарственную форму по общепринятой соответствующей технологии.
Пример 3. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, в мг:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 25,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5,
инозин - 100,
L-карнитин - 10,
смесь тщательно перемешивают и готовят из нее по общепринятой технологии необходимые лекарственные формы
Пример 4. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, в мг:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 1500,
никотинамидадениндинуклеотид - 10,
инозин - 1200,
L-карнитин - 100,
тщательно перемешивают, затем из полученной смеси готовят нужные лекарственные формы по соответствующим общепринятым технологиям.
Пример 5. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, в мг:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 25,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5,
инозин - 100,
холина альфосцеарат - 50,
смесь тщательно перемешивают и готовят из нее лекарственные формы по соответствующим общепринятым технологиям.
Пример 6. В смеситель засыпают ингредиенты лекарственного средства в следующих соотношениях, в мг:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 1500,
никотинамидадениндинуклеотид - 10,
инозин - 1200,
холина альфосцеарат - 1000,
затем тщательно перемешивают.
Из полученной смеси по соответствующей технологии изготавливают или иную лекарственную форму.
Лекарственное средство применяют у больных с различными нозоологиями формами заболеваний, патогенетические механизм развития которых включает гипоксический компонент, и/или прогрессирование апоптоза, и/или некротические изменения в зависимости от тяжести заболевания. Возможно применение в качестве адаптогенной терапии для профилактики развития органических изменений в различных органах у спортсменов, летчиков, подводников, у персонала, обслуживающего источники СВЧ, радио- и телекоммуникационные системы, частоболеющих детей и подростков.
Однократная доза лекарственного средства содержит действующее начало, весовые соотношения компонентов в котором не выходит за следующие пределы, в мг:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 25-1500,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100,
инозин - 100-1200.
Доза в зависимости от тяжести заболевания варьируется от однократного приема до 4 раз в сутки (каждые 6 часов). При ишемически-реперфузионных, гипоксических и инфекционных поражениях сердца, осложненных и не осложненных сердечной недостаточностью лекарственное средство применяют в форме инъекций, таблеток или суппозиториев, действующее начало которых содержит L-карнитин или его производные при следующем соотношении компонентов, в мг:
L-карнитин или его производные - 10-100,
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 25-1500,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100,
инозин - 100-1200.
Доза в зависимости от тяжести заболевания варьируется от однократного приема до 4 раз в сутки (каждые 6 часов).
При ишемических, гипоксических и других дегенеративных поражениях мозга лекарственное средство применяют в инъекционной, таблетированной форме или в виде суппозиториев, действующее начало которых содержит компоненты при соотношении, в мг:
холина альфосцерат - 50-1000,
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - 25-1500,
никотинамидадениндинуклеотид - 0,5-100,
инозин - 100-1200.
Доза в зависимости от тяжести заболевания варьируется от однократного приема до 4 раз в сутки (каждые 6 часов).
Об активности апоптоза судят по степени активности поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы (ключевого фермента активации апоптотической гибели клеток), которую определяют с использованием тест-наборов Amersham Pharmacia Biotech. Глубину некротических повреждений кардиомиоцитов оценивают по количеству выхода миостобина в кровь, содержание миоглобина измеряли спектрофотометрически.
Примеры экспериментальной проверки препарата.
Пример 7. Острую гипобарическую гипоксию (как одно из наиболее адекватных методик для изучения состояний гипоксии) в сочетании с гиперкапнией моделировали путем "подъема" низкоустойчивых к гипоксии животных на критическую высоту 11500 м со скоростью около 200 м/мин. Если время жизни на "высоте" превышало 10 мин, то моделирование гипоксии прекращали и животных относили к условно высокоустойчивым, а животных, время жизни которых на "высоте" было меньше 10 мин, - к условно низкоустойчивым. В исследования брали только низкоустойчивых (НУ) к гипоксии животных. В ходе повторного эксперимента по подъему НУ животных на "высоту" - моделировании острой гипобарическрй гипоксии в сочетании с гиперкапнией - регистрировали время потери позы (ВПП), время жизни - время от окончания подъема на высоту до остановки дыхания либо появления первого агонального вдоха, время реституции (ВР) - от остановки дыхания до момента восстановления активной позы после спуска животного. Рассчитаны коэффициент устойчивости к гипоксии как отношение времени жизни к времени реституции, увеличение которого говорит о возрастании резистентности организма к действию экстремальной кислородной недостаточности.
Исследуемые соединения вводили внутривенно (способ введения выбран как отражающий максимальный эффект препарата) за 15 минут до опыта. Разработанное средство также вводили внутривенно в форме инфузии, либо в таблетированной форме перорально, либо в виде суппозиторий.
В норме в миокарде активность поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы в миокарде равна 0,035±0,006 пкМоль/мг белка, а в мозге - 0,030±0,004 пкМоль/мг белка
Таблица 1.
Активация апоптоза и состояние защитных систем организма при острой гипобарической гипоксии в сочетании с гиперкапнией
Показатель/препарат Доза, мг/кг ВЖ, с ВПП, с ВР, с Коэффициент устойчивости Активность ПАРП % от контроля
миокард мозг
контроль 507±45 56±9 542±69 0,9±0,2 245±26 356±42
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат 50 778±107* 136±22* 680±69 1,14±0,12 204±21* 312±29
100 707±145 156±29* 642±69 1,10±0,13 208±29 317±21
500 784±107 136±39* 690±83 1,14±0,10 202±19 302±32
Гутимин 100 986±87* 186±32* 685±82 1,45±0,12* 212±23 290±83
Янтарная кислота 100 747±90* 121±34 1042±69* 1,0±0,2 225±22 325±20
Инозин 100 754±30* 186±39* 680±69 1,16±0,16 192±23* 242±24*
НАД 1,0 2034±234*** 936±79* 1042±44 1,95±0,25** 100±29** 180±23*
10,0 2077±109*** 1036±91* 1000±82 2,08±0,22** 103±24** 142±44**
Оксибутират лития 100 1345±89** 436±90** 885±82 1,4±0,2** 200±33 300±82
2-этил-6-метил-6-оксипиридина + Инозин 50+100 1838±144*** 739±71** 1042±44** 1,76±0,14** 185±82** 289±18*
2-этил-6-метил-3-оксипиридина + НАД 50+1,0 2577±112*** 1136±79** 868±82 2,96±0,12*** 104±14** 132±20**
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат + НАД + инозин в форме внутривенной инфузии в 0,2 мл физиологического раствора 50+1,0+100 5745±89*** 2336±109*** 885±82 6,5±0,2*** 44±4*** 32±6***
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат + НАД + инозин в таблетированной форме 50+1,0+100 5684±71*** 2340±91*** 906±62 6,3±0,3*** 40±7*** 29±2***
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат + НАД + инозин 50+1,0+100 5750±75*** 2389±78*** 897±63 6,4±0,2*** 46±14*** 34±2***
в виде суппозиториев
Примечание: сравнение различий средних:* - с нормой, # - с контролем
Как показало исследование, эффект разработанного средства не является простой суммой входящих в него ингредиентов - имеет место выраженный положительный синергизм ингредиентов по антиапоптотическому действию (сумма эффектов отдельных ингредиентов в тех же дозах дает эффект, почти в два раза менее выраженный, чем в созданном лекарственном средстве). По степени выраженности эффекта при оптимальном соотношении ингредиентов в созданном лекарственном средстве независимо от его формы сила эффекта существенно не изменяется.
Пример 8. Купирование апоптоза при ишемии миокарда, развившихся на фоне артериальной гипертонии.
Артериальную гипертензию нормотензивных крыс воспроизводили путем наложения лигатуры в виде титанового спиралевидного кольца на участок аорты с отходящими от нее артериями почек. Достигали сужения просвета аорты на 2/3 диаметра. Животных оперировали под наркозом и вскрывали брюшную полость. Артериальное давление измеряли путем использования датчика с резиновой манжеткой на хвосте животного. Сигнал от датчика регистрировали на Мингографе ЕМТ 118. На 30 сутки после операции все животные были разделены на две группы: в первой группе животным была лигирована левая нисходящая межжелудочковая артерия в верхней ее трети - воспроизведена жесткая ишемия миокарда, а во второй необратимая двусторонняя окклюзия общих сонных артерий шелковой нитью (смотреть пример 9). Операцию проводили стандартно, она занимала не более 7-10 мин, затем крысы быстро восстанавливались после наркоза. Животных подвергали эфтаназии на 10 сутки после операции в обоих группах. Все исследуемые соединения вводили внутривенно (способ введения выбран как отражающий максимальный эффект препарата) через минут после перевязки коронарной артерии. Разработанное средство также вводили внутривенно в форме инфузии на 5% глюкозе, либо в таблетированной форме перорально, либо в виде суппозиториев.
Таблица 2.
Активация апоптоза и состояние защитных систем организма при остром инфаркте миокарда, развившегося на фоне артериальной гипертензии (через 6 часов после перевязки коронарной артерии)
Показатель/препарат Длительность аритмий, мин Зона ишемии, % от массы миокарда Зона некроза, % о массы миокарда Зона некроза, % от зоны ишемии Содержание: миоглобина через 8 часов, мкг/г сухой массы Активность ПАРП
контроль 97±12 47±4 37±4 79±4 167±23 0,435±0,045***
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, 100 мг/кг 58±9* 39±3* 26±9* 67±3* 127±12 0,256±0,032**
L-карнитин, 75 мг/кг 68±8* 40±3* 28±9* 70±5* 132±10 0,406±0,030
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат + инозин, 100+100 мг/кг 46±6* 32±3* 17±2* 53±6* 96±10* 0,205±0,047**
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат + НАД, 100+1,0 мг/кг 17±2*** 30±4*** 13±2*** 47±4*** 67±8** 0,062±0,006***
2-этил-6-метил-3-оксипиридина 16±3*** 21±2*** 8±1*** 38±3*** 49±5*** 0,052±0,004***
сукцинат + НАД+ инозин, 100+1,0+100 мг/кг
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат + L-карнитин + НАД + инозин, 100+50+1,0+100 мг/кг внутривенно в инъекционной форме 6±4*** 16±1*** 4,0±0,5*** 25±2*** 32±4*** 0,045±0,003***
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат + L-карнитин + НАД + инозин, 100+50+1,0+100 мг/кг в таблетированной форме 10±4*** 17,4±1,4*** 4,9±0,7*** 26±3*** 36±4*** 0,049±0,003***
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат + L-карнитин + НАД + инозин, 100+50+1,0+100 мг/кг в виде суппозиториев 8±3*** 16±2*** 4±2*** 24±4*** 31±4*** 0,043±0,005***
Примечание: сравнение различий средних: * - с нормой, # - с контролем.
Защитное действие разработанного средства, независимо от способа введения, в экстремальных условиях острой глубокой ишемии миокарда, показало ее значительное превосходство, выявило синергизм в действии входящих в него ингредиентов, и в результате позволило перейти от трансмурального инфаркта миокарда до не угрожающего для жизни ишемического поражения мышцы сердца. Описанный положительный эффект не удается достичь ни препаратом 2-этил-6-метил-3- оксипиридина сукцинат, ни при его комбинации с каким либо из ингредиентов в отдельности. Обращает на себя внимание тот факт, что резко сокращается отношение некротизируемой зоны к общей массы пораженного миокарда (зоны ишемии), что коррелирует с регистрируемым при этом резким снижением активности поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы - маркера апоптоза (r 0,76, р<0,001). Это означает, что ингибирование апоптотического процесса и его перехода в некротические изменения под влиянием патентуемого средства купирует некротические изменения в миокарде и тем самым резко ограничивает зону некроза миокарда, значительно уменьшает степень выраженность аритмий.
Пример 9. Купирование апоптоза при ишемии мозга, развившейся на фоне артериальной гипертонии.
Воспроизведение патологии описано в примере 2. Неврологический дефицит оценивали «слепо» (без информации о распределении крыс по группам) через каждые 30 мин в течение 1 суток по шкалам балльной оценки C.P.McGrow (1977). По шкале C.P.McGrow (1977) Stroke Index возрастал с появлением отдельных признаков неврологического дефицита (неврологический балл изменялся от 0-1 (норма) до 20 (смерть). Основные признаки неврологического дефицита включали ограничение подвижности животного, птоз (одно- или двусторонний), кружение, гиперактивное поведение, вращательное, тонические и клонические судороги, кому со слабым болевым ответом или его отсутствием. Для статического анализа полученных данных по динамике неврологического дефицита использовали дисперсионный факторный анализ ANOVA. Для оценки летальности и отдельных неврологических проявлений применяли тест Фишера.
В контрольной группе в первые 3 часа после окклюзии общих сонных артерий вращательные и клонические судороги зарегистрировали у 80% животных, а в подгруппе, получавшей 100 мг/кг массы животного 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината+100 мг/кг холина альфосцерата+1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина, всего в 24% случаев. При оценке до-суточной летальности необходимо отметить, что в контроле 50% летальность отмечалась в интервале до 8 часов, тогда как в подгруппах, леченных комбинированным средством: 100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината+100 мг/кг холина альфосцерата+1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина и 100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината+1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина в интервале до 8 часов ни одного летального исхода не зарегистрировано. Оценка летальности к концу первых суток после глобальной ишемии мозга показала 100% гибель в первой подгруппе, 85% во второй подгруппе, 70 и 68% в 3-1 и 4-й подгруппах соответственно и 50 и 45% - в 5-й и 6-й подгруппах соответственно. Средняя продолжительность жизни в 1-ой подгруппе составила - 8,7±1,7 ч, во 2-ой - 12,2±1,5 ч (р<0,05), в 3-ей - 14,5±2,1 ч (р<0,03), в 4-ой -14,2±1,9(р<0,01), в 5-ой - 18,3±1,4(р<0,002), в 6-ой - 23,9±2,3 ч (р<0,001). Следует отметить, что к концу первых суток средний балл по шкале McGrow (1977) у контрольных животных на 11 пунктов выше, чем под воздействием разработанного средства: 100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината+100 мг/кг холина альфосцерата+1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина. Полученные результаты позволяют заключить, что разработанная комбинация обладает выраженной способностью повышать выживаемость животных при глобальной ишемии мозга и значительно уменьшать выраженность неврологического дефицита при сравнении с контрольной группой.
На фиг.1 показана динамика изменения среднего балла неврологического дефицита по шкале McGrow (1977) у крыс после одномоментной окклюзии обеих общих сонных артерий.
Ряд 1 - контроль, ряд 2 - +100 мг/кг массы 3-оксипиридина, ряд 3 - 50 мг/кг 100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината+100 мг/кг инозина, ряд 4 - 50 мг/кг 100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +1,0 мг/кг НАД, ряд 5 - 50 мг/кг 100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина, ряд 6 - лекарственное средство (100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +100 мг/кг холина альфосцерата +1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина), растворенное в воде для инъекций, введенное внутривенно, ряд 7 - лекарственное средство (100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +100 мг/кг холина альфосцерата+1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина), в таблетированной форме перорально через зонд, ряд 8 - лекарственное средство (100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +100 мг/кг холина альфосцерата +1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина), в виде суппозиториев.
В основе положительного эффекта созданного лекарственного средства независимо от способа введения лежит его способность в существенно большей степени ингибировать активность поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы и тем самым предотвращать развитие апоптотической и некротической гибели клеток мозга.
На фиг.2 показана динамика изменения активности поли-(АДФ-рибозы)-полимеразы в ткани мозга у крыс после одномоментной окклюзии обеих общих сонных артерий.
Ряд 1 - контроль, ряд 2 - +100 мг/кг массы 2-этил-6-метил-3-оксиипиридина сукцината, ряд 3 - 50 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +100 мг/кг инозина, ряд 4 - 50 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +1,0 мг/кг НАД, ряд 5 - 50 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина, ряд 6 - лекарственное средство (100 мг/кг 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината +100 мг/кг холина альфосцерата +1,0 мг/кг НАД+100 мг/кг инозина) внутривенная инъекция, ряд 7 - 100 мг/кг оксибутирата лития.
Особо обращает внимание, что на фоне введения разработанной комбинации уменьшение неврологического дефицита сопровождается купированием повышения активности фермента в течение первых суток, тогда как все препараты сравнения оказывают благоприятный эффект только в первые 6 часов после лигирования общих сонных артерий.
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004

Claims (4)

1. Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма, характеризующееся тем, что оно содержит 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат, никотинамидадениндинуклеотид и инозин, при следующем соотношении компонентов, мг:
2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат 25-1500 никотинамидадениндинуклеотид 0,5-100 инозин 100-1200
2. Средство по п.1, характеризующееся тем, что оно дополнительно содержит L-карнитин в количестве 10-100 мг.
3. Средство по п.1, характеризующееся тем, что оно дополнительно содержит холина альфосцерат в количестве 50-1000 мг.
4. Средство по любому из пп.1-3, характеризующееся тем, что оно выполнено в инъекционной или таблетированной лекарственной форме или в форме суппозиториев.
RU2005112851/15A 2005-04-28 2005-04-28 Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма RU2311180C2 (ru)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005112851/15A RU2311180C2 (ru) 2005-04-28 2005-04-28 Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма
EP06747757A EP1878431B1 (en) 2005-04-28 2006-04-19 Medicinal agent for preventing progression of apoptotic and jugulating necrotic changes in the organism tissues
AT06747757T ATE504304T1 (de) 2005-04-28 2006-04-19 Medizinisches mittel zur verhinderung des fortschreitens apoptotischer und kupierender nekrotischer veränderungen in den organismusgeweben
EA200702356A EA014753B1 (ru) 2005-04-28 2006-04-19 Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических изменений в клетках различных органов и их перехода в некротическое поражение
DE602006021167T DE602006021167D1 (de) 2005-04-28 2006-04-19 Medizinisches mittel zur verhinderung des fortschreitens apoptotischer und kupierender nekrotischer veränderungen in den organismusgeweben
GEAP200610398A GEP20104911B (en) 2005-04-28 2006-04-19 Medicinal agent for preventing progression of apoptotic and jugulating necrotic changes in the organism tissues
PCT/RU2006/000198 WO2006115436A1 (fr) 2005-04-28 2006-04-19 Medicament destine a la prevention de la progression de changements apoptotiques et a l'interruption de changements necrotiques dans les tissus du corps
DK06747757.0T DK1878431T3 (da) 2005-04-28 2006-04-19 Lægemiddel til forebyggelse af apoptotiske forandringers progression og standsning af nekrotiske forandringer i organismens væv
PT06747757T PT1878431E (pt) 2005-04-28 2006-04-19 Agente medicinal para a prevenção da progressão de alterações apoptóticas e jugulares necróticas nos tecidos do organismo

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2005112851/15A RU2311180C2 (ru) 2005-04-28 2005-04-28 Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005112851A RU2005112851A (ru) 2006-11-10
RU2311180C2 true RU2311180C2 (ru) 2007-11-27

Family

ID=37214997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005112851/15A RU2311180C2 (ru) 2005-04-28 2005-04-28 Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1878431B1 (ru)
AT (1) ATE504304T1 (ru)
DE (1) DE602006021167D1 (ru)
DK (1) DK1878431T3 (ru)
EA (1) EA014753B1 (ru)
GE (1) GEP20104911B (ru)
PT (1) PT1878431E (ru)
RU (1) RU2311180C2 (ru)
WO (1) WO2006115436A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2818764C1 (ru) * 2023-11-08 2024-05-06 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" Антиоксидантный препарат для лечения и профилактики кардиологических патологий у животных

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2671200C2 (ru) * 2015-12-07 2018-10-30 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Способ получения 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соли (2S)-2-ацетаминопентандиовой кислоты
RU2664453C1 (ru) * 2017-11-24 2018-08-17 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Тверской государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Производное 3-гидроксипиридина с анксиолитической и ноотропной активностью

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU98104073A (ru) * 1995-09-14 2000-01-27 Эл-Экс-Ар Биотекнолоджи Инк. Композиция, обладающая антиапоптотической активностью, содержащая смесь фосфолипидов
US5668114A (en) * 1996-05-08 1997-09-16 Birkmayer Pharmaceuticals NADH and NADPH pharmaceuticals for treating hypertension
AR016551A1 (es) * 1997-07-30 2001-07-25 Smithkline Beecham Corp Derivados de 2-oxindol, composiciones farmaceuticas que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos
US6514983B1 (en) * 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
RU2168993C1 (ru) * 2000-05-11 2001-06-20 Михин Вадим Петрович Средство для лечения нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда
RU2205640C1 (ru) * 2002-04-09 2003-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Экофарминвест" Стабильный фармацевтический состав, содержащий мексидол
AU2003264195A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-29 Neurological Technologies Inc. Use of guanosine or inosine as anti-apoptotic agents in the treatment of i. a. neurodegenerative diseases or injuries at the nervous system
US20060205671A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-14 Jakob Vinten-Johansen Compositions and methods for use of a protease inhibitor and adenosine for preventing organ ischemia and reperfusion injury
RU2250210C1 (ru) * 2003-07-25 2005-04-20 Институт Проблем Химической Физики Российской Академии Наук (Ипхф Ран) Нитроксисукцинат 2,4,6-триметил-3-оксипиридина и способ его получения

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2818764C1 (ru) * 2023-11-08 2024-05-06 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" Антиоксидантный препарат для лечения и профилактики кардиологических патологий у животных

Also Published As

Publication number Publication date
DE602006021167D1 (de) 2011-05-19
EP1878431A4 (en) 2009-05-27
EA200702356A1 (ru) 2008-04-28
EA014753B1 (ru) 2011-02-28
WO2006115436A1 (fr) 2006-11-02
EP1878431B1 (en) 2011-04-06
DK1878431T3 (da) 2011-06-06
ATE504304T1 (de) 2011-04-15
GEP20104911B (en) 2010-03-10
RU2005112851A (ru) 2006-11-10
PT1878431E (pt) 2011-06-30
EP1878431A1 (en) 2008-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yao et al. A comparison of adenosine-induced cardioprotection and ischemic preconditioning in dogs. Efficacy, time course, and role of KATP channels.
Tanaka et al. Mechanisms of cardioprotection by volatile anesthetics
CN101516185A (zh) 创伤治疗
Pang et al. Pharmacological augmentation of skin flap viability: a hypothesis to mimic the surgical delay phenomenon or a wishful thought
JP6195561B2 (ja) 外傷出血および関連症状の治療における使用のための、アルテミシニンおよびその誘導体
CN105722516A (zh) 一种用于治疗感染、败血症和损伤的方法
US20130096195A1 (en) Therapeutic treatment
BRPI0620641A2 (pt) usos de compostos antagonistas de receptor de trombina na profilaxia de complicações de cirurgia cardiopulmonar
US20080051428A1 (en) Pyrroloquinoline quinone drugs and methods of use thereof
George et al. A polymerized bovine hemoglobin oxygen carrier preserves regional myocardial function and reduces infarct size after acute myocardial ischemia
Abele et al. Clopidogrel reduces the development of transplant arteriosclerosis
US20060160896A1 (en) Therapeutic treatment
RU2311180C2 (ru) Средство для предотвращения прогрессирования апоптотических и купирования некротических изменений в тканях организма
CN101406478B (zh) 降同型半胱氨酸药物组合物
Nakao et al. Superior restoration of left ventricular performance after prolonged single-dose del Nido cardioplegia in conjunction with terminal warm blood cardioplegic reperfusion
TWI248931B (en) Pharmaceutical composition for regeneration of cirrhotic liver
Reichenberger et al. Effect of sildenafil on hypoxia-induced changes in pulmonary circulation and right ventricular function
WO2011038298A1 (en) Use of dipyridamole in chronic ischemia
Efentakis et al. Ranolazine triggers pharmacological preconditioning and postconditioning in anesthetized rabbits through activation of RISK pathway
US8415384B2 (en) Reducing myocardial reperfusion injury by the combination therapy of protein kinase A activation and B1-adrenergic receptor blockade
JP2007522239A (ja) 幹細胞および前駆細胞のリクルートメントにおけるニコチン受容体アゴニスト
CH661443A5 (en) Pharmaceutical compositions having metabolic activity
CN108472333A (zh) 组合
KR20060128972A (ko) 적혈구 기능 수식 물질
Kara et al. Investigation of the effect of sildenafil on flap survival in a diabetic rat model

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090429

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20111220

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190429