BRPI0620641A2 - usos de compostos antagonistas de receptor de trombina na profilaxia de complicações de cirurgia cardiopulmonar - Google Patents

usos de compostos antagonistas de receptor de trombina na profilaxia de complicações de cirurgia cardiopulmonar Download PDF

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John T Strony
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Abstract

USOS DE COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE TROMBINA NA PROFILAXIA DE COMPLICAçõES DE CIRURGIA CARDIOPULMONAR. A presente invenção refere-se a métodos de impedir, inibir, ou melhorar complicações associadas à cirurgia de desvio cardiopulmonar pelo uso de um composto antagonista de receptor de trombina. Entre os compostos antagonistas de receptor de trombina úteis nestes métodos estão aqueles das Fórmulas (1) e (II), descritas aqui. Exemplos de tais antagonistas de receptor de trombina incluem:

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USOS DE COMPOSTOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE TROMBINA NA PROFILAXIA DE COMPLICAÇÕES DE CIRURGIA CARDIOPULMONAR".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Cirurgia de desvio cardiopulmonar ("CPB") é executada cerca de 709.000 vezes anualmente nos Estados Unidos, tornando-a uma das opera- ções principais significativas mais comumente executadas. Cirurgias que utilizam CPB incluem cirurgia de enxerto de desvio de artéria coronária ("CABG"), cirurgia de reparo e substituição valvular cardíaca, cirurgias de reparo pericárdico e aórtico. Qualquer procedimento que inclua cirurgia de CPB pode envolver um conjunto de riscos comuns grandemente associado ao contato de sangue circulante com as superfícies do equipamento de des- vio. Tal contato pode resultar em formulação de coágulo que pode propor uma ameaça séria de acidente vascular cerebral ao paciente. Cirurgia de CABG pode propor riscos adicionais ao paciente.
Cirurgia de CABG é aconselhada para grupos selecionados de pacientes com estreitamentos significativos e bloqueios das artérias cardía- cas (doença de artéria coronária). Cirurgia de CABG cria rotas novas ao re- dor de artérias estreitadas e bloqueadas, permitindo fluxo sangüíneo sufici- ente para liberar oxigênio e nutrientes aos músculos do coração.
Doença de artéria coronária ocorre quando a placa ateroscleróti- ca (endurecimento das artérias) acumula-se na parede das artérias que su- prem o coração. Esta placa é feita primariamente de colesterol. O processo aterosclerótico causa estreitamento significativo em uma ou mais artérias coronárias. Quando as artérias coronárias estreitarem mais que 50 a 70%, a provisão de sangue além da placa torna-se inadequada para satisfazer a demanda de oxigênio aumentada durante o exercício. O músculo do coração no território destas artérias torna-se privado de oxigênio (isquêmico). Pacien- tes freqüentemente experimentam dor de tórax (angina) quando a provisão de oxigênio de sangue não pode manter o ritmo da demanda. Até 25% de pacientes não sofrem nenhuma dor de tórax apesar da carência documenta- da de provisão de sangue e de oxigênio adequada. Estes pacientes têm an- gina "silenciosa", e tem o mesmo risco de ataque cardíaco como aqueles com angina.
Quando um coágulo sangüíneo (trombo) forma-se em cima des- ta placa, a artéria é completamente bloqueada causando um ataque cardía- co. Quando as artérias são estreitadas mais de 90 a 99%, os pacientes fre- qüentemente têm angina acelerada ou angina em repouso (angina instável). Angina instável pode também ocorrer devido, ao bloqueio intermitente de uma artéria por um trombo que é dissolvido pelo próprio sistema protetor de dissolução de coágulo do corpo.
Cirurgia de CABG é executada para aliviar angina em pacientes que não tiveram êxito com terapia médica e não são candidatos bons para angioplastia de balão. Cirurgia de CABG é ideal para pacientes com estrei- tamentos múltiplos em ramificações de artéria coronária múltiplas, tais como é freqüentemente visto em pacientes com diabetes. Cirurgia de CABG foi mostrada melhorar a sobrevivência a longo prazo em pacientes com estrei- tamento significativo da artéria coronária principal esquerda, e em pacientes com estreitamento significativo de todas as três artérias principais, especial- mente naqueles com função diminuída da bomba muscular cardíaca. Cirur- gia de CABG pode melhorar a sobrevivência a longo prazo em pacientes com estreitamento significativo de duas artérias principais com um envol- vendo a seção de início da artéria descendente anterior esquerda.
Porém, 5-10% dos enxertos de veia são bloqueados dentro das primeiras duas semanas após cirurgia de CABG devido ao coágulo sangüí- neo. Coágulos sangüíneos formam-se nos enxertos usualmente por causa das artérias pequenas além do sítio de inserção do enxerto causando movi- mento de sangue lento. Outros 10% dos enxertos de veia se fecham entre duas semanas e um ano após cirurgia de CABG. Uso de aspirina para ralear o sangue foi mostrado reduzir estas conclusões posteriores em 50%. Os en- xertos tornam-se estreitos após os primeiros cinco anos à medida que as células aderem ao forro interno e se multiplicam, causando formação de te- cido de cicatriz (fibrose íntima) e aterosclerose atual. Após dez anos, apenas dois-terços dos enxertos de veia estão abertos, e metade destes tem pelo menos estreitamentos moderados. Cirurgia de CPB convencional suscita uma resposta inflamatória sistêmica. Durante CPB, plaquetas são expostas às superfícies não- endoteliais que desencadeia ativação, agregação, e perda de plaquetas. Isto contribui para a incidência aumentada de hemorragia e suas seqüelas rela- cionadas durante os períodos perioperatórios e pós-operatórios imediatos. Isto inclui a necessidade aumentada por transfusão de plaquetas, células sangüíneas vermelhas, plasma crioprecitado, e/ou congelado fresco, como também a necessidade por reexploração cirúrgica. Sangramento é inevitável durante o procedimento, e ativação de plaquetas (e desse modo perda) é notadamente piorada pelo uso de uma circulação externalizada e bomba. O risco de sangramento é também aumentado pelo uso de clopidogrel, assim muitos cirurgiões tardarão CABG cinco a sete dias para permitir lavagem de clopidogrel anterior (pelas diretrizes cirúrgicas norte-americanas e rotulação dos EUA).
Transfusões de sangue homólogas após CABG são correlatadas em uma maneira dose-relacionada para risco aumentado às infecções virais e bacterianas, período de permanência aumentado, uso antimicrobiano, e mortalidade através de imunomodulação relacionada à transfusão (Murphy, P. J. Connery, C, Hicks, G. L., Blumberg, N., Homologous blood trahsfusion as a risk factor for postoperative infection after coronary artery bypass graft operations. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1992; 104:1092-9; van de Watering, L. M., Hermans, J. Houbiers, J. G., et al.. Beneficiai effects of Ieukocyte de- pletion of transfused blood on postoperative complications in patients under- going cardiac surgery: a randomized clinicai trial. Circulation, 1998; 97: 562- 8). Fatores de risco de predisposição para transfusão após CABG incluem idade avançada, volume de células sangüíneas vermelhas pré-operatório mais baixo, terapia de aspirina pré-operatória, prioridade de operação, dura- ção de CPB, terapia fibrinolítica recente, CABG reoperativa, e diferenças na administração de heparina (Eagle, Kim A., Guyton, Robert A., et al., Ameri- can College of Cardiology Foundation and the American Heart Association, Inc., 2004 Guideline Update for Coronary Artery Bypass Graft Surgery). A- protinina, um inibidor de serina protease com atividade antifibrinolítica, signi- ficativamente diminui perda de sangue pós-operatória e requerimentos de transfusão (unidades e número de pacientes) em alto risco, pacientes que sofrem de CABG primária, aqueles sob aspirina, e em particular a população que sofre de desvio reoperativo. (Harder, M. P., Eijsman, L., Roozendaal, K. J., van Oeveren, W., Wildevuur, CR., Aprotinin reduces intraoperative and postoperative blood Ioss in membrane oxygenator cardiopulmonary bypass. Ann. Thorac. Surg., 1991; 51 : 936-41; Cosgrove, D. M., Heric, B., Lytle, B. W., et al., Aprotinin therapy for reoperative myocardial revascularization: a placebo-controlled study. Ann. Thorac. Surg., 1992; 54: 1031-6).
Pacientes de CPB, e em particular, pacientes de CABG com síndrome coronária aguda, são freqüentemente tratados com terapias anti- trombóticas e antiplaquetas novas e mais potentes que podem apresentar riscos elevados de complicações associadas à CABG. Vários estudos de- monstraram um maior risco à hemorragia pós-operatória em pacientes trata- dos com heparina de peso molecular baixo (Clark, S. C, Vitale, N., Zacharias, J., Forty, J., Effect of Iow molecular weight heparin (fragmin) on bleeding af- ter cardiac surgery., Ann. Thorac. Surg. 2000; 69: 762-4); abciximab (Lincoff, A. M., LeNarz, L. A., Despotis1 G. J., et al., Abciximab and bleeding during coronary surgery: results from the EPILOG and EPISTENT trials. Improve Long-term Outcome with abciximab GP llb/llla blockade. Evaluation of Plate- let llb/llla Inhibition in STENTing. Ann. Thorac. Surg. 2000; 70: 516-26); e clopidogrel (Yusuf, S., Zhao, F., Mehta1 S. R., Chrolavicius, S., Tognoni, G.,
Fox, K. K., for the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent E- vents Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in pati- ents with acute coronary syndromes without ST segment elevation. N. EngL J. Med., 2001 ; 345: 494-502).
Trombina é conhecida ter uma variedade de atividades nos dife- rentes tipos de células e receptores de trombina são conhecidos estar pre- sentes em tais tipos de células como plaquetas humanas, células de múscu- lo liso vasculares, células endoteliais e fibroblastos.
Os antagonistas de receptor de trombina foram identificados com base em estudos de estrutura-atividade que envolvem substituições de aminoácidos em receptores de trombina. Em Bernatowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, págs. 4879-4887 (1996), tetra e pentapeptídeos são descri- tos como sendo antagonistas de receptor de trombina potentes, por exemplo N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 e N-trans- cinamoii-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. Antagonistas de re- ceptor de trombina de peptídeo são também descritos em WO 94/03479, publicado em 17 de fevereiro de 1994.
Antagonistas de receptor de trombina foram sugeridos na litera- tura como sendo potencialmente úteis em tratar uma variedade de doenças ou condições cardiovasculares incluindo, por exemplo, trombose, restenose vascular, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, do- ença de coração, síndrome de coagulação intravascular disseminada, hiper- tensão (Suzuki, Shuichi, PCT Pedidos Int. WO 0288092 (2002), WO 0285850 (2002) e WO 0285855 (2002)), arritmia, inflamação, angina, aciden- te vascular cerebral, aterosclerose, condições isquêmicas (Zhang, Han- cheng, PCT Pedido Int. WO 0100659 (2001), WO 0100657(2001) e WO 0100656(2001)).
Antagonistas de receptor de trombina substituída são descritos nas patentes US nos. 6.063.847; 6.326.380; e 6.645.987 e Publicações U. S. nos. 03/0203927; 04/0216437 A1; 04/0152736; e 03/0216437. O uso de um subconjunto pequeno de antagonistas de receptor de trombina para tratar uma variedade de condições e doenças é descrito na publicação U. S. no. 04/0192753. Um sal de bissulfato de um antagonista de receptor de trombina particular é descrito em 2004/0176418A1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a um método de impedir, ini- bir, ou melhorar uma condição associada à cirurgia de desvio cardiopulmo- nar compreendendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto antagonista de receptor de trombina a um sujeito da dita cirurgia.
Em algumas modalidades, a condição é selecionada de pelo menos um do grupo que consiste em: hemorragia; eventos vasculares trom- bóticos tais como trombose, restenose; falha de enxerto de veia; falha de enxerto de artéria; aterosclerose, angina pectoris; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio de síndrome coronária aguda; parada cardíaca; arritmia; hipertensão; ataque isquêmico transitório; dano de função cerebral; acidente vascular cerebral tromboembólico; isquemia cerebral; infarto cerebral; trom- boflebite; trombose de veia profunda; e, doença vascular periférica.
Em algumas modalidades, o composto antagonista de receptor de trombina ou é um composto da fórmula I ou II, como infra descrito. Em algumas modalidades, o antagonista de receptor de trombina é E-5555. Em algumas modalidades, o antagonista de receptor de trombina é selecionado de pelo menos um do grupo de compostos consistindo nos seguintes: <formula>formula see original document page 8</formula>
ou um isômero, sal, solvato ou forma de co-cristal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos.
Em algumas modalidades, o composto antagonista de receptor de trombina é selecionado de pelo menos um do grupo de compostos con- sistindo nos seguintes:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um isômero, sal, solvato ou forma de co-cristal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos.
Em algumas modalidades, o método também compreende ad- ministrar pelo menos um agente cardiovascular selecionado do grupo que consiste em inibidores de biossíntese de tromboxano A2; antagonistas de tromboxano; inibidores de difosfato de adenosina; inibidores de ciclooxige- nase; antagonistas de angiotensina; antagonistas de endotelina;
inibidores de fosfodiesterase; inibidores da enzima de conversão de angiotensina; inibidores de endopeptidase neutra; anticoagulantes; diuré- ticos; inibidores de agregação de plaquetas; e antagonistas de GP IIb/IIIa.
Em algumas modalidades, o método também compreende ad- ministrar pelo menos dois dos ditos agentes cardiovasculares.
Em algumas modalidades, o método também compreende ad- ministrar pelo menos um agente cardiovascular selecionado do grupo que consiste em aspirina, seratrodast, picotamida e ramatroban, clopidogrel, me- loxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartran, irbesar- tran, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona, captopril, ena- lapril, enaliprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandola- pril, lisinopril, moexipril, benazapril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran, fon- daparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furo- semida, amilorida, abciximab, eptifibatida, prasugrel e fragmin.
Em algumas modalidades, o método também compreende ad- ministrar pelo menos dois dos ditos agentes cardiovasculares.
Em algumas modalidades, o composto antagonista de receptor de trombina é
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um isômero, sal, solvato ou forma de co-cristal farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto antagonista de receptor de trombina é
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um isômero, sal, solvato ou forma de co-cristal farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto antagonista de receptor de trombina é
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um isômero, sal, solvato ou forma de co-cristal farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto antagonista de receptor de trombina é administrado de acordo com um regime de doseamento que compreende administração de uma dose de manutenção de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg. Em algumas modalidades, o regime de doseamento tam- bém compreende administração de uma dose de carga de cerca de 10 a cerca de 50 mg antes da administração da primeira dose de manutenção.
Em algumas modalidades, o método compreende impedir uma condição associada à cirurgia de enxerto de desvio arterial coronária com- preendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
a um sujeito da dita cirurgia, em que a dita condição é pelo me- nos um de: hemorragia; eventos vasculares trombóticos tais como trombose, restenose; falha de enxerto de veia; falha de enxerto de artéria; aterosclero- se, angina pectoris; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio de síndrome coronária aguda; parada cardíaca; arritmia; hipertensão; ataque isquêmico transitório; dano de função cerebral; acidente vascular cerebral tromboembó- lico; isquemia cerebral; infarto cerebral; tromboflebite; trombose de veia pro- funda; e, doença vascular periférica. Em algumas modalidades, este antago- nista de receptor de trombina é administrado de acordo com um regime de doseamento compreendendo administrar uma dose de manutenção de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg. Em algumas modalidades, o regime de doseamen- to também compreende administrar uma dose de carga de cerca de 10 a cerca de 50 mg antes da administração da dose de manutenção. Em algu- mas modalidades, o método também compreende administrar pelo menos um de aspirina, clopidogrel, prasugrel e fragmin. DESCRIÇÃO DETALHADA
É presentemente acreditado pelos inventores que o uso dos an- tagonistas de receptor de trombina acima descritos será descoberto ser van- tajoso no período diretamente antes, durante e/ou após o procedimento de CPB em alcançar várias metas importantes. Embora alguns dos estudos ci- tados abaixo fossem feitos com respeito à CABG, a maioria das conclusões será aplicável a qualquer procedimento envolvendo CPB.
PROTEÇÃO DE PLAQUETAS E UMA NECESSIDADE REDUZIDA POR TRANSFUSÃO
É presentemente acreditado pelos inventores que os antagonis- tas de receptor de trombina terão dois benefícios potenciais no cenário de CPB com respeito a proteger plaquetas e evitar ou diminuir a necessidade por transfusões. Primeiro, é presentemente acreditado pelos inventores que sua atividade antitrombótica inibirá ativação de plaqueta dentro da bomba e diretamente reduzirá a necessidade por plaqueta ou transfusão de sangue. Segundo, porque clopidogrel tem uma probabilidade de hemorragia, seu uso é evitado em cenários em que CABG é uma possibilidade, por exemplo, na sala de emergência ("ER") para um paciente que apresenta com Síndrome Coronária Aguda ("ACS"). É presentemente acreditado pelos inventores que os antagonistas de receptor de trombina terão uma responsabilidade de he- morragia reduzida, desse modo provendo a oportunidade para o uso prema- turo na ER.
PROTEÇÃO DO MIOCÁRDIO DURANTE CABG
Isquemia do miocárdio e infarto do miocárdio são problemas po- tenciais durante CABG, provavelmente como resultado de mini-trombos. É presentemente acreditado pelos inventores que os antagonistas de receptor de trombina acima descritos serão úteis na prevenção de formação destes mini-trombos, e desse modo prevenção de isquemia do miocárdio e/ou infar- to do miocárdio.
PROTEÇÃO CEREBRAL
Função cerebral pode ser prejudicada após CABG, possivelmen- te como conseqüência do bomba/circulação de desvio. O mecanismo deste efeito não é certo, mas míniêmbolos para o leito cerebrovascular foram hipo- tetizados. É presentemente acreditado pelos inventores que os antagonistas de receptor de trombina acima descritos serão úteis em impedir ou reduzir este efeito evitando formação dos míniêmbolos.
PREVENÇÃO DE FALHA DE ENXERTO CORONÁRIO PREMATURO
Cirurgiões agora usam dois tipos diferentes de conduíte coroná- rio - enxertos venosos e enxertos arteriais. Eles têm histórias naturais dife- rentes, com enxertos arteriais tendo uma taxa de sobrevivência superior. Enxertos venosos podem falhar de trombose ou de hiperplasia mio-íntima. Resultados de estudos em que aspirina e/ou clopidogrel foram administrados sugere que sobrevivência de enxerto de veia prematura é melhorada através de terapia de antiplaqueta, mas a um custo de hemorragia aumentada. É presentemente acreditado pelos inventores que os antagonistas de receptor de trombina acima descritos darão patência e sobrevivência de enxerto, mas sem a probabilidade de hemorragia observada.
PREVENÇÃO DE EVENTOS VASCULARES TROMBÓTICOS SUBSE- QÜENTES
Pacientes que sofrem CABG usualmente se identificaram como tendo pelo menos aterosclerose coronária, e provavelmente doença difusa. Desse modo, eles estão em um risco aumentado de eventos vasculares trombóticos subseqüentes, tais como trombose, restenose, aterosclerose de falha de enxerto de veia, angina pectoris, isquemia do miocárdio, síndrome coronária aguda, infarto do miocárdio, parada cardíaca, arritmia, hipertensão, dano funcional cerebral, ataque isquêmico transitório, isquemia cerebral, in- farto cerebral, acidente vascular cerebral tromboembólico, tromboembolismo venoso, trombose de veia profunda, doença vascular periférica, e similares doenças cardiovasculares. O risco da ocorrência de tais eventos trombóticos subseqüentes provavelmente será reduzido pelos antagonistas de receptor de trombina abaixo descritos.
Desse modo, CABG envolve um agrupamento de riscos médicos que podem ser gerenciados por inibição de plaquetas. Porém, o grau de in- sulto cirúrgico necessariamente abrangido pelo procedimento de CABG tor- na a hemorragia um fator de risco principal a ser considerado na seleção de qualquer terapia concomitante. A probabilidade de hemorragia reduzida que os antagonistas de receptor de trombina acima descritos são acreditados apresentar com relação aos outros agentes inibidores de plaquetas os torna particularmente os candidatos atrativos para tal terapia.
É presentemente acreditado pelos inventores que os antagonis- tas de receptor de trombina darão benefícios similares em impedir complica- ções associadas a procedimentos diferentes de CABG em que sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose. Tais procedimen- tos incluem qualquer uso de desvio cardiopulmonar, como também implan- tações de válvulas protéticas, cateteres e stents permanentes.
Como usado acima, e ao longo do relatório descritivo, os termos a seguir, a menos que do contrário indicado, serão entendidos ter os signifi- cados a seguir:
"Sujeito" inclui mamíferos e animais não-mamíferos.
"Mamífero" inclui seres humanos e outros animais mamíferos.
"Polimorfo" significa uma forma cristalina de uma substância que é distinta de outra forma cristalina mas que compartilha a mesma fórmula química. Formas polimórficas dos compostos da fórmula I ou II, quer cristali- no quer amorfo, também são contempladas como sendo parte desta inven- ção.
Deve também ser observado que qualquer fórmula, composto, metade ou ilustração química com valências não satisfeitas no relatório des- critivo e/ou reivindicações presentes aqui são assumidas ter átomo(s) de hidrogênio suficiente(s) para satisfazer as valências.
"Quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" é significado descrever uma quantidade de composto ou uma composição da presente invenção eficaz em antagonismo de um receptor de trombina e desse modo produzindo o efeito terapêutico, melhorador, inibidor ou preven- tivo desejado.
"TRA" é uma abreviação para "antagonista de receptor de trom- bina".
COMPOSTOS DE TRA
Uma variedade de famílias de compostos foi mostrada exibir ati- vidade como antagonistas de receptor de trombina. Os compostos da fórmu- la I como descritos na patente U.S. no. 6.645.987 exibiram tal atividade:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que as variáveis são como definidas na patente U. S. no. 6.645.987, que é incorporada aqui por referência.
Como descrito na publicação U. S. no. 2004/0152736, um sub- conjunto de compostos particularmente preferidos da fórmula I é como segue:
<formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 16</formula>
e os isômeros farmaceuticamente aceitável, sais, solvatos e po- limorfos dos mesmos.
Mais exemplos de antagonistas de receptor de trombina ativos são os compostos da fórmula II, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, como descritos na publicação U. S. no. 2003/0216437:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que as variáveis são como definidas na publicação U. S. no. 2003/0216437, que é incorporada aqui por referência.
Um subconjunto particularmente ativo e seletivo de antagonistas de receptor de trombina da fórmula Il é como segue: <formula>formula see original document page 17</formula>
Entre os compostos antagonistas de receptor de trombina mais terapeuticamente promissores das fórmulas I e II estão os seguintes:
<formula>formula see original document page 17</formula>
e os isômeros, sais, solvatos e formas de co-cristal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.
O sal de bissulfato do Composto A está correntemente em de- senvolvimento como um antagonista de receptor de trombina por Schering- Plought Corp. Sua síntese é descrita na publicação U. S. no. 03/0216437, cuja publicação também revela o Composto C. Composto B é descrito na patente U. S. no. 6.645.987.
Outros compostos para o uso nas formulações da presente in- venção são descritos em qualquer uma das patentes U. S. Nos. 6.063.847, 6.326.380, patente U. S. Publicações U. S. 03/0203927, U. S. 03/0216437, US 04/0192753, e U. S. 04/0176418, as descrições relacionadas aos com- postos destas são todos incorporado por referência em sua totalidade.
É acreditado que os antagonistas de receptor de trombina acima descritos exibem atividade antiplaquetas excelente. Além disso, é acreditado que eles exibem uma probabilidade de hemorragia reduzida com relação aos outros agentes inibidores de plaquetas, os tornando particularmente candi- datos atrativos como terapias antiplaqueta em cenários de risco de hemorra- gia alto. CPB apresenta precisamente estes requerimentos.
Qualquer outro agente que funciona como um antagonista de re- ceptor de trombina está também dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, Eisai está correntemente desenvolvendo um antagonista oral PAR-1 (receptor ativado de protease), designado como E-5555, a estrutura deste é como segue:
<formula>formula see original document page 18</formula>
Além disso, uma série de peptidomiméticos de indazol é relatada como exibindo atividade como antagonistas de receptor de trombina na Pa- tente U. S. No. 7.049.297, que é incorporada aqui por referência em sua to- talidade. Todos destes compostos, como também qualquer outro composto ativo como antagonistas de receptor de trombina, estão dentro do escopo desta invenção.
Alguns compostos de TRA úteis na invenção têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e portanto todos os isômeros, incluindo enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros e racematos de compostos de TRA são contemplados como sendo parte desta invenção. A invenção inclui isômeros d e I na forma pura e em admistão, incluindo mistu- ras racêmicas. Isômeros podem ser preparados usando técnicas convencio- nais, ou reagindo materiais de partida opticamente puros ou opticamente enriquecidos ou separando isômeros de um composto de TRA. Isômeros podem também incluir isômeros geométricos, por exemplo, quando uma li- gação dupla estiver presente. Aqueles versados na técnica apreciarão que para alguns compostos de TRA um isômero mostrará maior atividade farma- cológica que outros isômeros.
Compostos preferidos típicos das fórmulas I e II têm as estereo- químicas a seguir:
<formula>formula see original document page 19</formula>
com compostos tendo estas estereoquímicas absolutas sendo mais preferidos.
Compostos de TRA úteis na invenção com um grupo básico po- dem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inor- gânicos. Exemplos de ácidos adequados para formação de sal são clorídri- cos, sulfúricos, fosfóricos, acéticos, cítricos, oxálicos, malônicos, salicílicos, málicos, fumáricos, succínicos, ascórbicos, maléicos, metanossulfônicos e outro mineral e ácidos carboxílicos bem-conhecidos àqueles na técnica. Mo- dalidades preferidas incluem sais de bissulfato. O sal é preparado contatan- do a forma de base livre com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal. A forma de base livre pode ser regenerada tratando o sal com uma solução de base aquosa diluta adequada tal como bicarbonato de sódio aquoso diluto. A forma de base livre difere de sua respectiva forma de sal um pouco em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas o sal é do contrário equivalente às suas respectivas formas de base livres para propósitos da invenção. Compostos de TRA úteis na invenção podem também formar solvatos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidratos.
Certos compostos de TRA úteis na invenção são acídicos (por exemplo, aqueles compostos que possuem um grupo carboxila). Estes com- postos formam sais farmaceuticamente aceitáveis com bases inorgânicas e orgânicas. Exemplos de tais sais são os sais de sódio, potássio, cálcio, alu- mínio, lítio, ouro e prata. Também inclusos estão os sais formados com ami- nas farmaceuticamente aceitáveis tais como amônia, alquil aminas, hidroxi- alquilaminas, N-metilglucamina e similares.
Pró-fármacos e solvatos dos compostos de TRA úteis na inven- ção são também contemplados aqui. O termo "pró-fármaco", como empre- gado aqui, denota um composto que é um precursor de fármaco que, sob administração a um sujeito, sofre conversão química por processos metabó- licos ou químicos para render um composto da fórmula I ou II ou um sal e/ou solvato do mesmo (por exemplo, um pró-fármaco sendo trazido para pH fi- siológico ou através de ação da enzima é convertido na forma de fármaco desejada). Um debate de pró-fármacos é fornecido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volume 14 do A.C.S. Symposi- um Series, e em Bioreversivle Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos destes são incorporados aqui por referência a este.
Como aqui usado, os termos "composto antagonista de receptor de trombina" e "composto de TRA" são entendidos significar qualquer com- posto exibindo atividade como um antagonista de receptor de trombina, co- mo também os sais, solvatos e hidratos dos mesmos cuja preparação estaria dentro da habilidade da técnica. Os compostos das fórmulas I e II, como também aqueles descritos nas referências citadas aqui são exemplos não- limitativos dos compostos de TRA.
"Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve graus variados de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em certas circunstâncias, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na estrutura cristalina do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos de fase de solução e isoláveis. Exemplos não-limitativos de solvatos adequados in- cluem etanolatos, metanolatos, e outros. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H2O. "Co-cristal" significa uma estrutura cristalina simultaneamente compreendendo moléculas farmaceuticamente ativas e moléculas inertes. Co-cristais podem ser formados combinando uma base fraca com um ácido fraco selecionado para emparelhar os doadores de ligação de hidrogênio com aceitantes. A diferença de pKa dos pares conjugados pode ser incom- patível com formação de sal em água. Os agentes co-cristalizantes usados para formar os co-cristais são usualmente ácidos bifuncionais tais como áci- do fumárico, ácido succínico, ácido málico, e ácido tartárico. Co-cristais são debatidos em J. F. Remenar et al., "Crystal Engineering of Novel Co-crystals of a Triazole Drug with 1,4-Dicarboxylic Acids", Journal of the American Chemical Society, 2003, vol. 125, págs. 8456 - 8457.
Compostos de TRA úteis na invenção com um grupo ácido car- boxílico podem formar ésteres farmaceuticamente aceitáveis com um álcool. Exemplos de alcoóis adequados incluem metanol e etanol.
Compostos das fórmulas I e II são preparados por processos descritos com os esquemas sintéticos e exemplos preparativos descritos na patente U. S. No. 6.645.987 e Pedido No. 10/412.982, respectivamente, cu- jos esquemas e exemplos são incorporados por referência aqui.
FORMULAÇÕES E DOSEAMENTO
Prevenção de condições associadas à CPB pode ser realizada por administração de um antagonista de receptor de trombina a um sujeito da dita cirurgia. O termo "sujeito" como aqui usado é entendido a significar um mamífero, incluindo um ser humano. O termo "sujeito da dita cirurgia" como aqui usado é entendido a significar um mamífero ao qual CPB é plane- jada ou que sofreu CPB. Desse modo, o antagonista de receptor de trombina pode ser administrado antes, durante ou após o procedimento de CPB, de- pendendo de tais fatores como as características farmacocinéticas da formu- lação administrada e os riscos particulares enfrentados pelo paciente. Por exemplo, os pacientes em risco de hemorragia particular durante a cirurgia poderiam ser dosados apenas após cirurgia, enquanto aqueles em risco ele- vado de acidente vascular cerebral poderiam ser dosados antes da cirurgia. Formulações que resultam em bioabsorção mais lenta poderiam ser adminis- tradas mais cedo que aquelas com taxas de bioabsorção mais rápidas. Para preparar as composições farmacêuticas dos compostos descritos por esta invenção, os veículos inertes, farmaceuticamente aceitá- veis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de formas sólidas incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, cachetes e supositórios.
Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de componente ativo. Veículos sólidos adequados são conhe- cidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magné- sio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, cachetes e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para administração oral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis e métodos de fa- bricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), The Science and Practice of Phamacy, 205 Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore1 MD1 (2000).
Preparações de formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo podem ser mencionadas soluções de água ou de água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opacificadores para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de formas líquidas podem também incluir soluções para administração intra- nasal.
Preparações de aerossol adequadas para inalação podem incluir soluções e sólidos em forma de pó, que pode estar em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável tal como um gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
Também inclusas estão preparações de formas sólidas que são intencionadas ser convertidas, logo antes do uso, em preparações de formas líquidas para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos de TRA úteis na invenção podem também ser transdermicamente liberáveis. As composições transdérmicas podem ter a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplasto transdérmico da matriz ou tipo de reservatório como é con- vencional na técnica para este propósito.
Preferivelmente o composto é administrado oralmente em uma forma de dosagem sólida. As formulações de dissolução oral de antagonis- tas de receptor de trombina são descritas no pedido provisório US no. 60/689.207, que é aqui incorporada em sua totalidade por referência.
Preferivelmente1 a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem de unidade. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses de unidade adequadamente dimensionadas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para alcançar o propósito desejado.
O regime de doseamento para os antagonistas de receptor de trombina acima descritos pode compreender administração de uma dose de carga seguida por uma série de doses de manutenção. O termo "dose de carga" como aqui usado será entendido significar uma dose simples admi- nistrada antes da primeira dose de manutenção e intencionado para rapida- mente elevar o nível de concentração no sangue do composto de TRA para um nível terapeuticamente eficaz. O termo "dose de manutenção" será en- tendido a significar uma dose que é serialmente administrada (isto é, pelo menos duas vezes), e que é intencionada ou para lentamente aumentar os níveis de concentração no sangue do composto de TRA para um nível tera- peuticamente eficaz, ou manter um tal nível terapeuticamente eficaz. A ma- nutenção pode ser administrada uma vez por dia, uma vez em um período de dias (por exemplo, até 30 dias), ou mais de uma vez por dia (por exemplo, até 4 vezes por dia).
As doses de carga da presente invenção preferivelmente contêm antagonista de receptor de trombina descrito acima em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 50 mg. Doses de 10, 20 e 40 mg são candidatos para desenvolvimento da dose de carga. Uma dose de carga de 40 mg é planejada para administração em uma experimentação clínica de fase III di- recionada para síndrome coronária aguda. Os inventores consideram doses de manutenção de cerca de 0,5 mg a cerca de 10 mg serem preferidas. Do- ses de 1, 2,5 e 5 mg são candidatos para desenvolvimento da dose de ma- nutenção. Uma dose de manutenção de 2,5 mg é planejada para uma admi- nistração de uma vez ao dia na experimentação clínica de fase III acima re- ferida. Para alcançar o princípio rápido de ação, a dose de carga pode ser na forma de uma forma de dosagem oral rapidamente desintegrante. Exemplos de tais formas de dosagem incluem formulações de granulação a úmido, wafers liofilizados, e comprimidos ou wafers efervescentes.
Em algumas circunstâncias, pode ser preferível anteceder a do- se de carga, e administrar apenas doses de manutenção. Isto pode ser o caso onde a cirurgia é planejada suficientemente no futuro para alcançar níveis de concentração de sangue adequados do antagonista de receptor de trombina sem a necessidade por uma dose de carga.
Outras modalidades da invenção abrangem a administração de um composto de TRA juntamente com pelo menos um agente adicional te- rapeuticamente eficaz. Agentes terapeuticamente eficazes que podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção incluem fárma- cos que são conhecidos e usados no tratamento de inflamação, reumatismo, asma, glomerulonefrite, osteoporose, neuropatia e/ou tumores malignos, dis- túrbios relacionados à angiogênese, câncer, distúrbios do fígado, rim e pul- mão, melanoma, carcinoma de célula renal, doença renal, insuficiência renal aguda, insuficiência renal crônica, homeóstase vascular renal, glomerulone- frite, doença crônica das vias aéreas, inflamação de bexiga, doenças neuro- degenerativas e/ou neurotóxicas, condições, ou lesões, fibrose de radiação, disfunção endotelial, doenças peridentais e feridas. Mais exemplos de agen- tes terapeuticamente eficazes que podem ser administrados em combinação com o composto de TRA incluem fatores de resistência para células tumo- rais para quimioterapia e inibidores de proliferação de células do músculo liso, células endoteliais, fibroblastos, células renais, células de osteossarco- ma, células musculares, células de câncer e/ou células gliais. Os agentes terapeuticamente eficazes podem ser agentes cardiovasculares.
Agentes cardiovasculares que podem ser usados em combina- ção com os compostos novos desta invenção incluem fármacos tendo ativi- dade antitrombótica, antiagregação de plaquetas, antiaterosclerótica, anti- restenótica e/ou anticoagulante. Tais fármacos são úteis em tratar doenças relacionadas à trombose incluindo trombose, aterosclerose, restenose, hiper- tensão, angina pectoris, arritmia, parada cardíaca, infarto do miocárdio, glo- merulonefrite, acidente vascular cerebral trombótico e tromboembólico, do- enças vasculares periféricas, outras doenças cardiovasculares, isquemia cerebral, distúrbios inflamatórios e câncer, como também outros distúrbios em que trombina e seu receptor desempenham um papel patológico. Agen- tes cardiovasculares adequados são selecionados do grupo que consiste em inibidores da biossíntese de tromboxano A2 tais como aspirina; antagonistas de tromboxano tais como seratrodast, picotamida e ramatroban; inibidores de difosfato de adenosina (ADP) tais como clopidogrel e prasugrel; inibidores de ciclooxigenase tais como aspirina, meloxicam, rofecoxib e celecoxib; an- tagonistas de angiotensina tais como valsartan, telmisartan, candesartran, irbesartran, Iosartan e eprosartan; antagonistas de endotelina tais como te- zosentan; inibidores de fosfodiesterase tais como milrinona e enoximona; inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE) tais como capto- pril, enalapril, enaliprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril e benazapril; inibidores de endopeptidase neutra tais como candoxatril e ecadotril; anticoagulantes tais como heparina não-fracionada, ximelagatran, fondaparina e enoxaparina; diuréticos tais co- mo clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida e amilorida; inibidores de agregação de plaquetas tais como abciximab e eptifibatida; e antagonistas de GP IIb/IIIa.
Tipos preferidos de fármacos para o uso em combinação com os compostos novos desta invenção são inibidores da biossíntese de trombo- xano A2, inibidores de ciclooxigenase e antagonistas de ADP. Especialmen- te preferidos para o uso nas combinações são aspirina, bissulfato de clopi- dogrel, prasugrel e fragmin.
Outras modalidades da invenção abrangem a administração do composto de TRA terapeuticamente junto com mais de um agente adicional eficaz. Nestas modalidades, o agente adicional terapeuticamente eficaz po- de ou não ser usado comumente no tratamento da mesma condição. Por exemplo, um composto de TRA pode ser administrado juntamente com dois agentes cardiovasculares. Alternativamente, um composto de TRA pode ser administrado junto com um agente cardiovascular e um agente terapeutica- mente eficaz útil no tratamento de inflamação. Quando a invenção compreender uma combinação de um com- posto de TRA e um ou mais outros agentes terapeuticamente eficazes, os dois ou mais componentes ativos podem ser cada um contidos dentro de uma forma de dosagem distinta e co-administrados simultânea ou seqüenci- almente, ou alternativamente, todos contidos dentro de uma composição farmacêutica simples. No caso anterior, os componentes da combinação podem ser administrados individualmente ou juntos em qualquer forma de dosagem convencional tal como cápsula, comprimido, pó, cachete, suspen- são, solução, supositório, pulverização nasal etc. A dosagem do(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) pode ser determinada do material publi- cado, e pode variar de 1 a 1000 mg por dose.
Neste relatório descritivo, o termo "pelo menos um composto de TRA" significa que um a três compostos de TRA diferentes podem ser usa- dos em uma composição farmacêutica ou método de tratamento. Preferivel- mente um composto de TRA é usado. Similarmente, o termo "um ou mais agentes cardiovasculares adicionais" significa que um a três fármacos adi- cionais podem ser administrados em combinação com um composto de TRA; preferivelmente, um composto adicional é administrado em combinação com um composto de TRA. Os agentes cardiovasculares adicionais podem ser administrados seqüencial ou simultaneamente com referência ao composto de TRA.
Embora a presente invenção tenha sido descrita acima junta- mente com as modalidades específicas expostas, muitas alternativas, modi- ficações e variações das mesmas serão evidentes àqueles versados na téc- nica. Todas tais alternativas, modificações, e variações são intencionadas a incorrer no espírito e escopo da presente invenção.

Claims (20)

1. Uso de pelo menos um composto antagonista de receptor de trombina, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de uma composição farmacêutica para impedir, inibir, ou melhorar uma condição associada à cirurgia de desvio cardiopulmonar.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita condição é selecionada do grupo que consiste em: hemorragia; eventos vasculares trombóticos tais como trombose, restenose; falha de en- xerto de veia; falha de enxerto de artéria; aterosclerose, angina pectoris; is- quemia do miocárdio; infarto do miocárdio de síndrome coronária aguda; parada cardíaca; arritmia; infarto; ataque isquêmico transitório; dano de fun- ção cerebral; acidente vascular cerebral tromboembólico; isquemia cerebral; infarto cerebral; tromboflebite; trombose de veia profunda; e, doença vascu- lar periférica.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto antagonista de receptor de trombina é selecionado do seguinte grupo de compostos: ou um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito composto antagonista de receptor de trombina é selecionado do seguinte grupo de compostos: <formula>formula see original document page 28</formula> <formula>formula see original document page 29</formula> ou um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição também compreende pelo menos um agente cardio- vascular selecionado do grupo que consiste em inibidores de biossíntese de tromboxano A2; antagonistas de tromboxano; inibidores de difosfato de ade- nosina; inibidores de ciclooxigenase; antagonistas de angiotensina; antago- nistas de endotelina; inibidores de fosfodiesterase; inibidores da enzima de conversão de angiotensina; inibidores de endopeptidase neutra; anticoagu- lantes; diuréticos; inibidores de agregação de plaquetas; e antagonistas de GP IIb/IIIa.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição também compreende pelo menos dois dos ditos agen- tes cardiovasculares.
7. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição também compreende pelo menos um agente cardio- vascular selecionado do grupo que consiste em aspirina, seratrodast, pico- tamida e ramatroban, clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telrnisartan, candesartran, irbesartran, losartan, eprosartan, tezosentan, mil- rinona, enoximona, captopril, enalapril, enaliprilat, espirapril, quinapril, perin- dopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazapril, cando- xatril, ecadotril, heparina não-fracionada, ximelagatran, fondaparina, enoxa- parina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, abciximab, eptifibatide, prasugrel e fragmin.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a composição também compreende pelo menos dois dos ditos agen- tes cardiovasculares.
9. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto antagonista de receptor de trombina é <formula>formula see original document page 30</formula> ou um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto antagonista de receptor de trombina é <formula>formula see original document page 30</formula> ou um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto antagonista de receptor de trombina é <formula>formula see original document page 30</formula> ou um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto antagonista de receptor de trombina é administrado de acordo com um regime de doseamento que compreende administração de uma dose de manutenção de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o dito regime de doseamento também compreende administra- ção de uma dose de carga de cerca de 10 a cerca de 50 mg antes da admi- nistração da primeira dose de manutenção.
14. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita cirurgia de desvio cardiopulmonar é cirurgia de enxerto de des- vio de artéria coronária.
15. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto antagonista de receptor de trombina é E-5555 ou um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Uso de um composto de fórmula <formula>formula see original document page 31</formula> ou um isômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o preparo de uma composição farmacêutica para impe- dir, inibir, ou melhorar uma condição associada à cirurgia de desvio cardio- pulmonar, a um sujeito da dita cirurgia, em que a dita condição é pelo menos uma de: hemorragia; eventos vasculares trombóticos tais como trombose, restenose; falha de enxerto de veia; falha de enxerto de artéria; aterosclero- se, angina pectoris; isquemia do miocárdio; infarto do miocárdio de síndrome coronária aguda; parada cardíaca; arritmia; hipertensão; ataque isquêmico transitório; dano de função cerebral; acidente vascular cerebral tromboembó- lico; isquemia cerebral; infarto cerebral; tromboflebite; trombose de veia pro- funda; e, doença vascular periférica.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto antagonista de receptor de trombina é administrado de acordo com um regime de doseamento que compreende administração de uma dose de manutenção de cerca de 0,5 a cerca de 10 mg.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o regime de doseamento também compreende administração de uma dose de carga de cerca de 10 a cerca de 50 mg antes da administração da primeira dose de manutenção.
19. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que também compreende administrar pelo menos um de aspirina, clopidogrel, prasugrel e fragmin.
20. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita cirurgia de desvio cardiopulmonar é cirurgia de enxerto de desvio de artéria coronária.
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