PL201793B1 - Zestaw leczniczy, sposób wytwarzania tego zestawu, preparat farmaceutyczny i zastosowania takiego zestawu leczniczego i preparatu farmaceutycznego - Google Patents
Zestaw leczniczy, sposób wytwarzania tego zestawu, preparat farmaceutyczny i zastosowania takiego zestawu leczniczego i preparatu farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL201793B1 PL201793B1 PL351917A PL35191700A PL201793B1 PL 201793 B1 PL201793 B1 PL 201793B1 PL 351917 A PL351917 A PL 351917A PL 35191700 A PL35191700 A PL 35191700A PL 201793 B1 PL201793 B1 PL 201793B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- prodrug
- melagatran
- kit
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 20
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title abstract description 20
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 title abstract description 14
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 58
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 58
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 40
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 28
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 26
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 21
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 9
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 6
- 238000011540 hip replacement Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 5
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 3
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 3
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 3
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 3
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 3
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 206010054793 Arterial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091897 factor V Leiden Proteins 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zestawu leczniczego zawieraj acego jako sk ladniki: (a) preparat farmaceu- tyczny zawieraj acy melagatran albo jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól lub farmaceutycznie do- puszczalny solwat w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczanym srodkiem pomocniczym, rozcie n- czalnikiem lub no snikiem, oraz (b) preparat farmaceutyczny zawieraj acy prolek melagatranu o wzorze R 1 O 2 C-CH 2 -(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym R 1 oznacza prosty lub rozga leziony C 1-6 alkil, a grupa OH zast epuje jeden z atomów wodoru grupy amidynowej w Pab, albo farmaceutycznie dopuszczaln a sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat tego proleku w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczal- nym srodkiem pomocniczym, rozcie nczalnikiem lub no snikiem, przy czym ka zdy ze sk ladników (a) i (b) jest w postaci odpowiedniej do podawania w po laczeniu z drugim sk ladnikiem, jak równie z spo- sobu wytwarzania tego zestawu, preparatu farmaceutycznego, oraz zastosowania takiego zestawu leczniczego i preparatu farmaceutycznego do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy i nadkrzepliwo sci w obr ebie krwi i tkanek. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są: zestaw leczniczy, sposób wytwarzania tego zestawu, preparat farmaceutyczny i zastosowania takiego zestawu leczniczego i preparatu farmaceutycznego.
Proces krzepnięcia krwi jest kluczowym procesem związanym zarówno z hemostazą (to jest zapobieganiem utracie krwi z uszkodzonego naczynia), jak i zakrzepicą (to jest tworzeniem skrzepu krwi w naczyniu krwionośnym, prowadzącym czasami do niedrożności naczynia).
Krzepnięcie jest wynikiem złożonej sekwencji reakcji enzymatycznych. Jednym z końcowych etapów w tej sekwencji reakcji jest przemiana proenzymu protrombiny w aktywny enzym trombinę.
Wiadomo, że trombina odgrywa kluczową rolę w procesie krzepnięcia. Aktywuje ona płytki krwi prowadząc do ich agregacji, przekształca fibrynogen w monomery fibryny, które samorzutnie polimeryzują do polimerów fibryny i aktywuje czynnik XIII, który z kolei sieciuje polimery z utworzeniem nierozpuszczalnej fibryny. Ponadto trombina aktywuje czynnik V i czynnik VIII, prowadząc do utworzenia trombiny z protrombiny w wyniku „dodatniego sprzężenia zwrotnego”.
Skuteczne inhibitory trombiny są, zatem znane i/lub oczkuje się, że mogą być użyteczne, jako środki przeciwzakrzepowe, a zatem są użyteczne w leczeniu zakrzepicy i pokrewnych zaburzeń.
Pierwsze próby opracowania inhibitorów trombiny o małej masie cząsteczkowej opisał Claesson w Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Później inhibitory trombiny o małej masie cząsteczkowej opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4346078; w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych nr WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 i WO 00/08014; oraz w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317, 601459 i 623596.
W szczególności, w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/29336 ujawniono grupę związków, w tym HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (gdzie Cgl oznacza cykloheksyloglicynę, Aze oznacza ugrupowanie kwasu S-azetydyno-2-karboksylowego, a Pab-H oznacza ugrupowanie 4-aminometylo-amidynobenzenu), związek znany również, jako melagatran (patrz przykład 1 w WO 94/29336). W publikacji mię dzynarodowego zgł oszenia patentowego nr WO 97/23499 ujawniono proleki między innymi melagatranu.
W ż adnym z wymienionych powyżej dokumentów nie ujawniono ani nie sugerowano podawania aktywnego inhibitora trombiny w połączeniu z prolekiem tego inhibitora trombiny lub wręcz w połączeniu z prolekiem jakiegokolwiek inhibitora trombiny.
Zakrzepicą żył głębokich (DVT) i zator tętnicy płucnej (PE) są poważnymi problemami zdrowotnymi, które mogą powodować groźne następstwa. W szczególności zator tętnicy płucnej może być przyczyną zgonu lub może powodować wystąpienie nadciśnienia płucnego i niewydolności serca z powodu nawracającego zatoru. Zakrzepicą ż ył głębokich może powodować niewydolność żył na tle zakrzepowym i owrzodzenie dotkniętej części ciała (np. nogi). Oba te stany występują powszechnie i mają duży wpływ na koszty ochrony zdrowia na świecie.
Zachorowalność na zakrzepicę żył głębokich i zator tętnicy płucnej po ortopedycznych zabiegach chirurgicznych jest znaczna. Przykładowo współczynnik zachorowalności na zakrzepicę żył głębokich wśród pacjentów poddanych zabiegowi zastąpienia stawu biodrowego protezą, bez stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej, może wynosić 45 - 57%. Ponadto, współczynnik zachorowalności na proksymalną zakrzepicę żył głębokich może wynosić 23 - 36%, a na zator tętnicy płucnej ze skutkiem śmiertelnym 0,34 - 6%. U pacjentów poddanych zabiegowi zastąpienia stawu kolanowego protezą, bez stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej, współczynnik zachorowalności na pooperacyjną zakrzepicę żył głębokich wynosi 40 - 84%, na proksymalną zakrzepicę żył głębokich 9 - 20%, a na zator tętnicy płucnej ze skutkiem śmiertelnym 0,2 - 0,7%. U pacjentów poddanych ogólnie operacji chirurgicznej, bez stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej, współczynnik zachorowalności na zakrzepicę żył głębokich wynosi około 25%. (Źródło: Chest (1998) 114, 531S do 560S.)
Obecnie najbardziej powszechnym zabiegiem profilaktycznym stosowanym przeciw zakrzepicy naczyniowej, będącej następstwem ortopedycznych lub ogólnych zabiegów chirurgicznych, jest podskórne (s.c.) podawanie niefrakcjonowanej heparyny w małych dawkach. Okazało się, że współczynnik
PL 201 793 B1 zachorowalności na zakrzepicę żył głębokich po zabiegu zastąpienia stawu biodrowego protezą jest zmniejszony (patrz powyższa pozycja literaturowa w Chest).
Okazało się, że stosowanie heparyny o małej masie cząsteczkowej (LMWH), w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po zabiegu zastąpienia stawu biodrowego i stawu kolanowego jeszcze bardziej zmniejsza współczynnik zachorowalności (w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną podawaną w małych dawkach) bez towarzyszącego zwię kszenia krwawienia (patrz powyższa pozycja literaturowa w Chest).
Jednakże okazało się, że w wyniku dłuższego leczenia heparynami zwiększa się ryzyko wystąpienia osteoporozy. Heparyny mogą również powodować „trombocytopenię wywoływaną przez heparynę” (HIT), są zależne od poziomu endogennego inhibitora trombiny, antytrombiny w osoczu oraz nie inaktywują trombiny związanej w skrzepie.
Okazało się, że doustne środki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna (antagonista witaminy K) również skutecznie zmniejszają zachorowalność na zakrzepicę żył głębokich po ogólnych zabiegach chirurgicznych (patrz powyższa pozycja literaturowa w Chest). Jednakże, ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia i potrzebę częstych kontrolnych badań laboratoryjnych, stosowanie tej substancji jest ogólnie zarezerwowane dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka i/lub do długotrwałego stosowania. Stosowanie antagonistów witaminy K również jest związane z poważnym ryzykiem wystąpienia interakcji z innymi lekami i pewnymi produktami spożywczymi, a ich stosowanie wymaga kontrolowania wskaźników krzepnięcia w krwi pacjenta.
Okazało się, że środki przeciwpłytkowe, takie jak aspiryna, mają ograniczoną skuteczność w zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich (patrz powyższa pozycja literaturowa w Chest).
Porównawcze badania kliniczne, przeprowadzone przy zabiegach zastąpienia stawu biodrowego protezą wykazały, że podskórne podawanie inhibitora trombiny w postaci hirudyny przynosi lepsze rezultaty pod względem zmniejszenia częstości zachorowalności na ogólną i proksymalną zakrzepicę żył głębokich, bez zwiększenia krwawienia, niż podawanie niefrakcjonowanej heparyny i LMWH (patrz Eriksson i inni w Lancet, 347, 635 (1996) i J. Bone Joint. Surg., wrzesień, 11 (1996)). Jednakże hirudyna jest droga i ma działanie immunogenne.
Zatem istnieje potrzeba opracowania skutecznych sposobów leczenia stanów zakrzepowych, takich jak zakrzepicą żył głębokich.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że podawanie melagatranu, inhibitora trombiny o małej masie cząsteczkowej, w połączeniu z jego prolekiem o poniżej podanym wzorze (składnik (b)) przynosi efekt w postaci znaczą cego dział ania przeciwzakrzepowego.
Zatem wynalazek dotyczy zestawu leczniczego, który charakteryzuje się tym, że jako składniki zawiera:
(a) preparat farmaceutyczny zawierający melagatran, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczanym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, oraz (b) preparat farmaceutyczny zawierający prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6 alkil, a grupa OH zastę puje jeden z atomów wodoru grupy amidynowej w Pab, albo farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat tego proleku, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym każdy ze składników (a) i (b) jest w postaci odpowiedniej do podawania w połączeniu z drugim składnikiem.
Korzystniej w zestawie według wynalazku składniki (a) i (b) są odpowiednie do kolejnego, oddzielnego i/lub równoczesnego stosowania w leczeniu stanu, w którym jest wymagane lub pożądane hamowanie trombiny.
Korzystnie zestaw według wynalazku jest przeznaczony do leczenia stanu, który stanowi zakrzepicą żył głębokich.
Korzystnie zestaw według wynalazku zawiera prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym R1 oznacza metyl, etyl lub propyl.
Korzystniej zestaw według wynalazku zawiera prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym R1 oznacza etyl.
PL 201 793 B1
Korzystnie w zestawie według wynalazku preparat zawierający melagatran lub jego sól lub solwat stanowi preparat pozajelitowy, a preparat zawierający prolek melagatranu lub jego sól lub solwat stanowi preparat doustny.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania wyżej zdefiniowanego zestawu leczniczego, który charakteryzuje się tym, że wyżej zdefiniowany składnik (a) łączy się z wyżej zdefiniowany składnikiem (b), tak że te dwa składniki są odpowiednie do podawania w połączeniu ze sobą.
Poprzez „połączenie” dwóch składników ze sobą rozumie się, że składniki (a) i (b) mogą być:
(i) dostarczone w postaci odrębnych preparatów (to jest niezależnie od siebie), które następnie łączy się do stosowania w połączeniu ze sobą w leczeniu skojarzonym;
albo (ii) pakowane i umieszczone razem w postaci oddzielnych składników „złożonego opakowania” do stosowania w połączeniu ze sobą w leczeniu skojarzonym.
Ponadto wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego, których cechuje się tym, że zawiera melagatran (albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat) i prolek melagatranu o wzorze
R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6alkil, a grupa OH zastępuje jeden z atomów wodoru grupy amidynowej w Pab (albo farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat tego proleku) w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Korzystnie preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym w którym R1 oznacza metyl, etyl lub propyl.
Korzystniej preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym w którym R1 oznacza etyl.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania wyżej zdefiniowanego zestawu leczniczego do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy i nadkrzepliwości w obrębie krwi i tkanek.
Korzystnie stosuje się zestaw, w którym składnik (a) zestawu podaje się przed rozpoczęciem podawania składnika (b) zestawu.
Korzystnie stosuje się zestaw do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy żył głębokich.
Korzystniej stosuje się zestaw do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy, która następuje po zabiegu chirurgicznym, który jest zwłaszcza zabiegiem chirurgicznym w obrębie układu żołądkowe-jelitowego lub zabiegiem chirurgii ortopedycznej.
Korzystnie stosuje się zestaw, w którym składnik (a) zestawu podaje się pozajelitowe przed i/lub po zabiegu chirurgicznym, a składnik (b) zestawu podaje się doustnie po tym zabiegu chirurgicznym.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania wyżej zdefiniowanego preparatu farmaceutycznego do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy i nadkrzepliwości w obrębie krwi i tkanek.
Korzystnie stosuje się preparat do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy żył głębokich.
Korzystniej stosuje się preparat do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy, która następuje po zabiegu chirurgicznym, który jest zwłaszcza zabiegiem chirurgicznym w obrębie układu żołądkowo-jelitowego lub zabiegiem chirurgii ortopedycznej.
Zestaw leczniczy według wynalazku może zawierać:
(1) jeden z określonych powyżej składników (a) i (b) wraz z (2) instrukcjami odnoszącymi się do stosowania tego składnika w połączeniu z drugim z tych dwóch składników.
Dla zapewnienia powtarzalności dawkowania określone tu zestawy mogą zawierać więcej niż jeden preparat zawierający odpowiednią ilość/dawkę melagatranu i/lub więcej niż jeden preparat zawierający odpowiednią ilość/dawkę odpowiedniego proleku melagatranu. W przypadku, gdy jest obecny więcej niż jeden preparat (zawierający melagatran lub prolek melagatranu), takie preparaty mogą być jednakowe lub różne w odniesieniu do dawki melagatranu/proleku melagatranu, składu chemicznego i/lub postaci fizycznej.
Zestaw według wynalazku jest odpowiedni do zastosowania w sposobie leczenia stanu, w którym jest wymagane lub pożądane hamowanie trombiny, który to sposób polega na tym, że podaje się
PL 201 793 B1 (a) preparat farmaceutyczny zawierający melagatran, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczanym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, oraz (b) preparat farmaceutyczny zawierający prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6alkil, a grupa OH zastę puje jeden z atomów wodoru grupy amidynowej w Pab, albo farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat tego proleku, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym każdy ze składników (a) i (b) jest w postaci odpowiedniej do podawania w połączeniu z drugim skł adnikiem, pacjentowi cierpiącemu z powodu takiego stanu lub podatnemu na taki stan.
Dla uniknięcia wątpliwości stosowane w opisie określenie „leczenie” obejmuje leczenie terapeutyczne i/lub profilaktyczne.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne pochodne” melagatranu i jego proleków obejmuje sole (np. farmaceutycznie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi) i solwaty. Należy zdawać sobie sprawę, że określenie farmaceutycznie dopuszczalne pochodne aktywnych inhibitorów trombiny obejmuje pochodne mające taką samą czynność biologiczną i/lub aktywność jak inhibitor trombiny, ale dla celów wynalazku określenie to nie obejmuje proleków samego inhibitora trombiny.
Określenie „podawanie w połączeniu z” oznacza podawanie kolejno, oddzielenie i/lub równocześnie odpowiednich preparatów zawierających melagatran i/lub jego prolek w trakcie leczenia odpowiedniego stanu, który to stan może być stanem ostrym lub przewlekłym. Korzystnie określenie to oznacza podawanie dwóch preparatów (ewentualnie w powtórzeniach) w wystarczająco bliskich odstępach czasu, aby wystąpiło korzystne działanie na pacjenta, silniejsze w trakcie leczenia odpowiedniego stanu niż w przypadku podawania (ewentualnie w powtórzeniach) któregokolwiek z dwóch preparatów oddzielnie, bez podawania drugiego preparatu w danym trakcie leczenia. Oszacowanie czy połączenie zapewnia lepsze; korzystne działanie ogólnie w odniesieniu do określonego stanu, a także w odniesieniu do konkretnego leczenia tego stanu, będzie zależało od danego stanu, który się leczy lub któremu się zapobiega, przy czym może to określić rutynowo fachowiec.
Zatem określenie „w połączeniu z” oznacza, że jeden lub drugi z dwóch preparatów może być podawany (ewentualnie w powtórzeniach) przed podaniem, po podaniu i/lub w tym samym czasie, w którym jest podawany drugi składnik. Stosowane w tym kontekście określenia „podawany równocześnie” i „podawany w tym samym czasie, w którym” oznaczają, że poszczególne dawki melagatranu i jego proleku są podawane w cią gu 48 godzin (np. 24 godzin).
Jak podano powyżej, określone w niniejszym opisie składniki (a) i (b) mogą również być dostępne (czyli formułowane) w postaci preparatu złożonego (czyli stanowiącego pojedynczy preparat zawierający melagatran i jego prolek).
HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (związek znany jako melagatran; patrz powyżej i publikacja międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 94/29336) stanowi inhibitor trombiny o małej masie cząsteczkowej na bazie peptydów.
Określenie „prolek” melagatranu obejmuje jakikolwiek związek, który po podaniu doustnym lub pozajelitowym podlega procesom metabolicznym in vivo z utworzeniem melagatranu w ilości wykrywalnej doświadczalnie i w określonym czasie (np. w czasie przerw pomiędzy dawkami wynoszących 6-24 godziny (to jest jeden do czterech razy dziennie)) po podaniu doustnym lub pozajelitowym. Jak podano powyżej prolekami melagatranu stosowanymi zgodnie z wynalazkiem są proleki o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (patrz wykaz skrótów podanych powyżej lub w WO 97123499), w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6 alkil (np. C1-4 alkil, zwłaszcza metyl, propyl, a w szczególności etyl), a grupa OH zastępuje jeden z atomów wodoru grupy amidynowej w Pab.
Dla fachowców jest zrozumiałe, że określenie „stan, w którym jest wymagane lub pożądane hamowanie trombiny”, obejmuje co następuje:
Leczenie i/lub profilaktykę zakrzepicy i nadkrzepliwości w obrębie krwi i tkanek istot żywych, w tym człowieka. Wiadomo, ż e nadkrzepliwość może prowadzić do chorób zakrzepowo-zatorowych. Wśród stanów związanych z nadkrzepliwością i chorobami zakrzepowo-zatorowymi można wymienić
PL 201 793 B1 dziedziczną lub nabytą oporność na uaktywnione białko C, taką jak mutacja czynnika V (czynnik V Leiden) i dziedziczne lub nabyte niedobory antytrombiny III, białka C, białka S, kofaktora heparyny II. Wiadomo, że inne stany związane z nadkrzepliwością i chorobami zakrzepowo-zatorowymi obejmują obwodowe przeciwciała antyfosfolipidowe (antykoagulant tocznia), homocysteinemię, trombocytopenię wywołaną heparyną i zakłócenia w fibrynolizie.
Leczenie stanów, w których występuje niepożądany nadmiar trombiny bez oznak nadkrzepliwości, np. chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.
Szczególne stany chorobowe, które można wymienić, obejmują leczenie i/lub profilaktykę zakrzepicy naczyń (np. zakrzepicy żył głębokich) i zatorów tętnicy płucnej, zakrzepicy tętniczej (np. przy zawale mięśnia sercowego, anginie Prinzmetala, udarze wskutek zakrzepicy i obwodowej zakrzepicy tętniczej) i ogólnoustrojowych zatorów zwykle odprzedsionkowych przy zwłóknieniu tętniczym lub od lewej komory przy przezściennym zawale mięśnia sercowego lub spowodowanych zastoinową niewydolnością serca; profilaktykę nawrotów niedrożności (czyli zakrzepicy) po rozpuszczeniu skrzepu, przezskórnej wewnątrznaczyniowej angioplastyce (PTA) i zabiegach związanych z wykonaniem połączenia omijającego zwężenie tętnicy wieńcowej; profilaktykę nawrotów zakrzepicy po zabiegach mikrochirurgicznych i ogólnie zabiegach chirurgii naczyniowej.
Inne wskazania obejmują leczenie i/lub profilaktykę rozproszonego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego spowodowanego przez bakterie, liczne urazy, zatrucie lub o innym mechanizmie; leczenie środkiem przeciwzakrzepowym przy kontakcie krwi z powierzchniami ciał obcych w organizmie, takimi jak przeszczepy naczyniowe, rurki umieszczone w naczyniu dla utrzymania jego drożności, cewniki naczyniowe, mechaniczne i biologiczne zastawki protetyczne lub jakiekolwiek inne urządzenia medyczne; oraz leczenie środkiem przeciwzakrzepowym przy kontakcie krwi z urządzeniami medycznymi poza organizmem, takimi jak te stosowane podczas zabiegów chirurgii sercowo-naczyniowej przy użyciu aparatu płuco-serce lub przy hemodializie; leczenie i/lub profilaktykę zespołu zaburzeń oddechowych, idiopatycznego i u osób dorosłych, zwłóknienia płucnego po leczeniu naświetlaniem lub chemioterapią, wstrząsu septycznego, posocznicy, odpowiedzi zapalnych, które obejmują, ale nie wyłącznie, obrzęki, ostrą lub przewlekłą miażdżycę tętnic, taką jak choroba tętnic wieńcowych, choroba tętnic mózgowych, choroba tętnic obwodowych, uszkodzenie reperfuzyjne i nawrót zwężenia po przezskórnej wewnątrznaczyniowej angioplastyce (PTA).
Szczególne stany obejmują zakrzepicę, zwłaszcza zakrzepicę żył głębokich, w tym dystalną i proksymalną zakrzepicę żył głębokich. Wynalazek jest szczególnie użyteczny w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich po zabiegu chirurgicznym, takim jak zabieg chirurgii żołądkowo-jelitowej lub chirurgii ortopedycznej (np. zabieg zastąpienia stawu biodrowego lub stawu kolanowego protezą). Te stany obejmują zakrzepicę żył głębokich powstałą wskutek unieruchomienia po zabiegu.
Zgodnie z wynalazkiem melagatran, jego proleki oraz ich sole lub solwaty można podawać doustnie, dożylnie, podskórnie, podpoliczkowo, doodbytniczo, na skórę, donosowo, dotchawiczo, dooskrzelowo, miejscowo, dowolnymi innymi drogami podawania pozajelitowego lub poprzez wdychanie, w postaci preparatu farmaceutycznego zawierają cego melagatran lub jego prolek w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci dawkowanej. W zależności od zaburzenia i pacjenta poddawanego leczeniu, jak również w zależności od drogi podawania, preparaty można podawać w różnych dawkach.
Korzystnie lek dostarcza się ogólnoustrojowo. W przypadku melagatranu i jego soli lub solwatów korzystnym sposobem podawania jest podawanie pozajelitowe, korzystniej podawanie dożylne, a zwł aszcza podawanie podskórne. Proleki melagatranu korzystnie podaje się doustnie.
W leczeniu ssaków, a zwłaszcza ludzi, melagatran, jego proleki oraz ich sole lub solwaty ogólnie podaje się w postaci preparatu farmaceutycznego w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, które można dobrać z uwzględnieniem wybranego sposobu podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Preparaty odpowiednie do stosowania do podawania inhibitorów trombiny są znane i należą do nich preparaty znane z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4346078; publikacji międzynarodowych zgłoszeń patentowych nr WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/157932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 i WO 00/08014; oraz europejskich zgłoszeń patentowych nr 648780, 468231, 559046,
PL 201 793 B1
641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317,
601459 i 623596.
Preparaty odpowiednie do stosowania z melagatranem, jego pochodnymi i jego prolekami opisano w literaturze, np. między innymi w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych nr WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 i WO 99/27913. Poza tym fachowiec może wytworzyć odpowiednie preparaty innymi znanymi sposobami.
Ilości melagatranu, jego proleku lub ich soli lub solwatów w preparacie będą zależeć od ostrości stanu i od pacjenta poddawanego leczeniu, jak również od użytego(tych) związku (ów), ale mogą być określone znanymi sposobami przez fachowca.
Odpowiednie dawki melagatranu, jego proleków i ich soli lub solwatów stosowane w leczeniu terapeutycznym i/lub profilaktycznym ssaka, zwłaszcza człowieka, mogą być rutynowo określone przez praktykującego lekarza lub innego fachowca i obejmują odpowiednie dawki wskazane w znanych dokumentach ujawniających inhibitory trombiny wspomniane uprzednio. W przypadku melagatranu, odpowiednie dawki substancji czynnej, jej proleków i ich soli lub solwatów stosowane w leczeniu terapeutycznym i/lub profilaktycznym ssaka, zwłaszcza człowieka, obejmują te dawki, które zapewniają średnie stężenie w osoczu do 5 μmoli/litr, np. w zakresie 0,001 - 5 μmoli/litr w trakcie leczenia odpowiedniego stanu. Odpowiednie dawki w przypadku melagatranu mogą zatem wynosić 0,1 mg raz na dobę do 25 mg trzy razy na dobę, i/lub do 100 mg podawane w postaci wlewu pozajelitowego w ciągu 24 godzin, a w przypadku proleków melagatranu, w tym proleków wskazanych powyżej, 0,1 mg raz na dobę do 100 mg trzy razy na dobę.
W każdym przypadku lekarz lub fachowiec będzie w stanie określić właściwe dawkowanie, najodpowiedniejsze dla konkretnego pacjenta, przy czym będzie ono zmieniać się w zależności od leczonego stanu, a także wieku, masy ciała, płci i podatności konkretnego pacjenta poddawanego leczeniu. Powyższe dawki są przykładowe i stosowane w przeciętnym przypadku; mogą oczywiście istnieć indywidualne przypadki, w których wskazane będą wyższe lub niższe dawki, które również są objęte zakresem wynalazku.
Kolejność, w jakiej można podawać preparaty zawierające melagatran i jego prolek (to jest czy i w jakim czasie ma miejsce podawanie kolejne, oddzielne i/lub równoczesne) może ustalić lekarz lub fachowiec. Przykładowo, kolejność może zależeć od wielu czynników, które będą oczywiste dla fachowca, takich jak czy, w jakim czasie w trakcie leczenia lub w jakim okresie leczenia, jeden lub drugi z preparatów nie może zostać podany pacjentowi ze względów praktycznych (np. pacjent jest nieprzytomny, a zatem niezdolny do przyjmowania preparatu zawierającego doustny melagatran, inhibitor trombiny, lub jego prolek).
Przykładowo, leczeniu zakrzepicy (np. zakrzepicy żył głębokich) po zabiegu chirurgicznym, takim jak zabieg chirurgii w obrębie układu żołądkowo-jelitowego lub chirurgii ortopedycznej, korzystnie preparat zawierający melagatran podaje się pozajelitowe w ciągu dwóch dni (np. w ciągu 24 godzin), w którym to czasie jest wykonywany zabieg chirurgiczny (przed zabiegiem lub po zabiegu chirurgicznym), a zwłaszcza tuż przed (np. w ciągu 2 godzin) i/lub w ciągu do 12 godzin po zabiegu chirurgicznym (np. co najmniej w jedną godzinę po zabiegu chirurgicznym), a następnie przez okres do 3 - 7 dni (np. przez 0 - 2, np. przez 1 - 2) po tym zabiegu chirurgicznym, a preparat zawierający prolek melagatranu podaje się doustnie w ciągu 7 dni po tym zabiegu chirurgicznym (korzystnie po zakończeniu podawania melagatranu) np. przez 11 - 40 dni, korzystnie 9 dni, korzystniej do 8 dni.
Zaletą opisanego sposobu jest to, że w leczeniu stanów, w których jest wymagane lub pożądane hamowanie trombiny, może być on bardziej dogodny dla lekarza i/lub pacjenta, ze względu na większą skuteczność, mniejszą toksyczność, większy zakres działania, moc działania, mniej działań ubocznych lub inne użyteczne właściwości farmaceutyczne niż w przypadku podobnych znanych sposobów leczenia takich stanów.
Wynalazek ilustruje poniższy przykład, nieograniczający jego zakresu.
P r z y k ł a d 1
Próba kliniczna - leczenie skojarzone z użyciem melagatranu i EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
W wielu szwedzkich ośrodkach przeprowadzono w równoległych grupach kontrolowane, losowe badania pilotowe. Badania były otwarte pod względem leków poddawanych ocenie, ale niejawne dla pacjentów, całego personelu w miejscach przeprowadzania badań i dla osób nadzorujących badania pod względem dawek melagatranu i proleku melagatranu, EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (P, prolek; patrz WO 97/23499).
PL 201 793 B1
Jako związek porównawczy stosowano Dalteparynę (Fragmin®; Pharmacia-Upjohn).
Pacjentami odpowiednimi do włączenia do badań byli pacjenci pierwotnie zakwalifikowani do przeprowadzenia planowanego zabiegu zastąpienia stawu biodrowego lub kolanowego protezą, których przyporządkowano losowo do jednej z trzech grup, z których każda otrzymywała różne dawki melagartanu i proleku lub dalteparinu. Ogólnie do badań włączono 135 pacjentów, z których 105 mogło zostać poddanych ocenie pod względem występowania zakrzepu z zatorami z zastosowaniem badania ogólnego lub miejscowo wykonanych flebogramów.
Około 32 pacjentów w każdej grupie leczenia poddano ocenie zgodnie z protokołem. Zastosowano metodę stratyfikacji losowej w odniesieniu do ośrodka i rodzaju zabiegu chirurgicznego w celu zapewnienia możliwie równej liczby pacjentów, którym podawano każdy z ocenianych leków we wszystkich uczestniczących w badaniu ośrodkach (w programie uczestniczyło sześć ośrodków) dla obydwu rodzajów zabiegów chirurgicznych (stawu biodrowego i stawu kolanowego). Każdy z ośrodków otrzymywał badane leki w blokach po cztery, oddzielnie dla leczenia przy zabiegach stawu biodrowego i stawu kolanowego. W każdym z bloków kolejność badanych leków była losowa. W badaniach stosowano następujące preparaty.
Melagatran - 5, 10 lub 20 mg/ml w fizjologicznym roztworze soli.
Prolek - w odpowiedniej ilości (patrz poniżej) w postaci tabletki zawierającej również 59 - 63 mg skrobi kukurydzianej, 115 mg celulozy mikrokrystalicznej i 2 mg stearylofumaranu sodu.
W badaniach stosowano nastę pują ce dawki melagatranu i proleku.
Leczenie A - melagatran podskórnie (1 mg) dwa razy dziennie przez 2 dni, a następnie prolek podawany doustnie (6 30 mg) dwa razy dziennie przez 6-9 dni.
Leczenie B - melagatran podskórnie (2 mg) dwa razy dziennie przez 2 dni, a następnie prolek podawany doustnie (12 mg) dwa razy dziennie przez 6-9 dni.
Leczenie C - melagatran podskórnie (4 mg) dwa razy dziennie przez 2 dni, a następnie prolek podawany doustnie (24 mg) dwa razy dziennie przez 6-9 dni.
Pacjenci otrzymujący melagatran i jego prolek byli poddawani leczeniu w dniu przeprowadzania zabiegu chirurgicznego. Pacjent otrzymywał pierwszą iniekcję po znieczuleniu tuż przed zabiegiem chirurgicznym. Pacjentom poddawanym zabiegowi w obrębie stawu kolanowego przed zabiegiem, to jest przed założeniem opaski uciskowej, podawano melagatran drogą iniekcji. Drugą iniekcję przeprowadzano wieczorem tego samego dnia. Pacjent otrzymywał melagatran w postaci jednej iniekcji rano i jednej wieczorem w cią gu nastę pnych 24 godzin, aż do zapoczą tkowania doustnego podawania proleku dwa razy na dzień. Pierwszą dawkę pacjent przyjmował doustnie zawsze rano. Tak więc całkowity okres leczenia wynosił 8-11 dni.
Leczenie D - dalteparyna (Fragmin®): jedna iniekcja 5000 U podskórnie, wieczorem, dzień przed zabiegiem chirurgicznym, kontynuacja po jednej iniekcji podskórnie każdego wieczora w okresie leczenia 8-11 dni.
Rejestrowano stężenie melagatranu w osoczu.
Wyniki próby, określone jako częstość występowania zakrzepu z zatorami po zabiegu chirurgicznym w obrębie stawu biodrowego lub kolanowego, podano w poniższej tabeli.
| Leczenie A | Leczenie B | Leczenie C | Leczenie D | |||||
| (n) | (%) | (n) | (%) | (n) | (%) | (n) | (%) | |
| Wynik | 6/29 | 21 | 6/24 | 25 | 4/24 | 16 | 5/27 | 19 |
Dane te wykazują, że połączenie podawanego podskórnie melagatranu i podawanego doustnie proleku jest skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żył głębokich po zabiegu chirurgii ortopedycznej.
Claims (20)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zestaw leczniczy, znamienny tym, że jako składniki zawiera:(a) preparat farmaceutyczny zawierający melagatran, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczanym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, orazPL 201 793 B1 (b) preparat farmaceutyczny zawierający prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6 alkil, a grupa OH zastę puje jeden z atomów wodoru grupy amidynowej w Pab, albo farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat tego proleku, w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem, przy czym każdy ze składników (a) i (b) jest w postaci odpowiedniej do podawania w połączeniu z drugim składnikiem.
- 2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, ż e składniki (a) i (b) są odpowiednie do kolejnego, oddzielnego i/lub równoczesnego stosowania w leczeniu stanu, w którym jest wymagane lub pożądane hamowanie trombiny.
- 3. Zestaw według zastrz. 2, znamienny tym, ż e ten stan stanowi zakrzepicą żył głębokich.
- 4. Zestaw wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e zawiera prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym R1 oznacza metyl, etyl lub propyl.
- 5. Zestaw według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym R1 oznacza etyl.
- 6. Zestaw według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4 albo 5, znamienny tym, że preparat zawierający melagatran lub jego sól lub solwat stanowi preparat pozajelitowy, a preparat zawierający prolek melagatranu lub jego sól lub solwat stanowi preparat doustny.
- 7. Sposób wytwarzania zestawu zdefiniowanego w zastrz. 1 - 6, znamienny tym, że składnik (a) zdefiniowany w zastrz. 1 - 6 łączy się ze składnikiem (b) zdefiniowanym w zastrz 1 - 6, tak że te dwa składniki są odpowiednie do podawania w połączeniu ze sobą.
- 8. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, ż e zawiera melagatran (albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat) i prolek melagatranu o wzorzeR1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym R1 oznacza prosty lub rozgałęziony C1-6 alkil, a grupa OH zastępuje jeden z atomów wodoru grupy amidynowej w Pab (albo farmaceutycznie dopuszczalną sól lub farmaceutycznie dopuszczalny solwat tego proleku) w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem pomocniczym, rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
- 9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zawiera prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym w którym R1 oznacza metyl, etyl lub propyl.
- 10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera prolek melagatranu o wzorze R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH, w którym w którym R1 oznacza etyl.
- 11. Zastosowanie zestawu leczniczego zdefiniowanego w zastrz. 1 - 6 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy i nadkrzepliwości w obrębie krwi i tkanek.
- 12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym składnik (a) zestawu podaje się przed rozpoczęciem podawania składnika (b) zestawu.
- 13. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy żył głębokich.
- 14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym zakrzepica następuje po zabiegu chirurgicznym.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14, w którym zabieg chirurgiczny jest zabiegiem chirurgicznym w obrę bie układu ż o łądkowo-jelitowego lub zabiegiem chirurgii ortopedycznej.
- 16. Zastosowanie według zastrz. 14 albo 15, w którym składnik (a) zestawu podaje się pozajelitowe przed i/lub po zabiegu chirurgicznym, a składnik (b) zestawu podaje się doustnie po tym zabiegu chirurgicznym.
- 17. Zastosowanie preparatu farmaceutycznego zdefiniowanego w zastrz. 8 - 10 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy i nadkrzepliwości w obrębie krwi i tkanek.
- 18. Zastosowanie według zastrz. 17, do leczenia lub profilaktyki zakrzepicy żył głębokich.
- 19. Zastosowanie według zastrz. 18, w którym zakrzepicą następuje po zabiegu chirurgicznym.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym zabieg chirurgiczny jest zabiegiem chirurgicznym w obrę bie układu żo łądkowo-jelitowego lub zabiegiem chirurgii ortopedycznej.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9901442A SE523811C2 (sv) | 1999-04-21 | 1999-04-21 | Beredning innehållande en trombininhibitor med låg molekylvikt tillsammans med en prodrog av densamma |
| SE9904419A SE9904419D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | New use |
| PCT/SE2000/000756 WO2000064470A1 (en) | 1999-04-21 | 2000-04-19 | A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL351917A1 PL351917A1 (en) | 2003-06-30 |
| PL201793B1 true PL201793B1 (pl) | 2009-05-29 |
Family
ID=26663557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL351917A PL201793B1 (pl) | 1999-04-21 | 2000-04-19 | Zestaw leczniczy, sposób wytwarzania tego zestawu, preparat farmaceutyczny i zastosowania takiego zestawu leczniczego i preparatu farmaceutycznego |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6962905B1 (pl) |
| EP (2) | EP1886691A3 (pl) |
| JP (1) | JP2002542298A (pl) |
| KR (1) | KR20010110788A (pl) |
| CN (1) | CN100377742C (pl) |
| AR (1) | AR023510A1 (pl) |
| AT (1) | ATE383868T1 (pl) |
| AU (1) | AU754405B2 (pl) |
| BR (1) | BR0009847A (pl) |
| CA (1) | CA2371008A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20013757A3 (pl) |
| DE (1) | DE60037816T2 (pl) |
| DK (1) | DK1200118T3 (pl) |
| EE (1) | EE200100543A (pl) |
| ES (1) | ES2298141T3 (pl) |
| HK (1) | HK1045465B (pl) |
| HU (1) | HUP0200955A3 (pl) |
| IL (1) | IL145840A0 (pl) |
| IS (1) | IS6111A (pl) |
| MY (1) | MY128061A (pl) |
| NO (1) | NO20015107L (pl) |
| NZ (1) | NZ514827A (pl) |
| PL (1) | PL201793B1 (pl) |
| PT (1) | PT1200118E (pl) |
| RU (1) | RU2252783C2 (pl) |
| SA (1) | SA00210092B1 (pl) |
| SK (1) | SK14962001A3 (pl) |
| TR (1) | TR200103017T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000064470A1 (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| US20020116222A1 (en) * | 2000-10-22 | 2002-08-22 | Standing Stone, Inc. | Method and system for administering anticoagulation therapy |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| SE0103590D0 (sv) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
| AU2003219039A1 (en) | 2002-03-11 | 2003-09-22 | Curacyte Ag | Urokinase inhibitors, production and use thereof |
| SE0203349D0 (sv) * | 2002-11-12 | 2002-11-12 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| GB0306615D0 (en) * | 2003-03-22 | 2003-04-30 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10342108A1 (de) | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE102005044319A1 (de) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Curacyte Chemistry Gmbh | 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| CN110269856A (zh) | 2010-03-30 | 2019-09-24 | 维颂公司 | 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂 |
| RU2678830C2 (ru) | 2013-03-15 | 2019-02-04 | Версеон Корпорейшн | Полизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов сериновых протеаз |
| KR20150130405A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈의 억제제로서의 할로게노피라졸 |
| JP2017528486A (ja) | 2014-09-17 | 2017-09-28 | ヴァーセオン コーポレイション | セリンプロテアーゼ阻害剤としてのピラゾリル置換ピリドン化合物 |
| HK1246164A1 (zh) | 2015-02-27 | 2018-09-07 | Verseon Corporation | 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂的被取代的吡唑化合物 |
Family Cites Families (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| HU178398B (en) | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| IL77748A (en) | 1985-02-04 | 1991-11-21 | Merrell Dow Pharma | Amino acid and peptide derivatives as peptidase inhibitors |
| ZA883953B (en) * | 1987-06-05 | 1990-02-28 | Du Pont | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897514B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5518725A (en) | 1989-09-25 | 1996-05-21 | University Of Utah Research Foundation | Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination |
| DE4115468A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Behringwerke Ag | Amidinophenylalaninderivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel als antikoagulantien |
| CA2075154A1 (en) | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| CZ333492A3 (en) | 1991-11-12 | 1993-09-15 | Lilly Co Eli | Dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acids and l-argininaldehyde, process of its preparation and pharmaceutical preparation in which said dipeptide is comprised |
| SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| WO1993018060A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
| AU675981B2 (en) | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW257757B (pl) | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
| JPH06340619A (ja) | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| EP0648780A1 (en) | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5643588A (en) * | 1994-11-28 | 1997-07-01 | The Procter & Gamble Company | Diaper having a lotioned topsheet |
| CA2140598C (en) | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
| US5705487A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| IL112795A (en) | 1994-03-04 | 2001-01-28 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives as antithrombic agents their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE4430757A1 (de) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4430755A1 (de) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| PL321759A1 (en) | 1995-02-17 | 1997-12-22 | Basf Ag | Novel thrombosin inhibitors |
| US5710130A (en) | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| WO1996031504A1 (en) | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| JPH11508558A (ja) | 1995-06-27 | 1999-07-27 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ピリジノン トロンビン阻害剤 |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| PL325954A1 (en) | 1995-09-29 | 1998-08-17 | Dimiensional Pharmaceuticals 3 | Guanidinic protease inhibitors |
| EP0858262B1 (en) | 1995-10-24 | 2002-12-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| GB9526273D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Astra Ab | New prodrugs |
| TWI238827B (en) * | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| DK0883405T3 (da) | 1995-12-29 | 2004-06-28 | Dimensional Pharm Inc | Aminoproteaseinhibitorer |
| AU720616B2 (en) | 1996-02-22 | 2000-06-08 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| EE9800353A (et) | 1996-04-23 | 1999-04-15 | Merck & Co., Inc. | Pürasinoonidest trombiini inhibiitorid |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| WO1997047299A1 (en) | 1996-06-12 | 1997-12-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors |
| AU3496297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
| DE19632773A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
| PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| DE19727117A1 (de) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19753522A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| DE19754490A1 (de) | 1997-12-09 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AU751111B2 (en) | 1998-01-26 | 2002-08-08 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombin inhibitors |
| AU2424499A (en) | 1998-01-26 | 1999-08-09 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclic amidines as callicrein protease inhibitors |
| JP2002502844A (ja) | 1998-02-03 | 2002-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト | ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用 |
| DE19816983A1 (de) | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| TWI248435B (en) | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE19834751A1 (de) | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2000038683A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
-
2000
- 2000-04-14 AR ARP000101756A patent/AR023510A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 NZ NZ514827A patent/NZ514827A/en unknown
- 2000-04-19 BR BR0009847-7A patent/BR0009847A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 HU HU0200955A patent/HUP0200955A3/hu unknown
- 2000-04-19 RU RU2001128157/15A patent/RU2252783C2/ru active
- 2000-04-19 CZ CZ20013757A patent/CZ20013757A3/cs unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03017T patent/TR200103017T2/xx unknown
- 2000-04-19 DK DK00928047T patent/DK1200118T3/da active
- 2000-04-19 US US09/582,863 patent/US6962905B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 JP JP2000613460A patent/JP2002542298A/ja active Pending
- 2000-04-19 HK HK02107166.1A patent/HK1045465B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 EE EEP200100543A patent/EE200100543A/xx unknown
- 2000-04-19 IL IL14584000A patent/IL145840A0/xx unknown
- 2000-04-19 CN CNB008091447A patent/CN100377742C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 SK SK1496-2001A patent/SK14962001A3/sk unknown
- 2000-04-19 PL PL351917A patent/PL201793B1/pl unknown
- 2000-04-19 EP EP07120002A patent/EP1886691A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 AU AU46336/00A patent/AU754405B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 AT AT00928047T patent/ATE383868T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 PT PT00928047T patent/PT1200118E/pt unknown
- 2000-04-19 KR KR1020017013403A patent/KR20010110788A/ko not_active Abandoned
- 2000-04-19 EP EP00928047A patent/EP1200118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CA CA002371008A patent/CA2371008A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 WO PCT/SE2000/000756 patent/WO2000064470A1/en not_active Ceased
- 2000-04-19 DE DE60037816T patent/DE60037816T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 MY MYPI20001656A patent/MY128061A/en unknown
- 2000-04-19 ES ES00928047T patent/ES2298141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-15 SA SA00210092A patent/SA00210092B1/ar unknown
-
2001
- 2001-10-19 IS IS6111A patent/IS6111A/is unknown
- 2001-10-19 NO NO20015107A patent/NO20015107L/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-18 US US11/206,006 patent/US20060009397A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-09 US US11/979,882 patent/US20080113960A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080113960A1 (en) | Combinations comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and a prodrug of a low molecular weight thrombin inhibitor | |
| Bauer | New anticoagulants: anti IIa vs anti Xa—is one better? | |
| US20080058303A1 (en) | Use of melagatran | |
| TW202327607A (zh) | 用於預防及治療血管栓塞病症之米爾維仙(milvexian) | |
| SK288707B6 (sk) | Farmaceutické kombinácie obsahujúce antagonistu P2T receptora a ďalšie antitrombotické činidlá, spôsob ich prípravy a ich použitie na liečenie a prevenciu trombózy | |
| KR20030007939A (ko) | 멜라가트란 및 Ｘａ 인자 억제제를 포함하는 조합물 | |
| US20070259913A1 (en) | Prophylaxis of thromboembolic events in cancer patients | |
| ES2260226T3 (es) | Producto de combinacion que comprende melagatrano y un inhibidor del factor viia. | |
| JP2004507562A (ja) | 抗血栓性組成物 | |
| AU2001264495A1 (en) | A combination product comprising melagatran and a factor VIIa inhibitor | |
| HK1115536A (en) | A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug | |
| MXPA01010512A (es) | Formulacion farmaceutica que comprende inhibidor de trombina de bajo peso molecular y su profarmaco | |
| ZA200108544B (en) | A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug. | |
| WO2002051445A2 (en) | An oral and parenteral pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor prodrug | |
| MX2015002646A (es) | Otamixaban para uso en el tratamiento de sindrome coronario agudo sin elevacion de st en pacientes programados para ser sometidos a injerto de bypass de arteria coronaria. | |
| HUT77739A (hu) | Orálisan adagolható, dihidro-imidazol-származékot tartalmazó trombolitikus szer | |
| EP3131573A1 (en) | Compositions comprising variegin |