SK14962001A3 - Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor - Google Patents
Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor Download PDFInfo
- Publication number
- SK14962001A3 SK14962001A3 SK1496-2001A SK14962001A SK14962001A3 SK 14962001 A3 SK14962001 A3 SK 14962001A3 SK 14962001 A SK14962001 A SK 14962001A SK 14962001 A3 SK14962001 A3 SK 14962001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- thrombin inhibitor
- component
- molecular weight
- low molecular
- Prior art date
Links
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 title claims abstract description 48
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 31
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 claims description 28
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 28
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical group C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 claims description 27
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 25
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 13
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 claims 1
- 239000003869 thrombin derivative Substances 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 4
- 238000013150 knee replacement Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 3
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000012337 thromboprophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 2
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004969 dalteparin Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229940087051 fragmin Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 2
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 2
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 2-[[(2r)-3-cyclohexyl-1-[(2s)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylcarbamoyl]piperidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid Chemical compound NC(N)=NCCCNC(=O)[C@@H]1CCCCN1C(=O)[C@H](NCC(O)=O)CC1CCCCC1 CDPROXZBMHOBTQ-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound NCC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 CHOGNBXWAZDZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000021910 Cerebral Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102000004032 Heparin Cofactor II Human genes 0.000 description 1
- 108090000481 Heparin Cofactor II Proteins 0.000 description 1
- 208000033892 Hyperhomocysteinemia Diseases 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003698 antivitamin K Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950003291 inogatran Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002406 microsurgery Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibitor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového použitia inhibítorov trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Doterajší stav techniky
Koagulácia krvi je kľúčovým procesom podieľajúcim sa ako na hemostáze (t.j. zamedzení straty krvi z poškodených ciev) tak aj na trombóze (t.j. tvorbe krvnej zrazeniny v krvnej cieve, čo niekedy vedie k obštrukcii cievy).
Koagulácia je výsledkom komplexných sérií enzymatických reakcií. Jedným z podstatných krokov v tejto sérii reakcií je konverzia proenzýmu protrombínu na aktívny enzým trombín.
Je známe, že trombín hrá ústrednú úlohu pri koagulácii. Aktivuje krvné doštičky, čo vedie k agregácii krvných doštičiek, konvertuje fibrinogén na monoméry fibrínu, ktoré spontánne polymerizujú na polyméry fibrínu a aktivuje faktor XIII, ktorý postupne zosieťuje polyméry za vzniku nerozpustného fibrínu. Navyše, trombín aktivuje faktor V a faktor VIII, čo vedie k pozitívnej spätnej tvorbe trombínu z protrombínu.
Účinné inhibítory trombínu sú teda známe a/alebo sa predpokladá, že sú využiteľné ako antikoagulačné činidlá a teda využiteľné pri terapeutickom liečení trombózy a príbuzných ochorení.
Počiatočný vývoj inhibítorov trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou opísali Claesson v Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou boli pred nedávnom opísané v americkom patentovom dokumente US 4,346,078; v medzinárodných patentových prihláškach WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO
96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO
97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO
-297/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO
99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO
99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO
96/31504, WO 00/01704 a WO 00/08014; a v európskych patentových prihláškach
EP 648 780, EP 468 231, EP 559 046, EP 641 779, EP 185 390, EP 526 877, EP 542 525, EP 195 212, EP 362 002, EP 364 344, EP 530 167, EP 293 881, EP 686 642, EP 669 317, EP 601 459 a EP 623 596.
Predovšetkým medzinárodná patentová prihláška WO 94/29336 opisuje skupinu zlúčenín, vrátane HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (kde Cgl predstavuje cyklohexylglycín, Aze predstavuje S-azetidín-2-karboxylovú kyselinu a Pab-H predstavuje 4-aminometyl-amidinobenzén), ktorý je tiež známy ako melagatran (pozri príklad 1 medzinárodného patentového dokumentu WO 94/29336). Medzinárodná patentová prihláška WO 97/23499 opisuje prekurzory , okrem iného melagatranu.
Žiadny z vyššie uvedených dokumentov neopisuje alebo nenaznačuje podávanie účinného inhibítora trombínu spoločne s prekurzorom takéhoto inhibítora trombínu alebo spoločne s prekurzorom dajakého inhibítora trombínu.
Trombóza hlbokých žíl (deep venous thrombosis, DVT) a pulmonálna embólia (PE) sú hlavnými zdravotnými problémami, ktoré môžu prerásť do závažných problémov. Predovšetkým PE môže mať fatálne dôsledky alebo môže vyústiť do rozvoja pulmonálnej hypertenzie a zlyhania srdca z dôvodu opakujúcej sa embólie. DVT môže mať za následok post-trombotickú venóznu insuficienciu a vredy v postihnutej časti tela (napríklad noha). Obidva tieto stavy sú bežné a majú veľký dopad na celosvetové náklady vynakladané na starostlivosť o zdravie.
Jestvuje tu značný výskyt DVT a PE po ortopedických chirurgických zákrokoch. Napríklad, u pacientov ktorí sa podrobili komplexnej náhrade kĺbu, výskyt DVT bez prítomnosti tromboprofylaxie môže predstavovať 45 až 57 %. Okrem toho, výskyt proximálnej DVT môže predstavovať medzi 23 a 36 % a výskyt fatálnej PE 0,34 až 6 %. U pacientov, ktorí podstúpia operáciu celkového náhrady kolena bez prítomnosti tromboprofylaxie, postoperatívny výskyt DVT predstavuje medzi 40 a 84 %, proximálna DVT je medzi 9 a 20 % a fatálna PE predstavuje
-3medzi 0,2 a 0,7 %. U pacientov, ktorí sa podrobia všeobecnému chirurgickému zákroku bez prítomnosti tromboprofylaxie, postoperatívny výskyt DVT predstavuje približne 25 %. (Odkaz.: Chest (1998) 114, 531S až 560S.)
Nízka subkutánna dávka nefrakcionovaného heparínu sa v súčasnosti v rozsiahlej miere používa na profylaktickú liečbu venóznej tromboembólie, ktorá je následkom ortopedických a všeobecných chirurgických zákrokov. Ukázalo sa, že výskyt DVT po celkovej náhrade kĺbu sa znížil (pozri Chest, vyššie uvedený odkaz).
Ukázalo sa, že použitie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (lowmolecular weight heparin, LMWH) pri profylaxii DVT po operáciách celkovej náhrady kĺbu a kolena podporuje zníženie výskytu (pri porovnaní s nízkou dávkou nefrakcionovaného heparínu), bez sprievodného zvýšenia krvácania (pozri Chest, vyššie uvedený odkaz).
Avšak ukázalo sa, že predĺžené liečenie s heparínmi spôsobuje zvýšené riziko osteoporózy. Heparíny môžu tiež spôsobovať heparínom vyvolanú trombocytopéniu (heparin induced thrombocytopenia, HIT), sú závislé na hladine endogénneho inhibítora trombínu, antitrombínu, v plazme, a nespôsobujú inaktiváciu trombínu viazaného v zrazenine.
Taktiež sa ukázalo, že orálne antikoagulančné činidlá, ako je warfarin (antagonista vitamínu K), sú účinné pri znižovaní DVT po závažnejších chirurgických zákrokoch (pozri Chest, vyššie uvedený odkaz). Avšak, z dôvodu rizika krvácania a potreby častého laboratórneho vyšetrenia, je použitie tejto látky vo všeobecnosti vyhradené pre vysoko rizikových pacientov a/alebo pre dlhodobé používanie. Pre antagonisty vitamínu K sa taktiež preukázalo ich značné riziko interakcie s ďalšími liečivami a určitými potravinami a ich použitie vyžaduje monitorovať u pacienta stav koagulácie krvi.
Ukázalo sa, že antitrombotické činidlá, ako je aspirín, majú obmedzenú účinnosť pri prevencii DVT (pozri Chest, vyššie uvedený odkaz).
Komparatívne klinické štúdie uskutočnené v priebehu operácií celkovej náhrady kĺbu ukázali, že subkutánne podávanie inhibítora trombínu, hirudínu, je lepšie ako podávanie nefrakcionovaného heparínu a LMWH pri znižovaní
-4frekvencie celkovej a proximálnej DVT bez príslušného zvýšenia krvácania (pozri Eriksson a kol. v Lancet, 347, 635 (1996) a J. Bone Joint. Surg., Sep., H (1996)). Avšak hirudín je nákladný a má imunogénny potenciál.
Jestvuje tu teda potreba účinnej liečby trornbotických stavov, ako je DVT.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco sme zistili, že podávanie inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou spoločne s prekurzorom (alebo jeho prekurzorom) inhibítor trombínu poskytuje značný antikoagulančný účinok.
Predložený vynález sa týka kitu súčastí obsahujúcich zložky:
(a) farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutický prípravok obsahujúci prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický prijateľný derivát tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pričom zložky (a) a (b) sa dodávajú vo forme, ktorá je vhodná na podávanie vo vzájomnej konjunkcii.
Je výhodné, aby prekurzor zložky (b) bol prekurzorom účinného inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou zložky (a).
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu zhotovenia kitu súčastí, ako je tu definované, pričom tento spôsob zahrňuje uvedenie do spojenia zložky (a), definovanej vyššie, so zložkou (b), definovanou vyššie, pričom týmto sa poskytujú dve zložky vhodné na podávanie vo vzájomnej konjunkcii.
Uvedením týchto dvoch zložiek do vzájomného spojenia znamená, že zložky (a) a (b) sa môžu:
-5(i) poskytnúť ako oddelené prípravky (t.j. navzájom nezávisle jeden od druhého), ktoré sa následne spolu spoja na použitie vo vzájomnej konjunkcii alebo v kombinovanej terapii; alebo (ii) balia sa a poskytujú sa spoločne ako oddelené zložky v kombinovariom balení na použitie vo vzájomnej konjunkcii v kombinovanej terapii.
Ďalej sa poskytuje kit súčastí obsahujúci:
(1) jednu zo zložiek (a) a (b), ako sú tu definované; spolu s (2) inštrukciami na použitie tejto zložky spolu s ďalšou z dvoch zložiek.
Kity tu definovaných súčastí môžu obsahovať viac ako jeden prípravok zahrňujúci vhodné množstvo/dávku inhibítora trombínu, a/alebo viac ako jeden prípravok zahrňujúci vhodné množstvo/dávku príslušného prekurzora, aby sa zabezpečilo opakované dávkovanie. Ak sa poskytuje viac ako jeden prípravok (obsahujúci inhibítor trombínu alebo prekurzor), takéto prípravky môžu byť rovnaké alebo môžu sa odlišovať, pokiaľ ide o dávku inhibítora trombínu/prekurzora, chemické zloženie a/alebo fyzikálnu formu.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie:
(a) farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; spoločne s (b) farmaceutickým prípravkom, ktorý obsahuje prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický prijateľný derivát tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pacientovi, ktorý trpí takýmto stavom alebo je náchylný na takýto stav.
-6Aby sa vylúčili akékoľvek pochybnosti, termín liečenie, ako sa tu používa, zahrňuje terapeutickú a/alebo profylaktickú liečbu.
Termín farmaceutický prijateľné deriváty inhibítorov trombínu a prekurzorov zahrňuje soli (napríklad farmaceutický prijateľných netoxických organických alebo anorganických kyslých adičných solí) a solváty. Je potrebné si uvedomiť, že termín farmaceutický prijateľné deriváty účinných inhibítorov trombínu zahrňuje také deriváty, ktoré majú rovnakú biologickú funkciu a/alebo účinnosť ako inhibitor trombínu, avšak pre účely tohto vynálezu, neobsahuje prekurzory takéhoto inhibítora trombínu.
Pod výrazom podávanie spoločne s sa rozumie, že príslušné prípravky, obsahujúce inhibitor trombínu a/alebo prekurzor sa podávajú postupne, oddelene a/alebo súčasne, v priebehu liečenia príslušného stavu, pričom tento stav môže byť akútny alebo chronický. Výhodne tento termín znamená, že tieto dva prípravky sa podávajú (prípadne opakovane) v blízkom časovom období postačujúcom na to, aby mali priaznivý účinok pre pacienta, pričom tento účinok je väčší, v porovnaní s priebehom liečenia relevantného stavu, než ak sa každý z týchto dvoch prípravkov podáva (prípadne opakovane) samotný, bez prítomnosti ďalšieho prípravku, počas rovnakého obdobia liečenia. Stanovenie, či kombinácia poskytuje väčší priaznivý účinok v porovnaní s a v priebehu liečenia príslušného stavu, bude závisieť na stave, ktorý sa má liečiť alebo pri ktorom má slúžiť ako prevencia, avšak odborník skúsený v odbore toto môže dosiahnuť v bežnej praxi.
Termín vo vzájomnej konjunkcii teda znamená to, že jeden alebo ďalší z dvoch prípravkov sa môže podávať (prípadne opakovane) pred, po a/alebo v rovnakom čase ako podávanie s ďalšou zložkou. Ak sa v tomto kontexte používajú termíny podávané súčasne a podávané v rovnakom čase ako to znamená, že jednotlivé dávky inhibítora trombínu a prekurzora sa navzájom podávajú v rozpätí 48 hodín (napríklad 24 hodín).
Zložky (a) a (b) ako je tu opísané, môžu byť tiež podávané (t.j. formulované) ako kombinovaný prípravok (t.j. podávaný ako jednoduchý prípravok obsahujúci inhibitor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a prekurzor).
-7 Predmetom vynálezu je ďalej tiež farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát) a prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (alebo farmaceutický prijateľný derivát tohto prekurzora), v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
Termín inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou je pre odborníkov v odbore známy. Termín je možné rozumieť tiež tak, že zahrňuje akúkoľvek kompozíciu látky (napríklad chemickú zlúčeninu), ktorá inhibuje trombín do experimentálne detegovateľného stupňa v in vivo a/alebo v in vitro testoch a ktorá má molekulovú hmotnosť menej ako 2 000, výhodne menej ako 1 000.
Výhodné inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou zahrňujú inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou na báze peptidov, na báze aminokyselín a/alebo na báze peptidových analógov.
Termín inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou na báze peptidov, na báze aminokyselín a/alebo na báze peptidových analógov bude pre odborníka skúseného v odbore dobre známy a tento zahrňuje inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou s jednou až štyrmi peptidovými väzbami, a zahrňuje také inhibítory trombínu, ako sú opísané v publikovanom prehľade od Claessona v Blood Coagul. Fibrín. (1994) 5, 411, ako aj zverejnené inhibítory trombínu zverejnené v americkom patentovom dokumente US 4,346,078; v medzinárodných patentových prihláškach WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO
96/03374, WO 96/06832, WO 96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO
97/01338, WO 97/02284, WO 97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO
97/46577, WO 98/06740, WO 97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO
97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO 98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO 99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 a WO 00/08014; a v európskych patentových prihláškach EP 648 780, EP 468 231, EP 559 046, EP 641 779, EP 185 390, EP 526 877, EP 542 525, EP 195 212, EP 362 002, EP 364 344, EP 530 167, EP 293 881, EP 686 642, EP 669 317, EP 601 459 a EP 623 596, pričom všetky tieto dokumenty sú tu týmto zahrnuté formou odkazu.
-8Výhodné inhibítory trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou na báze peptidov zahrňujú HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (kde Cha predstavuje cyklohexyialanín, Pic predstavuje kyselinu (S)-pipekolínovú a Nag predstavuje noragmatín; známy ako inogatran; pozri medzinárodnú patentovú prihlášku WO 93/11152) a predovšetkým HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (známy ako melagatran; pozri vyššie a medzinárodnú patentovú prihlášku WO 94/29336).
Termín prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou zahrňuje akúkoľvek zlúčeninu, ktorá sa po orálnom alebo parenterálnom podaní metabolizuje in vivo za vzniku inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, (ako je tu definovaný), v experimentálne detegovateľnom množstve a v rozpätí vopred stanoveného času (napríklad v rozpätí dávkového intervalu medzi 6 a 24 hodín (t.j. jedenkrát až štyrikrát denne)), po orálnom alebo parenterálnom podaní. Prekurzory inhibítora trombínu melagatranu, ktoré tu možno uviesť, zahrňujú také prekurzora, ako sú uvedené v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97//23499. Výhodnými prekurzormi sú také prekurzory, ktoré majú vzorec R1O2C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-OH (pozri zoznam skratiek uvedený vyššie alebo vo WO 97/23499); pričom R1 predstavuje Cvw-alkyl alebo benzyl, ako je Ci_6-alkyl s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad C-M-alkyl, výhodne metyl, propyl a predovšetkým výhodne etyl) a skupina OH nahradzuje jeden z amidínových vodíkov v Pab.
Termín stav, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu bude pre odborníkov skúsených v odbore dobre známy a zahrňuje nasledovné:
Liečenie a/alebo profylaxiu trombózy a nadmernej zrážanlivosti v krvi a tkanivách zvierat, vrátane človeka. Je známe, že nadmerná zrážanlivosť môže viesť k trombo-embolickým ochoreniam. Stavy spojené s nadmernou zrážanlivosťou a trombo-embolickými ochoreniami, ktoré možno uviesť, zahrňujú vrodenú alebo získanú rezistenciu aktivovaného proteínu C, ako je faktor Vmutácie (faktor V Leiden), vrodenú alebo získanú nedostatočnosť antitrombínu III, proteínu C, proteínu S, kofaktora II heparínu. Ďalšie stavy, o ktorých je známe, že sú spojené s nadmernou zrážanlivosťou a trombo-embolickým ochorením, zahrňujú cirkuláciu antifosfolipidových protilátok (Lupus anticoagulant), homocysteinémiu, heparínom vyvolanú trombocytopéniu a poruchy fibrinolýzy.
-9Liečenie stavov, pri ktorých sa vyskytuje nežiaduci nadbytok trombínu bez príznakov nadmernej zrážanlivosti, napríklad pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba.
Konkrétne chorobné stavy, ktoré možno spomenúť, zahrňujú terapeutické a/alebo profylaktické liečenie venóznej trombózy (t.j. DVT) a pulmonálnej embólie, arteriálnej trombózy (napríklad pri infarkte myokardu, nestabilnej angíne, mŕtvice na báze trombózy a periferálnej arteriálnej trombózy) a systémovej embólie zvyčajne z átria počas arteriálnej fibrilácie alebo z ľavej komory po transmurálnom infarkte myokardu, alebo spôsobené kongestívnym zlyhaním srdca; profylaxiu reoklúzie (t.j. trombózy) po trombolýze, perkutánnej transluminálnej angioplastii (PTA) a koronárnych bypasových operáciách; prevenciu retrombózy po mikrochirurgickom zákroku a všeobecnom vaskulárnom chirurgickom zákroku.
Ďalšie indikácie zahrňujú terapeutické a/alebo profylaktické liečenie roztrúsenej intravaskulárnej koagulácie spôsobenej baktériami, viacnásobnej traumy, intoxikácie alebo akéhokoľvek ďalšieho mechanizmu; antikoagulančnej liečby, ak krv je v kontakte s cudzími povrchmi v tele, ako je vaskulárne štepy, vaskulárne stenty, vaskulárne katétre, mechanické a biologické protetické chlopne alebo akékoľvek ďalšie medicínske zariadenie; a antikoagulačné ošetrenie, ak je krv v kontakte s medicínskymi zariadeniami mimo tela, ako počas kardiovaskulárneho chirurgického zákroku pri použití zariadenia srdce-pľúca alebo pri hemodialýze; terapeutické a/alebo profylaktické liečenie idiopatie a syndrómu respiračnej nedostatočnosti dospelých, pulmonálnej fibrózy s následným liečením ožarovaním alebo chemoterapiou, septického šoku, septikémie, zápalových odoziev, ktoré zahrňuje, ale nie sú obmedzené na, edém, akútnu alebo chronickú aterosklerózu, ako je koronárne arteriálne ochorenie, cerebrálne arteriálne ochorenie, periferálne arteriálne ochorenie, reperfúzne poškodenie a restenóza po perkutánnej trans-luminálnej angioplastii (PTA).
Výhodné stavy zahrňujú trombózu, predovšetkým DVT, vrátane distálnej a proximálnej DVT. Predložený vynález nachádza čiastočné uplatnenie pri profylaktickej liečbe DVT po chirurgickom zákroku, ako je gastrointestinálny alebo ortopedický chirurgický zákrok (napríklad náhrada kĺbu alebo kolena). Toto zahrňuje DVT následkom imobilizácie po chirurgickom zákroku.
-10V súlade s predloženým vynálezom, inhibítory trombínu, prekurzory inhibítorov trombínu a deriváty oboch sa môžu podávať orálne, intravenózne, subkutánne, bukálne, rektálne, dermálne, nazálne, tracheálne, bronchiálne, topicky, akoukoľvek parenterálnou cestou, alebo pomocou inhalácie, vo forme farmaceutického prípravku obsahujúceho inhibítor trombínu alebo prekurzor vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme V závislosti od ochorenia a pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj od spôsobu podávania, kompozície sa môžu podávať v rozličných dávkach.
Výhodnými spôsobmi podávania sú systémové. Pre melagatran a jeho deriváty výhodnými spôsobmi podávania je parenterálne podávanie, predovšetkým výhodne intravenózne a najmä subkutánne. Pre prekurzory melagatranu, výhodným spôsobom podávania je orálne podávanie.
Pri terapeutickej liečbe cicavcov, a najmä ľudí, sa inhibítory trombínu, prekurzory inhibítorov trombínu a deriváty oboch budú vo všeobecnosti podávať ako farmaceutický prípravok v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, ktoré sa môžu zvoliť primerane s ohľadom na zamýšľaný spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.
Vhodné formulácie na použitie pri podávaní inhibítorov trombínu sú z doterajšieho stavu techniky známe a zahrňujú také formulácie, ako sú opísané v americkom patentovom dokumente US 4,346,078; medzinárodných patentových prihláškach WO 93/11152, WO 93/18060, WO 93/05069, WO 94/20467, WO 94/29336, WO 95/35309, WO 95/23609, WO 96/03374, WO 96/06832, WO
96/06849, WO 96/25426, WO 96/32110, WO 97/01338, WO 97/02284, WO
97/15190, WO 97/30708, WO 97/40024, WO 97/46577, WO 98/06740, WO
97/49404, WO 97/11693, WO 97/24135, WO 97/47299, WO 98/01422, WO 98/57932, WO 99/29664, WO 98/06741, WO 99/37668, WO 99/37611, WO
98/37075, WO 99/00371, WO 99/28297, WO 99/29670, WO 99/40072, WO
99/54313, WO 96/31504, WO 00/01704 a WO 00/08014; a v európskych patentových prihláškach EP 648 780, EP 468 231, EP 559 046, EP 641 779, EP 185 390, EP 526 877, EP 542 525, EP 195 212, EP 362 002, EP 364 344, EP 530 167, EP 293 881, EP 686 642, EP 669 317, EP 601 459 a EP 623 596, pričom všetky tieto dokumenty sú tu týmto zahrnuté formou odkazu.
-11 Vhodné formulácie na použitie s melagatranom, jeho derivátmi a prekurzormi sú opísané v literatúre, napríklad ako je okrem iného opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912 a WO 99/27913, pričom všetky tieto dokumenty sú tu týmto zahrnuté formou odkazu. Alebo sa príprava vhodných formulácií môže uskutočniť neinventívne, pričom odborníci skúsení v odbore použijú zvyčajné postupy.
Množstvá inhibítora trombínu, prekurzora alebo derivátu niektorého z nich v prípravku bude závisieť od závažnosti stavu a od pacienta, ktorý sa má liečiť, ako aj zlúčeniny (zlúčenín), ktorá/ktoré sa použije/použijú, avšak odborníci skúsení v odbore toto môžu určiť neinventívne.
Vhodné dávky inhibítorov trombínu, prekurzorov a derivátov niektorého z nich pri terapeutickom a/alebo profylaktickom liečení pacientov, ktorými sú cicavce, predovšetkým človek, môže odborník v medicíne alebo iný odborník skúsený v odbore stanoviť pomocou rutinných postupov a zahrňujú príslušné dávky diskutované v dokumentoch podľa doterajšieho stavu techniky, ktoré opisujú vyššie uvedené inhibítory trombínu, zverejnenie ktorých je tu zahrnuté formou odkazu.
V prípade melagatranu, vhodné dávky účinnej zlúčeniny, prekurzora a derivátu niektorého z n ich, pri terapeutickom a/alebo profylaktickom liečení pacientov, ktorými sú cicavce, predovšetkým človek, zahrňujú také dávky, ktoré v priebehu liečenia príslušného stavu poskytujú priemernú koncentráciu v plazme až do 5 pmol/l, napríklad v rozsahu 0,001 až 5 μιτιοΙ/Ι. Vhodné dávky môžu byť teda v rozsahu od 0,1 mg jedenkrát denne do 25 mg trikrát denne, a/alebo až do 100 mg infúznym parenterálnym podávaním počas 24 hodinového obdobia pre melagatran, a v rozsahu od 0,1 mg jedenkrát denne do 100 mg trikrát denne pre prekurzory melagatranu, vrátane špecificky vyššie uvedených prekurzorov.
V každom prípade ošetrujúci lekár alebo odborník skúsený v odbore bude schopný určiť aktuálnu dávku, ktorá bude najvhodnejšia pre individuálneho pacienta, ktorá bude vhodne varírovať v závislosti od stavu, ktorý sa má liečiť, ako aj v závislosti od veku, hmotnosti, pohlavia a odozvy príslušného pacienta, ktorý sa má liečiť. Vyššie uvedené dávky slúžia ako príklady pre priemerný prípad; môžu sa
-12prirodzene vyskytovať individuálne prípady, kde sú výhodné vyššie alebo nižšie dávkové rozsahy, a tieto taktiež spadajú do rozsahu predloženého vynálezu.
Postupnosť, v akej sa prípravky obsahujúce inhibitor trombínu a prekurzor môžu podávať (t.j. či a do akého stupňa sa uplatňuje postupné, oddelené a/alebo súčasné podávanie) môže stanoviť ošetrujúci lekár alebo odborník skúsený v odbore. Napríklad, postupnosť môže závisieť od mnohých faktorov, ktoré pre odborníka skúseného v odbore zrejmé, ako je či a v ktorom čase v priebehu obdobia liečby sa ten alebo onen prípravok nemôže z praktických dôvodov pacientovi podávať (napríklad pacient je v bezvedomí a teda nie je schopný prijímať orálny prípravok obsahujúci buď inhibitor trombínu alebo prekurzor).
Napríklad, pri liečení trombózy (napríklad DVT), ktorá je následkom chirurgického zákroku, ako je gastrointestinálny alebo ortopedický chirurgický zákrok, a ak účinným inhibítorom trombínu je melagatran, je výhodné, ak sa prípravok obsahujúci melagatran podáva parenterálne počas dvoch dní (napríklad v rámci 24 hodín) chirurgického zákroku (buď pred alebo po chirurgickom zákroku) a predovšetkým bezprostredne pred (napríklad v rámci 2 hodín), a/alebo v rámci až do 12 hodín po chirurgickom zákroku (napríklad najmenej jednu hodinu po chirurgickom zákroku) a potom až do medzi 3 a 7 dní (napríklad medzi 0 a 2, ako napríklad medzi 1 a 2 dni) po takomto chirurgickom zákroku, a prípravok obsahujúci prekurzor sa podáva orálne v rámci 7 dní po takomto chirurgickom zákroku (výhodne len čo sa ukončilo podávanie melagatranu) počas napríklad medzi 11 a 40 dní, výhodne počas 9 dní, predovšetkým výhodne počas 8 dní.
Tu opísaný spôsob môže vykazovať výhodu v tom, že pri liečení stavov, pri ktorých je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, môže pre ošetrujúceho lekára a/alebo pre pacienta byť výhodnejší než, byť účinnejší než, byť menej toxický než, mať širší rozsah účinnosti než, byť účinnejší než, poskytovať menej vedľajších účinkov než, alebo že môže mať ďalšie užitočné farmakologické vlastnosti, lepšie ako vykazujú podobné spôsoby, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky na liečenie takýchto stavov.
Predložený vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré však nie sú v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
-13Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Klinické pokusy - melagatran a EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
Kombinovaná liečba
Uskutočnila sa švédska multi-stredisková pilotná štúdia s regulovanou náhodnou paralelnou skupinou. Štúdia bola otvorená, s ohľadom na lieky, ktoré sa hodnotili, avšak bola slepá pre pacientov, všetok personál, podieľajúci sa na štúdii a pre osobu monitorujúcu experimenty s ohľadom na dávky melagatranu a prekurzora melagatranu, EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (P; pozri medzinárodný patentový dokument WO 97/23499).
Dalteparin (Fragmin©; Pharmacia-Upjohn) sa použil ako referenčná zlúčenina.
Pacienti navrhnutí na primárnu elektívnu totálnu náhradu kĺbu alebo kolena boli spôsobilí na zaradenie a boli náhodne pridelení do jednej z troch skupín, z ktorých každá dostávala odlišné dávky melagatranu a P, alebo dalteparínu. Celkovo bolo do štúdie zahrnutých 135 pacientov, z ktorých u 105 pacientov bolo možné zhodnotenie z hľadiska tromboembolických prípadov, pomocou centrálneho zhodnotenia lokálne uskutočnených flebogramov.
Okolo 32 pacientov v ošetrovanej každej skupine sa vyhodnotilo podľa protokolu. Stratifikovaná randomizácia, podľa strediska a typu chirurgického zákroku, sa použila na to aby sa zabezpečilo, že každý liek dostával približne rovnaký počet pacientov pri vyhodnocovaní vo všetkých zúčastnených strediskách (použila sa vo všetkých šiestich strediskách) pre obidva typy chirurgických zákrokov (kĺb alebo koleno). Každé stredisko dostalo lieky určené na štúdiu v blokoch po štyri, oddelene pre kĺby a kolená. V rámci každého bloku bolo poradie liekov pre štúdiu náhodné.
V štúdii sa použili nasledujúce prípravky:
Melagatran - 5, 10 alebo 20 mg/ml vo vodnom fyziologickom roztoku.
- 14Ρ - príslušná hmotnosť (pozri nižšie) v tablete, ktorá obsahovala tiež 59 až 63 mg kukuričného škrobu, 115 mg mikrokryštalickej celulózy a 2 mg stearylfumarátu sodného.
V štúdii sa použili nasledujúce dávky melagatranu a P:
Liečenie A - subkutánne melagatran (1 mg) dvakrát denne počas 2 dní, s následným orálnym podávaním P (6 mg) dvakrát denne počas 6 až 9 dní.
Liečenie B - subkutánne melagatran (2 mg) dvakrát denne počas 2 dní, s následným orálnym podávaním P (12 mg) dvakrát denne počas 6 až 9 dní.
Liečenie C - subkutánne melagatran (4 mg) dvakrát denne počas 2 dní, s následným orálnym podávaním P (24 mg) dvakrát denne počas 6 až 9 dní.
Pacienti, ktorí dostávali melagatran a P dostávali liečbu v deň chirurgického zákroku. Pacient dostal najskôr injekciu po zavedení narkózy bezprostredne pred chirurgickým zákrokom. Pacientom s operáciou kolena sa podala predoperačná injekcia melagatranu pred tým, ako sa aplikovali turnikety. Druhá injekcia sa podala vo večerných hodinách toho istého dňa. Pacient dostal jednu injekciu melagatranu ráno a jednu večer po ďalších 24 hodinách, pokým sa nezačalo orálne podávanie P, dvakrát denne. Prvá orálna dávka P sa vždy podala ráno. Celkové obdobie liečby teda trvalo medzi 8 a 11 dní.
Liečenie D - dalteparín (Fragmin®): jedna subkutánna injekcia 5 000 jednotiek počas večerných hodín v deň pred chirurgickým zákrokom, pokračovalo sa s jednou subkutánnou injekciou každý večer počas obdobia liečby 8 až 11 dní.
Zaznamenali sa koncentrácie melagatranu v plazme.
Výsledky pokusu, z hľadiska frekvencie tromboembólie po chirurgickom zákroku na kĺbe a kolene sú zosumarizované v nižšie uvedenej tabuľke:
| Liečba A | Liečba B | Liečba C | Liečba D | |||||
| (n) | (%) | (n) | (%) | (n) | (%) | (n) | (%) |
| Záver | 6/29 | 21 | 6/24 | 25 | 4/24 | 16 | 5/27 | 19 |
Tieto údaje ukazujú, že kombinácia subkutánne podávaného melagatranu a orálne podávaného P je účinná pri prevencii DVT po ortopedickom chirurgickom zákroku.
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kit súčastí, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (a) farmaceutický prípravok obsahujúci inhibitor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; a (b) farmaceutický prípravok obsahujúci prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický prijateľný derivát tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pričom zložky (a) a (b) sa dodávajú vo forme, ktorá je vhodná na podávanie vo vzájomnej konjunkcii.
- 2. Kit súčastí podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že prekurzor zložky (b) je prekurzorom zložky (a) inhibítora trombínu.
- 3. Kit súčastí podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že zložky (a) a (b) sú vhodné na postupné, oddelené a/alebo súčasné použitie pri liečení stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu.
- 4. Kit súčastí podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že stavom je trombóza hlbokých žíl.
- 5. Kit súčastí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že inhibítorom trombínu je melagatran.
- 6. Kit súčastí podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že prekurzor má vzorecR1O2C-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-OH, kde R1 predstavuje C-i.6-alkyl s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom a skupina OH nahradzuje jeden z amídínových vodíkov v Pab.- 177. Kit súčastí podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že R1 predstavuje metyl, etyl alebo propyl.
- 8. Kit súčastí podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že prípravok obsahujúci inhibítor trombínu alebo jeho derivát, je parenterálnym prípravkom a prípravok obsahujúci prekurzor alebo jeho derivát, je orálnym prípravkom.
- 9. Spôsob zhotovenia kitu súčastí, definovaného v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje uvedenie zložky (a) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, do spojenia so zložkou (b), podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, pričom týmto sa poskytujú dve zložky vhodné na podávanie vo vzájomnej konjunkcii.
- 10. Kit súčastí, vyznačujúci sa tým, že obsahuje (1) jednu zo zložiek (a) a (b), ako sú definované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 8; spolu s (2) inštrukciami na použitie tejto zložky spolu s ďalšou z dvoch zložiek.
- 11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát) a prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (alebo farmaceutický prijateľný derivát toho prekurzora) v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
- 12. Spôsob liečenia stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie (a) farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; spoločne s (b) farmaceutickým prípravkom, ktorý obsahuje prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický-18prijateľným derivátom tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pacientovi, ktorý trpí takýmto stavom alebo je náchylný na takýto stav.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že zložka (a) sa podáva pred zahájením podávania zložky (b).
- 14. Spôsob liečenia stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie prípravku definovaného v nároku 11, pacientovi, ktorý trpí takýmto stavom alebo je náchylný na takýto stav.
- 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 14, kde stavom je trombóza hlbokých žíl.
- 16. Spôsob podľa nároku 15, kde trombóza je dôsledkom chirurgického zákroku.
- 17. Spôsob podľa nároku 16, kde chirurgickým zákrokom je gastrointestinálny chirurgický zákrok alebo ortopedický chirurgický zákrok.
- 18. Spôsob podľa nároku 16 alebo 17, vyznačujúci sa tým, že zložka (a) sa podáva parenterálne pred a/alebo po chirurgickom zákroku a zložka (b) sa podáva orálne po takomto chirurgickom zákroku.
- 19. Použitie inhibítora trombínu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, pri výrobe lieku na liečenie alebo profylaxiu stavu, pri ktorom je vhodná alebo sa vyžaduje inhibícia trombínu, pričom liečenie alebo profylaxia zahrňuje podávanie (a) farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje inhibitor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; spoločne s (b) farmaceutickým prípravkom, ktorý obsahuje prekurzor inhibítora trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, alebo farmaceutický-19prijateľným derivátom tohto prekurzora, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom, pacientovi, ktorý trpí takýmto stavom alebo je náchylný ria takýto stav.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9901442A SE523811C2 (sv) | 1999-04-21 | 1999-04-21 | Beredning innehållande en trombininhibitor med låg molekylvikt tillsammans med en prodrog av densamma |
| SE9904419A SE9904419D0 (sv) | 1999-12-03 | 1999-12-03 | New use |
| PCT/SE2000/000756 WO2000064470A1 (en) | 1999-04-21 | 2000-04-19 | A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14962001A3 true SK14962001A3 (sk) | 2002-06-04 |
Family
ID=26663557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1496-2001A SK14962001A3 (sk) | 1999-04-21 | 2000-04-19 | Farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor trombínu s nízkou molekulovou hmotnosťou a jeho prekurzor |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6962905B1 (sk) |
| EP (2) | EP1200118B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002542298A (sk) |
| KR (1) | KR20010110788A (sk) |
| CN (1) | CN100377742C (sk) |
| AR (1) | AR023510A1 (sk) |
| AT (1) | ATE383868T1 (sk) |
| AU (1) | AU754405B2 (sk) |
| BR (1) | BR0009847A (sk) |
| CA (1) | CA2371008A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20013757A3 (sk) |
| DE (1) | DE60037816T2 (sk) |
| DK (1) | DK1200118T3 (sk) |
| EE (1) | EE200100543A (sk) |
| ES (1) | ES2298141T3 (sk) |
| HK (1) | HK1045465B (sk) |
| HU (1) | HUP0200955A3 (sk) |
| IL (1) | IL145840A0 (sk) |
| IS (1) | IS6111A (sk) |
| MY (1) | MY128061A (sk) |
| NO (1) | NO20015107L (sk) |
| NZ (1) | NZ514827A (sk) |
| PL (1) | PL201793B1 (sk) |
| PT (1) | PT1200118E (sk) |
| RU (1) | RU2252783C2 (sk) |
| SA (1) | SA00210092B1 (sk) |
| SK (1) | SK14962001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200103017T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000064470A1 (sk) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9900070D0 (sv) | 1999-01-13 | 1999-01-13 | Astra Ab | New use |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
| US20020116222A1 (en) * | 2000-10-22 | 2002-08-22 | Standing Stone, Inc. | Method and system for administering anticoagulation therapy |
| US6462021B1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-10-08 | Astrazeneca Ab | Use of low molecular weight thrombin inhibitor |
| DE10064797A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Knoll Ag | Orale und parenterale pharmazeutische Formulierung, umfassend eine niedermolekulare Thrombininhibitor-Pro-Pharmakon |
| SE0101762D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | New use |
| SE0101932D0 (sv) * | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combinations |
| SE0103590D0 (sv) | 2001-10-26 | 2001-10-26 | Astrazeneca Ab | New Combination |
| JP4898091B2 (ja) | 2002-03-11 | 2012-03-14 | ザ メディシンズ カンパニー （ライプツィヒ） ゲーエムベーハー | ウロキナーゼの阻害剤、それらの製造および使用 |
| SE0203349D0 (sv) * | 2002-11-12 | 2002-11-12 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10301300B4 (de) | 2003-01-15 | 2009-07-16 | Curacyte Chemistry Gmbh | Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein |
| GB0306615D0 (en) * | 2003-03-22 | 2003-04-30 | Astrazeneca Ab | New use |
| DE10342108A1 (de) * | 2003-09-11 | 2005-04-14 | Curacyte Chemistry Gmbh | Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE102005044319A1 (de) | 2005-09-16 | 2007-03-22 | Curacyte Chemistry Gmbh | 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa |
| DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
| KR101955691B1 (ko) | 2010-03-30 | 2019-03-07 | 베르선 코포레이션 | 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물 |
| RU2019101889A (ru) | 2013-03-15 | 2019-03-28 | Версеон Корпорейшн | Полизамещенные ароматические соединения в качестве ингибиторов сериновых протеаз |
| CN105209440B (zh) | 2013-03-15 | 2019-07-23 | 维颂公司 | 作为凝血酶抑制剂的卤代吡唑 |
| CA2960790A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Verseon Corporation | Pyrazolyl-substituted pyridone compounds as serine protease inhibitors |
| US10532995B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-01-14 | Verseon Corporation | Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| HU178398B (en) | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| CA1341029C (en) | 1985-02-04 | 2000-06-20 | Michael Kolb | Peptidase inhibitors |
| US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
| EP0362002B1 (en) | 1988-09-01 | 1995-07-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | HIV protease inhibitors |
| ZA897515B (en) | 1988-10-07 | 1990-06-27 | Merrell Dow Pharma | Novel peptidase inhibitors |
| US5518725A (en) | 1989-09-25 | 1996-05-21 | University Of Utah Research Foundation | Vaccine compositions and method for induction of mucosal immune response via systemic vaccination |
| CA2075154A1 (en) | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| ZA928581B (en) | 1991-11-12 | 1994-05-06 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| SE9103612D0 (sv) | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| WO1993018060A1 (en) | 1992-03-04 | 1993-09-16 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
| AU675981B2 (en) | 1992-12-02 | 1997-02-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors |
| TW257757B (sk) | 1993-03-03 | 1995-09-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | |
| JPH06340619A (ja) | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| EP0648780A1 (en) | 1993-08-26 | 1995-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5643588A (en) * | 1994-11-28 | 1997-07-01 | The Procter & Gamble Company | Diaper having a lotioned topsheet |
| CA2140598C (en) | 1994-01-27 | 2010-03-09 | Masahiro Ohshima | Prolineamide derivatives |
| ZA951617B (en) | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5705487A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5510369A (en) | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| DE4430755A1 (de) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4430757A1 (de) | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| WO1996025426A1 (de) | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Basf Aktiengesellschaft | Neue dipeptidische amidine als thrombin-inhibitoren |
| US5710130A (en) | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| WO1996031504A1 (en) | 1995-04-04 | 1996-10-10 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5629324A (en) | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| WO1997001338A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone-thrombin inhibitors |
| SA96170106A (ar) | 1995-07-06 | 2005-12-03 | أسترا أكتيبولاج | مشتقات حامض أميني جديدة |
| EP0859607B1 (en) | 1995-09-29 | 2002-12-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Guanidino protease inhibitors |
| AU709088B2 (en) | 1995-10-24 | 1999-08-19 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| GB9526273D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Astra Ab | New prodrugs |
| AR005245A1 (es) | 1995-12-21 | 1999-04-28 | Astrazeneca Ab | Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion |
| CA2256309C (en) | 1995-12-29 | 2006-08-15 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino protease inhibitors |
| WO1997030708A1 (en) | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| EE9800353A (et) | 1996-04-23 | 1999-04-15 | Merck & Co., Inc. | Pürasinoonidest trombiini inhibiitorid |
| SE9602263D0 (sv) | 1996-06-07 | 1996-06-07 | Astra Ab | New amino acid derivatives |
| WO1997047299A1 (en) | 1996-06-12 | 1997-12-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors |
| WO1997049404A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Eli Lilly And Company | Anticoagulant agents |
| SE9602646D0 (sv) | 1996-07-04 | 1996-07-04 | Astra Ab | Pharmaceutically-useful compounds |
| DE19632772A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Benzamidine |
| DE19632773A1 (de) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren |
| PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| AR013084A1 (es) | 1997-06-19 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados |
| DE19727117A1 (de) | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Phenylalkylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE19753522A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| SE9704543D0 (sv) | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| DE19754490A1 (de) | 1997-12-09 | 1999-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CN1289341A (zh) | 1998-01-26 | 2001-03-28 | Basf公司 | 凝血酶抑制剂 |
| EP1049673A1 (de) | 1998-01-26 | 2000-11-08 | Basf Aktiengesellschaft | Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren |
| EP1060166A1 (de) | 1998-02-03 | 2000-12-20 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika |
| DE19816983A1 (de) | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| TWI248435B (en) | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE19834751A1 (de) | 1998-08-01 | 2000-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2320730A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Renhua Li | Thrombin or factor xa inhibitors |
| AR023510A1 (es) * | 1999-04-21 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina. |
-
2000
- 2000-04-14 AR ARP000101756A patent/AR023510A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 CA CA002371008A patent/CA2371008A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-19 AU AU46336/00A patent/AU754405B2/en not_active Ceased
- 2000-04-19 CN CNB008091447A patent/CN100377742C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 PT PT00928047T patent/PT1200118E/pt unknown
- 2000-04-19 NZ NZ514827A patent/NZ514827A/en unknown
- 2000-04-19 US US09/582,863 patent/US6962905B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 WO PCT/SE2000/000756 patent/WO2000064470A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-19 IL IL14584000A patent/IL145840A0/xx unknown
- 2000-04-19 RU RU2001128157/15A patent/RU2252783C2/ru active
- 2000-04-19 EP EP00928047A patent/EP1200118B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 ES ES00928047T patent/ES2298141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-19 CZ CZ20013757A patent/CZ20013757A3/cs unknown
- 2000-04-19 JP JP2000613460A patent/JP2002542298A/ja active Pending
- 2000-04-19 KR KR1020017013403A patent/KR20010110788A/ko active IP Right Grant
- 2000-04-19 AT AT00928047T patent/ATE383868T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-19 DE DE60037816T patent/DE60037816T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-19 EP EP07120002A patent/EP1886691A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-19 HU HU0200955A patent/HUP0200955A3/hu unknown
- 2000-04-19 PL PL351917A patent/PL201793B1/pl unknown
- 2000-04-19 SK SK1496-2001A patent/SK14962001A3/sk unknown
- 2000-04-19 DK DK00928047T patent/DK1200118T3/da active
- 2000-04-19 BR BR0009847-7A patent/BR0009847A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-19 EE EEP200100543A patent/EE200100543A/xx unknown
- 2000-04-19 TR TR2001/03017T patent/TR200103017T2/xx unknown
- 2000-04-19 MY MYPI20001656A patent/MY128061A/en unknown
- 2000-05-15 SA SA00210092A patent/SA00210092B1/ar unknown
-
2001
- 2001-10-19 IS IS6111A patent/IS6111A/is unknown
- 2001-10-19 NO NO20015107A patent/NO20015107L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-09-27 HK HK02107166.1A patent/HK1045465B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-18 US US11/206,006 patent/US20060009397A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-09 US US11/979,882 patent/US20080113960A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060009397A1 (en) | New use | |
| US20060270607A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| WO2003017936A2 (en) | Use of dppiv inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents | |
| AU2002305952B2 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| AU2002305952A1 (en) | Pharmaceutical combinations | |
| Turpie | Fondaparinux: a factor Xa inhibitor for antithrombotic therapy | |
| US20040082518A1 (en) | New use of melagatran | |
| KR20030007939A (ko) | 멜라가트란 및 Ｘａ 인자 억제제를 포함하는 조합물 | |
| ES2260226T3 (es) | Producto de combinacion que comprende melagatrano y un inhibidor del factor viia. | |
| EP1333855A1 (en) | Use of melagatran for manufacture of a medicament for the treatment of ischemic disorders | |
| AU2001264495A1 (en) | A combination product comprising melagatran and a factor VIIa inhibitor | |
| ZA200108544B (en) | A pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor and its prodrug. | |
| MXPA01010512A (es) | Formulacion farmaceutica que comprende inhibidor de trombina de bajo peso molecular y su profarmaco | |
| WO2002051445A2 (en) | An oral and parenteral pharmaceutical formulation comprising a low molecular weight thrombin inhibitor prodrug | |
| Cada et al. | Fondaparinux sodium | |
| JP2005320247A (ja) | 播種性血管内凝固症候群予防、治療剤 |