EP1060166A1 - 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika - Google Patents

5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika

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Publication number
EP1060166A1
EP1060166A1 EP99907437A EP99907437A EP1060166A1 EP 1060166 A1 EP1060166 A1 EP 1060166A1 EP 99907437 A EP99907437 A EP 99907437A EP 99907437 A EP99907437 A EP 99907437A EP 1060166 A1 EP1060166 A1 EP 1060166A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
methyl
alkyl
substituted
carboxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99907437A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Uwe Ries
Norbert Hauel
Gerhard Mihm
Henning Priepke
Klaus Binder
Jean Marie Stassen
Wolfgang Wienen
Rainer Zimmermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Filing date
Publication date
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Priority claimed from DE1998134325 external-priority patent/DE19834325A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula
  • Ar R c (I) their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties.
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • A is an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an imino group optionally substituted by a C ⁇ __3-alkyl group or an optionally substituted by a carboxy-C ⁇ __3-alkyl or C ] __3-alkoxycarbonyl-C ⁇ __3 -alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
  • Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, ⁇ - 3-alkyl or C ] __3-alkoxy group,
  • thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C ⁇ __3-alkyl group,
  • R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 _3-alkyl or C ⁇ __3-alkoxy group,
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
  • R2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • a C ⁇ _5-alkyl group which is replaced by a carboxy-, C; j__3-alkoxycarbonyl-, carboxy-C ] __3 -alkoxycarbonyl-, C ⁇ _3-alkoxycarbonyl-C ⁇ __3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C ] __3 -alkylamino-carbonyl- or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl-C 1 _3-alkylaminocarbonyl group is substituted, or
  • n-C2- 4 ⁇ alkyl group which is terminated by a di- (C] __ 3-alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-Ci-3-alkyl-pierazino group - 3 -
  • R a is a hydrogen atom or a C] __ 3-alkyl group
  • Rk is R 3 -CO-C 3 _5-cycloalkylene-, R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NR5-CO-, R 5 NR 6 -S0 2 - or R 5 NRg-CO-C 3 _ 5 cycloalkylene group in which
  • R3 is a C ⁇ __g alkyl or C5_7 cycloalkyl group
  • a C ⁇ _3 alkyl group which is substituted by a C5_7-cycloalkyl, phenyl, C ⁇ __3-alkylamino, di- (C ⁇ __3-alkyl) -amino, carboxy- C 1 _3-alkylamino, C 1 _3-alkoxycarbonylamino-, Phenylsulfonylamino or tetrazolyl group is substituted,
  • a C ] __3-alkyl group which is substituted by a carboxy, C ⁇ __3-alkoxy-carbonyl, carboxy-C ⁇ _3-alkoxy or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl- C ⁇ _3-alkoxy group,
  • a C ⁇ __3-alkyl group which is substituted by an imidazolyl or benzidazolyl group, the imidazole part of the above-mentioned groups by one or two C; ] __3-alkyl groups or by a carboxy-C ⁇ __3-alkyl or C ] __3-alkoxy-carbonyl-C ⁇ __3-alkyl group,
  • a phenyl group which is optionally mono- or disubstituted by a C ] __3-alkyl, C ] __3-alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, where the substituents can be identical or different, one by one phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group optionally substituted by a C ] __3 ⁇ alkyl group, R4 is a hydrogen atom, a C ⁇ __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
  • a C ] __5-alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a Cx.s-alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position can additionally be substituted by a hydroxyl group,
  • a C ] __3-alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl, C__3-alkylaminocarbonyl, di- (C ] __3-alkyl) -aminocarbonyl or C5_7-alkyleneiminocarbonyl group, the Cg_7-alkyleneimino part additionally may be substituted in the 4-position by a di- (C; ] __3-alkyl) -amino group,
  • a C1--3 alkyl group which is replaced by a carboxy-C ⁇ __3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (C ⁇ __3-alkyl) -carboxy-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, C ] __3 -alkoxycarbonyl-C ] __3 -alkylaminocarbonyl- or N- (C ⁇ __3-alkyl) -C ] __3 -alkoxycarbonyl -C ⁇ _-.
  • 3 -alkylaminocarbonyl - group which are additionally substituted on each carbon atom of the alkylamino part by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
  • a C ⁇ __ 3 -alkyl group which is substituted by a di- (C ] __3-alkyl) -amino-carbonyl group in which an alkyl part is additionally in the 2- or 3-position by a di- (Ci-.3-alkyl) -amino group can be substituted
  • a C ⁇ __3-alkyl group which is substituted by a 4- (morpholinocarbonyl- C 1 _ 3 alkyl) piperazinocarbonyl, N- (C 1 _ 3 alkyl) pyrrolidinyl or N- (C 1 _3 alkyl) piperidinyl group is, or
  • n-C2_4-alkyl group which is terminally substituted by a di- (C 1 _3-alkyl) -amino, C5_7-alkyleneimino or morpholino group,
  • R5 is a C ⁇ __5 alkyl or C5_7 cycloalkyl group
  • a phenyl-C 1 _3-alkyl group which can be substituted in the alkyl part by a carboxy or C 1 _3-alkoxycarbonyl group,
  • n-C2_4-alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C ⁇ .-3-alkylamino or di- (C ⁇ __3-alkyl) -amino group,
  • a phenyl group which is optionally mono- or disubstituted by C 1 _3-alkyl, C ] __3-alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C;] __ 3-alkoxycarbonyl groups, where the substituents can be the same or different, a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
  • Rg is a C ] __5-alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ⁇ _3-alkoxycarbonyl group,
  • n-C2_4-alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C 1 _3-alkylamino or di- (C 1 _3-alkyl) -amino group, or one of the radicals R5 or Rg is a hydrogen atom, the other of the radicals having the meanings mentioned above for R 5 and Rg, or
  • R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino or piperidino group which is optionally substituted by one or two C ⁇ __3-alkyl groups and which are additionally substituted by a carboxy-C ] __3-alkyl or C ⁇ __3-alkoxy-C ⁇ __3-alkyl group can represent or onto which a benzene ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
  • R__ is an amino, C ] __3-alkylamino or C5_7-cycloalkylamino group which is substituted on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenyl-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, phenylsulfonylamino- C] __ 3-alkylcarbonyl-, C ⁇ __3 -Alkyloxycarbonyl-C ] __3-alkyl-, N- (C3_5-cycloalkyl) -C ⁇ __3-alkylaminocarbonyl -, N- (hydroxycarbonyl-C ⁇ __3-alkyl) -aminocarbonyl-, N- (C ⁇ __3-alkoxycarbonyl - C; ] __3 - alkyl) -aminocarbonyl-C3-.5 -cycloalkylamino group is
  • a methyl group substituted by a C5_7-cycloalkyleneiminocarbonyl group in which the methyl group is substituted by a carboxy- C 1 -3 -alkyl- or C ⁇ _3-alkoxy-C ⁇ _3-alkyl group, a carbonyl or methyl group substituted by a C3_5-cycloalkyl or C3_5-alkyl group, where the cycloalkyl part can additionally be substituted by a C ⁇ __3-alkyl, carboxy-C ⁇ - ⁇ - alkyl or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl-C ⁇ __3-alkyl group and the Methyl part is substituted by a C ⁇ __ 3 -alkoxy or C ] __4-alkylamino group,
  • a phosphinyl group by a C] __g alkyl or C 5-7 cycloalkyl group and by a hydroxy, j _- 3 alkoxy, carboxy-C ⁇ alkoxy or C ⁇ -3 _- 3 alkoxycarbonyl C ⁇ __3.. - alkoxy group is substituted,
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C ⁇ __5-alkyl group
  • a phenyl or phenylsulfonyl group optionally mono- or disubstituted by a C _-- 3-alkyl, C ⁇ _-. 3 alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, the substituents being the same or different can,
  • a Sufimidoyl distr that loalkyl proceed at the sulfur atom by a C5_ 7 -Cyc- substituted alkyl and additionally at the nitrogen atom by a C2-4 "alkanoyl, carboxy-C 1 _ 3, C] __ _ 3 alkoxycarbonyl -C ⁇ .. 3 - alkyl, carboxy-C2-4-alkanoyl or C ⁇ - ⁇ - lk-oxycarbonyl-C2-4-alkanoyl group may be substituted,
  • a C ] __3 -alkyl group which can be substituted by a 1-imidazolyl group, the imidazolyl part being additionally substituted by one or two C ⁇ __3 -alkyl groups, or by one in the 2-position by a carboxy-C ⁇ _3 -alkyl or C ⁇ _-. 3 -alkoxycarbonyl - C Q __3 -alkyl group substituted 1-benzimidazolyl group, or
  • R c is a cyano group or an amidino group which can be substituted by a hydroxy group, by one or two C ⁇ -3-alkyl groups, by one or two C ⁇ __8-alkoxycarbonyl groups or by a radical which can be split off in vivo, especially those in which
  • A, X, Y and R a to R -__ are defined with the proviso that
  • Ar represents a 1,4-phenylene group
  • R3 no pyrazolyl group or no naphthyl, pyridinyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group substituted by a C ⁇ __3 alkyl group and
  • Rb does not represent any furanyl-1-pyrazolyl group optionally substituted by a C ⁇ _-- 3 -alkyl group.
  • a residue that can be split off from an imino or amino group in vivo is, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one C] __ ⁇ _g-alkanoyl group such as the for yl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C ⁇ _ alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycar, bonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one C] __ ⁇ _g-alkanoyl group such as the for yl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexan
  • R7 is a C ⁇ __s alkyl, C5_7 cycloalkyl, phenyl or phenyl - C ⁇ _ _ 3 - alkyl group,
  • R is a hydrogen atom, a C1-.3-alkyl, C 5 _7-cycloalkyl or phenyl group and
  • Rg represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • A, X, Y and R a to R c are as defined in claim 1, in particular those compounds of the general formula Ia in which
  • A is a methylene group optionally substituted by a carboxy-C ] __3-alkyl or C Q __ 3 -alkoxycarbonyl-C ] __3 -alkyl group, a carbonyl or imino group,
  • R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a _L-3-alkyl or C] __ 3-alkoxy group,
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
  • R2 represents a hydrogen atom or a C] __ 5 alkyl group
  • a benzyl group which can be substituted in the phenyl part by a carboxy or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl group,
  • a C ] __3 alkyl group which is substituted by a carboxy-C ] _-- 3 -alkoxycarbonyl, carboxy-C ⁇ __3-alkylaminocarbonyl or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl -C ] __3 -alkylaminocarbonyl group, or
  • n-C2 -4 -alkyl group which is terminally substituted by a di- (C ⁇ __3-alkyl) -amino or morpholino group,
  • R a is a hydrogen atom or a methyl group
  • Rb an R 3 -CO-C3_ 5 -cycloalkylene-, R 3 -S0 2 -NR 4 -, R3-CO-NR4-, R 5 NR 6 -CO-, R 5 NRg-S0 2 - or R 5 NRg- CO-C3_ 5 cycloalkylene group in which - 11 -
  • R3 is a C ⁇ __4-alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl group,
  • a C ⁇ __3 alkyl group which is replaced by a tetrazolyl, carboxy, C ⁇ _3 alkoxycarbonyl, carboxy-C ] __3 -alkoxy-, C ⁇ _3-alkoxycarbonyl -C ⁇ __3 -alkoxy-, carboxy-C ⁇ __3-alkylamino-, C __-- 3 -alkoxycarbonylamino group is substituted,
  • a phenyl group which is mono- or disubstituted by methyl, methoxy, trifluoromethyl, carboxy or methoxycarbonyl groups, where the substituents may be the same or different, one by a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, one in the 1-position by a C ] __3 alkyl group substituted 5-pyrazolyl group, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom, a C ] __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
  • a C ] __ 5 -alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C ⁇ - ⁇ - alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position can additionally be substituted by a hydroxyl group,
  • a C ⁇ __3 alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or piperidinocarbonyl group, where the piperidino part can additionally be substituted in the 4-position by a dimethylamino group,
  • a C __-- 3 -alkyl group which is replaced by a carboxy-C ⁇ __3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (C; j__3-alkyl) -carboxy-C ] _-- 3 -alkylaminocarbonyl-, C 1 _3 -alkoxycarbonyl-C] __3 -alkylaminocarbonyl-, N- (C] __ 3 -alkyl) -C ⁇ __3 -alkoxycarbonyl-C ⁇ __3 -alkylaminocarbonyl-, morpholinocarbonyl- or 4- (C 1 _3-alkyl) -piperazinocarbonyl- group is substituted, - 12 -
  • a C] __ 3 -alkyl group which is replaced by a carboxy-C ⁇ __3 -alkyl-aminocarbonyl-, N- (C ⁇ - 3-alkyl) -carboxy-C ⁇ __3 -alkylaminocarbonyl-, C ⁇ _-3-alkoxycarbonyl-C ⁇ _3 -alkylaminocarbonyl- or N - (C 1 _3-alkyl) -C ⁇ _-- 3 -alkoxycarbonyl-C ] _-.
  • 3 -alkylaminocarbonyl group which are each additionally substituted on a carbon atom of the alkylamino part by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
  • Alkyl part can additionally be substituted in the 2- or 3-position by a di- (C] __ 3-alkyl) -amino group,
  • a C. -3 alkyl group which is substituted in the alkyl part by a 4- (morpholino carbonyl-C ⁇ __3-alkyl) -piperazinocarbonyl or N- (C ⁇ __3-alkyl) -pyrrolidinyl group, or
  • n-C2-3 -alkyl group which is terminally substituted by a di- (C ⁇ __3-alkyl) -amino, C5_7-alkyleneimino or morpholino group,
  • R5 is a C ] __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group
  • a phenyl -C ⁇ _-- 3 -alkyl group which can be substituted in the alkyl part by a carboxy or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl group,
  • Rg is a C ] _.5 alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ⁇ __3 alkoxycarbonyl group,
  • a C] __ 3 -alkyl group which is in the alkyl part by a C ⁇ -. 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ _3-alkyl) -aminocarbonyl-, carboxy- - 13 -
  • n-C2 -3 alkyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a C 1 _3-alkylamino or di- (C; ______3-alkyl) -amino group, or
  • one of the radicals R5 or Rg is a hydrogen atom, the other of the radicals having the meanings mentioned above for R5 and Rg, or
  • R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino or piperidino group, optionally substituted by a C ] __3-alkyl, carboxy-C ⁇ __3-alkyl or C_-3-alkoxy-C ⁇ __3-alkyl group, to which an additional via two adjacent carbon atoms Benzene ring may be fused,
  • a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (C ] __3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group which in the cyclohexyl part can each be additionally substituted by a methyl group
  • phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a hydroxy, C ⁇ __3 alkoxy, carboxymethoxy or C ⁇ __3 alkoxycarbonylmethoxy group,
  • a tetrazolyl group which is optionally substituted by a C 1-5 alkyl group
  • a phenyl or phenylsulfonyl group optionally substituted by a methyl group
  • a sufimidoyl group which is substituted on the sulfur atom by a cyclohexyl group and on the nitrogen atom additionally by a C2-4-alkanoyl-, carboxymethyl-, C ⁇ .. 3 -alkoxy-carbonylmethyl-, carboxy-C2-.3 -alkanoyl- or C] _-. 3 -alkoxycarbonyl-C2-3-alkanoyl group may be substituted,
  • a C ⁇ __3 -alkyl group which can be substituted by a 1-imidazolyl group, the imidazolyl part being additionally substituted by one or two C ⁇ __3 -alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-C ⁇ _-. 3 -alkyl- or C __- .3 -Alkoxycarbonyl - C ⁇ __3 -alkyl group substituted 1-benzimidazolyl group is substituted, or
  • R c is a cyano group or an amidino group which can be substituted by one or two C ] __3-alkyl groups, by one or two C ⁇ __g alkoxycarbonyl groups or by a hydroxy group,
  • A is a methylene or imino group
  • R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
  • R2 is a hydrogen tom, a methyl, benzyl, 4-carboxy-benzyl or 4-methoxycarbonylbenzyl group,
  • R a is a hydrogen atom
  • R3 a C ⁇ . -3 alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl group
  • R4 is a hydrogen atom, a C ⁇ __3 alkyl or cyclopentyl group,
  • a C ⁇ __3 alkyl group which is replaced by a carboxy-methylaminocarbonyl, N- (C 1 _3-alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl-, C 1 _3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- or N- (C ] __3-alkyl) -C 1 _3 -alk- oxycarbonylmethyla inocarbonyl distr is substituted, - 17 -
  • a C ⁇ __3 -alkyl group which is substituted by a di- (C1-.3-alkyl) -amino-carbonyl group, in which an alkyl part is additionally in the 2- or 3-position by a di- (-CC-3-alkyl) amino group is substituted,
  • a -C2-3 alkyl group which is terminally substituted by a di- (Ci-.3-alkyl) amino, pyrrolidino or morpholino group,
  • R5 is a C 1-5 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
  • Rg is a C 5 -alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
  • a C__3 alkyl group which is substituted by a C ] __3 alkylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C ⁇ __3 alkyloxycarbonyl ylmethylaminocarbonyl group, or
  • R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group which is substituted by a carboxymethyl or C] __ 3-alkoxy ⁇ ethyl group and to which a benzene ring is additionally fused via two adjacent carbon atoms,
  • a cyclohexyl -N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group which is additionally substituted in the cyclohexyl part by a methyl group,
  • phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a C ⁇ __3 alkoxymethoxy group
  • a Sufimidoyl distrin, hexyl group and the sulfur atom by a cyclo is additionally substituted by a C2 4 alkanoyl group on the nitrogen atom, or
  • R c represents an amidino group
  • A is a methylene group
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
  • R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C ] __3-alkoxycarbonylmethyl group
  • R a is a hydrogen atom, - 19 -
  • Rb is an R 5 NRg-S0 2 -, R 5 NRg-CO-, R 3 -S0 2 -NR 4 -, R3-CO-NR4- or R5NRg-CO-C3_5- (1, 1-cyclopropylene) group, in which
  • R3 is a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, 1-methyl -5-pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group or a methyl group which is replaced by a carboxymethylamino, C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C; j _-. 3 alkoxycarbonyl methoxy or tetrazolyl group is substituted,
  • R4 is a hydrogen atom or a methyl group which is substituted by a carboxy-, C ] _-. 3 -alkoxycarbonyl-, morpholinocarbonyl-, 4 -dirnethylamino-piperidinocarbonyl-, 4-methyl-piperazinocarbonyl-, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, carb - oxymethylaminocarbonyl-, N-methyl-carboxymethylaminocarbon- yl-, C ] __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-methyl- C ] __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N- (C ] __3-alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbon
  • R5 is a C ] __5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
  • Rg C] __ 5 -alkyl group which may be substituted by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, or C ⁇ __3 -alkyl group which may be substituted by a methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl group or in the 2- or 3-position is substituted by a dimethylamino group, or
  • R5 and together with Rg and the intermediate nitrogen atom represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group optionally substituted by a C ⁇ __3-alkoxycarbonyl group, to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms, - 20 -
  • a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl-N- (C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group which in the cyclohexyl part is additionally substituted in the 1-position by a methyl group
  • phosphinyl group which is substituted by a C3_ -alkyl group and by a C j __3 -alkoxymethoxy group
  • R c represents an amidino group
  • A is a methylene group
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2 group in which
  • R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethyl group
  • R a is a hydrogen atom
  • Rb is an R 5a NRg a -S ⁇ 2 group in which
  • R5 a is a C ⁇ __3 alkyl or phenyl group and - 21 -
  • Rg a C. _5-alkyl group which is terminally substituted by a carboxy or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl group or in the 2- or 3-position by a dirnethylamino group, or
  • R5 a and together with Rg a and the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group optionally substituted by a C__3-alkoxycarbonyl group, to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
  • R3 a is a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl group and
  • R4 a is a hydrogen atom or a methyl group which is substituted by a carboxy, C ⁇ _-. 3 -alkoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, 4-methyl-piperazino-carbonyl, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl , N-methyl-carboxymethylamino-carbonyl-, C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-methyl- C ⁇ __3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N- (C] __ 3-alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- ( 1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- or N- (1-C] __ 3 -
  • R5b is a C3 _ 5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
  • Rgb is a C ] __5 alkyl group or a C ] __3 alkyl group which is replaced by a carboxy, C ] __3 alkoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C ] __3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group or in 2- or 3 - Position is also substituted by a dimethylamino group, - 22 -
  • R3b is a phenyl group
  • R 4 b c l-3 alkyl group which is substituted by a carboxy or C ⁇ _-- 3 alkoxycarbonyl group, or
  • R3b is a methyl group which is substituted by a carboxymethylamino, C__3-alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethoxy or tetrazolyl group, and
  • R4b represent a cyclopentyl group
  • R5 C and together with Rg c and the nitrogen atom in between represents a 1-methyl-5-pyrazolyl group, a pyrrolidino group optionally substituted by a C1-3 alkoxycarbonyl group or a pyrrolidino group to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
  • Rb is an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl or C3_5-alkyl-tetrazolyl group,
  • a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (C1 . _3-alkoxycarbonylm.etb.oxy) -iminomethylene group which in the cyclohexyl part is additionally substituted in the 1-position by a methyl group, - 23 -
  • R c represents an amidino group
  • the compounds of the general formula I are obtained by known processes, for example by the following processes:
  • Le are defined at the outset, Z and Z ", which may be the same or different, optionally substituted by alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, amino, hydroxyl or mercapto groups or Z and Z, together represent an oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylenedioxy or alkylene dithio group each having 2 or 3 carbon atoms.
  • the cyclization is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, tetralin or in an excess of those used to prepare the compound of the general Formula II used acylating agents, for example in the corresponding nitrile, anhydride, acid halide, ester or amide, for example at temperatures between - 25 -
  • a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, tetralin or in an excess of those used to prepare the compound of the general Formula II used
  • a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic anhydride or optionally also in Presence of a base such as potassium ethylate or potassium tert.butylate performed.
  • a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic anhydride or optionally also in Presence of a base such as potassium ethylate or potassium tert.butylate performed.
  • the cyclization can also be carried out without a solvent and / or condensing agent.
  • reaction is particularly advantageously carried out in such a way that a compound of the general formula II in the reaction mixture by reducing an appropriate o-nitro compound, optionally in the presence of a carboxylic acid of the general formula
  • a and Ar are as defined in the introduction, is produced by acylation of a corresponding amino compound formed in the reaction mixture.
  • Rb is an R3-SO2-NR 4 -, R3-CO-NR4- or
  • R a , R4, A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset, with an acid of the general formula
  • R ⁇ _0 has the meanings mentioned for R3 to Rg and
  • W represents a carbonyl or sulfonyl group, or with their reactive derivatives.
  • reaction of an acid of the general formula V is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, diethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula V such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl -morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C. - 27 -
  • R a , R3, A, Ar, X and Y are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
  • R4 is defined as mentioned at the beginning and
  • Z3 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid ester residue, e.g. a trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • a halogen atom e.g. a chlorine, bromine or iodine atom
  • a sulfonic acid ester residue e.g. a trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide
  • an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 20 °
  • R a , R3, A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb 'is one of the radicals mentioned at the outset for Rb, which contains a phosphinyl and sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
  • Z4 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, and
  • R ⁇ . ⁇ mean one of the alkyl parts, which in the definition of the alkylated phosphinyl and
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine
  • R a , R c , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb "is one of the radicals mentioned at the outset for Rb which contains a sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
  • R ⁇ _2 means one of the acyl parts mentioned in the definition of the acylated sulfimidoyl groups mentioned at the beginning for the radical Rb, or with their reactive derivatives.
  • reaction of an acid of the general formula XI is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, tri-methylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / - N-hydroxysuccinimide, N, N 'dicyclohexylcarbodiimide
  • reaction of a corresponding reactive compound of general formula XI such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
  • U represents a HO-CO-C3_ 5 -cycloalkylene-, HO-CO- or HO-S0 2 -, or with their reactive derivatives, with a
  • R5 and Rg has the meanings mentioned at the beginning.
  • reaction of an acid of general formula XII is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane - 31 -
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane - 31 -
  • a dehydrating agent e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl ortho carbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidium N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1 , 1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benz
  • reaction of a corresponding reactive compound of general formula XII such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, performed.
  • R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
  • Rb '" represents an R 3 - (HCOH) -C3_5 cycloalkylene group.
  • the oxidation is preferably carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, glacial acetic acid or acetonitrile in the presence of an oxidizing agent such as manganese dioxide, potassium permanganate, potassium dichromate, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride or dimethyl sulfoxide / dicyclohexylcarbodiimide at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at 0 to 50 ° C. Temperatures between 15 and 25 ° C, carried out.
  • a solvent such as ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, glacial acetic acid or acetonitrile
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide, potassium permanganate, potassium dichromate, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride or dimethyl sulfoxide / dicyclohexylcarbodiimide at temperatures between
  • R a , R c , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb "" represents one of the radicals mentioned at the outset for Rb, which is linked via a carbonyl group to the adjacent bicyclic part, with an amine of the general formula
  • R] _3 represents an optionally substituted amino group, as mentioned at the beginning for Rb, when Rb is linked to the adjacent bicyclic part via a methyl group substituted by an optionally substituted amino group.
  • the reductive amination is carried out in the presence of a solvent such as methanol, methanol / water, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a reducing agent such as a complex metal hydride, e.g. with sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, preferably at a pH between 6 and 7 or with catalytically excited hydrogen, e.g. with hydrogen in the presence of palladium, at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at temperatures between 15 and 30 ° C.
  • a solvent such as methanol, methanol / water, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane
  • a reducing agent such as a complex metal hydride, e.g. with sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, preferably at a pH between 6 and 7 or with catalytically excited hydrogen,
  • R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
  • V represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
  • R ⁇ _4 represents one of the optionally substituted phenyl radicals mentioned at the beginning for Rb and
  • Z 5 represents a boronic acid residue or a tri (C ⁇ __3 alkyl) tin group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide in the presence of a phosphine such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a - 34 -
  • a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide
  • a phosphine such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a - 34 -
  • ner base such as sodium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C.
  • R a ' R b' A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Z is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine of the general formula
  • R ⁇ _5 and Rig which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C__3-alkyl group, or with its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula XX or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula XIX is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as
  • R a ' R b' A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning, with
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / water at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / water at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • R c represents an amidino group optionally substituted by a hydroxyl group or by one or two C] __ 3-alkyl groups:
  • R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb '"" and R c ' have the meanings mentioned at the outset for Rb and R c with the proviso that Rb is obtained by hydrolysis, treatment with an acid or base ,
  • Thermolysis or hydrogenolysis contains a group which can be converted into a carboxy group and R c is defined as mentioned at the beginning or R c is converted by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into one optionally by a hydroxyl group or by one or two C ] __3- Represents alkyl group-substituted amidino group convertible group and Rb is defined as mentioned above,
  • Rb contains a carboxy group and R c is defined as mentioned at the beginning or Rb is defined as mentioned at the beginning and R c is optionally a represents a hydroxyl group or amidino group substituted by one or two C__3-alkyl groups.
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis, - 37 -
  • a protective radical such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis, - 37 -
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • a compound of the formula XXII contains, for example, the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyly group, these can also be treated by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, Chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesul
  • a compound of the formula XXII contains the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group
  • these can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and R c "denotes an amidino group, with a compound of the general formula
  • R_7 denotes a Ci-.g-alkoxycarbonyl group or the acyl residue of one of the residues which can be cleaved in vivo and
  • Z7 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. represents a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • a halogen atom e.g. represents a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, if appropriate in the presence of an inorganic or a tertiary organic - 3 9 -
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • Base preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium -tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium -tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • the subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C , carried out .
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in
  • the subsequent esterification is expediently carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, Ci ö tr cn N CQ su Cd Qf ⁇ ö ⁇ ! tn 0 ⁇ öd ⁇ ; CQ Hi tQ rt TJ ⁇ - 0 ⁇ i ⁇ ; TJ ⁇ ⁇ ; ⁇ CQ
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C. - 43 -
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethyl in or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature - 44 -
  • a compound of the general formula II is obtained by acylation of a corresponding o-diamino compound with a corresponding reactive derivative of a compound of the general formula III,
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • optically active substances which forms salts or derivatives, such as, for example, esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, apple- - 46 -
  • optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of general formula I, in which R c represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I
  • the compounds of general formula I, in which R c represents one of the amidino groups mentioned at the outset, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties, particularly an antithrombotic activity which is preferably on an effect on thrombin or factor Xa effect is based, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting ⁇ effect, on a the aPTT time prolonging effect and on a - 47 -
  • A 4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl) sulfonylamino) - 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride,
  • G 4- [(5- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride,
  • the aTTP time was determined using a Biomatic BIO coagulometer from Desaga.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of PTT reagent. The mixture was incubated for three minutes at 37 ° C. The coagulation reaction was started by adding 0.1 ml of calcium solution. Depending on the device, the calcium solution is measured and the time taken for the batch to clot is measured. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control.
  • the effective substance concentration at which the aTTP time was doubled compared to the control was determined via a dose-response curve.
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated, since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds and their physiologically compatible salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A)
  • PT ( C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis after PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable .
  • C restosis after PT
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(6-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example 1b Prepared analogously to Example 1b from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and ethyl bromoacetate in potassium carbonate / acetone.
  • Example ld Prepared analogously to Example ld from 4- [(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and methanesulfonic acid chloride in pyridine.
  • Example 1b Prepared analogously to Example 1b from 4- [(5-methanesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile, benzyl chloride and potassium carbonate in acetone.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-n-propyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimid-azol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol .
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol .
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-isoquinolin-5-yl-sulfonylamino) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-piperidinocarbonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) aminosulfonyl) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Benzoderivate der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rc, A, Ar, X und Y wie im Anspruch 1 difiniert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen Rc eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung.

Description

5-GLIEDRIGE BENZOKONDENSIERTE HETEROCYCLEN ALS ANTTTΗROMBOΗKA
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel
Ar Rc , ( I ) deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rc eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti- thrombotische Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3-Alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-Cτ__3 -alkyl- oder C]__3-Alkoxycarbonyl-Cη__3 -al- kylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , ^--3 -Alkyl- oder C]__3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι__3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -RχC= Gruppe, in der
R]_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1_3-Alkyl- oder Cτ__3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C^-s-Alkylgruppe,
eine C;ι__3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonylgruppe substitierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine Cι_5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C;j__3-Alk- oxycarbonyl- , Carboxy-C]__3 -alkoxycarbonyl- , Cχ_3-Alkoxy- carbonyl-Cη__3 -alkoxycarbonyl- , Carboxy-C]__3 -alkylamino- carbonyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylaminocarbo- nylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2-4~Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C]__3-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino- , Piperidino- , Morpholino- , Piperazino- oder N-Ci-3-Alkyl-pierazinogruppe substituiert - 3 -
ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Reste zusätzlich durch eine oder zwei Cτ__3-Alkylgruppen substituiert sein können,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C]__3-Alkylgruppe,
Rk eine R3 -CO-C3_5-cycloalkylen- , R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NR5-CO-, R5NR6-S02- oder R5NRg-CO-C3 _5-cycloalkylen-Gruppe, in denen
R3 eine Cη__g -Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,
eine C^_3 -Alkylgruppe, die durch eine C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Cη__3-Alkylamino- , Di- (Cτ__3-Alkyl) -amino- , Carboxy- C1_3-alkylamino- , C1_3-Alkoxycarbonylamino- , Phenylsulfo- nylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,
eine C]__3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cη__3 -Alkoxy- carbonyl-, Carboxy-Cχ_3-alkoxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonyl- C^_3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine Cη__3-Alkylgruppe, die durch eine Imidazolyl- oder Benz- i idazolylgruppe substituiert ist, wobei der Imidazolteil der vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei C;]__3 -Alkyl- gruppen oder durch eine Carboxy-Cι__3 -alkyl- oder C]__3-Alkoxy- carbonyl-Cη__3-alkylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine durch C]__3 -Alkyl-, C]__3-Alkoxy- , Tri- fluormethyl- , Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C]__3~Alkylgruppe substituierte Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Cη__5-Alkyl- oder C5_7-Cycloal- kylgruppe ,
eine C]__5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cx.s-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3 -Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine C]__3-Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl - , Hy- droxyaminocarbonyl- , C__3 -Alkylaminocarbonyl- , Di-(C]__3-al- kyl) -aminocarbonyl- oder C5_7-Alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei der Cg_7-Alkyleniminoteil zusätzlich in 4-Stellung durch eine Di- (C;]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte
C]__3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy-
C-__ -3 -alkoxycarbonyl- , C___3 -Alkoxycarbonyl- j__3 -alkoxycar- bonyl - , Carboxy-C__3 -alkylaminocarbonyl - , N- (C]_-3 -Alkyl ) - carboxy-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- , C__-.3 -Alkoxycarbonyl -
C]__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) -Cη_-.3 -alkoxycarbonyl-
C-L_3 -alkylaminocarbonyl - , Morpholinocarbonyl- oder
4- (C]__3 -Alkyl) -piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C1--3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cι__3-alkyl- aminocarbonyl- , N- (Cη__3-Alkyl) -carboxy-C]__3 -alkylaminocarbonyl-, C]__3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylaminocarbonyl- oder N- (Cτ__3-Alkyl) -C]__3 -alkoxycarbonyl -Cη_-.3 -alkylaminocarbonyl - gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sind, substituiert ist,
eine C^__3 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (C]__3-Alkyl) -amino- carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (Ci-.3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, eine Cη__3-Alkylgruppe, die durch eine 4- (Morpholinocarbonyl- C1_3-alkyl) -piperazinocarbonyl- , N- (C1_3-Alkyl) -pyrrolidinyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -piperidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2_4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -amino- , C5_7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R5 eine Cη__5--Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-C1_3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C1_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine n-C2_4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxy- , Cι.-3-Alkylamino- oder Di- (Cτ__3-Alkyl) -amino- gruppe substituiert ist,
eine durch eine durch C1_3-Alkyl-, C]__3-Alkoxy- , Trifluor- methyl-, Carboxy- oder C;]__3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C^_3 -Alkoxy- carbonylgruppe substituierte C]__5-Alkylgruppe,
eine C]__3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Cη__3-Al- kylaminocarbonyl- , Di- (C]__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Carboxy- C^3 -alkylaminocarbonyl- oder C1_3-Alkyloxycarbonyl-C1_3 -al- kylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2_4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -amino- gruppe substituiert ist, oder einer der Reste R5 oder Rg ein Wasserstoffatom, wobei der andere der Reste die für R5 unf Rg vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cη__3-Alkylgrup- pen substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy-C]__3 -alkyl- oder Cη__3-Alkoxy- Cτ__3-alkylgr-uppe substituiert sein können oder an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann, darstellen,
oder R__ eine Amino- , C]__3-Alkylamino- oder C5_7-Cycloalkylami- nogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbon- yl-, N-Phenyl-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylamino- C]__3-alkylcarbonyl- , Cτ__3-Alkyloxycarbonyl-C]__3-alkyl- , N- (C3_5-Cycloalkyl) -Cη__3-alkylaminocarbonyl - , N- (Hydroxy- carbonyl-Cτ__3-alkyl) -aminocarbonyl-, N- (Cη__3 -Alkoxycarbonyl - C;]__3 -alkyl) -aminocarbonyl-C3-.5 -cycloalkylaminogruppe substituiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine Di- (C^..3 -Alkyl) -aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine in 4-Stellung durch eine Cη__3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe ,
eine C2_4-Alkylsulfonylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl- oder 4-Oxo-2 , 3-diaza- spiro [5.5] undec-1-en-l-yl-Gruppe,
eine durch eine C5_7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituierte Methylgruppe, in der die Methylgruppe durch eine Carboxy- C1-3 -alkyl- oder Cχ_3-Alkoxy-Cι_3-alkylgruppe substituiert ist, eine durch eine C3_5-Cycloalkyl- oder C3_5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, wobei der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cη__3 -Alkyl-, Carboxy-C^-^-alkyl- oder Cη__3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkylgruppe substituiert sein kann und der Methylteil durch eine C}__3 -Alkoxy- oder C]__4-Alkylamino- gruppe substituiert ist,
eine C5_7-Cycloalkyl-N- (carboxy-C;j__3 -alkoxy) -iminomethylen- oder C5_7-Cycloalkyl-N- (CQ__3 -alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkoxy) - iminomethylengruppe, die im Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine C^-3-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C]__g -Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe und durch eine Hydroxy-, j_-.3 -Alkoxy- , Carboxy-C^-3 -alkoxy- oder Cη_-.3 -Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Cη__5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine durch eine durch C_--3-Alkyl- , Cη_-.3 -Alkoxy- , Trifluor- methyl-, Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine C5_7-Cyc- loalkylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4"Alkanoyl- , Carboxy-C1_3-alkyl- , C]__3 -Alkoxycarbonyl -Cη_..3 -alkyl- , Carboxy-C2 -4 -alkanoyl- oder C^-^- lk- oxycarbonyl-C2_4-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-.3 -alkyl- oder C1_3 -Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkylgruppe substituierte Imida- - 8 -
zolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cη__5-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Cη_ -.3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C5_7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cη__3 -Alkyl- gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2 -Stellung durch eine Carboxy-Cχ_3 -alkyl- oder Cη_-.3 -Alkoxycarbonyl - CQ__3 -alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substituiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch eine C]_-3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-1-pyrazolylgruppe und
Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe , die durch eine Hy- droxygruppe, durch eine oder zwei C^-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei Cη__8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, insbesondere diejenigen, in denen
A, X, Y und Ra bis R-__ mit der Maßgabe wie vorstehend erwähnt definiert sind, daß
Ar eine 1 , 4-Phenylengruppe darstellt und
R3 keine Pyrazolylgruppe oder keine durch eine Cη__3 -Alkylgruppe substituierte Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe sowie
Rb keine gegebenenfalls durch eine Cη_--3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-1-pyrazolylgruppe darstellen.
Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C]__η_g-Alkanoylgruppe wie die For yl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cι_ g-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl - , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycar- bonyl-, Hexyloxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycar- bonyl-, Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycar- bonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl -C]__g -alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycar- bonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cη__3 -Alkylsul- fonyl - C2 -4 - alkoxycarbonyl - , C__ - 3 -Alkoxy- C2 _4 -alkoxy-C2 _4 -alk¬ oxycarbonyl- oder R7CO-O- (RßCRg) -O-CO-Gruppe, in der
R7 eine Cτ__s -Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl - Cη_ _ 3 - alkylgruppe ,
R ein Wasserstoffatom, eine C1-.3 -Alkyl- , C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom oder eine C^-.3 -Alkylgruppe darstellen,
zu verstehen.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen Formel
[Ia. - 10 -
in denen
A, X, Y und Ra bis Rc wie im Anspruch 1 definiert sind, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denen
A eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C]__3 -alkyl- oder CQ__ 3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylgruppe substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -Rη_C= Gruppe, in der
R]_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine _L-3 -Alkyl- oder C]__3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C]__5 -Alkylgruppe,
eine Benzylgruppe, die im Phenylteil durch eine Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substitiert sein kann,
eine Cη__5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cη__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C]_--3 -alkoxycarbonyl-, Carboxy-Cη__3 -alkylaminocarbonyl- oder Cη__3 -Alkoxycarbonyl -C]__3 -alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2 -4 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cη__3-Alkyl) -amino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine R3-CO-C3_5-cycloalkylen- , R3-S02-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NR6-CO-, R5NRg-S02- oder R5NRg-CO-C3_5-cycloalkylen-Gruppe, in denen - 11 -
R3 eine Cτ__4-Alkyl-, Cyclopentyl- , Cyclohexyl- oder Benzylgruppe ,
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxy-, Cι_3 -Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C]__3 -alkoxy- , Cχ_3 -Alkoxycarbonyl -Cη__3 -alkoxy- , Carboxy-Cτ__3-alkylamino- , C__--3 -Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch eine durch Methyl-, Methoxy- , Trifluormethyl- , Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine in 1-Stellung durch eine C]__3 -Alkylgruppe substituierte 5-Pyra- zolylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso- chinolylgruppe ,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C]__5-Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,
eine C]__ 5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C^-^-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3 -Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl - oder Piperidinocarbonylgruppe substituiert ist, wobei der Piperidinoteil zusätzlich in 4-Stel- lung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
eine C__--3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cη__3 -alkyl- aminocarbonyl- , N- (C;j__3-Alkyl) -carboxy-C]_--3 -alkylaminocarbonyl- , C1_3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (C]__3 -Alkyl) -Cη__3 -alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkylaminocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder 4- (C1_3-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe substituiert ist, - 12 -
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cη__3 -alkyl - aminocarbonyl-, N- (C^--3 -Alkyl) -carboxy-Cη__3 -alkylaminocarbonyl-, Cη_-3-Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylaminocarbonyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -Cη_--3 -alkoxycarbonyl-C]_-.3 -alkylaminocarbonyl- gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sind,
eine C]__ 3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Di- (C;]_-3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, in der ein
Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (C]__3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,
eine C.-.3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine 4-(Morpho- linocarbonyl-Cη__3 -alkyl ) -piperazinocarbonyl- oder N-(Cτ__3-Al- kyl) -pyrrolidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2- 3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cη__3 -Alkyl ) -amino- , C5_7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R5 eine C]__5-Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl -Cη_--3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder Cη__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, C inolyl- oder Iso- chinolylgruppe und
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cη__3 -Alkoxy- carbonylgruppe substituierte C]_.5 -Alkylgruppe,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C^-.3 -Alkylaminocarbonyl- , Di- (Cχ_3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Carboxy- - 13 -
C]__3 -alkylaminocarbonyl- oder C1-.3-Alkyloxycarbonyl-C2._3 -al- kylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine n-C2 -3 -Alkylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C1_3-Alkylamino- oder Di- (C;ι__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist, oder
einer der Reste R5 oder Rg ein Wasserstoffatom, wobei der andere der Reste die für R5 und Rg vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C]__3 -Alkyl- , Carboxy- Cη__3-alkyl- oder C_-3 -Alkoxy-Cη__3 -alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann, darstellen,
oder R]-. eine Amino-, Methylamino- , Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbonyl- , N-Phenyl-methylaminocarbonyl- , Phenyl - sulfonylaminomethylcarbonyl- , Hydroxycarbonylmethylaminocar- bonyl- oder Cτ._3-Alkyloxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine in 4 -Stellung durch eine Cχ_3 -Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe ,
eine C2 -3 -Alkylsulfonylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl- oder 4-Oxo-2 , 3-diaza- spiro [5.5] undec-1-en-l-yl-Gruppe, - 14 -
eine durch eine Cyclopentyl- , Cyclohexyl- oder C3 -.5 -Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, in denen der Methyl- teil durch eine ^- -Alkoxy- oder C]__4-Alkylaminogruppe substituiert ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cη__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl -N- (C]__3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Hydroxy-, Cη__3 -Alkoxy- , Carboxymethoxy- oder Cη__3-Alkoxycarbonylmethoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine C^-.5 -Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclohex- ylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4-Alkanoyl- , Carboxymethyl-, C^..3 -Alkoxy- carbonylmethyl- , Carboxy-C2-.3 -alkanoyl- oder C]_-.3 -Alkoxycarbonyl-C2-3 -alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxymethyl- oder Cη__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cτ__5 -Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Cη__3 -Alkoxycarbonyl -Cτ__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C5_7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, - 15 -
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι__3 -Alkyl- gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2 -Stellung durch eine Carboxy-Cη_-.3 -alkyl- oder C__-.3 -Alkoxycarbonyl - Cη__3 -alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substituiert ist, oder
eine durch eine C__3 -Alkylgruppe substituierte 5 -Furanyl-1-pyrazolylgruppe und
Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei Cη__g -Alkoxy- carbonylgruppen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylen- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R]_C= Gruppe, in der
R]_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoff tom, eine Methyl-, Benzyl-, 4-Carboxy- benzyl- oder 4-Methoxycarbonylbenzylgruppe,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C]__3-Alk- oxycarbonylgruppe substituiert ist, - 16 -
eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder C^_3 -Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2_3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Morpho- linogruppe substituiert ist,
Ra ein Wasserstoffatom,
R]- eine R3-CO- (1 , 1-cyclopropylen) - , R3-S02-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NRg-CO-, R5NRg-S02- oder R5NRg-CO-C3 _5- (1 , 1-cyclopropy- len) -Gruppe, in denen
R3 eine C^.-.3 -Alkyl- , Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxymethoxy-, Cη__3-Alkoxycarbonylmethoxy- , Carboxy-C^-.3 -alkylamino- , Cτ__3 -Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Phenyl- , Naphthyl- , Pyridinyl- , 1-Methyl- 5 -pyrazolyl - , Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cη__3 -Alkyl- oder Cyclopentyl- gruppe,
eine C]__5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cη__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine 4-Dimethylamino-piperidino- carbonyl-, Morpholinocarbonyl- , 4-Methylpiperazino- oder 4 -Morpholinocarbonylmethyl -piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-methylaminocar- bonyl-, N- (C1_3-Alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl- , C1_3-Alk- oxycarbonylmethylaminocarbonyl- oder N- (C]__3-Alkyl) -C1_3-alk- oxycarbonylmethyla inocarbonylgruppe substituiert ist, - 17 -
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (C1-.3 -Alkyl) -amino- carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (Cι-3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocar- bonyl- oder C3__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, in der die Methylgruppe des Methylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Aminocarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine -C2- 3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Ci-.3 -Alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R5 eine C^..5 -Alkyl- , Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C]__3-Alk- oxycarbonylgruppe substituierte Cι__5 -Alkylgruppe,
eine C__3 -Alkylgruppe, die durch eine C]__3 -Alkylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cτ__3 -Alkyloxycarbon- ylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine durch eine Carboxymethyl- oder C]__3-Alkoxyτethyl- gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino- gruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome ein Benzolring ankondensiert ist, darstellen,
oder R]-. eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-OXO-2 , 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _ 5-Alkyl-1etrazolylgruppe , eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C1_3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist ,
eine Cyclohexyl -N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl -N- (Cη__3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Cτ__3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist,
eine Sufimidoylgruppe , die am Schwefelatom durch eine Cyclo- hexylgruppe und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4-Alkanoylgruppe substituiert ist, oder
eine 3 -Methyl-5- (furan-2-yl) -1-pyrazolylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C]__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe darstellt ,
Ra ein Wasserstoffatom, - 19 -
Rb eine R5NRg-S02-, R5NRg-CO-, R3-S02-NR4-, R3-CO-NR4- oder R5NRg-CO-C3_5- (1 , 1-cyclopropylen) -Gruppe, in denen
R3 eine Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, 1-Methyl -5 -pyrazolyl- , Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino- , Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethylamino- , Carboxymethoxy-, C;j_-.3 -Alkoxycarbo- nylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C]_-.3 -Alkoxycarbonyl - , Morpholinocarbonyl- , 4 -Dirnethylamino-piperidinocarbonyl- , 4 -Methyl -piperazinocarbon- yl-, 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl- , Carb- oxymethylaminocarbonyl- , N-Methyl-carboxymethylaminocarbon- yl-, C]__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N-Methyl- C]__3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N- (C]__3-Alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-Carboxy- 2 -aminocarbonyl -ethyl) -aminocarbonyl- oder N- (l-C^-^-Alk- oxycarbonyl-2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Cyclopentylgruppe,
R5 eine C]__5-Alkyl- , Phenyl- oder Pyridylgruppe und
Rg C]__5 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Methylaminocarbonyl- , Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cη__3-Alkoxycarbonylmethyl- aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oder
R5 und zusammen mit Rg und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrroli- dinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen, - 20 -
oder R]-, eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5-Alkyl-tetrazolylgruppe ,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cι_3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (Cη__3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_ -Alkylgruppe und durch eine Cj__3 -Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2 - Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Cη__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe darstellt ,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine R5aNRga-Sθ2 -Gruppe, in der
R5a eine Cη__3-Alkyl- oder Phenylgruppe und - 21 -
Rga C._5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung durch eine Dirnethylaminogruppe substituiert ist, oder
R5a und zusammen mit Rga und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C__3 -Alkoxycarbonyl - gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino- gruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder eine R3a_s02~NR4a~Gruppe, in der
R3a eine Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe und
R4a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cη_-.3 -Alkoxycarbonyl- , Morpholinocarbonyl- , 4-Dimethylamino-piperidinocarbonyl- , 4 -Methyl -piperazino- carbonyl- , 4 -Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl- , Carboxymethylaminocarbonyl- , N-Methyl-carboxymethylamino- carbonyl-, Cη__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N-Methyl- Cη__3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N- (C]__3-Alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-Carboxy- 2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- oder N- (1-C]__3 -Alkoxycarbonyl -2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
oder eine R5bNRgb~CO-Gruppe, in der
R5b eine C3 _ 5 -Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
Rgb eine C]__5 -Alkylgruppe oder eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C]__3 -Alkoxycarbonyl- , Methylaminocarbo- nyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C]__3-Alkoxycarbonylme- thylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung auch durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, darstellen, - 22 -
oder eine R3b~CO-NR4b"Gruppe, in der
R3b eine Phenylgruppe und
R 4b cl-3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cτ_--3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder
R3b eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino- , C__3-Alkoxycarbonylmethylamino- , Carboxymethoxy-, Cη__3-Alk- oxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, und
R4b eine Cyclopentylgruppe darstellen,
oder eine R5cNRgc-CO-C3 -.5 - (1, 1-cyclopropylen) -Gruppe, in der
R5C und zusammen mit Rgc und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 1-Methyl-5 -pyrazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3 -Alkoxycarbonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellt,
oder Rb eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-0x0-2 , 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5 -Alkyl-tetrazolylgruppe ,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cη__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl -N- (C1._3-alkoxycarbonylm.etb.oxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist, - 23 -
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_ -Alkylgruppe und durch eine Ci-3-Alkoxyτnethoxygruppe substituiert ist, und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomereund deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : .
(a) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(b) 4- [ (5- (N-Carboxymethylaminoacetyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- amino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(c) 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(d) 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin,
(e) 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin,
(f) 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methansulfonylamino) -1-methyl -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(g) 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(h) 4- [ (5-Pyrrolidinocarbonylcyclopropyl-l-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin und
(i) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz- thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin - 24 -
sowie deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Cyangruppe und X ein Stickstoffatom darstellen :
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Ar R„ (Hl
in der
Ra' Rb' A Ar un<- γ w;Le eingangs erwähnt definiert sind, Z und Z„ , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amino- , Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z und Z , zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al- kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol , Glycolmonomethyl- ether, Diethylenglycoldimethylether , Sulfolan, Dimethylform- amid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungs- mittel, z.B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säureha- logenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwi- - 25 -
sehen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sul- furylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansul- fonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kalium-ethylat oder Kalium-tert .butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro- verbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
HOCO A Ar CN , (III) in der
A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Acylierung einer im Reaktionsgemisch gebildeten entsprechenden Aminoverbindung hergestellt wird.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
I, in der Rb eine R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4- oder
(R5N g ) CO-NR4-Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4NH- -Ar -CN (IV) in der
Ra, R4 , A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel
R10 - W - OH , (V) - 26 -
in der
Rη_0 die für R3 bis Rg eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist und
W eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di ethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäure- tetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxy- propan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N' -Dicyclohexylcarbodi- imid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2- (1H- Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluor- borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazolide oder Ha- logeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl- amin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C, durchgeführt . - 27 -
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R3-SO2-NR4 -Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar —CN , (VI) in der
Ra, R3 , A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4 - Z3 , (VII)
in der
R4 wie eingangs erwähnt definiert ist und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder einen Sulfonsäureester- rest, z.B. eine Trifluormethansulfonyloxy- , Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert . butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60 °C, durchgeführt.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb eingangs erwähnten Reste darstellen, der eine alkylierte Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, und Rc eine Cyangruppe darstellt : - 28 -
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar CN , (VIII) in der
Ra, R3 , A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb ' eine der für Rb eingangs erwähnten Reste, der eine Phos- phinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z4 - Rn , (IX)
in der
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, und
Rτ.ι einen der Alkylteile bedeuten, die bei der Definition der für den Rest Rb eingangs erwähnten alkylierten Phosphinyl- und
Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb eingangs erwähnten Reste, der eine acylierte Sulfimidoylgruppe enthält, darstellt: - 29 -
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
—CN , (X) in der
Ra, Rc, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb" einen der für Rb eingangs erwähnten Reste, der eine Sulf- imidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO - R12 , (XI)
in der
Rη_2 einen der Acylteile bedeutet, die bei der Definition der für den Rest Rb eingangs erwähnten acylierten Sulfimidoylgrup- pen erwähnt wurden, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XI wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho- kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hy- droxy-benztriazol , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra- ethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz- triazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und - 30 -
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt .
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XI wie deren Ester, Imidazolide oder Ha- logeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R5NR6-CO-, R5NRg-S02-, R5NRg-CO-C3_5-cyclo- alkylen- oder R5NRg-CO-NR4-Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
(XII) in der
Ra, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
U eine HO-CO-C3_5-cycloalkylen- , HO-CO- oder HO-S02-, darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einem
Amin der allgemeinen Formel
(R5NR6) - H , (XIII)
in der
R5 und Rg eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist .
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XII wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol , Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan - 31 -
gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho- kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hy- droxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz- triazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt .
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine R3-CO-C3_5-cycloalkylengruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar- -CN , (XIV) - 32 -
in der
Ra, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
Rb'" eine R3- (HCOH) -C3_5-cycloalkylengruppe darstellt.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Eisessig oder Aceto- nitril in Gegenwart eines Oxidationsmittel wie Mangandioxid, Kaliumpermanganat , Kaliumdichromat , Dimethylsulfoxid/Oxalyl- chlorid oder Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 25 °C, durchgeführt.
h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb eingangs erwähnten Reste darstellt, der eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpfte Methylgruppe enthält, welche mit einer gegebenfalls substituierten Aminogruppe substituiert ist:
Reduktive Aminierung eines Ketons der allgemeinen Formel
Ar -R, , (XV) in der
Ra, Rc, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb"" einen der für Rb eingangs erwähnten Reste darstellt, der über eine Carbonylgruppe mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpft ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R13 , (XVI)
in der
R]_3 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, wie diese für Rb eingangs erwähnt wurde, wenn Rb eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil über eine durch eine gegebenfalls substituierten Aminogruppe substituierte Methylgruppe verknüpft ist . - 33 -
Die reduktive Aminierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittel wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wassesrstoff in Gegenwart von Palladium, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 30°C, durchgeführt.
i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste und Rc eine Cyangruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ar —CN , (XVII) in der
Ra, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und
V eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R14 - Z5 (XVIII)
in der
Rη_4 einen der für Rb eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste darstellt und
Z5 einen Boronsäurerest oder eine Tri- (Cη__3 -Alkyl) -Zinngruppe bedeutet .
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie To- luol/Wasser, Dimethoxyethan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Phosphins wie Bis (triphenylphosphin) -palladium ( II) chorid oder Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) in Gegenwart ei- - 34 -
ner Base wie Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchgeführt .
j) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cη__3-Al- kylgruppen substituiert sein kann:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
Ar C(=NH)ZC 6 , (XIX) in der
Ra' Rb' A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy- , Ethoxy- , n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl - thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R15NR16 , (XX)
in der
Rη_5 und Rig, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C__3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80 °C, mit einem Amin der allgemeinen Formel XX oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt. - 35 -
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin- dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetra- fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkyl- halogenid.
k) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist:
Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel
Ar- -CN (χχι : in der
Ra' Rb' A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit
Hydroxylamin oder dessen Salzen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser , Dioxan oder Dioxan/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
1) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxygruppe enthält und Rc wie eingangs erwähnt definiert ist oder Rb wie eingangs erwähnt definiert ist - 36 -
und Rc eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt :
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Rb' -Ar ■ ' (XIV) in der
Ra, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb ' " " und Rc ' die für Rb und Rc eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß Rb eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und Rc wie eingangs erwähnt definiert ist oder Rc eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und Rb wie eingangs erwähnt definiert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der Rb eine Carboxygruppe enthält und Rc wie eingangs erwähnt definiert ist oder Rb wie eingangs erwähnt definiert ist und Rc eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C__3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktioneile Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger- weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, - 37 -
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert . Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol , Wasser/Iso- propanol , Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Was- ser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Enthält eine Verbindung der Formel XXII beispielsweise die tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120 °C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol- sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. - 38 -
Enthält eine Verbindung der Formel XXII beispielsweise die Ben- zyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hy- drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.
m) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei cl-8~Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I
Ar • R. (XXIII: in der
Ra, Rb. A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rc" eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z7 - R17 , (XXIV)
in der
R_7 eine Ci-.g-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z7 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenf lls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen - 3 9 -
Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace- tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di- methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt .
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidi- noverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Hy- droxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels katalyti- scher Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine O-Al- kyl-phosphinylgruppe enthält, so kann diese mittels Etherspal- tung in eine entsprechende PhosphinylVerbindung übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Halogenatom enthält, so kann diese mittels Dehalogenierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt werden und/oder - 40 -
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Chi- nolylgruppe enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende TetrahydrochinolylVerbindung übergeführt werden.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di ethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na- triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt .
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol , Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches , durchgeführt .
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, C-i ö tr cn N CQ su Cd Qf ≤ ö <! tn 0 φ öd ≥; CQ Hi tQ rt TJ μ- 0 ≥i ≥; TJ Ω <; Ω CQ
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- 42 -
lan/Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami- no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino- , Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C. - 43 -
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace- ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethyla in oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Raumtempe- - 44 -
ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer ka- talytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium ( I) Chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2] - octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XXIV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird beispielsweise von Jack Robinson in J. Chem. Soc . 1941 , 744, die der Benzimidazole von Katritzky und Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, die der Benzthiazole und Benzoxazole von Schaumann in Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) , 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, die der Benzofurane von Mustafa in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 29, New York, Wiley 1974, die der Sulfoximide von Johnson in Accounts in Chemical Research £., 341 (1973), die der Phosphinsäuren von Regitz in Phosphor-Verbindungen 1 und 2, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. 12, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, und die der Boronsäuren von Sieckus in Pure and Applied Chemistry ££., 2155 (1994) beschrieben.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminover- bindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, XV, VIII, X, XII, XIV und XVII durch Cyclisierung einer entsprechenden substituierten Verbindung und erforderlichenfalls anschließende Reduktion einer im Phenylteil vorhandenen Nitrogruppe, Acylierung, Amidierung und/oder Halogenierung, - 45 -
eine Verbindung der allgemeinen Formel VI durch Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln XIX, XXI, XXII und XXIII zweckmäßigerweise nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können .
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel- - 46 -
säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa- raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-)-Menthyl- oxycarbonylrest in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti- thrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden ^Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer - 47 -
Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl) -sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydro- chlorid,
B = 4- [ (5- (N-Carboxymethylaminoacetyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid,
C = 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid,
D = 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid,
E = 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-1-methyl -lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid,
F = 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid,
G = 4- [ (5- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid,
H = 4- [ (5- (1-Pyrrolidinocarbonylcyclopropyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und
1 = 4- [5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz- thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid - 48 -
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht :
Material : -Plasma, aus humanem Citratblut,
-PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298) , -Calcium-Lösung (0.025 Mol/1), Behring Werke, Marburg
(ORH 056/57) , -Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg- (ORWH 60/61) , -Biomatic BIO Koagulometer, Desaga, Wiesloch.
Durchführung :
Die Bestimmung der aTTP-Zeit erfolgte mit einem Biomatic BIO -Koagulometer der Firma Desaga.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0 , 1 ml humanem Citrat-Plasma und 0 , 1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aTTP- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.
49 -
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte
Substanz aTTP- Zeit
( ED^ o o in μM)
A 0 . 92
B 0 . 55
C 5 . 60
D 3 . 80
E 0 . 25
F 0 . 35
G 0 . 82
H 0 . 50 I 1 . 00
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom- botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet . - 50 -
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylengly- kol, Cetylstearylalkohol , Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
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Be i sp i e l 1
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4- r (5-Ni tro-lH-benzimi riazol -2-yl . -methyl 1 -benzoni ri.l 3.1 g (0.02 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin und 3.7 g
(0.023 Mol) 4-Cyanophenylessigsäure werden in 30 ml Phosphor- oxychlorid 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert , wobei mit Methylenchlorid/Methanol (50:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Essigester/Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2.1 g (38 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1) C15H10N4O2 (278.3) Massenspektrum: M+ = 278
b. 4- [ (5-Nitro-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 4- [ (6-Nitro-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - ben oni r r . 1
1.4 g (5.0 mMol) 4 -[ (5-Nitro-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril, 2.6 g (15 mMol) Kaliumcarbonat x 2 H2O und 0.84 g
(6.0 mMol) Methyliodid werden in 60 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 1.1 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1)
c. 4- [ (5-Amino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo- ni -τi 1
1.1 g (37.6 mMol) 4- [ (5-Nitro-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und 4- [ (6-Nitro-l-methyl-lH-benzimidazol- 2 -yl) -methyl] -benzonitril werden in 30 ml Methanol und 40 ml - 52 -
Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 60 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (30:1) eluiert . Ausbeute: 0.3 g (30 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C16H14N4 (262.3) Massenspektrum: M+ = 262
d. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl -benzoni t.r .1
300 mg (11.4 mMol) 4- [ (5-Amino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und 200 mg (11.4 mMol) Benzolsulfonsäure- chlorid werden in 10 ml Pyridin eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 ml Wasser zugesetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigester versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam kristallisiert. Der Essigester wird abgedampft und der kristalline Rückstand abgesaugt.
Ausbeute: 380 mg (83 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
e. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyll -benzami din-hydrochl ori d
430 mg (1.07 mMol) 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 30 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 30 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.0 g (10.7 mMol) Am o- niumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (5:1) eluiert. Entsprechende Fraktionen werden eingeengt, mit Ether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 170 mg (29 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1) - 53 -
C22H21N5°2S x H l (419.50/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420
Bei spi ei 2
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- lH-benzimidazoϊ-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammo- niumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 59 % der Theorie, C2ιH19N5θ2S x HC1 (405.48/441.95) Massenspektrum: (M+H) + = 406
Bei spi el 3.
4- [ (6-Benzolsulfonylamino-4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- 4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 38 % der Theorie. C22H21N5°2S x HC1 (419.50/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420
B s el *
4- [ (6-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 23 % der Theorie
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1) - 54 -
C22H21N5°2S x HC1 (419.50/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420
Beispiel 5
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-n-propyl-lH-Benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, C24H25N5°2S x HC1 (447.55/484.02) Massenspektrum: (M+H) + = 448
Beispiel 6
4- [ (6-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salz- s-äure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 39 % der Theorie, C24H25N5O2S x HC1 (447.55/484.02) Massenspektrum: (M+H) + = 448
Beispiel 7
4- [ (5-Phenylaminosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4-Phenyl am nosul fonyl -2-ni tro-πhl orbenzol
Hergestellt analog Beispiel ld aus Anilin und 4-Chlor-3 -nitro- benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 97 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 55 -
b . 4 - Phenyl a inosυl onyl - 7 -n i tro-N-methyl -an i 1 i n
6.0 g (0.019 Mol) 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-chlorbenzol und 40 ml Methylaminlösung (40%ig in H2O) werden in einer Bombe zwei Stunden auf 130°C erhitzt. Der Inhalt wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 5.0 g (86 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c. 4 -Phenyl ami nosυl.fonyl - 2 -amino-N-methyl-ani 1 in
5.0 g (0.016 Mol) 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-N-methyl-ani- lin werden in 300 ml Essigester und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1.0 g Raney-Nickel bei 60°C mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, 40 ml methanolische Salzsäure zugesetzt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Essigester kristallisiert, abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 5.0 g (89 % der Theorie), Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
d. 4- [ (5-Phenylaminosulfonyl -1-methyl-lH-benzimidazol-2 -yl) - methyl 1 -benzoni t.ril
Hergestellt analog Beispiel la aus 4-Phenylaminosulfonyl- 2-amino-N-methyl-anilin-hydrochlorid und 4-Cyano-phenylessig- säure in Phosphoroxychlorid.
Ausbeute: 36 % der Theorie,
e. 4- [ (5-Phenylaminosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzami di -hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Phenylaminosulfonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 11 % der Theorie, C22H21N5C-2S x HC1 (419.5/456.0) Massenspektrum: (M+H) + = 420 - 56 -
Be i spi l
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-ethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-ethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/-Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 35 %_der Theorie, C23H23N5°2S x Hcl (433.53/469.99) Massenspektrum: (M+H) + = 434
Beispiel 9
4- [ (5- (N-Methyl-benzolsulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-benzolsul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 27 % der Theorie, C23H23N5°2S x HC1 (433.53/469.99) Massenspektrum: (M+H) + = 434
Beispiel 10
4- [ ( 5-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 68 % der Theorie, c25H25N5θ4S HC1 (491.58/528.05) Massenspektrum: (M+H) + = 492 - 57 -
Be i spi el 1 1
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-carboxymethyl-lH-benzimidazol-2- yl) -methyl] -benzamidin
200 mg (0.379 mMol) 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbo- nylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1 ml 2N Natronlauge 90 Minuten bei 40°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 160 mg (91 % der Theorie), C23H21N5O4S (463.53) Massenspektrum: (M+H) + = 464
Beispiel 12
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimi azol -2-yl ) -methyl! -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel lb aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Brom- essigsäureethylester in Kaliumcarbonat/Aceton.
Ausbeute: 99 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-me- thyl -IH-benzimi azol -2-yl . -methyl 1 -benzami di n-hydrochl or d Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Amoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 % der Theorie,
C24H23N5O4S x HC1 (505.62/542.06) Massenspektrum: (M+H) + = 506
(3M + 2H)++ = 758.8 - 58 -
Be i sp l 13.
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
0.6 g (1.1 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und 0.22g (5.5 mMol) Natriumhydroxid werden in 15 ml Wasser und 10 ml Ethanol zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.3 g (53 % der Theorie), C24H23N5O4S x HC1 (477.54/514.00) Massenspektrum: (M+H) + = 478
Bei spi el 14
4- [ (5- (N-Benzyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a". 4- [ (5-Methansulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- [ (5-Amino-l-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Methansulfonsäure- chlorid in Pyridin.
Ausbeute: 62 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
b. 4- [ (5- (N-Benzyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol -9-yl -methyl 1 -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel lb aus 4- [ (5-Methansulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril, Benzyl- chlorid und Kaliumcarbonat in Aceton.
Ausbeute: 79 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) - 59 -
c. 4- [ (5- (N-Benzyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi-
<_a7.nl -2-yl ) -methyl 1 -benzamid n-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Benzyl-methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarboant in Ethanol. Ausbeute: 54 % der Theorie, 24H25N5°2S x HC1 (447.55/484.01) Massenspektrum: (M+H) + = 448
Ben spie] 15.
4- [ (5- (N- (Naphthalin-1-yl-methyl) -methansulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (Naphthalin-1-yl- methyl) -methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 11 % der Theorie, C28H27N5O2S x HC1 (497.62/534.08) Massenspektrum: (M+H) + = 498
Bei,spiel l£
4- [ (5- (Naphthalin-1-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Naphthalin-1-yl- sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 66 % der Theorie, C26H23N5°2S HC1 (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H) + = 470 - 60 -
Bei spi el 1 7
4- [ (5- (Naphthalin-2-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Naphthalin-2-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 74 % der Theorie, C26H23N5°2S HC1 (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H) + = 470
Beispiel IB.
4- [ (5-Benzylsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzylsulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 68 % der Theorie, C23H23N5°2S x HC1 (433.53/469.99) Massenspektrum: (M+H) + = 434
Beispiel 19
4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 65 % der Theorie, C25H22Ng02S x HCl (470.55/507.01) Massenspektrum: (M+H) + = 471 - 61 -
Beispiel 20
4- [ (5- (3.5 -Bis-trifluormethylphenylsulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (3.5-Bis-trifluormethylphenylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C24H19F6N5°2S x H 1 (555.51/591.97) Massenspektrum: (M+H) + = 556
Bei πpi el 2L
4- [ (5- (2.5 -Dimethoxyphenylsulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2.5 -Dimethoxyphenylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 83 % der Theorie, C24H25 N5O4S x HC1 (479.55/516.01) Massenspektrum: (M+H) + = 480
eis iel 22
4- [(5- (2.3.5.6-Tetramethylphenylsulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2.3.5.6 -Tetramethyl- phenylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 17 % der Theorie, C26H29N5°2S x HC1 (475.61/512.08) Massenspektrum: (M+H) + = 476 - 62 -
Beispiel 23
4 - [ ( 5 -Phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 65 %-der Theorie, C24H24 g03S x HC1 (476.56/513.03) Massenspektrum: (M+H) + = 477
Beispie] 2-L
4- [ (5- (N-Methyl -naphthalin- 1-yl -aminocarbonyl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a . 4 - Chl or- 3 -n i tro-ben zoesä .irechl nri d
20.1 g (0.1 Mol) 4-Chlor-3 -nitro-benzoesäure , 11 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid werden zusammengegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wird abgedampft . Ausbeute: 21.9 g (100 % der Theorie).
b. 4-Chlor-3-ni ro-N- (naphthal n-1 -yl -benzamid
Zu einer Lösung von 2.8 g (0.02 Mol) 1-Naphthylamin und 2.0 g (0.02 Mol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 15-20°C eine Lösung von 4.4 g (0.02 Mol) 4-Chlor-3-nitro- benzoesäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abgedampft und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 5.9 g (90 % der Theorie). - 63 -
c. 4 -Chlor-3 -ni ro-N-methyl -N- (naphthal iπ-1 -yl . -benzam
3.2 g (0.01 Mol) 4-Chlor-3-nitro-N- (naphthalin-1-yl) -benzamid und 1.1 g (0.01 Mol) Kalium-tert . -butylat werden in 50 ml Di- methylsulfoxid gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 1 ml Methyliodid dazu und rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert .
Ausbeute: 3.2 g (94% der Theorie), Schmelzpunkt: 118-120°C.
d. 4 -Methylamino-3-nJ ro-N-methyl -N- (naphthalin-1-yl) -benzamid 3.0 g (8.83 mMol) 4 -Chlor-3 -nitro-N-methyl-N- (naphthalin- 1-yl) -benzamid und 30 ml Methylaminlösung (40%ig in H2O) werden in einer Bombe 14 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung auf Wasser gegossen, der Rückstand abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.
Ausbeute: 2.9 g (98 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etanol = 50:1)
e. 4-Methyl a i no-3 -ami nn-N-methyl -N- (naphthal irι-1 -yl) -benzamid 2.9 g (8.6 mMol) 4-Methylamino-3 -nitro-N-methyl-N- (naphthalin- 1-yl) -benzamid werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle (20 %) zwei Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.
Ausbeute: 2.6 g (98 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
f • 4- [ (5- (N-Methyl-naphthalin-1-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-1H- enzi i azol -2-yl) -methyl 1 -benznni ri 1
483 mg (3.0 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure und 486 mg (3.0 mMol) Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Tetrahydrofuran - 64 -
gelöst und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man 916 mg 5- (Naphthalin-1-yl-methylaminocarbonyl) -2-methylamino- anilin dazu und rührt weitere 3 Stunden bei 50°C. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Eisessig versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol 99:1, 98:1 und 97:1 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand wird mit Acεton/Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 970 mg (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: 266-268°C
g. 4- [ (5- (N-Methyl-naphthalin-1-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH- benzimi azol -2-yl . -methyl 1 -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-naphthalin- 1-yl-aminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 82 % der Theorie, C28H25N5° x HC1 (447.55/484.01) Massenspektrum: M+ = 447
Beispi l 25
4- [ (5-Phenylmethylaminocarbonyl-l-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Phenylmethylaminocar- bonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 95.5% der Theorie, C24H23N5° x HC1 (397.49/433.96) Massenspektrum: M+ = 397 - 65 -
Bei spie] 2£
4- [ (5- (N-Phenyl-n-butylaminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl -n-butylaminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 95 %. der Theorie, C27H29N5O x HC1 (439.57/476.03) Massenspektrum: (M+H) + = 440
Bei spi el 2Z
4- [ (4-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (4 -Benzolsulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 63 % der Theorie, C22H21N5°2S x HC1 (419.50/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420
Beispiel ?fi
4- [ (5- (N-Methylaminocarbonyl-N-phenyl-aminocarbonyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-mesylat
700 mg (1.6 mMol) 4- [ (5-N- (Methylaminocarbonyl-N-phenylamino- carbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril, 222 mg (3.2 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 170 mg (1.6 mMol) Natriumcarbonat werden in 100 ml Methanol und 4 ml Wasser 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 150 mg Methansulfonsäure und 500 mg Raney-Nickel wird das Gemisch bei Raumtemperatur und 5 atm mit Wasserstoff hydriert . Der Katalysator wird abfiltriert, der Rückstand wird eingedampft und an - 66 -
Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (8:2) eluiert wird.
Ausbeute: 680 mg (77 % der Theorie), C26H26N6°2 x CH3SO3H (454.54/550.64) Massenspektrum: (M+H) + = 455
Bp.ic.piel 29
4- [ (6- (Naphthalin-2-yl -sulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (Naphthalin-2-yl-sul- fonylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C29H27N5O4S x HC1 (541.64/578.1) Massenspektrum: (M+H) + = 542
Bei πpi el 3-D.
4- [ (4- (Naphthalin-2-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- z.ol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (4- (Naphthalin-2-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 66 % der Theorie, C26H23N5°2S x H 1 (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H) + = 470
Beispiel 31
4- [ (5- (N- (2-Morpholino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Morpholinol- ethyl) -chinolin- 8 -yl -sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- - 67 -
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 66 % der Theorie, 31H33N7°3S x 2 H 1 (583.72/656.63)
Massenspektrum: (M+H) + = 584
Bei,spi l 32
4- [ (5- (N- (2-Morpholino-2-oxo-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Morpholino- 2-oxo-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, 31H31N7°4S x H 1 (597.70/634.17) Massenspektrum: (M+H) + = 598
Beispiel 33
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl -n-propyl) -chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl- n-propyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 58 % der Theorie,
C31H32N6°4S x HC1 (584.71/621.17)
Massenspektrum: (M+H) + = 585 - 68 -
Be i spi ei 3A
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -
1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 68 % der Theorie, C29H28N 04S x HC1 (556.65/593.12) Massenspektrum: (M+H) + = 557
(M+Na)+ = 579
(M+2H) ++ = 279
Bei πpi el 3.5
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzoylamino) -1-methyl -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -benzoylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 47 % der Theorie, C27H27 5O3 x HC1 (469.55/506.0) Massenspektrum: (M+H) + = 470
e cjp-joi 3g
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl) -phenylsulfonylamino) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl) -phenylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 24 % der Theorie, C25H25N5O4S x HC1 (491.6/528.0) Massenspektrum: (M+H) + = 492 - 69 -
Be i sp i e i 3 7
4- [ (5- (N-Methyl-pyridin-3-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-pyridin- 3 -yl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 49 % der Theorie, C23H22N6° x HC1 (398.48/434.94) Massenspektrum: (M+H) + = 399
Beispie] 33.
4- [ (5- (N-Methyl-pyridin-2-yl-aminocarbonyl) - 1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-pyridin- 2-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 49 % der Theorie, C23H22N6° x H 1 (398.48/434.94) Massenspektrum: (M+H) + = 399
Bei=.piP>1 39
4- [ (5- (N-Phenyl -N-ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 65 % der Theorie, C27H27 5O3 x HC1 (469.55/506.02) Massenspektrum: (M+H) + = 470 - 70 -
Beispiel 40
4- [ (5- (N-Phenyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N- (2-dime- thylamino-ethyl) -aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 24 % der Theorie,
C27H30N6° x 2 HC1 (454.59/527.50)
Massenspektrum: (M+H) + = 455
Beispiel 41
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser . Ausbeute: 56 % der Theorie, C27H24N6°4S x HC1 (528.60/565.05) Massenspektrum: (M+H) + = 529
(M+Na)+ = 551
BeJHpi,--! 49
4- [ (5- (N- (3-Carboxy-n-propyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -
1-methyl-IH-benzimidazol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl- n-propyl) -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 46 % der Theorie, C29H28N604S x HC1 (556.65/593.10) - 71 -
Massenspektrum: (M+H) + = 557
(M+Na)+ = 579
Beispiel 43
4- [ (5- (N- (2-Morpholino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -carbonyl] -benzamidin-dihy- drochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Morpholino- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2 -yl) -carbonyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 37 % der Theorie,
C31H31N7°4S x 2 HC1 (597.7/670.62) Massenspektrum: (M+H) + = 598
Bei spi el ___.
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-n-propyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Dimethylamino- n-propyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimid- azol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 78 % der Theorie, c30H33N7θ2S x 2 HC1 (555.71/663.07)
Massenspektrum: (M+H) + = 556
(M+2H)++ = 278.8 - 72 -
Beispie] 4_5.
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 81 % der Theorie,
C29H31N7°2S x 2HC1 (541.68/612.59)
Massenspektrum: (M+H) + = 542
Beispie] 4_£
4- [ (5- (N-Benzoyl-N-carboxymethyl-amino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Benzoyl-N-ethoxy- carbonylmethyl-amino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 98 % der Theorie, C25H23 5O3 x HCl (441.50/447.95) Massenspektrum: (M+H) + = 442
(M+Na)+ = 464
Beispiel -17
4- [ (5- (3-Carboxyphenyl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (3 -Ethoxycarbonyl - phenyl -sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 82 % der Theorie, C23H2lN504S X HCl (463.50/499.95) Massenspektrum: (M+H) + = 464 - 73 -
Beispiel 48
4- [ (5- (N-Phenyl-N-carboxymethyl-aminocarbonyl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N-ethoxy- carbonylmethyl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 68 % der Theorie C25H23N5O3 (441.50/477.95) Massenspektrum: (M+H) + = 442
Beispiel AQ
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 62 % der Theorie, C25H27N5O2S x HCl (461.58/498.04) Massenspektrum: (M+H) + = 462
Beispiel 50
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-n-propyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methyl-benzolsulfonylamino) -l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 45 % der Theorie, C29H33N5O4S x HCl (547.68/584.14) Massenspektrum: (M+H) + = 548 - 74 -
Beispiel 51
4- [ (5- (N-Methyl-benzolsulfonylamino) -1-n-propyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-benzolsul- fonylamino) -l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 45 %-der Theorie, C2 H29N5θ2S x HCl (475.62/512.08) Massenspektrum: (M+H) + = 476
Beispiel 52
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1-n-propyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser .
Ausbeute: 62 % der Theorie C27H29N5O4S x HCl (519.63/556.08) Massenspektrum: (M+H) + = 520
Be πpipl 53
4- [ (5- (N-Phenyl-N- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -aminocarbonyl) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl ) -aminocarbonyl) -1-methyl- lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 70 % der Theorie, C29H3iN503 X HCl (497.61/534.07) Massenspektrum: (M+H) + = 498 - 75 -
Beispiel 54
4- [ (5- ( (N-Pyridin-3 -yl-carbonyl) -methylamino) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (Pyridin-3-yl-car- bonyl) -methylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 54 %-der Theorie, 23H22N6° x HC1 (398.5/434.95) Massenspektrum: M+ = 398
Beispiel 55.
4- [ (5- ( (N-Pyridin-4 -yl-carbonyl) -methylamino) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- ( (N-Pyridin-4-yl-car- bonyl) -methylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 53 % der Theorie, C23H22N6° x HC1 (398.5/434.95) Massenspektrum: (M+H) + = 399
Beispiel 56
4- [ (5- (Pyridin-3-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Pyridin-3-yl-sulfo- nylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 48 % der Theorie, c2lH20N6°2s HCl (420.5/456.95) Massenspektrum: (M+H) + = 421 76 -
Be i spi el. 57
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-ethoxy- carbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 64.5 % der Theorie, C29H31N5°6S x HC1 (577.67/614.14) Massenspektrum: (M+H) + = 578
Bei,spiel 53
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-eth- oxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 11.1% der Theorie,
C28H32N6°4S x 2 HCl (548.68/621.6)
Massenspektrum: (M+H) + = 549
(M+2H)++ = 275.1
Beispiel 59
4- [ ( 6 -Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. - 77 -
Ausbeute: 90 % der Theorie, C25H25N5O4S x HCl (491.58/528.05) Massenspektrum: (M+H) + = 492
Bei spiel __Q.
4- [ (5- (3 -Ethoxycarbonyl-n-propylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- ( 3 -Ethoxycarbonyl - n-propylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 41.7 % der Theorie, C25H31N5°4 x HC1 (465.56/502.03) Massenspektrum: (M+H) + = 466
Bei spi el ___.
4- [ (5- (Ethoxycarbonylmethylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Ethoxycarbonylmethylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 56.4 % der Theorie, c23H27N5θ4 HCl (437.51/473.98) Massenspektrum: (M+H) + = 438
i.g ip.1 ?
4- [ (5- (N-Methyl-piperidin-1-yl-carbonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-piperidin- 1-yl-carbonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 55 % der Theorie, 78
C23H28N6° x HC1 (404.52/440.98) Massenspektrum: M+ = 404
Beispie] 62.
4- [ (5- (N-Methyl-2.3-dihydroindol-l-yl-carbonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-2.3-dihy- droindol-1-yl-carbonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol, Ausbeute: 78 % der Theorie, C2gH2gN60 x HCl (438.54/475.00) Massenspektrum: M+ = 438
Beispiel 64
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl-n-propyl) -benzolsulfonylamino) - 1-ethoxycarbonylmethyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl - n-propyl) -benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 59.5 % der Theorie, c31H35N50gS x HCl (605.9/641.4) Massenspektrum: (M+H) + = 606
BeiB iP-l 6ς
4- [ (6- (N-Methyl-benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (N-Methyl-benzolsulfonylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 45 % der Theorie, - 79
C26H27N5°4S HC1 (505.61/542.07 ) Massenspektrum: (M+H) + = 506
Beispie] 6-ü.
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- 1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie, C27H29N5O4S x HCl (519.6/556.1) Massenspektrum: (M+H) + = 520
Bei spi el 67
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- _L-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 63 % der Theorie, C28H25N5O2S x HCl (495.6/532.1) Massenspektrum: (M+H) + = 496
Beispiel 68
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5 -Benzolsulfonylamino- 1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 96 % der Theorie, C27H3θN 03S x 2 HCl (518.65/591.56) Massenspektrum: (M+H) + = 519 - 80 -
Be i sp i e l
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5 -Benzolsulfonylamino- 1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 38 % der Theorie, C25H28N6°2S x 2 HC1 (476.6/549.56) Massenspektrum: (M+H) + = 477
Bei.gpip-l 70
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -IH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 61 % der Theorie, c31H35N50gS x HCl ( 605.7/642.2) Massenspektrum: (M+H) + = 606
ip.p-i.sl 71
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-benzyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, C32H3iN504S x HCl ( 581.7/618.2) Massenspektrum: (M+H) + = 582 - 81
Be i sp i e l 22.
4- [ (5- (N- (N1 -Phenyl-methylaminocarbonyl) -methylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (N1 -Phenyl -methyl- aminocarbonyl) -methylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, 25H26N6° x HCl (426.52/462.98) Massenspektrum: (M+H) + = 427
Beispiel Z3
4- [ (5- (N- (Ethoxycarbonylmethylaminoacetyl) -chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (Ethoxycarbonyl- methylaminoacetyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 80 % der Theorie, C31H31N 7°5S x HCl (613.70/650.16) Massenspektrum: (M+H) + = 614
Beispiel 74
4- [ (5- (N- (4-Dimethylaminopiperidinocarbonylmethyl) -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (4-Dimethylamino- piperidinocarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-iH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 78 % der Theorie, - 82 -
C34H38N8°3S x 2 HC1 (638.8/711.73) Massenspektrum: (M+H) + = 639
B i spi ei 75
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-mor- pholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihy- drochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzo- nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 68 % der Theorie, C31H3gNg05S x 2 HCl (604.7/677.66) Massenspektrum: (M+H) + = 605
Beispie] 25.
4- [ (5- (N-Aminocarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (3-ethoxy- carbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Aminocarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl -n-propyl) -1H- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 49 % der Theorie, C29H32N6°5S x H 1 (576.7/613.1) Massenspektrum: (M+H) + = 577
B ispiel 77
4- [ (5- (N-Aminocarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-benzyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Aminocarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 61 % der Theorie, - 83 -
C30H28N6°3S x HCl (552.7/588.2) Massenspektrum: (M+H) + = 553
Beispiel 78
4- [ (5- (N-Aminocarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpho- lino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Aminocarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzoni- tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 78 % der Theorie, C29H33N7O4S x HCl (575.7/648.6) Massenspektrum: (M+H) + = 576
Beispiel 79
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino- ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-di-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 87 % der Theorie, c29H32Ng05S x 2 HCl (576.7/649.62) Massenspektrum: (M+H) + = 577
Beispiel 8
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-dime- thylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- - 84 -
imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 60 % der Theorie, 29H34Ng04S x 2 HCl (562.7/635.66) Massenspektrum: (M+H) + = 563
(M+2H)++ = 282
Bei spi l 8J_
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1-benzyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/- Wasser .
Ausbeute: 84 % der Theorie, C30H27N5O4S x HCl (553.65/590.11) Massenspektrum: (M+H) + = 554
Beispiel 82
4- [ (5- (N- (Carboxymethylaminoacetyl) -chinolin-8-yl-sulfonylami- no-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (Ethoxycarbonylme- thylaminoacetyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 74 % der Theorie, C29H27N7O5S x HCl (585.65/622.11) Massenspektrum: (M+H) + = 586
(M+Na)+ = 608 - 85
Beispiel 33.
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-dimethylami- no-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -benzolsulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 62 % der Theorie, C27H30N6°4S x 2 HC1 (534.65/607.56) Massenspektrum: (M+H) + = 535
Beispiel 84
4- [ (5- (N- (4-Methylpiperazinocarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (4-Methylpipera- zinocarbonylmethyl ) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl- 1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 86 % der Theorie, C32H34N803S x 2 HCl (610.74/683.67) Massenspektrum: (M+H) + = 611
B iπp-jpi fft
4- [ (5- (N- (N* - (2-Dimethylaminoethyl) -ethylaminocarbonylmethyl) - chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (N1 - (2-Dimethyl- aminoethyl) -ethylaminocarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 86 -
Ausbeute: 95 % der Theorie, C33H38N803S x 2 HCl (626.79/699.71) Massenspektrum: (M+H) + = 627
Bei spie] 8_£
4- [ (5- (N- [ (l-Ethoxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- [ (1-Ethoxycarbo- nyl -2 -aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -chinolin-8 -yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C33H34N8°6S x HCl (670.75/707.21) Massenspektrum: (M+H) + = 671
Beispiel 87
4- [ (5- (N- (4- (2 -Morpholinocarbonylmethyl) -piperazinocarbonylmethyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl -IH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (4- (2 -Morpholinocarbonylmethyl) -piperazinocarbonylmethyl) -chinolin- 8 -yl- sulfo- nylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 81 % der Theorie, C37H41N9θ5S x 2 HCl (723.87/796.79) Massenspektrum: (M+H) + = 724 - 87 -
Beispie] 8.8.
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-eth- oxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 84 % der Theorie, c29H34Ng04S x 2 HCl (562.71/635.63)
Massenspektrum: (M+H) + = 563
Bei spi el 89
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- e.thyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 86 % der Theorie, C32H35N7O4S x 2 HCl (613.75/686.68) Massenspektrum: (M+H) + = 614
Beispiel qn
4- [ (5- (N-Aminocarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-dime- thylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Aminocarbonylme- thyl -benzolsulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 88 -
Ausbeute: 83 % der Theorie, c27H3iN703S x 2 HCl (533.7/606.56) Massenspektrum: (M+H) + = 534
Bei spie] 2JL
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- trihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 76 % der Theorie, C31H39N703S x 3 HCl (589.8/699.18) Massenspektrum: (M+H) + = 590
(M+2H)++ = 295.8
Beispiel 92
4'- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3- ethoxycarbonyl -n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 70 % der Theorie, C31H38Ng04S x 2 HCl (590.7/663.62) Massenspektrum: (M+H) + = 591 - 89
Be i sp i e l ___.
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-ben- zyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 55 %" der Theorie, C32H34N6°2S x 2 HCl (566.7/639.62) Massenspektrum: (M+H) + = 567
Beispiel 94
4- [ (5- (N- [ (l-Carboxy-2-aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2 - yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- [ (1-Ethoxycarbonyl -2 -aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 55 % der Theorie, C31H30N8OgS x HCl (642.70/679.16) Massenspektrum: (M+H) + = 643
Beispiel 95
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -n-butansulfonylamino) -1-eth- oxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -n-butansulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 77 % der Theorie, - 90 -
C27H38Ng04S x 2 HCl (542.72/615.64) Massenspektrum: (M+H) + = 543
Bei spi ei 9_£
4- [ (5- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methoxycarbonyl- methyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl- lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Methanol .
Ausbeute: 67 % der Theorie, 28H26N6°4S x HCl (542.63/579.09)
Massenspektrum: (M+H) + = 543
(M+2H)++ = 272
(M+H+Na)2+ = 283
Beispiel -LZ
4- [ (5- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - T-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -methoxycarbonyl- benzamidin
0.7 g (1.2 mMol) 4- [ (5- (N-Methoxycarbonylmethyl -chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und 0.66 g (4.8 mMol) Kaliumcarbonat werden in 5 ml Wasser und 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.12 g (1.3 mMol) Methylchloroformiat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol 40:1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt . Ausbeute: 0.26 g (36 % der Theorie), C30H28NgOgS (600.66) Massenspektrum: (M+H) + = 601
(M+Na)+ = 623 91 -
Beispiel 98
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonyl-ami- no) -1-carboxymethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonyl-amino) -1-ethoxycarbonylmethyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 60 % der Theorie, 30H3lN7O4S x HCl (585.67/622.13) Massenspektrum: (M+H) + = 586
Bei spi l 2_ä
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (eth- oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- αthyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocar- bonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 85 % der Theorie, C31H37N7O5S x 2 HCl (619.76/692.68) Massenspektrum: (M+H) + = 620
(M+2H)++ = 310.8
B isp el mn
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-n-propyl) -benzolsulfonylamino) - l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- n-propyl) -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol, - 92 -
Ausbeute: 83 % der Theorie, C33H3gNg02S x 2 HCl (580.8/653.7) Massenspektrum: (M+H) + = 581
(M+2H) ++ = 291
Bei spi el 1Q1
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (carb- oxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocar- bonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 94 % der Theorie, C29H33N7O5S x 2 HCl (591.71/664.64) Massenspektrum: (M+H) + = 592
Beispiel 1 2
4"- [ (5- (N- (2 -Methyl-propyloxycarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -meth- oxycarbonyl-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N- (2-Methyl-propyloxycarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Methyl- chloroformiat in Aceton/Wasser . Ausbeute: 25 % der Theorie, c33H34N60gS (642.74) Massenspektrum: (M+H) + = 643
(M+Na)+ = 665 - 93 -
Beispiel 1 3
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-isochinolin-5-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl - isochinolin-5-yl-sulfonylamino) -methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 98 % der Theorie, C29H28N604S x HCl (556.65/593.11) Massenspektrum: (M+H) + = 557
Bei spi ei 1Q4
4- [ (5- ( Isochinolin-5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Isochinolin-5-yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 48 % der Theorie, C25H22N6°2S x HC1 (470.55/507.02) Massenspektrum: (M+H) + = 471
Bpic-p-jp-i m-;
4- [ (5- (N- (2-Pyrrolidino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-benzyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Pyrrolidino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 53 % der Theorie, c34H3gNg02S x 2 HCl (592.8/665.7) Massenspektrum: (M+H) + = 593
(M+2H)++ = 297 - 94 -
Be i sp i el 1 06
4- [ (5- (N- (2-Pyrrolidino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3-eth- oxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le 4- [ (5- (N- (2-Pyrrolidino-ethyl) - benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzo- nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 33 % der Theorie, C33H40N6°4S x 2 HC1 (616.8/689.7) Massenspektrum: (M+H) + = 617
(M+2H)++ = 309
Beispiel 1 7
4- [ (5- (N- (3-Piperidino-n-propyl) -benzolsulfonylamino) -1-ben- zyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Piperidino- n-propyl) -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 56 % der Theorie, C36H40N6°2S x 2 HCl (620.8/693.7) Massenspektrum: (M+H) + = 621
Beispiel ins
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- 1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 67 % der Theorie, C26H27 504S x HCl (505.60/542.06) Massenspektrum: (M+H) + = 506 - 95 -
Bei spiel 1Q9
4- t (5- (N-carboxymethyl-isochinolin-5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-ethoxycarbonylme- thyl-isochinolin- 5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in
Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 90 % der Theorie,
C27H24Ng04S x HCl (528.60/565.06)
Massenspektrum: (M+H) + = 529
Bei spi el HO
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3- ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl -n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 78 % der Theorie, C32H40N6°4S x 2 HCl (604.8/677.7) Massenspektrum: (M+H) + = 605
B ispiel -in
4- [ (5- (N- (3-Piperidino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3-eth- oxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Piperidino-pro- pyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 96 -
Ausbeute: 72 % der Theorie, C35H44N6°4S x 2 HCl (644.8/717.7) Massenspektrum: (M+H) + = 645
Beispiel T i
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3- carboxy-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihyrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 79 % der Theorie, C30H3gNgO4S x 2 HCl (576.7/649.6) Massenspektrum: (M+H) + = 577
B-icjp-ip H3
4- [ (5- (N- (3-Piperidino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3-carb- o-xy-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N- (3-Piperidino-propyl) - benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 64 % der Theorie, c33H4θNg04S x 2 HCl (616.8/689.7) Massenspektrum: (M+H) + = 617 - 97 -
Bei sp l 114
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (4- methoxycarbonyl-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (4 -methoxycarbonyl-benzyl) -1H- benzimidazol-2--.yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 78 % der Theorie, C34H3 Ng04S x 2 HCl (624.8/697.7) Massenspektrum: (M+H) + = 625
Beispiel 115
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- ethoxycarbonyl) -ethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl) -ethyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 84 % der Theorie, C30H3gNgO4S x 2 HCl (576.73/651.65) Massenspektrum: (M+H) + = 577
Beispiel llfi
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 98 -
Ausbeute: 81 % der Theorie, C31H38Ng04S x 2 HCl (590.75/663.67) Massenspektrum: (M+H) + = 591
(M+2H)++ = 296
Bei spi el 117
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- carboxy-ethyl)~-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 44- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 92 % der Theorie, C28H32N6°4S x 2 HCl (548.67/621.59) Massenspektrum: (M+H) + = 549
Beispiel n8
4— [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- carboxy-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (3 -Dimethylamino- propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 42 % der Theorie, c29H34Ng04S x 2 HCl (548.67/621.59) Massenspektrum: (M+H) + = 549 - 99 -
is iel 119
4- [ (5- (N-Phenyl-N- (3 -carboxy-propyl) -aminocarbonyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N- (3-eth- oxycarbonyl-propyl) -aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in
Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 78 % der Theorie,
C27H27N5O3 x HCl (469.55/506.02)
Massenspektrum: (M+H) + = 470
Beispiel 120
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -methansulfonylamino) -1- (2- ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- propyl) -methansulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 90 % der Theorie, 26H36N6θ4s x 2 HCl (528.68/601.61) Massenspektrum: (M+H) + = 529
ispiel 191
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -methansulfonylamino) -1- (2- ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -methansulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. - 100 -
Ausbeute: 94 % der Theorie, 25H34N6°4S x 2 HC1 (514.65/587.57) Massenspektrum: (M+H) + = 515
Beispiel 1 2
4- [ (5- (2-Dimethylamino-ethylaminosulfonyl) -1-benzyl -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-Dimethylamino- ethylaminosulfonyl) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 84 % der Theorie, C26H30N6°2S x 2 HCl (490.6/563.6) Massenspektrum: (M+H) + = 491
Beispiel 123
4- [ (5- (N-Methyloxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N1 - isobutyloxycarbonyl- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Methyloxycarbonyl- methyl-chinolin- 8 -yl -sulfonylamino) - 1-methyl - lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäure- isobutylester in Aceton/Wasser . Ausbeute: 41 % der Theorie, C33H34 gOgS (642.75) Massenspektrum: (M+H) + = 643
(M+Na)+ = 665 - 101 -
Be i spie l 124.
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -methansulfonylamino) -1- (2- carboxy-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-pro- pyl) -methansulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl)-methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 63 % der Theorie, 24H32N6°4S x 2 HCl (500.62/573.54) Massenspektrum: (M+H) + = 501
Beispiel 125
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -methansulfonylamino) -1- (2- carboxy-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -methansulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 72 % der Theorie, C23H30N6°4S x 2 HCl (486.6/559.52) Massenspektrum: (M+H) + = 487
Beispiel 126
4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -cyclohexyloxycarbonyl-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäure- cyclohexylester in Aceton/Wasser. - 102 -
Ausbeute: 61 % der Theorie, C3gH38NgOgS (682.81) Massenspektrum: (M+H) + = 683
(M+Na)+ = 705
Bei spi el 1 97
4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl -chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N1 -benzyloxycarbonyl- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) - 1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäure- benzylester in Aceton/Wasser . Ausbeute: 65 % der Theorie, C37H34N O S (690.79) Massenspektrum: (M+H) + = 691
(M+Na)+ = 713
B pi el 1 98
4- [ (5- (4-Dimethylamino-piperidino) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Dimethylamino-pi- peridino) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, C22H28N6 2 HCl (376.51/449.42) Massenspektrum: (M+H) + = 377 - 103 -
Beispiel 129
4- [ (5- (4-Dimethylamino-piperidino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Dimethylamino-pi- peridino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, 27H36N6°2 x 2 HC1 (476.63/549.56) Massenspektrum: (M+H) + = 477
Beispiel 130
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -methansulfonylamino) -1- (3- ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -methansulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonylmethylaminocar- bonyl propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und S.alzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 98 % der Theorie, C28H39N7θ5S x 2 HCl (585.74/658.67) Massenspektrum: (M+H) + = 586
Beispiel 1 1
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -methansulfonylamino) -1- (3- ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -methansulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -1H- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 94 % der Theorie, c26H3gNg04S x 2 HCl (528.69/601.62) Massenspektrum: (M+H) + = 529 - 104 -
Bei spiel 132
4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N1 -ethyloxycarbonyl- benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonyl- methyl -chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäure- ethylester in Aceton/Wasser . Ausbeute: 63 % der Theorie,
C32H32N6°6S (628.71) Massenspektrum: (M+H) + = 629
Bei spi el 133
4- [ (5- (N-Methyl-piperidinocarbonylamino-1- (3 -ethoxycarbonyl- propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-piperidino- carbonylamino-1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 21 % der Theorie, C28H36N6°3 x HCl (504.64/541.11) Massenspektrum: (M+H) + = 505
(M+2H)++ = 253
Beispiel 134
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -ethyloxycarbonyl-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -N' -ethyloxycarbonyl-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. - 105 -
Ausbeute: 70 % der Theorie, C3oH28Ng06S (600.66) Massenspektrum: (M+H) + = 601
(M-H) ' = 599
(M+Na)+ = 623
Beispiel 135
4- [ (5- (N-Methyl-piperidinocarbonylamino) -1- (3-carboxy-propyl) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Methyl-piperi- dinocarbonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 63 % der Theorie, C26H32N6°3 x HC1 (476.59/513.05) Massenspektrum: (M+H) + = 477
Beispiel 136
4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (eth- oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbo- nylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, c33H4iN705S x 2 HCl (647.81/720.74) Massenspektrum: (M+H) + = 648
(M+2H)++ = 324.8 - 106 -
Beispiel 1 7
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-ethyl-aminosulfonyl) -1- (3- ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -N-ethyl-aminosulfonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 64 % der Theorie, C27H38N6°4S x 2 HCl (542.7/615.6) Massenspektrum: (M+H) + = 543
Beispiel 138
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -aminosulfonyl) -1- (3-ethoxy- carbonyl -propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -aminosulfonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 93 % der Theorie, c25H34Ng04S x 2 HCl (514.7/587.6)
Massenspektrum: (M+H) + = 515
Beispiel q
4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (carb- oxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbo- nylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. - 107 -
Ausbeute: 78 % der Theorie, c31H37N7θ5S x 2 HCl (619.76/692.69) Massenspektrum: (M+H) + = 620
(M+2H)++ = 311
(M+H+Na)++ = 322
Bei spiel 140.
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -ethylaminosulfonyl) -1- (3- carboxy-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -ethylaminosulfonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 86 % der Theorie, C25H34N6°4S x 2 HCl (514.7/587.6) Massenspektrum: (M+H) + = 515
Beispiel 141
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-phenylami- nocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl ) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 88 % der Theorie, C28H30N6°4 x HC1 (514.6/551.05) Massenspektrum: (M+H) + = 515 - 108 -
Bei piel 142
4- [ (5- (N-Carboxymethylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbo- nyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl ) - 1-methyl-1H- benzimidazol-2=yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 33 % der Theorie, C27H26N6°4 x HC1 (498.55/535.13) Massenspektrum: (M+H) + = 499
Beispiel 143
4- [ (5- (2-Dimethylamino-ethylaminosulfonyl) -1- (3 -carboxy-pro- pyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (2-Dimethylamino- ethylaminosulfonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 75 % der Theorie, c23H3θNg04S x 2 HCl (486.6/559.5) Massenspektrum: (M+H) + = 487
Beispiel 144
4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonyl-ami- no) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
a. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l- (ethoxycarbonylmethylamino- carbonyl ethyl ) -IH-benzimi dazol -2-yl . -methyl 1 -benzonitril
2.7 g (6.1 mMol) 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-carboxymethyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril, 0.85 g (6.1 mMol) Gly- cinethylester-hydrochlorid und 1.5 g (15 mMol) Triethylamin - 109 -
werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (7.5 mMol) 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' , N1 -tetramethyl- uroniumtetrafluorborat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol 99:1 und 98:2 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.9 g (59 % der Theorie), Schmelzpunkt: 166-168°C.
b. 4- [ (5- (N- (l-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -IH-benzi i azol -2-yl ) -methyl1 -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel lb aus 4- [ (5-Benzolsulfonyl-
1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -IH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril, 2- (Chlormethyl) -N-methyl-piperidin und Kaliumcarbonat in Aceton. Ausbeute: 38 % der Theorie, C34H38N6°5S (642.79) Massenspektrum: (M+H) + = 643
c . 4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimi- dazol -2-yl ) -methyl 1 -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie, c34H4iN705S x 2 HCl (659.82/732.75) Massenspektrum: (M+H) + = 660 (M+2H)++ = 330.7 - H O -
Beispiel 145
4- [ (5- (N- (N' -Ethoxycarbonylmethyl-N' -methyl-aminocarbonylmethyl) -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (N' -Ethoxycarbonylmethyl -N' -methyl-aminocarbonylmethyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salz/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 52 % der Theorie, C32H33N7O5S x HCl (627.73/664.19) Massenspektrum: (M+H) + = 628
Bei spi l 146
4- [ (5- (N-Methyl -piperidinocarbonylamino) -1 -benzyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-piperidino- carbonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 57 % der Theorie, C29H32N6° x HCl (480.62./517.08 ) Massenspektrum: (M+H) + = 481
Bei piel 147
4- [ (5- (N- (N' -Carboxymethyl-N' -methyl-aminocarbonylmethyl) - chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (N' -Ethoxycarbo- nylmethyl-N1 -methyl-aminocarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 69 % der Theorie, - 111 -
C30H29N7O5S x HCl (599.67/636.13) Massenspektrum: (M+H) + = 600
Bei spiel 148
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - N ' -cyclohexyloxycarbonyl-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäurecyclohexylester in Tetrahydrofuran/Wasser . Ausbeute: 48 % der Theorie, C38H 1 7O7S (739.86) Massenspektrum: (M+H) + = 740
(M+2H) ++ = 370.8
(M+H+Na)++ = 381.6
Beispiel 149
4-- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - N' -benzyloxycarbonyl-benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäurebenzylester in Tetrahydrofuran/Wasser. Ausbeute: 38 % der Theorie, C39H37N7O7S (747.85) Massenspektrum: (M+H) + = 748
(M+Na)+ = 770
(M+H+Na)++ = 385.2 - 112 -
Beispiel 1 0
4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochloid und Natriumhydroxid in Ethanol . Ausbeute: 83 % der Theorie, C32H37N7O5S x 2 HCl (631.77/704.7) Massenspektrum: (M+H) + = 632
(M+2H)++ = 316.8
Beispiel 1 1
4- [ (5- (2-Dimethylamino-ethylaminocarbonyl) -1- (ethoxycarbonyl- methylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-Dimethylamino- ethylaminocarbonyl) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- methyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 95 % der Theorie, C26H33N7O4 x 2 HCl (507.61/580.54) Massenspektrum: (M+H) + = 508
Beispiel 1 2
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. 113
Ausbeute: 82 % der Theorie, C22H30N6°2S x 2 HCl (442.6/515.5) Massenspektrum: (M+H) + = 443
Beispiel 153
4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a . A -Cycl ohexyl. carbonyl ami no- 2 -n tro- f 1 uorben nl
15.6 g (0.1 Mol) 4-Fluor 3-nitro-anilin und 17.9 g (0.11 Mol) Cyclohexylcarbonsäurechlorid werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 12.1 g (0.12 Mol) Triethylamin 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 17.1 g (64 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Petrolether = 9:1)
b. 4- [4-Cyclohexylcarbonylamino-2-nitro-phenylamino] butter- säure-tert .bntyl ester
Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-Cyclohexylcarbonylamino- 2-nitro-fluorbenzol, Aminobuttersäure-tert .butylester und Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 49 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 50:1)
c . 4 - [4 -Cyclohexylcarbonylamino-2 -amino-phenylamino] butter-
≤äure-tert . butyl ester
Hergestellt analog Beispiel 7c aus 4 - [4 -Cyclohexylcarbonyl - amino-2 -nitro-phenylamino] buttersäure-tert . butylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstof f in Methanol . Ausbeute : 94 % der Theorie ,
Rf -Wert : 0 . 5 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) - 114 -
d. 4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3-tert .butyloxycarbonyl- propyl . -1 H-benzi midazol -2-yl . -methyl 1 -benznni t i 1
0.65 g (4.0 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure und 0.65 g (4.0 mMol) N,N' -Carbonyldiimidazol werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 1.3 g (3.5 mMol) 4- [4-Cyclohexylcarbonylamino-2-amino- phenylamino] buttersäure-tert .butylester wird weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Eisessig 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand auf Wasser gegossen, mit Ammoniak basich gestellt und mit Essig- ester extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol 50:1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 0.9 g (52 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
e. 4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3 -ethoxycarbonyl -propyl-
1_H-ben i i dazol -2-yl . -methyl 1 -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- amino-1- (3-tert .butyloxycarbonyl -propyl) - IH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 95 % der Theorie, C28H35N5O3 x HCl (489.62/526.08) Massenspektrum: (M+H) + = 490
Beispiel i R4
4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (4-ethoxycarbonyl-butyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- amino-1- (4-ethoxycarbonyl-butyl) -lH-benzimidazol-2-yl)~-me- thyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. - 115 -
Ausbeute: 79 % der Theorie, C29H37N5O3 x HCl (503.64/540.11) Massenspektrum: (M+H) + = 504
Beispiel 155
4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3 -carboxy-propyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- amino-1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/- Wasser .
Ausbeute: 100 % der Theorie, C2 H31N5θ3 x HCl (461.57/498.03) Massenspektrum: (M+H) + = 462
Beispiel 156
4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (4-carboxy-butyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- amino-1- (4 -ethoxycarbonyl -butyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.
Ausbeute: 98 % der Theorie, C27H33N5O3 x HCl (475.59/512.05) Massenspektrum: (M+H) + = 476
Beispiel ιc.7
4- [ (5-Cyclohexylmethylaminocarbonyl-l- (3 -ethoxycarbonyl -propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexylmethylaminocarbonyl -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol - 116 -
Ausbeute: 67 % der Theorie, C29H37N5O3 x HCl (503.66/540.12) Massenspektrum: (M+H) + = 504
Beispiel 1 ς8
4- [ (5- (N-Cyclohexyl-methylaminocarbonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl- propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclohexyl-methylaminocarbonyl-1- (3 -ethoxycarbonyl -propyl- lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 64 % der Theorie, C29H37N5O3 x HCl (503.66/540.12) Massenspektrum: (M+H) + = 504
Beispiel 159
4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexylcarbonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl- propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le 4- [ (5- (N-Methyl -cyclohexylcar- bonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl -propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 74 % der Theorie, C29H37N5O3 x HCl (503.65/540.11) Massenspektrum: (M+H) + = 504
Beispiel i 0
4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexylcarbonylamino) -1- (4 -ethoxycarbonyl- butyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexyl- carbonyla ino) -1- (4 -ethoxycarbonyl-butyl) -lH-benzimidazol- -yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 117 -
Ausbeute: 87 % der Theorie, C30H39N5O3 x HCl (517.68/554.15) Massenspektrum: (M+H) + = 518
Bei spiel—161
4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexylcarbonylamino) -1- (3-carboxy-propyl) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexyl- carbonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in
Ethanol/Wasser .
Ausbeute: 44 % der Theorie,
C27H33N5O3 x HCl (475.59/512.06)
Massenspektrum: (M+H) + = 476
Beispiel 162
4- [ (5- (N-Methyl -cyclohexylcarbonylamino) -1- (4-carboxy-butyl) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexyl- carbonylamino) -1- (4-ethoxycarbonyl-butyl-lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in
Ethanol/Wasser .
Ausbeute: 47 % der Theorie,
C28H35N503 x HCl (489.62/526.08)
Massenspektrum: (M+H) + = 490
Beispiel Λ f, _
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl-propyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl- propyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -" methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol - 118 -
Ausbeute: 61 % der Theorie, c24H3iN504S x HCl (485.6/522.1) Massenspektrum: (M+H) + = 486
Beispiel 16A
4- [ (5- (N- (4-Ethoxycarbonyl-butyl) -ethylaminosulfonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (4 -Ethoxycarbonyl- butyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C25H33N5O4S x HCl (499.6/536.1) Massenspektrum: (M+H) + = 500
Bei.spi el 165
4- [ (5- (N- (3-Carboxy-propyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl- propyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .
Ausbeute: 66 % der Theorie, C22H27N5O4S x HCl (457.6/494.1) Massenspektrum: (M+H) + = 458
Beispiel 1 6
4- [ (5- (N- (4-Carboxy-butyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (4 -Ethoxycarbonyl- butyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . - 119 -
Ausbeute: 66 % der Theorie, C23H29N5O4S x HCl (471.6/508.1) Massenspektrum: (M+H) + = 472
Bei spiel 167
4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl -ethyl) -ethylaminosulfonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl - ethyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 18 % der Theorie, C23H29N504S x HCl (471.6/508.1) Massenspektrum: (M+H) + = 472
Beispiel 168
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid
a-. 2 -Methyl ami no- -nitro-ani 1 i n
12.5 g (0.079 Mol) 2-Fluor-5-nitroanilin und 100 ml Methylamin (40% in Wasser) werden 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 12.0 g (91 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 6:4)
b. 5-Ni ro- 1-methyl -ben imi a ol -2-on
3.4 g (0.02 Mol) 2-Methylamino-5-nitro-anilin und 3.9 g (0.024 Mol) N,N' -Carbonyldiimidazol werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 3.1 g (86 % der Theorie), C8H7N303 x HCl (193.17) Massenspektrum: M+ = 193 - 120 -
C. 5-Ni tro-9-r.hl nr-1 -methyl -benzi mi daznl
2.1 g (0.01 Mol) Phosphorpentachlorid werden in 2.5 ml Phos- phoroxychlorid gelöst und nach Zugabe von 1.9 g (0.01 Mol) 5-Nitro-l-methyl-benzimidazol-2-on zwei Stunden bei 125°C gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand auf Eiswasser gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 1.6 g (76 % der Theorie), Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 4:1)
d. 4- .5-Ni tro-1 -methyl -IH-benzimidazol -2 -yll -ami no-benzoni.tri 1 1.5 g (7.1 mMol) 5-Nitro-2-chlor-l-methyl-benzimidazol und 2.1 g (17.5 mMol) 4-Aminobenzonitril werden zwei Stunden bei 150°C verschmolzen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Essigester verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 2.0 g (95 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)
e". 4- .5-Amino-i -methyl -IH-benzimidazol -2 -yll -amino-benzonitril Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [5-Nitro-l-methyl-lH- benzimidazol-2-yl] -amino-benzonitril und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Dimethylformamid. Ausbeute: 55 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)
f . 4- [ (5- (Chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol -2-yl ) -ami ol -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- [5-Amino-l-methyl-lH- benzimidazol-2-yl] -amino-benzonitril und 8-Chinolinsulfon- säurechlorid in Pyridin. Ausbeute: 91 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1) - 121 -
g. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -
1 -methyl-lH-benzimidaznl -2-yl.) -aminol -benznni tri.1
1.0 g (2.2 mMol) 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitril und 0.8 g ( 2.5 mMol) Cäsiumcarbonat werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.4 g ( 2.5 mMol) Bromessigsäureethylester 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 0.8 g (70 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)
h. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl -1 H-ben i i a nl -2-yl . -aminol -benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol- 2-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 86 % der Theorie, C28H27N7O4S x HCl (557.64/594.11) Massenspektrum: (M+H) + = 558
Be i spi el I g q
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- IH-benzimidazol- 2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .
Ausbeute: 78 % der Theorie, C26H23N704S x HCl (529.52/565.98) Massenspektrum: (M+H) + = 530 - 122 -
Bei pi l 17.Q
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -tert .butyloxycarbonyl -benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -N' -tert .butyloxycarbonyl-benzamidin und Natriumhydroxid in Ethanol . Ausbeute: 64 % der Theorie, C32H32N6O6S (628.71) Massenspektrum: (M+H) + = 629
Beispiel 171
4- [ (5- (4-Methyl-piperazino) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt anlog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Methyl-piperazino) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 72 % der Theorie, C20H24N6 x 2 HCl (348.46/421.39) Massenspektrum: (M+H) + = 349
Beispiel 172
4- [ (5- (N- (5 -Ethoxycarbonyl-pentyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (5-Ethoxycarbonyl- pentyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 60 % der Theorie, C26H35N504S x HCl (513.7/550.1) Massenspektrum: (M+H) + = 514 - 123 -
Beispiel 173
4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 %-der Theorie, C20H23N5°2S x HC1 (397.5/434.0) Massenspektrum: (M+H) + = 398
Beispiel 174
4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 90 % der Theorie, C24H21N7O2S x 2HC1 (471.54/544.48) Massenspektrum: (M+H) + = 472
Beispiel 175
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl-propyl) -phenylaminosulfonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl - propyl) -phenylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 41 % der Theorie, c28H3i 504S x HCl (533.7/570.1) Massenspektrum: (M+H) + = 534 - 124 -
Beispiel 176
4- [ (5- (N- (4 -Ethoxycarbonyl-butyl) -isobutylammosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-N- (4 -Ethoxycarbonyl) - n-butyl-N-isobutylammosulfonyl-1-methyl -IH-benzimidazol-2 -yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 %-der Theorie, C27H37N5O4S x HCl (527.7/564.2) Massenspektrum: (M+H) + = 528
Beispiel 177
4- [ (5- (2-Dimethylamino-ethylsulfonyl) -1-methyl -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-Dimethylamino- ethylsulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 78 % der Theorie, e20H25N5°2s x HCl (399.52/472.44) Massenspektrum: (M+H) + = 400
Beispiel 178
4- [ (5- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidinosulfonyl) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2 -Ethoxycarbonyl- pyrrolidin-1-yl-sulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 64 % der Theorie, C23H27N5O4S x HCl (469.6/506.0) Massenspektrum: (M+H) + = 470 - 125 -
Beispiel 179
4- [ (5- (4-Oxo-3.4-dihydro-phthalazin-l-yl) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Oxo-3.4-dihydro- phthalazin-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 90 %-der Theorie, c24H20N6o x HC1 (408.5/444.9) Massenspektrum: (M+H) + = 409
Beispiel 180
4- [ (5- (2-Carboxy-pyrrolidinosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (2 -Ethoxycarbonyl- pyrrolidinosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 85 % der Theorie, C 1H23N5O4S X HCl (441.5/477.96) Massenspektrum: (M+H) + = 442
Beispiel 1 R1
4- [ (5 -Benzylaminocarbonyl-1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzylaminocarbonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 72 % der Theorie, C24H23N5O x HCl (397.49/470.42) Massenspektrum: (M+H) + = 398 - 126 -
Beispiel 182
4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 2- (4-Cyannphenyl . -mal onsäπre- er . πtyl ester-methyl ester 1.7 g (0.01 Mol) 4-Cyanophenylessigsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 0.48 g
(0.01 Mol) Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und 15 Minuten bei 60°C gerührt. Anschließend werden 1.5 ml (0.01 Mol) Brom- essigsäure-tert .butylester bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlung auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (4:1) eluiert. Ausbeute: 1.5 g (52 % der Theorie), Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
b. 2- -Cyanophenyl ) -mal onsänre-mono-ter .butylester
1.5 g (5.2 mMol) 2- (4 -Cyanophenyl ) -malonsäure-tert . butylester- methylester und 0.6 g (15 mMol) Natriumhydroxid werden in 25 ml Ethanol und 5 ml Wasser zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5 % Ethanol eluiert. Ausbeute: 950 mg (67 % d. Theorie) , Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c. 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (tert- h-ntoxycarbonyl methyl .methyl 1 -benzoni ril
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 2- (4 -Cyanophenyl) -malon- säure-mono-tert .butylester und 4-Pyrrolidinosulfonyl-2-amino-N- methylanilin in N.N1 -Carbonyldiimidazol/Tetrahydrofuran und Eisessig . - 127 -
Ausbeute: 47 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -
(ethoxycarbonylmethyl methyl 1 -benzami di n-hydrnchl ori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Pyrrolidin-l-yl-sul- fonyl-1-methyl -lH-benzimidazol-2-yl) - (tert .butoxycarbonylme- thyl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 63 % der Theorie, C24H29N5O4S x HCl (483.6/520.1) Massenspektrum: (M+H) + = 484
Bei spi el 183
4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 92 % der Theorie,
C30H30NgO4S x HCl (570.68/607.14)
Massenspektrum: (M+H) + = 571
Beispiel 184
4- [ (5- (N- (2 -Carboxy-ethyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . - 128 -
Ausbeute: 67 % der Theorie,
C28H26N6°4S x HCl (542.63/585.09) Massenspektrum: (M+H) + = 543
Beispiel 185
4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 95 % der Theorie, C23H26N4° x HCl (374.49/410.95) Massenspektrum: (M+H) + = 375
Beispiel 1 P6
4- [ (5- (α-Ethoxycarbonyl) benzylaminocarbonyl-1-methyl -IH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (α-Ethoxycarbonyl) - benzylaminocarbonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 69 % der Theorie, C27H27N5O3 x HCl (469.55/506.01) Massenspektrum: (M+H) + = 470
Beispiel 187
4- [ (5- (α-Carboxy) benzylaminocarbonyl-1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (α-Ethoxycarbonyl) - benzylaminocarbonyl-1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid. - 129 -
Ausbeute: 91 % der Theorie, C25H23N5O3 x HCl (441.5/477.96) Massenspektrum: (M+H) + = 442
Beispiel 188
4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (carboxymethyl) methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, C22H25N5O4S x HCl (455.5/491.96) Massenspektrum: (M+H) + = 456
Beispiel 189
4- [ (5- (Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl) - 1-methyl-IH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
a. 4- (Cyclohexyl carbonyl . -chl rbenzol
Zu einer Mischung von 80 ml (0.78 Mol) Chlorbenzol und 30 g (0.22 Mol) Aluminiumchlorid werden bei 15-20°C 24 ml (0.18 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid zugetropft . Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 50°C erwärmt. Nach Abkühlung wird danach mit Eiswasser/konz . Salzsäure zersetzt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird am Hochvakuum (2 mm, 105- 115°C) destilliert. Die gewünschte Fraktion wird mit Wasser versetzt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 6.6 g (16 % der Theorie), c13Hi5C10 (222.72) Massenspektrum: M+ = 222 - 130 -
b . 4 - ( Cycl ohexyl carbonyl. ) - 2 -n i trn- nhl orbenzol
Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C portionsweise 6.4 g (28.8 mMol) 4- (Cycloyhexylcarbonyl) -chlorbenzol gegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7.3 g (95 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid = 2:1)
c. 4- (Cyclohexyl carbonyl.) -2-ni tro-N-methyl -ani 1 i Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4- (Cyclohexylcarbonyl) - 2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 96.5 % der Theorie, C14H18N2°3 (262.31) Massenspektrum: M+ = 262
d. 4- (Cycl ohexyl carbonyl) -2-am no-N-methyl -ani 1 in
2.6 g (0.01 Mol) 4- (Cyclohexylcarbonyl) -2-nitro-N-methyl-anilin werden in 100 ml Essigester und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert . Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft .
Ausbeute: 2.2 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e. 4- [ (5 -Cyclohexylcarbonyl- 1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benznni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4- (Cyclohexylcarbonyl) - 2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und
N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, und Eisessig.
Ausbeute: 74 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) - 131 -
f. 4- [ (5- (Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl) - 1-methyl -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 4- [ (5- (Cyclohexyl -
(hydroxy) methyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -ben- zoni t.ri 1
715 mg (2.0 mMol) 4- [ (5 -Cyclohexylcarbonyl -lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzonitril, 1.0 ml n-Propylamin und 1.0 g Na- triumacetat werden in 30 ml Methanol, 2 ml Wasser und 2 ml Eisessig gelöst und portionsweise mit 1.5 g (39.6 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-10 % Ethanol eluiert. Ausbeute: 100 mg (12 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.1 und 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol
= 19:1)
g. 4- [ (5 -Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl-1-methyl-IH-benz- imi dazol -2-yl . -methyl 1 -benzamidin-d hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl-1-methyl -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 100 % der Theorie,
C26H35N5 x 2 HCl (417.61/490.54) Massenspektrum: (M+H) + = 418
Beispiel IQn
4- [ (5- (Cyclohexyl- (methoxy) methyl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Cyclohexyl- (hydroxy) - methyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol. Ausbeute: 75 % der Theorie, - 132 -
C24H30N4° x HC1 (390.54/427.0) Massenspektrum: (M+H) + = 391
Beispiel 191
4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a ..1 - (4-Chl or-benzoyl . -cycl ohexyl 1 -essigs ure
8.4 g (0.04 Mol) 4- (4-Chlorphenyl) -4-oxo-buttersäure werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 5.8 g (0.12 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt und 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 8.9 ml ( 0.06 Mol) 1.5-Diiodpentan wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, das Tetrahydrofuran abdestilliert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (1 bis 2 %) eluiert. Ausbeute: 6.2 g (55 % d. Theorie).
b. M - -Chl or-3-ni tro-henzoyl . -cycl ohexyl 1 -essigsaure Hergestellt analog Beispiel 189b aus [1- (4 -Chlor-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsaure und rauchender Salpetersäure.
Ausbeute: 96 % der Theorie.
c. ri- U -N-Methyl mi o-3 -nitro-benznyl . -cyclohexyll -ess gs ure Hergestellt analog Beispiel 7b aus [1- (4-Chlor-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsaure und Methylaminlösung.
Ausbeute: 93 % der Theorie.
d. 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-nitro- N-me hyl ani 1 i
Zu 25 ml Eisessig werden langsam 2.5 ml Hydrazinhydrat getropft und anschließend 2.4 g (7.5 mMol) [1- (4-N-Methylamino-3-nitro- - 133 -
benzoyl) -cyclohexyl] -essigsaure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit Wasser verdünnt . Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 2.0 g (85 % d. Theorie).
e . 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-amino-
N-methyl ni 1 in
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spi- ro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-nitro-N-methylanilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Dimethylformamid.
Ausbeute: 80 % der Theorie.
f . 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -1-methyl-
IH-benzi i dazol -2-yl ) -methyl! -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4- [ (5- (4-0xo-2.3-diaza-spi- ro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-amino-N-methylanilin, 4 -Cyanophenyl- essigsaure und N.N1 -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eisessig.
Ausbeute: 49 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
g. 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) - 1-methyl-
1H-benzimi d ol -2-yl . -methyl 1 -benzam d n-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spi- ro [5.5] undec-1-en-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 70 % der Theorie,
C25H28NgO x HCl (428.5/465.0) Massenspektrum: (M+H) + = 429 - 134 -
Beispiel 199.
4- [ (5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsäure- ethyl st r
4.9 g (0.015 Mol) [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsaure werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (0.015 Mol) N.N' -Carbonyldiimidazol 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Lösung und Zugabe von 30 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Methanol (1-5 %) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 2.4 g (48 % der Theorie).
b. [1- (4-Methylamino-3-amino-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsäure- me hyl est.er
Hergestellt analog Beispiel lc aus [1- (4-Methylamino-3-nitro- benzoyl) -cyclohexyl] -essigsäuremethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 96 % der Theorie.
c. 4- [ (5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) - -methyl-lH-benzimi daznl -2-yl.) -methyl ! -benzoni tril
Hergestellt analog Beispiel 24f aus [1- (4 -Methylamino-3 -amino- benzoyl) -cyclohexyl] -essigsäuremethylester, 4-Cyanophenylessig- säure und N.N1 -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig. Ausbeute: 66 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) - 135 -
d. 4- [ (5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) - 1-methyl -I.H-benzimi dazol -2-yl , -methyl 1 -benzamidi n-hydrnchl nri d Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1-Ethoxycarbonylmethyl -cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-methyl-IH-benzimidazol -2-yl ) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 55 % der Theorie, C27H32N4O3 x HCl (460.6/497.0) Massenspektrum: (M+H) + = 461
Beispiel 193
4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. D chl or- (4-chl orphenyl . -phosphin
Zu einer Suspension von 53.3 g (0.4 Mol) Aluminiumchlorid in 40 ml (0.39 Mol) Chlorbenzol werden 104.8 ml (1.2 Mol) Phos- phortrichlorid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden innerhalb von 30 Minuten 37.2 ml (0.4 Mol) Phosphoroxidchlorid bei 83 °C zugetropft. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird der Rückstand mit Petrolether verrührt und abdekantiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Hochvakuum bei 57-61°C und 0.048-0.035 mbar destilliert. Ausbeute: 45.6 g (55 % d. Theorie) .
b. (4-Chl rphenyl) -phosphonigsäuredi ethyl est r
Zu einer Lösung von 14.9 ml (0.184 Mol) Pyridin und 10.8 ml (0.184 Mol) Ethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb einer Stunde unter Kühlung eine Lösung von 17.9 g (0.083 Mol) Dichlor- (4 -chlorphenyl) -phosphin in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und eingedampft. Der Rückstand wird bei 80- 83°C und 0.19 mbar destilliert. Ausbeute: 11.7 g (61 % d. Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) - 13 6 -
C (4-Chlorphenyl ) -n-pen yl. -phnsphi nsänreethyl ester 3.5 g (15 mMol) (4 -Chlorphenyl) -phosphonigsäurediethylester und 3 ml (24.7 mMol) n-Pentylbromid werden unter Rühren 90 Minuten auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte klare Lösung wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (7:3 bis 1:1) eluiert.
Ausbeute: 2.7 g (66 % d. Theorie), C13H2oCl02P (274.74) Massenspektrum^ M+ = 274
d. .4-Chl or-3-ni tro-phenyl . -n-pentyl -phosphinsäureethyl ester Hergestellt analog Beispiel 189b aus (4 -Chlorphenyl) -n-pentyl - phosphinsäureethylester und rauchender Salpetersäure. Ausbeute: 56 % der Theorie.
e. (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -n-pentyl -phosphinsäureethyl - ester
Hergestellt analog Beispiel 7b aus (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - n-pentyl-phosphinsäureethylester und Methylaminlösung. Ausbeute: 100 % der Theorie.
f-. (4 -Methylamino-3 -amino-phenyl) -n-pentyl-phosphinsäureethyl - ester ___
Hergestellt analog Beispiel lc aus (4-Methylamino-3-nitro-phe- nyl) -n-pentyl-phosphinsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Ethanol. Ausbeute: 100 % der Theorie.
g. 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -1-methyl-lH-benzimida-
-Zθl-2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus (4 -Methylamino- 3 -amino-phenyl) -n-pentyl-phosphinsäureethylester, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Eisessig. Ausbeute: 43.7 % der Theorie. - 137 -
h . 4 - [ ( 5 - (n-Pentyl -O-ethyl -phosphinyl ) - 1 -methyl - lH-benzimida- ol -2-yl) -methyl 1 -benzami i n-hydrnchl ori d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl- phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 78 % der Theorie, c23H3l 4θ2P x HCl (426.51/462.97) Massenspektrum: (M+H) + = 427
Beispiel 1 Q4
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 83 % der Theorie, C26H30N6°2S x 2 HCl (490.64/563.57) Massenspektrum: (M+H) + = 491
Beispiel 1 5
4- [ (5- (n-Pentyl -phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 100 mg (0.2 mMol) 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl- phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid in 5 ml Methylenchlorid werden mit 1.8 ml (14 mMol) Trimethylsilylbromid gegeben. Nach Zugabe von 20 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt . Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand mit Wasser/2N Salzsäure verrieben. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat wird eingedampft, mehrmals mit Ethanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol/Ace- ton verrieben, abgesaugt und getrocknet. - 13 8 -
Ausbeute: 70 mg (74 % der Theorie) C21H27N4O2P x HCl (398.45/434.91) Massenspektrum: (M+H) + = 399
Beispiel 196
4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethoxycarbonylmethyl-phosphinyl) - 1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4- [ (5- (n-Pentyl-phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzonitri 1
0.6 g (1.5 mMol) 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 45 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 ml (15.4 mMol) Trimethylbromsilan versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Solvens wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Natriumacetat auf pH 6 gestellt . Nach zwei Stunden wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 0.37 g (66 % d. heorie),
Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase, 5%ige Natriumchloridlösung/Me- thanol = 1:2)
b. 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethoxycarbonylmethyl-phosphinyl) -1-methyl- IH-ben i i da ol -2-yl . -methyl.l -benznn tri 1
Zu einer Lösung von 370 mg (0.97 mMol) 4- [ (5- (n-Pentyl-phos- phinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril in 7 ml Dimethylformamid werden 170 mg (1.2 mMol) Kaliumcarbonat und 130 mg (1.2 mMol) Bromessigsäureethylester gegeben. Das Reaktiongemisch wird 20 Minuten auf 50°C erhitzt, nach Abkühlung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Citronensäure und Natriumcar- bonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Ethanol (25:1 und 10:1) eluiert. Ausbeute: 0.4 g (88 % d. Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) - 139 -
c. 4- [ (5-n-Pentyl-O-ethoxycarbonylmethyl-phosphinyl) -1-methyl-
1H-benzi azol -2-yl) -methyl 1 -ben amidin-hydrnchl nri d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-n-Pentyl-O-ethoxy- carbonylmethyl-phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, C25H33N4O4P X HCl (484.55/521.01) Massenspektrum: (M+H) + = 485
Beispiel 197
4- [ (5- (n-Pentyl-O-carboxymethyl-phosphinyl) -1-methyl-IH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethoxycar- bonylmethyl-phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . Ausbeute: 74 % der Theorie, C23H29N4O4P X HCl (456.49/492.95) Massenspektrum: (M+H) + = 457
Beispiel 1 8
4- [ (5- (1-Carboxymethyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin
Zu einer Lösung von 160 mg (4 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser und 20 ml Ethanol werden 400 mg (0.8 mMol) 4- [ (5- ( 1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan- 1-yl-carbonyl) -1-methyl-IH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid gegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Eisessig angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 250 mg (72 % d. Theorie) ,
C25H28N4°3 (432.5) Massenspektrum: (M+H) + = 433 - 140 -
Beispiel i 9
4- [ (5- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a . 4 -Fluor- 3 -n i tro-N- ( 5 -brnmbutyl oxy) -an il i.n
Zu einer Lösung von 3.7 g (0.024 Mol) 4-Fluor-3-nitro-anilin in 100 ml Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 3 ml Triethylamin bei Raumtemperatur 4.8 g (0.024 Mol) 5-Bromvaleriansäurechlorid zugetropft . Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 7.0 g (92 % d. Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7)
b. 4- (2-Oxo-p peri in-l -yl . -2-ni ro-f1 uorbenzol
Zu einer Suspension von 1.0 g (21.9 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7.0 g (21.9 mMol) 4-Fluor-3-nitro-N- (5-brombutyl- oxy) -anilin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten wird auf Eiswasser gegossen, das Tetrahydrofuran abdestil¬ liert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (7:3) eluiert. Ausbeute: 4.1 g (79 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7)
c ,4- (2-0xo-piperi,din-l-yl) -2-nitro-N-mef.hyl -anilin Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4- (2-0xo-piperidin-l-yl) - 2-nitro-fluorbenzol und wäßriger Methylaminlösung. Ausbeute: 92 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:9) - 142 -
Beispiel 201
4- [ (5- (N-Cyclohexyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclohexyl -methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 52 % .der Theorie, C23H29N5°2S x HC1 (439.59/476.06) Massenspektrum: (M+H) + = 440
Beispiel 202
4- [ (5- (1-Methyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1-Methyl-cyclohexan- 1-yl-carbonyl-l) -methyl-IH-benzimidazol -2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C-24H28N4° x HC1 (388.5/425.0) Massenspektrum: (M+H) + = 389
Beispiel 203
4- [ (5- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4-Chl or-3-nitro-benzoesäure-i sobutyl amid
Hergestellt analog Beispiel 24b aus 4-Chlor-3-nitro-benzoyl- chlorid, Isobutylamin und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 88 % der Theorie.
b. .4- r (5- (1 -Xsobutyl -tetrazol -5-yl . -2-ni tro-chl orbenzol
10.3 g (0.04 Mol) 4 -Chlor-3 -nitro-benzoesäure-isobutylamid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2.6 g (0.04 Mol) - 141 -
d. 4- (2-Oxo-piperidin-l -yl) -2 -ami.nn-N-methyl -ani 1 in Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) - 2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 97 % der Theorie, Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e 4- [ (5- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzonitri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4- (2-0xo-piperidin-l-yl) - 2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig. Ausbeute: 35 % der Theorie, Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f . 4- [ (5- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) • methyl! -benzami di n-hydrochl ori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-0xo) piperidin-1-yl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 87 % der Theorie, C21H23 5O x HCl ( 361.5/397.9) Massenspektrum: (M+H) + = 362
Be i spi e l 200
4- [ (5- (n-Butan-sultam-2-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (n-Butan-sultam-2-yl) l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 77 % der Theorie, C20H23 5O2S x HCl (397.5/434.0) Massenspektrum: (M+H) + = 398 - 143 -
Natriumazid versetzt. Anschließend werden bei 0°C 6.7 ml (0.04 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Danach wird die Reaktion 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 5%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (0-1%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt .
Ausbeute: 3.6 g (32 % der Theorie), C11H12C1N502 (281.7) Massenspektrum: M+ = 281
c . 4- r (5- (1 -T obutyl -tetrazol -5-yl ) -2-ni tro-N-methyl -a i 1 in
Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol-
5-yl) -2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
d. 4- r (5- (1 -Xsobutyl -tetrazol -5-yl . -2 -am no-N-methyl-anilin Hergestellt analog Beispiel 24e aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetra- zol-5-yl) -2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e. 4- [ (5- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yll-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl ) -methyl 1 -benzoni t i 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl) -2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eisessig. Ausbeute: 86 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 144 -
f . 4- [ (5- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yll-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl . -merhyl 1 -benzami -hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 44 % der Theorie, C21H24N8 HCl (388.5/425.0) Massenspektrum: (M+H) + = 389
Beispiel 2Q4
4- [ (5-Phenyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
a. 2 -Nitro-4 -phenyl -N-methyl -acetani 1 i d
3.0 g (11.7 mMol) 2-Nitro-4-phenylacetanilid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 576 mg (12 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt. Nach 30 Minuten bei 65°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 3 ml Methyliodid versetzt und 30 Minuten gerührt. Der Ansatz wird in gesättigte Natriumchloridlösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (0-5 %) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 3.2 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b . 2 -Ni t rn-4 -phenyl -N-methyl - an i l i n
3.2 g (11.7 mMol) 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilid werden in 99 ml halbkonzentrierter Salzsäure 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt . Die Lösung wird abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert . Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhy- drogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chroma-togra- - 145 -
phiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 2.0 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid)
c . 2 -Amino-4 -phenyl -N-methyl -ani 1 in
Hergestellt analog Beispiel lc aus 2 -Nitro-4 -phenyl-N-methyl- anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 91 % der Theorie, Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. 4- [ (5-Phenyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo- nitril
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 2-Amino-4-phenyl-N-methyl- anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Eisessig.
Ausbeute: 100 % der Theorie,
e . 4- [ (5-Phenyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzami- din-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ ( 5-Phenyl-1-methyl -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 60 % der Theorie, C22H20N4 x HCl (340.4/376.9) Massenspektrum: (M+H) + = 341
- 146 -
Beispiel 205
4- [ (5- ( (1-Methyl-cyclohexan-1-yl) -ethoxycarbonylmethyloxyimino- methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
a. 4- [ (5- ( (1-Methyl-cyclohexan-1-yl) -ethoxycarbonylmethyloxy- imino-methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo- nitril =
750 mg (2 mMol) 4- [ (5- (1-Methyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril (hergestellt analog Beispiel 194) und 645 mg (3 mMol) Carboxymethoxylamin werden in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert , der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (5-10 %) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.
Ausbeute: 450 mg (54 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
b. 4- [ (5- ( (1-Methyl-cyclohexan-1-yl) -ethoxycarbonylmethyloxy- imino-methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benz- amidin-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- ( ( 1-Methyl-cyclohexan- 1-yl) -ethoxycarbonylmethyloxyimino-methylen) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 41 % der Theorie, C28H35N5°3 x HCl (489.6/526.1) Massenspektrum: (M+H) + = 490 - 147 -
Beispiel 206
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl -methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 65 %_ der Theorie, C22H27N5O2S x HCl (425.56/462.02) Massenspektrum: (M+H) + = 426
Beispiel 207
4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl-ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl - ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 54 % der Theorie, C26H33N503 x HCl (463.59/500.06) Massenspektrum: (M+H) + = 464
Beispiel 208
4- [ (5- (N- (2-Carboxy-ethyl) -isobutylaminocarbonyl) - 1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 198 aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol Ausbeute: 72 % der Theorie, C24H29N5O3 (435.5) Massenspektrum: (M+H) + = 436 - 148 -
Beispiel 209
4- [ (5-tert .Butylcarbonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-tert .Butylcarbonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 50 % _der Theorie, C21H24N4° x HCl (348.5/384.9) Massenspektrum: (M+H) + = 349
Beispiel 910
4- [ (5- (1-Methyl-cyclopentan-l-yl-carbonyl) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1-Methyl-cyclopentan- 1-yl-carbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 55 % der Theorie, C23H26N4° x Hcl (374.5/411.0) Massenspektrum: (M+H) + = 375
Beispiel 211
4- [ (5- (S-Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 1-Chl or-4-cyol ohexansulf nyl -2-ni trobenzol
16.4 g (0.095 Mol) 4-Chlor-3-nitroanilin werden in 150 ml Salzsäure (12%) suspendiert und bei 2-5°C mit einer Lösung von 6.55 g (0.095 Mol) Natriumnitrit in 12 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zu einer Suspension von 11.6 ml (0.095 Mol) Cyclohexylmercaptan in 175 ml Natronlauge (15%) getropft, mit 10 g Kupferpulver versetzt und anschließend 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit - 149 -
Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Cy- clohexan/Essigester (9:1 und 4:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 15.7 g (61 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Aluminiumoxid, Petrolether)
b. 1 -Chl nr-4-cyclohexansul inyl -2-ni trobenzol
11.6 g (0.043 Mol) l-Chlor-4-cyclohexansulfanyl-2-nitrobenzol werden in 200 ml Acetanhydrid gelöst und bei 10°C mit 4.4 g (0.038 Mol) Perhydrol versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft . Der Rückstand wird mit Eis und Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester 7:3 und 1:2 eluiert .
Ausbeute: 6.7 g (54 % der Theorie), Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)
c. 1 -Chl o-r-4 -cyclohexyl sul fimi doyl -2-ni trobenzol
8-.4 g (0.029 Mol) l-Chlor-4-cyclohexansulfinyl-2-nitrobenzol , 24.8 g (0.086 Mol) O-Mesitylen-sulfonyl-acetohydroxamsäure- ethylester und 28.6 g (0.15 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 160 ml Dimethylformamid gelöst und 90 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser verdünnt und mit Natriumcarbonat versetzt. Nach Extraktion mit Essigester werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedamft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (50:1 und 30:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 7.1 g (81 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1) - 150 -
d . 1-Chlor-4 -cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-
2-ni.trobenzol
Zu einer Lösung von 3.1 g (0.01 Mol) l-Chlor-4-cyclohexylsulf- imidoyl-2 -nitrobenzol in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C eine Lösung von 1.4 g (0.012 Mol) Kalium-tert .butylat in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 4.4 g (0.02 Mol) Di-tert .butyldicarbonat in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ammoniumchloridlösung verrührt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Cyclohexan (9:1 und 4:1) eluiert.
Ausbeute: 2.7 g (65 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
e . l-Methylamino-4-cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl -2 -ni trobenzol
Hergestellt analog Beispiel 7b aus l-Chlor-4-cyclohexyl-N- tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2 -nitrobenzol und Methylamin- lösung.
Ausbeute: 92 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)
f . l-Methylamino-2-amino-4-cyclohexyl-N-tert . butoxycarbonyl- sul imi oyl -ben nl
Hergestellt analog Beispiel lc aus l-Methylamino-4-cyclohexyl- N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2 -nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
g. 4- [(5- (Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl) -1-me- thyl -ιτ-τ-benzimi dazol -2-yl ) -methyl 1 -benzoni t i 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 1-Methylamino-2-amino-
4 -cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-benzol , 4-Cy- anophenylessigsäure und N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydro- furan/Eisessig . - 151 -
Ausbeute: 40.6 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester)
h. 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl . -methyl! -benzonitril
1.3 g (2.6 mMol) 4- [ (5- (Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sul- fimidoyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 15 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 10 ml 6N Salzsäure 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Die Lösung wird mit Eis verdünnt, mit Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert . Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.0 g (98 % der Theorie), Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
i . 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl . -methyl 1 -ben ami in-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 90 % der Theorie, C.22H27N5OS x HCl (409.56/446.02) Massenspektrum: (M+H) + = 410
Beispiel 219
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] - benzonitril und 5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-IH-benz- i i da-znl -2-yl . - (ethoxycarbonylmethyl )methyl.enl -benzonitril 0.7 g (1.78 mMol) 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 1 g (7.25 mmMol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.45 ml (4.0 mMol) Bromessigsäureethylester 95 Stunden zum - 152 -
Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Ethanol (1:0 und 9:1) eluiert wird.
Ausbeute: 0.2 g (20 % der Theorie) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzonitril , C30H36N4O5S (564), Massenspektrum M+ = 564 und 0.2 g (20% der Theorie), 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1- methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] - benzonitril, C26H30N5θ3S (478.6), Massenspektrum: M+= 478
b. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-rae- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] - benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -cyclohexylsulfimidoyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 31 % der Theorie, C3oH39N5θ5S x HCl (581.75/618.21) Massenspektrum: (M+H) + = 582
Bei spi l 213
4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) - l-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 70 % der Theorie, C26H33N5O3S x HCl (495.66/532.12) Massenspektrum: (M+H) + = 496 - 153 -
Beispiel 214
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-methoxycarbonylpropionylamino) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-meth- oxycarbonylpropionylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 81 % der Theorie, C2gH31N5θ3 x HCl (461.57/498.04) Massenspektrum: (M+H) + = 462
(M+2H)++ = 231.7
(M+H+Na)++ = 242.8
Beispiel 215
4- [ (5- (N-Acetyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
150 mg (0.29 mMol) 4- [ (5- (N-Acetyl-cyclohexylsulfimidoyl) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Eisessig suspendiert und nach Zugabe von 3 ml Acetanhydrid 75 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 70°C eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 150 mg (100 % der Theorie), C24H29N5°2S x HCl (451.6/488.06) Massenspektrum: (M+H) + = 452
Beispiel 21
4- [ (5- (N- (3-carboxypropionyl) -cyclohexylsulfimidoyl) - 1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
210 mg (0.4 mMol) 4- [ (5- (Cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 61 mg (0.6 mMol) Bernsteinsäureanhydrid 1 Stunde bei 70°C gerührt. Der Eisessig wird - 154 -
abdestilliert, der Rückstand mit Ether und Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 200 mg (86 % der Theorie), c26H3lN504S x HCl (509.64/546.1)
Massenspektrum: (M+H) + = 510
Beispiel 217
4- [ (5 -Phenylsulfonyl-1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid
a. 4 -Benzol sul fonyl -phenyl min
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4-Nitrodiphenylsulfon und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Methanol .
Ausbeute: 99 % der Theorie, Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b. N- (4-Benzol sul fonyl -phenyl ) -methansulfonami d Hergestellt analog Beispiel ld aus 4 -Benzolsulfonyl-phenylamin und Methansulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 81 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c. N- (4-Benzol sul fonyl - -ni tro-phenyl . -methansul ona id Hergestellt analog Beispiel 189b aus N- (4 -Benzolsulfonyl-phen- yl) -methansulfonamid und rauchender Salpetersäure. Ausbeute: 90 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. N- (4-Benzolsulfonyl-2-nitro-phenyl) -N-methyl-methansulfonami
Hergestellt analog Beispiel 204a aus N- (4-Benzolsulfonyl-2-ni- tro-phenyl) -methansulfonamid, Methyliodid und Natriumhydrid in Dimethylformamid.
Ausbeute: 50 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester) - 155 -
e . ( 4 -Benzol su l onyl - -n itro-phenyl . -N-methyl m
7,2 g (19.4 mMol) N- ( -Benzolsulfonyl-2 -nitro-phenyl ) -N-methyl- methansulfonamid werden in 70 ml konz. Schwefelsäure 15 Minuten auf 130°C erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 5.5 g (97 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:1)
f. (4 -Benzol sul fonyl - -amino-phenyl ) -N-methyl min Hergestellt analog Beispiel lc aus (4-Benzolsulfonyl-2-nitro- phenyl) -methyl-amin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .
Ausbeute: 100 % der Theorie,
g. 4- (5-Benzolsulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethyl) - benzoni t i 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus (4-Benzolsulfonyl-2-amino- phenyl) -methyl-amin, 4-Cyanophenylessigsäure und N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig.
Ausbeute: 80 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
h. 4- (5-Benzolsulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethyl) - benzami di n-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- (5-Benzolsulfonyl-1-methyl-lH-benzimidazol-2 -ylmethyl) -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 57 % der Theorie, C22H20N4°2S x HCl (404.5/441.0) Massenspektrum: (M+H) + = 405 - 156 -
Be pi l 2.18
4- [ (5- (N-Cyclopentyl -N- (2 -ethoxycarbonyl -ethylsulfonyl) - amino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
a. Cyclopentyl - (4-f1 uor-3-nitro-phenyl ) -amin
6.7 g (0.08 Mol) Cyclopentanon, 12.5 g (0.08 Mol) 4 -Fluor-3- nitro-anilin und 30 ml Titan- IV-isopropylat (0.1 Mol) werden 30 Minuten bei 40°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethanol wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und anschließend portionsweise mit 2.4 g (0.066 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigester versetzt. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 8.8 g (49 % der Theorie), Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b. N-Cycl npentyl -4 -methyl mi no-2-nitro-phenyl -amin Hergestellt analog Beispiel 168a aus Cyclopentyl- (4-fluor-3- nitro-phenyl) -amin und Methylaminlösung.
Ausbeute: 100% der Theorie,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid)
c. 3- [Cyclopentyl- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -sulfamoyl] - prnpi n äur -methyl ester
Hergestellt analog Beispiel ld aus Cyclopentyl- (4 -methylamino- 2-nitro-phenyl) -amin und Chlorsulfonyl-propionsäure-methyl- ester in Pyridin.
Ausbeute: 36 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 50:1) - 157 -
d. 3- [Cyclopentyl- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] - propionsäure-methylester
Hergestellt analog Beispiel lc aus 3- [Cyclopentyl- (4-methyl- amino-3 -nitro-phenyl) -sulfamoyl] -propionsäure-methyl-ester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .
Ausbeute: 100 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 50:1)
e. 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonyl- ino) -1 -methyl -IH-benzimi azol -2-yl . -methyl 1 -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 3 - [ (3-Amino-4-methylamino- phenyl) -cyclopentyl-sulfamoyl] -propionsäure-methylester, 4-Cy- anophenylessigsäure und N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydro- furan/Eisessig .
Ausbeute: 72 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)
f. 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- ydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-
N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonylamino) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 76 % der Theorie, C26H33N50 S x HCl ( 511.66/548.12) Massenspektrum: (M+H) + = 512
Beispiel 91 Q
4- [ (5- (l-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 1- (4-Chloro-phenyl . -4 -methyl -pentan-1 -on
Zu einer Suspension von 66.7 g (0.5 Mol) Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol wird eine Lösung von 56 g (0.42 Mol) Isoca- pronsäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol zugetropft. Die Lösung - 158 -
wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Petrol- ether/Methylenchlorid (2:8) chromatographiert. Ausbeute: 72.5 g (83 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid)
b. 2-Brom-l- (4 -chl or-phenyl) -4 -methyl -pentan-1 -nn
Zu einer Lösung von 72.5 g (0.344 Mol) 1- (4-Chlor-phenyl) -4- methyl-pentan-1-on in 300 ml Dioxan und 300 ml Methylenchlorid werden 55 g (0.344 Mol) Brom so zugetropft, daß gerade
Entfärbung eintritt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Solvens abgedampft .
Ausbeute: 99 g (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid)
c . 5 - ( 4 - Chloro-phenyl . - 4 - i sobuty] - I H- imidazol
38 g (0.43 Mol) 2-Brom-l- (4-chlor-phenyl) -4-methyl-pentan-l-on werden in 400 ml Formamid 10 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Ether nachgewaschen. Ausbeute: 19 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
d. [5- (4-Chlor-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] -essigsäure- ethyl -Pst-P
19 g (0.085 Mol) 5- (4-Chlor-phenyl) -4-isobutyl-lH-imidazol werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 41.5 g
(0.3 Mol) Kaliumcarbonat und 16.7 g (0.13 Mol) Bromessigsäureethylester 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (80:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft. - 159 -
Ausbeute: 5.4 g (20% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
e. .5- (4-Chl or-phenyl . -4-i.sobutyl -imi dazol -1-yl 1 -essi gsäure 4.8 g (0.015 Mol) [5- (4 -Chlor-phenyl) -4-isobutyl-imidazol- 1-yl] -essigsäure-ethylester werden in 15 ml Ethanol und 40 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2.0 g (0.05 Mol) Natriumhydroxid 2 -Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol wird abdestilliert , "der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 5 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.9 g (89 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1)
f. [5- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] - essigs ure
Hergestellt analog Beispiel 189b aus [5- (4 -Chlor-phenyl) -4- isobutyl-imidazol-1-yl] -essigsaure und rauchender Salpetersäure .
Ausbeute: 75 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1)
g. [4-Isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl- essigsäυre
Hergestellt analog Beispiel 7b aus [5- (4-Chlor-3-nitro-phe- nyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] -essigsaure und Methylaminlösung
(40%) .
Ausbeute: 99 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase, RP 18, Methanol/5% Natriumchloridlösung = 6:4)
h. [4-Isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol-
1-yl 1 -essi gsäuree hyl ster
100 ml absolutes Ethanol wird mit Salzsäure-Gas gesättigt und nach Zugabe von 3.6 g (0.011 Mol) [4-Isobutyl-5- (4-methylami- no-3 -nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -essigsaure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, - 160 -
der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 2.9 g (73 % der Theorie), Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
i . 4- [ (5- (l-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -
1 -methyl -IH-ben imid ol -2-yl ) -methyl 1 -ben o i.tri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus [4 -Isobutyl-5- (4 -methylamino-3 -nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -essigs ure, N,N' -Carbonyldiimidazol und 4-Cyanophenylessigsäure in Tetrahydrofuran/- Eisessig.
Ausbeute: 37 % der Theorie, Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
k. 4- [ (5- (1-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) - 1-methyl -IH-benz m dazol -2-yl . -methyl 1 -benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- ( 1-Methoxycarbonylmethyl -4 - isobutyl -imidazol -5-yl ) -1-methyl-IH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol .
Ausbeute: 29 % der Theorie, C26H30N6°2 x HC1 (458.57/495.038) Massenspektrum: (M+H) + = 459
(M+2H)++ = 230
Beispiel 99.0
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-tetrazol-5-yl-methylcarbonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-tetrazol-5-yl -methylcarbonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C24H27N90 X HCl ( 457.55/494.01) Massenspektrum: (M+H) + = 458 - 161 -
Beispiel 221
4- [ (5- (N-Cyclohexyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclohexyl -methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 89 %.der Theorie, C23H29N5O2S x HCl (439.59/476.06) Massenspektrum: (M+H) + = 440
Beispiel 2.2.2
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3 -carboxypropionylamino) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-eth- oxycarbonylpropionylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 52 % der Theorie, C25H29N5O X HCl (447.55/484.02) Massenspektrum: (M+H) + = 448
(M+Na)+ = 470
(M+H+Na ) ++ = 235 . 6
Be i spi el 99 ^
4- [ (5- (N-Phenyl-methylaminocarbonyl) -1.7-dimethyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl-methylaminocarbonyl) -1.7-dimethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 56 % der Theorie, C25H25N5O x HCl (411.5/448.0) Massenspektrum: M+ = 411 - 162 -
Beispiel 224.
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-eth- oxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2 - yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 68 % der Theorie,
C27H33N5O4 x HCl (491.60/528.07)
Massenspektrum: M+ = 492
(M+2H)++ = 246.6
(M+H+Na)++ = 235.6
Beispiel 225
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-carboxymethyloxyacetylamino) - 1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl- ethoxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in
Ethanol .
Ausbeute: 98 % der Theorie,
C25H29 5O4 x HCl (463.55/500.02)
Massenspektrum: (M+H) + = 464
(M+2H)++ = 232.7
(M+H+Na)++ = 243.7
Beispiel 99fi
4- [ (5- (2.3 -Dihydroindol-1-yl-sulfonyl) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2.3-Dihydroindol-l- yl-sulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 163 -
Ausbeute: 32 % der Theorie, C24H23N5°2S x HC1 (445.545/ 482.00) Massenspektrum: (M+H) + = 446
Be i spi el 227
4- [ (5- (1.3-Dihydro-isoindol-2-yl-sulfonyl) -1-methyl-IH-benz- imidazol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1.3-Dihydro-isoin- dol-2-yl-sulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 32 % der Theorie, C24H23N5°2S x HCl (445.545/482.00) Massenspektrum: (M+H) + = 446
Beispiel 228
4- [ [5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) -cyclo- propan-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl] -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 2-Acetyl am no-2- (4-cyano-benzyl ) -mal onsäure-diethy]—ester 3 g Natrium werden in 100 ml Ethanol gelöst und anschließend mit einer Lösung von 27.7 g (0.127 Mol) Acetamidomalonsäuredi- ethylester und 6.4 g (0.04 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Dioxan versetzt. Danach wird eine Lösung von 25 g (0.127 Mol) 4-Cy- anobenzylbromid in 200 ml Dioxan zugetropft und die Reaktion 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt . Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Petrolether kristallisiert und abgesaugt. Ausbeute: 41.1 g (97 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1) Schmelzpunkt: 177-178°C
b . 2 -Am o- 3 - ( 4 - cyano-phenyl ) -propi onsäure
40 g (0.12 Mol) 2-Acetylamino-2- (4-cyano-benzyl) -malonsäure- diethylester werden in 110 ml Eisessig, 50 ml konzentrierter - 164 -
Salzsäure und 135 ml Wasser gelöst und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol/Ether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 18.6 g (68 % der Theorie), Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)
c . 4- (5-0xo-2-trifluormethyl-4.5-dihydro-oxazol-4-yl) methyl- benzoni ri 1
5.7 g (2.5 mMol) 2-Amino-3- (4-cyano-phenyl) -propionsäure werden in 26.3 g (12.5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 3.6 g (53 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)
d. 4- (2-Oxo-propi onsäure) -benzoni tri 1
3.5 g (0.013 Mol) 4- (5-Oxo-2-trifluoromethyl-4.5-dihydro- oxazol-4-ylmethyl) -benzonitril werden in 20 ml Trifluoressigsäure 70% gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 1.8 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
e. 1- (4-Chl oro- -nitro-phenyl ) -cycl npropancarbnnsäure
350 ml rauchende Salpetersäure werden bei -25 bis -30°C portionsweise mit 50.0 g (0.21 Mol) 1- (4-Chlor-phenyl) -cyclo- propancarbonsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 58.5 g (95 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5:0.5) - 165
f. 1- (4 -Me hyl ami no-3 -nit n-phenyl . -cyclopropancarbnnsäure 20.0 g (0.083 Mol) 1- (4 -Chloro-3 -nitro-phenyl ) -cyclopropancar- bonsäure werden mit 100 ml Methylaminlösung (40%) in einer Glasbombe 5 Stunden auf 180°C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 16.9 g (93 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
g. 1 - ( -Am no-4 -methyl mi nn-phenyl . -cycl op-rnpancarbonsäure 3.2 g (13.5 mMol) 1- (4 -Methylamino-3 -nitro-phenyl ) -cyclopro- pancarbonsäure werden in 120 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle 90 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingeengt .
Ausbeute: 2.8 g (100 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
h. 4- [ (5- (1-Carboxy-cyclopropan-l-yl) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 4- [ (6- (1-Carboxy-cyclopro- pan-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l .2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] - benzoni f j 1 —
2.6 g (13.5 mMol) 4- (2-Oxo-propionsäure) -benzonitril und 2.8 g (13.5 mMol) 1- (3 -Amino-4-methylamino-phenyl) -cyclopropancar- bonsäure werden in 100 ml Ethanol vorgelegt und unter Stickstoffström 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Hälfte des Lösemittels abdestilliert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.3 g (28 % der Theorie) 4- [ (5- (1-Carboxy-cyclopro- pan-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril, Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) c2θHi7N302 (331.38) Massenspektrum: M+ = 331 - - 166 -
Das Filtrat wird eingeengt und mit Ether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.0 g (21 % der Theorie), 4- [ (6- (1-Carboxy-cyclo- propan-1-yl) -1-methyl-2-oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C21H17N3°3 (359.38) Massenspektrum: M+ = 359
i. 4- [ [5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) - cyclopropan-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzoni ri 1
0.5 g (1.5 mMol) 4- [ (5- (1-Carboxy-cyclopropan- 1-yl) -1-methyl- lH-benzimidazol -2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.48 g (1.5 mMol) O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N'N' -tetramethyluroniumtetrafluoro- borat, 0.46 ml N-Methylmorpholin und 0.3 g Sarcosinethylester- hydrochlorid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natri- umhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/l% Ammoniak eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 370 mg (58 % der Theorie) , Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)
k. 4- [ [5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) - cyclopropan- 1-yl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benz- a i -hydrnchl ri d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ [5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) -cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 93 % der Theorie, C25H29N503 x HCl (447.55/484.02) Massenspektrum: (M+H) + = 448 - 167 -
Beispiel 229
4- [ (5- (1- (Pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1- (Pyrrolidin-1-yl- carbonyl) cyclopropan- 1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 96 % -der Theorie, C24H27N5O x HCl (401.52/437.99) Massenspektrum: (M+H) + = 402
Beispiel 230
4- [ [5- ( (1- (N-Carboxymethyl-methylaminocarbonyl) -cyclopropan- 1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ [5- ( (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) -cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 86 % der Theorie, C23H25N5O3 x HCl (419.49/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420
(M+Na)+ = 442
Beispiel 931
4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 2- (Λ-chlnr-phenyl . -1 -pyrrolidi -1 -yl-ethanone Hergestellt analog Beispiel 23 Oi aus p-Chlorphenylessigsäure, Pyrrolidin, O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N'N' -tetramethyluronium- tetrafluoroborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. - 168 -
Ausbeute: 75 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 19:1)
b. 3- (4-Chlor-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-buttersäure- ethyl ster
16.8 g (0.075 Mol) 2- (4 -Chloro-phenyl) -1-pyrrolidin-l-yl-etha- non werden in 175 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 8.9 g (0.08 Mol) Kalium-tert .butylat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 18.1 ml (0.085 Mol) Iod- essigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (8:2 und 1:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 11.0 g (48 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7:3)
c. 3- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butter- säureethylester und 3- (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrro- lidi -1 -y -buttersäureethylester
Zu 40 ml rauchender Salpetersäure werden bei -30°C portionsweise 7.8 g (0.025 Mol) 3- (4-Chlor-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das überstehende Wasser wird abdekantiert, der Rückstand in Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft .
Ausbeute: 7.9 g (89 % der Theorie),
3- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butter- säureethylester und 3- (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrro- lidin-1-yl-buttersäureethylester als Isomerengemisch im Verhältnis 1:9. Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 169 -
d. 3- (4 -Methylamino-3 -nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl- buttersäureethyl ester __
7.9 g (23 mMol) 3- (4 -Chlor-3 -nitro-phenyl) -4 -oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester und 3- (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4- oxo-4 -pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester (Isomerengemisch) werden in 65 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml Methylamin in einem Druckgefäß 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 g Kieselgel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert wird.
Ausbeute: 330 mg (3.6 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
C17H23N3°5 (349.4) Massenspektrum: M+ = 349
e. 3- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl- bu e säuree hy ester
300 mg (8.6 mMol) 3- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyr- rolidin-1-yl-buttersäureethylester werden in 60 ml Essigester und 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Raney- Nickel 2.5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Asubeute: 260 mg (94 % der Theorie) ,
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f. 4- [(5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -1-methyl-2 -oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -ben- zoni tri 1
260 mg (0.81 mMol) 3- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -4-cyclo- pentyl-4-oxo-butyric acid ethyl ester und 189 mg (1.0 mMol)
3- (4 -Cyano-phenyl) -2-oxo-propionsäure werden in 10 ml Ethanol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 5 g Kieselgel versetzt und zur Trockene eingedampft . Der Rück- - 170 -
stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester 9:1 und 8:2 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 100 mg (28 % der Theorie), 4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl- carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -1-methyl-lH-benzimid- azol-2-yl) -methyl] -benzonitril :
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C2gH28N4θ3 (444T.5) Massenspektrum: M+ = 444 und 200 mg (52 % der Theorie) 4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -1-methyl-2 -oxo-1.2-dihydro- chinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril, C27H28N4θ4 (472.5) Massenspektrum: M+ = 472
g. 4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hy- drochl o-r d
Hergestellt analog Beispiel le aus 3 - [3 - (4 -Cyano- benzyl ) - 1 -me- thyl - 2 -oxo- l . 2 -dihydro-chinoxalin- 6 -yl ] -4 -cyclopentyl -4 -oxo- büttersäuere-ethylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 21 % der Theorie,
C26H31N5°3 x HCl (461.6/498.05)
Massenspektrum: (M+H) + = 462
Beispiel 239
4- [ (5- (1- (Pyridin-2-yl-carbonyl) -cyclopropan-1-yl) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. .1 - (4-Chl or-phenyl . -cycl opropan-1 -yl 1 -pyri din-2 -yl-methanon Zu einer Lösung von 19.6 g (0.124 Mol) 2-Brompyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei -45° C eine Lösung von 85 ml (0.141 Mol) n-Butyllithium (15%ig in Hexan) zugetropft. Nach 1 Stunde bei -45° C wird eine Lösung von 21.2 g (0.119 Mol) 1- (4 -Chlorphenyl) -1-cyclopropancarbonitril in 50 ml Tetra- - 171 -
hydrofuran zugetropft . Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen, mit Ameisensäure auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (19:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 7.2 g (23 % der Theorie), Rf-Wert: 0.71 {Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b. [1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -cyclopropan-1-yl] -pyridin-2-yl- ethan
Hergestellt analog Beispiel 231c aus [1- (4-Chloro-phenyl) - cyclopropan- 1-yl] -pyridin-2 -yl-methanon und rauchender Salpetersäure .
Ausbeute: 28 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
c. [1- (4 -Methylamino-3 -nitro-phenyl) -cyclopropan-1-yl] -pyri- din-2-yl -methanon
Hergestellt analog Beispiel 231d aus [1- (4-Chlor-3-nitro-phe- nyl) -cyclopropan-1-yl] -pyridin-2 -yl-methanon und Methylamin in Isopropanol .
Ausbeute: 60 % der Theorie.
d. 4- [5- (1- (Hydroxy-pyridin-2-yl-methyl) -cyclopropan-1-yl) -
1-methyl -IH-ben imi dazol -2-yl .methyl! -benznni tri.1
Hergestellt analog Beispiel 231f und Beispiel lc aus [l-(4-Me- thylamino-3 -nitro-phenyl) -cyclopropan-1-yl] -pyridin-2-yl-me- thanon, Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle und 3-(4-Cyano- phenyl) -2-oxo-propionsäure in Ethanol.
Ausbeute: 10 % der Theorie,
C25H22N4° (394.5) Massenspektrum: M+ = 394 - 172 -
e. 4- [5- (1- (Pyridin-2-yl-carbonyl) -cyclopropan-1-yl) -1-methyl-
IH-benzimi azol -2-yl . ethyl 1 -henznn ri 1
415 mg (1.0 mMol) 4- [5- (1- (Hydroxy-pyridin-2-yl-methyl) -cyclopropan-1-yl] - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitril werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2.5 g Mangandioxid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid und später mit Methylenchlorid/Ethanol (50:1 und 25:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 285 mg (69 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f . 4- [ (5- (1- (Pyridin-2-yl-carbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl-
IH-benzimidazol -2-yl . -methyl 1 -ben amidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [5- (1- (Pyridin-2-yl-car- bonyl) -cyclopropan-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 % der Theorie,
C25H23N5O (409.5/445.96) Massenspektrum: (M+H) + = 410
Beispiel 233
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
a. 4-Benzol sul fonyl amino-2-ni tro-phenol
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4-Hydroxy-3-nitro-anilin und Benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 45 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
b. 4-Benzol sul onyl mino-2-ami o-phenol
Hergestellt analog Beispiel 1c aus -Benzolsulfonylamino-2 -τιi- tro-phenol, Palladium auf Aktivkohle in Methanol und Wasserstoff. - 173 -
Ausbeute: 80 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
c. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl) -methyl] -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4 -Benzolsulfonylamino- 2-amino-phenol, N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Sulfolan.
Ausbeute: 9.8 %• der Theorie,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl) -methyl] -benzami- di n-hydrooh! ri d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- benzoxazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 56 % der Theorie, C21H18N403S x HCl (406.5/442.9) Massenspektrum: (M+H) + = 407
(M+Na)+ = 439
(2 M+H)+ = 813
Beispiel 234
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4-Ni tro-2- (4 -cyanophenyl methyl carbonyl amino) -fluorbenzol 7.0 g (44.8 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure werden in 200 ml Methylenchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 14 ml Thionylchlorid 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 20 ml Chlorbenzol gelöst und mit 7.0 g (44.8 mMol) 2-Fluor-5-nitro-anilin 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 10.9 g (81.5 % der Theorie), Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7) - 174 -
b . 4 - ( 5 -Ni tro-benzthi zol - 2 -yl ) -methyl -benznn i r l
10.9 g (36.5 mMol) 4-Nitro-2- (4 -cyanophenylmethylcarbonylamino) -fluorbenzol , 7.6 g 2.4 -Bis- (4-methoxyphenyl) -1.3-di- thio-2.4-diphosphetan-2.4-disulfid und 300 ml Toluol werden 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 8.2 g (76 % der Theorie), Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
c . 4- (5-Ami no-benzothi azol -2-yl ) -methyl -benzoni tri 1
8.8 g (29.8 mMol) 4- (5-Nitro-benzothiazol-2-ylmethyl) -benzonitril werden in 300 ml Pyridin gelöst, bei 50°C mit 15.4 g Na- triumdithionit und 60 ml Wasser versetzt und 1 Stunde auf 95°C erhitzt. Das Pyridin wird abdestilliert , der Rückstand mit Eiswasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet .
Ausbeute: 6.9 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 178-180°C Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1)
d. 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -me- hyl 1 -benzonitril
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (5-Amino-benzothiazol- 2 -yl) -methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonylchlorid in Pyridin.
Ausbeute: 77 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Ammoniak
= 1:1:0.01)
e. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) - benzthi azol -2-yl . -methyl 1 -benznni tril.-hydrnchl nri
3.8 g (8.3 mMol) 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthia- zol-2-yl) -methyl] -benzonitril, 5.7 g (41.6 mMol) Kaliumcarbonat, 2.3 ml (20.8 mMol) Bromessigsäureethylester und 1.4 ml - 175 -
(9.2 mMol) 1.8-Diazabicyclo [5.4.0)undec-7-en werden in 200 ml Aceton gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrolether (1:9, 2:8 und 3:7) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1.3 g (29 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Ammoniak "= 1:1:0.01)
f. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - benzthiazol -2-yl ) -methyl 1 -benzami di n-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 59 % der Theorie, C28H25N5°4S2 x HCl (559.67/596.13) Massenspektrum: (M+H) + = 560
Beispiel 235
4"- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthia- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 88 % der Thoerie . C26H21N5O4S x HCl (531.62/568.08) Massenspektrum: (M+H) + = 532
(M+Na)+ = 554 - 176 -
Beispiel 236
4- [ (5- (2-Methylphenyl) -benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
a. 4- [ (5- (2-Methylphenyl) -benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzoni- ril
Unter Stickstoffatmosphäre werden 1.3 g (3.95 mMol) 4- [ (5- Brom-benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 1.3 g
(1.1 mMol) Bis (triphenylphosphin) -palladium (II) -chlorid in 40 ml Toluol 15 Minuten bei 40°C gerührt. Anschließend werden 1.3 g (12.3 mMol) Natriumcarbonat in 5.6 ml Wasser und 0.84 g (6.1 mMol) o-Tolylboronsäure in 5 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrolether 5:95, 10:95 und 15:85 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.55 g (41 % der Theorie), Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
b. 4- [ (5- (2-Methylphenyl) -benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzami- din-hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-Methylphenyl) - benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 58 % der Theorie, C22H19N3S x HCl 357.48/393.94) Massenspektrum: (M+H) + = 358 - 177 -
Beispiel 237
4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a 1 -Methyl -2-tri utyl zi nn-1 H- i ndnl
Zu einer Lösung von 10.0 g (76.2 mMol) N-Methylindol in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 30.5 ml (75 mMol) n-Butyllithium (2.5 molar in Hexan) bei 0 bis 5 °C zugetropft. Nach zwei Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf -60°C abgekühlt, und 24.4 g (75 mMol) Tributylzinn- chlorid werden zugetropft. Die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigester/Natriumchloridlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum bei 9 mbar und 196 bis 200°C destilliert. Ausbeute: 20.9 g (65.3 % der Theorie), Rf-Wert: 0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether) C2ιH35NSn (420.219) Massenspektrum: M+ = 417/19/21 (Sn)
b. 4- (1 -Methyl -IH-indnl -2-yl ) -methyl -benznni tri 1 12.9 g (30.7 mMol) l-Methyl-2-tributylzinn-lH-indol , 5.7 g (29.2 mMol) 4 - (Brommethyl) -benzonitril und 0.34 g Bis- (triphenylphosphin) -palladium-dichlorid werden unter Stickstoff- atmosphäre in 90 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Essigester und 15%iger Kali- umfluoridlösung verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrolether (5:95) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 5.9 g (81.4 % der Theorie), Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7) - 178
C. 4- (1 -Methyl -5-ni trn-lH- i ndnl -2-yl -methyl -benznni ri 1 6.9 g (28 mMol) 4- ( 1-Methyl-lH-indol-2-yl) -methyl-benzonitril werden in 50 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt. Bei 2°C werden portionsweise 2.9 g (28 mMol) Kaliumnitrat zugegeben, wobei die Temperatur bis auf 10 °C ansteigt. Nach 30 Minuten bei 2°C wird auf Eis gegossen und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert .
Ausbeute: 5.2 g (63.7 % der Theorie), Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
d. 4- M -Methyl - -ami no-IH-i ndnl -2-yl ) -methyl-benzonitril Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- (l-Methyl-5-nitro-lH- indol-2-yl) -methyl-benzonitril, Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Methanol und Wasserstoff.
Ausbeute: 90 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 5:5)
e . 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) - methyl 1 -benzoni t l .
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (l-Methyl-5-amino-lH- indol-2-yl) -methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlo- rid.
Ausbeute: 51 % der Theorie
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f. 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) - methyl ] -benzami din-hydroπhl orid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salz¬ säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 30 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig
= 4:1:0.01) C26H23N_02S x HCl (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H) + = 470 - 179 -
Beispiel 2.38
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 71 % -der Theorie, Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig
= 4 :1:0.01) C30H29N5θ4S x HCl (555.66/592.12) Massenspektrum: (M+H) + = 556
(M+2H) ++ = 278.8
(M+Na+H) ++ = 289.8
Bei piel 239
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 23 % der Theorie, Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig
= 4:1:0.01) c28H25N5θ4S x HCl (527.61/564.07) Massenspektrum: (M+H) + = 528
(M+Na)+ = 550 - 180 -
Beispiel 240
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5 -Benzolsulfonylamino- 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 20 % -der Theorie, Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/Eisessig
= 4:1:0.01) C23H22N4°2S x HC1 (418.52/454.98) Massenspektrum: (M+H) + = 419
Beispiel 241
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl - indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .
Ausbeute: 52 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
C32H32N6°5S x HCl (612.71/649.17)
Massenspektrum: (M+H) + = 613
Beispiel 949
4- [ (5-n-Propansulfonylamino-l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-n-Propansulfonylamino-1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . 181
Ausbeute: 71 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)
C20H24N4°2S x HC1 (384.51/420.97)
Massenspektrum: (M+H) + = 385
Beispiel 243
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-n-propansulfonylamino) -1-methyl- indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl- n-propansulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 66 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H30N4°4S x HCl (470.60/507.06) Massenspektrum: (M+H) + = 471
Beispiel 244
4- [ (5- (N-Carboxymethylaminocarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . Ausbeute: 93 % der Theorie, C30H28N6°5S x HCl (584.66/621.12) Massenspektrum: (M+H) + = 585 - 182 -
Beispiel 245
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-n-propansulfonylamino) - 1-methyl -indol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -n-propansulfonylamino) -1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 86 % -der Theorie,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C22H26N4°4S x HC1 (442.54/479.60) Massenspektrum: (M+H) + = 443
(M+Na)+ = 465
Be piel 246
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-n-butansulfonylamino) -1-methyl- indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-n-butansulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 71 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C25H32N4O4S x HCl (484.62/521.08) Massenspektrum: (M+H) + = 485
Beispiel 247
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-n-butansulfonylamino) - 1-methyl -indol-2- yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl- n-butansulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . - 183 -
Ausbeute: 68 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol= 4:1)
C23H28N4°4S x HC1 (456.57/493.03) Massenspektrum: (M+H) + = 457
(M+Na) + = 479
Beispiel 248
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N'- (methoxycarbonyl) benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid, Chlorameisensäuremethylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 85 % der Theorie, C32H31N5C.6S (613.70) Massenspektrum: (M+H) + = 614
(M+Na)+ = 636
Beispiel 249
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl -indol -2-yl) -methyl] -N' - (2-methansulfonyl -ethyloxycarbonyl ) benzamidin
300 mg (0,5 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -chinolin-8 -yl- sulfonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid, 170 mg (0.6 mMol) 2- (Methylsulfonyl) -ethyl-4-ni- trophenylcarbonat und 210 mg (1.5 mMol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Mutterlauge eingedampft . Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1) eluiert. - 184 -
Ausbeute: 150 mg (43 % der Theorie), C34H35N508S2 (705.81) Massenspektrum: (M+H) + = 706
(M+Na)+ = 728
Beispiel 250
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N,N-dimethylbenzamidin
450 mg (0.76 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin werden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 5°C mit 0.11 ml (1.0 mMol) Chlorameisensäure-2-bromethylester versetzt. Nach 10 Minuten wird mit Essigester und Natriumchloridlösung extrahiert, die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 5 ml Dimethylamin 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid + 1-2% Essigester eluiert wird. Ausbeute: 150 mg (34 % der Theorie), C32H33N504S (583.71) Massenspektrum: (M+H) + = 584
Beispiel 251
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] - (methylcarbonyloxy- (methyl) methy- lenoxycarbonyl ) benzamidin
a. Kohl ensäure- (1 -chl.orethyl -4-ni trophenyl ) -ester Zu einer Lösung von 12.6 g (90 mMol) p-Nitrophenol in 300 ml Methylenchlorid und 7.2 g (91 mMol) Pyridin werden bei -10°C 14.2 g (99 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester zugetropft. Die Lösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und 0.5%iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ge- - 185 -
trocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft, mit Petrolether verrieben und abgesaugt .
Ausbeute: 7.3 g (33 % der Theorie), Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)
b. Essigsäure- 1- (4 -ni.tro-phenoxvcarbonyloxy) -ethylester. 7.2 g (29.3 mMol) Kohlensäure- (1-chlorethyl-4 -nitrophenyl) - ester und 10.9 g (34.2 mMol) Quecksilber (II) -acetat werden in 200 ml Eisessig 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert .
Ausbeute: 4.2 g (53 % der Theorie), Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid)
c. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N- (methylcarbonyloxy- (methyl) methyl enoxycarbonyl ) enzamidin
300 mg (0.5 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid, 25 ml Methylenchlorid, 150 mg (0.55 mMol) Essig- säure-1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) -ethylester und 0.18 ml
(1 mMol) N-Ethyldiisopropylamin werden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid/- Ethanol (99:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 220 mg (65 % der Theorie),
C35H35N5°8S (685.76) Massenspektrum: (M+H) + = 686
(M+Na) + = 708 186
Beispi l 252
4- [ (5- (N-Hydroxyaminocarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino- 1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -N-hydroxybenzamidin
540 mg (1 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden mit 278 mg (4 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 205 mg (4 mMol) Natriumcarbonat, 14 ml Methanol und 2 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlo- rid/1 bis 5% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 250 mg (44.6 % der Theorie), C28H26N605S (558.61) Massenspektrum: (M+H) + = 559
(M+Na)+ = 581
Beispiel 253
4- [ (5- (N-Isopropyloxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
420 mg (0.75 mMol) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -1-methyl -indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Isopropanol gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird für 30 Minuten Salzsäuregas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 450 mg (100 % der Theorie), c31H3lN5θ4S x HCl (569.70/606.16) Massenspektrum: (M+H) + = 570 - 187 -
Beispi l 254
4- [ (5- (N- (2-hydroxyethyloxycarbonylmethyl) -chinolin-8-yl) - sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 253 aus 4- [ (5- (N-Carboxymethyl- chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -indol -2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid, Ethylenglykolmonobenzylether und
Salzsäuregas .
Ausbeute: 11 % der Theorie,
C30H29N5O5S x HCl (571.66/608.12)
Massenspektrum: (M+H) + = 572
Bei spi ei 255
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl - indol -2-yl) -methyl] -N-hydroxybenzamidin
260 mg (0.5 mMol) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden zusammen mit 14 ml Methanol, 139 mg Hydroxylamin-hydrochlorid, 105 mg Natriumcarbonat und 1 ml Wasser 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet . Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/6 bis 30% Ethanol eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .
Ausbeute: 180 mg (67 % der Theorie), C28H25N505S (543.61) Massenspektrum: (M+H) + = 544
(M+Na)+ = 566 188
Beispiel 256
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -N,N-bis- (n-octyloxycarbonyl) benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamid±n-hydrochlorid, Chlorameisensäure-n-octylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 19 % der Theorie, C48H61N508S (868.11) Massenspektrum: (M) + = 868
Beispiel 957
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -N- (n-octyloxycarbonyl) benzamidin
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid, Chlorameisensäure-n-octylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 16 % der Theorie, c39H45N50gS (711.89) Massenspektrum: (M+H) + = 712
(M+H+Na)++ = 367.7
Beispiel 9RR
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methoxycarbonylmethyloxymethylcarbonyl- amino) -1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-meth- oxycarbonylmethyloxymethylcarbonylamino) -1-methyl-indol-2 -yl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in- Methanol . 189 -
Ausbeute: 49 % der Theorie, C27H32N4O4 x HCl (476.58/513.04) Massenspektrum: (M+H) + = 477
(M+2H)++ = 239
(M+H+Νa)++ = 250
Beispiel 259
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-ami- no) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N-eth- oxycarbonylmethylaminocarbonyl -amino) -1-methyl-indol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 79 % der Theorie, C27H33N503 x HCl (475.6/512.06) Massenspektrum: (M+H) + = 476
(M+H+Na)++ = 250
Beispiel 260
4"- [ (5- (N-Cyclopentyl-N-carboxymethylaminocarbonyl-amino) - l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N- ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino) -1-methyl-indol -2 -yl ) • methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .
Ausbeute: 79 % der Theorie, C25H29N503 x HCl (447.54/484.0) Massenspektrum: (M+H) + = 448
(M+Na)+ = 470
(M+H+Na)++ = 235.6 - 190 -
Beispi l 261
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-carboxymethyloxymethylcarbonylamino) - 1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-eth- oxycarbonylmethylcarbonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, C2 H30N4θ4 x HCl (462.55/499.01) Massenspektrum: (M+H) + = 463
(M+2H)++ = 232
(M+H+Na)++ = 243
Beispiel 262
4- [ (6- (Chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a . -Methyl - 2 -tr.i butyl zi nn -benzofuran
Hergestellt analog Beispiel 237a aus 3-Methylbenzofuran, n-Butyllithium in Tetrahydrofuran und Tributylzinnchlorid. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Petrolether) C2ιH34OSn (421.19) Massenspektrum: M+ = 422
b. 4- ( -Methyl -benzofuran-2 -yl methyl -benzoni tri 1 Hergestellt analog Beispiel 237b aus 3-Methyl-2-tributylzinn- benzofuran, 4- (Brommethyl) -benzonitril und Bis (triphenylphosphin) -palladium (II) -chlorid in Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 49 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1 )
c. 4- (3 -Methyl -6-ni tro-benznfuran-2 -yl ) ethyl -benznni tri 1 4.3 g (17.4 mMol) 4- (3 -Methyl-benzofuran-2-yl) methyl-benzo-- nitril werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei -50°C innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 9.0 g (34.8 mMol) - 191 -
Zinn (IV) chlorid in 22 g (34.8 mMol) rauchender Salpetersäure versetzt. Nach 2 Stunden bei -50°C wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert, die gewünschten Fraktionen vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 2.5 g (49 % der Theorie), Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Methylenchlorid)
d. 4- (3-Methyl -6 -ami no-benzo uran-2-yl ) methyl -benzoni tri 1 Hergestellt analog Beispiel 189d aus 4- (3-Methyl-6-nitro- benzofuran-2-yl) methyl-benzonitril und Raney-Nickel/Wasser- stoff in Methanol/Methylenchlorid.
Ausbeute: 64 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid)
e . 4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3 -methyl-benzofuran-2- yl . -methyl ! -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (3-Methyl-6-amino-benzo- furan-2-yl) methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlo- rid in Pyridin.
Ausbeute: 17 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
f. 4- [ (6- (Chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -3 -methyl-benzofuran-
2-yl) -methyl 1 -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.
Ausbeute: 59 % der Theorie, c26H22N4θ3S x HCl (470.56/507.03) Massenspektrum: (M+H) + = 471 - 192 -
Bei spi el 263
4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 3 -methyl-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 % -der Theorie, C30H28N4°5S x HCl (556.65/593.12) Massenspektrum: (M+H) + = 557
(M+2H)++ = 279
(M+H+Na)++ = 290
Beispiel 264
4- [ (6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3 -methyl - benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .
Ausbeute: 83 % der Theorie, C28H24N4O5S x HCl (528.6/565.06) Massenspektrum: (M+H) + = 529
(M+Na)+ = 551
(M+H+Na ) ++ = 276
Bei spi el 265
4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4- (Benznfuran-2-yl ) methyl -benznni tri 1
10.4 g (77.3 mMol) 2-Cumaranon werden in 200 ml Xylol gelöst und nach Zugabe von 32 g (77.3 mMol) 4-Cyanobenzyl-triphenyl- phosphoniumchlorid und 8.7 g (77.3 mMol) Kalium-tert .butylat unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das - 193 -
Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschließend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/- Essigester (8:2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 17.0 g (94 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
b. 4- (3-Brom-benzofuran-2-yl . methyl -benzoni tri 1
Zu einer Lösung von 1.2 g (5 mMol) 4- (Benzofuran-2-yl) methyl- benzonitril in 25 ml Methylenchlorid wird bei 2°C eine Lösung von 0.8 g (5 mMol) Brom in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Die Lösung wird 90 Minuten bei 2°C gerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 1.1 g (70 % der Theorie), Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)
c. 4- (3-Brnm-6-ni tro-benznfuran- -yl . ethyl -benznni tri 1 Hergestellt analog Beispiel 262c aus 4- (3-Brom-benzofuran- 2-yl) -methyl-benzonitril und Zinn (IV) chlorid/rauchender Salpetersäure in Methylenchlorid.
Ausbeute: 30 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylenchlorid)
d. 4- (6-Amino-3-brom-benzofuran-2-y1 ) methyl -benzonitril Hergestellt analog Beispiel 189d aus 4- (3-Brom-6-nitro-benzo- furan-2-yl) methyl-benzonitril und Raney-Nickel/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .
Ausbeute: 59 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid) - 194 -
e . 4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-
2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (6-Amino-3-brom-benzofu- ran-2-yl) methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlorid in Pyridin.
Ausbeute: 93 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)
f . 4- [ (6- (Chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -3-brom-benzofuran- -yl ) -methyl 1 -benzami in-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (Chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 42 % der Theorie, c25H19BrN4°3s x HCl (535.44/571.9) Massenspektrum: (M+H) + = 535/7 (Cl)
Beispiel 266
4-[(6-(1.2.3.4 -Tetrahydrochinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom- benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin und 4- [ (6- (1.2.3.4-Tetra- hydrochinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -benzofuran-2-yl) -methyl] - benzamidin
0.18 g (0.336 mMol) 4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 200 rag Palladium auf Aktivkohle 60 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösemittel eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methy- lenchlorid/Ethanol/Eisessig 95:5:0.1 und 90:10:0.1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 30 mg (18 % der Theorie) C25H23Br 03S (539.47) Massenspektrum: (M2+H) + = 539/41 (Br) C25H24N403S (460.57) Massenspektrum: (M^H) + = 461 als Gemisch im Verhältnis 1:1. - 195 -
Be i sp i el 267.
4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a. 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -
3-brom-benzofuran-2-yl ) -methyl ] -benzoni tri 1
1.0 g (2 mMol) - i (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom- benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 100 mg (2 mMol) Natriumhydrid (50% in Öl) 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden unter Stickstoff tmosphäre 0.22 ml
(2mMol) Bromessigsäureethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigester verdünnt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (90:10 und 75:25) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft . Ausbeute: 420 mg (35 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)
b. 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -
3-brom-benz,ofuran-2-yl . -methyl 1 -benzami din-hydrochl orid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, c29H25BrN405S x HCl (621.53/658.0) Massenspektrum: (M+H) + = 621/23 (Br) - 196 -
Bei spi l 268
4- [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-ethoxy- benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 90 % -der Theorie, C29H26N4°6S x HCl (558.63/595.09) Massenspektrum: (M+H) + = 559
(M+Na)+ = 5816
Beispiel 269
4- [ (5- (2 -Ethoxycarbonyl -ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
a . 3 - ( I H-Ben z i i da znl - 2 -yl ) -prnpi on säure -ethyl er
In eine Suspension von 10 g (52.5 mMol) 2-Benzimidazol-pro- pionsäure in 250 ml absolutem Ethanol wird unter Rückfluß 1 S-tunde Salzsäuregas eingeleitet. Danach wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 10.2 g (89 % der Theorie).
b. 3- [1- (4-Chloro-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -pro-
D3 onsäure-ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 231b aus 3- (lH-Benzimidazol-2-yl) - propionsäure-ethyl ester, Methansulfonsäure-4-chlor-3-nitro- benzylester und Kalium-tert .butylat in Dimethylsulfoxid. Ausbeute: 75 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 197 -
c. N-Methyl-3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzimida- zol-2-yl 1 -prnpinnamid
Hergestellt analog Beispiel 7b aus 3- [1- (4-Chloro-3 -nitro-ben- zyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionsäure-ethylester und Me- thylaminlösung bei 80 °C.
Ausbeute: 99 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
d. 3- [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] - propi onsäure
4.5 g (12.2 mMol) N-Methyl-3- [1- (4-methylamino-3-nitro-ben- zyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionamid werden in 100 ml halb- konz . Salzsäure 3 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgsaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .
Ausbeute: 4.1 g (95 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
e. 3- [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] - propi onsäure-ethyl ster
Hergestellt aus 3- [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzi- midazol-2-yl] -propionsäure und Salzsäuregas in Ethanol. Ausbeute: 93 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)
f . 3- [1- (3-Amino-4-methylamino-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] - propi onsäure-ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel lc aus 3- [1- (4-Methylamino-3-ni- tro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionsäure-ethylester und Palladium auf Aktivkohle in Methanol/Methylenchlorid. Ausbeute: 100 % der Theorie,
9- 4- [ (5- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-l-yl-methyl) -
1-methyl -1 H-benzimi azol -2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri]
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 3- [1- (3-Amino-4-methylami- no-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionsäure-ethylester, - 198 -
4-Cyanophenylessigsäure und N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eisessig. Ausbeute: 100 % der Theorie.
h. 4- [ (5- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-l-yl-methyl) -
1 -methyl -IH-benzimidazol -2-yl . -methyl 1 -benzami di n-hydrnchl nri d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 58 % der Theorie,
C29H30N6°2 x HCl (494.6/531.07)
Massenspektrum: (M+H) + = 495
(M+2H)++ = 248
(2M+H) + = 989
Beispiel 270
4- [ (5- (2-Carboxy-ethyl-benzimidazol-l-yl-methyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- ( 2 -Ethoxycarbonyl- ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) - 1-methyl-IH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .
Ausbeute: 78 % der Theorie, C27H2gNg02 x HCl (466.55/503.01) Massenspektrum: (M+H) + = 467
(M+Na ) + = 489
Re i spi el 9, 71
4- [ (5- (Imidazol-1-yl-methyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Imidazol-1-yl-me- thyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. - 199 -
Ausbeute: 52 % der Theorie, C2oH20N6 HCl (344.4/380.9) Massenspektrum: (M+H) + = 345
(M+2H)++ = 173
Beispiel 272
4- [ (5- (2-Ethyl-4-methyl-imidazol-l-yl-methyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2 -Ethyl -4 -methyl - imidazol-1-yl-methyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 30 % der Theorie, C23H26N6 x 2 HCl (386.5/459.42) Massenspektrum: (M+H) + = 387
(M+2H)++ = 194
Beispiel 273
4- [ [5- (1-Methyl-pyrazol-5-yl-carbonyl-cyclopropan- 1-yl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl] -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ [5- ( 1-Methyl-pyrazol -
5-yl -carbonyl -cyclopropan-1-yl) - 1-methyl-IH-benzimidazol-
2-yl] -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in
Ethanol .
Ausbeute: 14 % der Theorie,
C24H24NgO X HCl (412.5/448.96)
Massenspektrum: (M+H) + = 413 - 200 -
Beispiel 274
4- [ [5- (3-Methyl-5- (furan-2-yl) -pyrazol-1-yl) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl] -methyl] -benzamidin-hydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ [5- (3-Methyl-5- (furan- 2-yl) -pyrazol-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl] -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 84 %-der Theorie, C24H22N O x HCl (410.48/446.94) Massenspektrum: (M+H) + = 411
Beispiel 275
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 75, 0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 276
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung :
Wirkstoff 35, 0 mg
Mannitol 100, 0 mg
Wasser für In ektionszwecke ad 2,0 ml - 201 -
Herstellung :
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 277
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
215, 0 mg
Herstellung :
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. - 202 -
Beispiel 278
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel 9.79
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 , 0 mg
160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. - 203 -
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine - Steckkapseln Größe 3 abgefüllt .
Be i spi ei 280
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung :
(1) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg
430, 0 mg
Herstellung :
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.
Beispiel 81
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält :
Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2 000,0 mg - 204 -
Herstel lung:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitan- monostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims

- 205 -Patentansprüche
1. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel
-Ar •R- (I) in der
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cη._3-Alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C^..3 -alkyl- oder C1--3 -Alkoxycarbonyl-Cχ_3 -alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cη__3 -Alkyl- oder Cη__3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cτ__3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R]_C= Gruppe, in der
Rη. ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C]__3 -Alkyl- oder Cη.-3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cη._5-Alkylgruppe, - 206 -
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cη__3-Alkoxycarbonylgruppe substitierte Phenylgruppe substituiert ist,
eine CT.-5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cη_3-Alk- oxycarbonyl- , Carboxy-C]__3 -alkoxycarbonyl- , Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkoxycarbonyl- , Carboxy-Cη._3 -alkylaminocarbonyl- oder Cχ_3 -Alkoxycarbonyl-CT.-3 -alkylaminocarbo- nylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2 -4 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -amino- , Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Cχ_3-Alkyl-pierazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Reste zusätzlich durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen substituiert sein können,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Cτ_-.3 -Alkylgruppe,
Rb eine R3-CO-C3_5-cycloalkylen- , R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NRg-CO-, R5NR -Sθ2- oder R5NRg-CO-C3 -.5-cycloalkylen-Gruppe , in denen
R3 eine Cτ__ -Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C^-3 -Alkylamino- , Di- (C^-.3 -Alkyl) -amino- , Carboxy- C]__3 -alkylamino- , Cτ__3-Alkoxycarbonylamino- , Phenylsul- fonylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cτ_-.3 -Alkoxy¬ carbonyl-, Carboxy-Cτ__3 -alkoxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonyl - C]__3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Imidazolyl- oder Benz- imidazolylgruppe substituiert ist, wobei der Imidazolteil der vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei Cτ__3-Alkyl- - 207 -
gruppen oder durch eine Carboxy-C1_3-alkyl- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine durch Cτ__3-Alkyl- , Cτ_--3 -Alkoxy- , Tri- fluormethyl- , Carboxy- oder C]__3 -Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine 'gegebenenfalls durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe ,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cτ__5~Alkyl- oder C5_7-Cycloal- kylgruppe,
eine Cτ__5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cτ__5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3 -Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hy- droxyaminocarbonyl - , Cτ_-.3 -Alkylaminocarbonyl - , Di- (Cτ__3 -alkyl) -aminocarbonyl- oder C5_7-Alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei der Cg.-7-Alkyleniminoteil zusätzlich in 4-Stellung durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte
Cτ__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy-
Cτ__3 -alkoxycarbonyl- , C]__3 -Alkoxycarbonyl -Cτ__3 -alkoxycar- bonyl-, Carboxy-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (C-|_-.3-Alkyl) - carboxy-C^_3 -alkylaminocarbonyl- , Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-
C__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (C__3-Alkyl) -Cτ__3 -alkoxycarbonyl -
Cχ_3 -alkylaminocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder
4- (C]__3 -Alkyl) -piperazinocarbonylgruppe substituiert ist, - 208 -
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) -carboxy-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl-, Cτ__3-Alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkylaminocarbonyl- oder N- (Cτ__3 -Alkyl) -C1--3 -alkoxycarbonyl-C]_.3 -alkylaminocarbonyl- gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sind, substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (Cτ__3-Alkyl) -amino- carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine 4- (Morpholinocarbonyl- Cτ__3-alkyl) -piperazinocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) -pyrrolidinyl- oder N- (Cτ__3 -Alkyl) -piperidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2- -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ._3 -Alkyl) -amino- , C5-.7-Alkyleni.r-mo- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
- R5 eine Cι__5-Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-Cτ__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine n-C2_4 -Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxy-, Cχ_3 -Alkylamino- oder Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine durch eine durch Cτ__3-Alkyl- , Cη__3 -Alkoxy- , Trifluor- methyl-, Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe, - 209 -
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Cτ__5-Alkylgruppe,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C]_-.3 -Alkylaminocarbonyl - , Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Carboxy- Cτ_-3 -alkylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkyloxycarbonyl-Cτ__3-al- kylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2_ -Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C1-.3 -Alkylamino- oder Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist, oder
einer der Reste R5 oder Rg ein Wasserstoffatom, wobei der andere der Reste die für R5 unf Rg vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cτ__3-Alkylgrup- pen substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy-Cι__3 -alkyl- oder Cτ_-.3-Alkoxy- - Cι_-3 -alkylgruppe substituiert sein können oder an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann, darstellen,
oder R eine Amino-, C]__3 -Alkylamino- oder C5_7-Cycloalkylami- nogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbon- yl-, N-Phenyl-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylamino- C]__3-alkylcarbonyl- , Cτ__3-Alkyloxycarbonyl-Cτ__3-alkyl- , N- (C3_5-Cycloalkyl) -Cχ_3 -alkylaminocarbonyl - , N- (Hydroxy- carbonyl- Cη__3 -alkyl) -aminocarbonyl- , N- (Cτ__3 -Alkoxycarbonyl - Cτ__3-alkyl) -aminocarbonyl-C3 _5-cycloalkylaminogruppe substituiert ist,
eine in 4-Stellung durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituierte Piperidinogruppe, - 210 -
eine in 4 -Stellung durch eine Cτ__3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe ,
eine C2 -.4 -Alkylsulfonylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl- oder 4-Oxo-2 , 3-diaza- spiro [5.5] undec-1-en-1-yl-Gruppe,
eine durch eine C5_7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituierte Methylgruppe, in der die Methylgruppe durch eine Carboxy- Cτ__3 -alkyl- oder C1_3-Alkoxy-C1_3 -alkylgruppe substituiert ist,
eine durch eine C3_5-Cycloalkyl- oder C3 -.5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, wobei der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1_3 -Alkyl- , Carboxy-C3__3 -alkyl- oder l-3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylgruppe substituiert sein kann und der Methylteil durch eine Cχ_3 -Alkoxy- oder C__4-Alkylamino- gruppe substituiert ist,
eine C5_7-Cycloalkyl-N- (carboxy-Cτ__3 -alkoxy) -iminomethylen- oder C5_7-Cycloalkyl-N- (C -.3 -alkoxycarbonyl-Cτ_-.3 -alkoxy) - iminomethylengruppe, die im Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine Cι__3 -Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine Cτ__ -Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe und durch eine Hydroxy-, Cτ_-.3 -Alkoxy- , Carboxy-Cτ__3 -alkoxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Cτ__ 5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe , - 211 -
eine durch eine durch Cτ__3-Alkyl- , Cτ_--3 -Alkoxy- , Trifluor- methyl-, Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine C5_7-Cyc- loalkylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4-Alkanoyl- , Carboxy-C]__3 -alkyl - , C --3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkyl- , Carboxy-C2_4-alkanoyl- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonyl -C2 -4-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cι__3 -alkyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonyl-C _3 -alkylgruppe substituierte Imida- zolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C]__5 -Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-C1-.3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C5_7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cτ__3-Alkyl- gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2 -Stellung durch eine Carboxy-Cτ__3-alkyl- oder Cτ_-.3 -Alkoxycarbonyl - C _3 -alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substituiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-1-pyrazolylgruppe und
Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hy¬ droxygruppe, durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei Cτ__8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze. - 212 -
2. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel i gemäß Anspruch 1, in der
A, X, Y und Ra bis R<j mit der Maßgabe wie im Anspruch 1 definiert sind, daß
Ar eine 1, 4 -Phenylengruppe darstellt und
R3 keine Pyrazolylgruppe oder keine durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe sowie
Rb keine gegebenenfalls durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-1-pyrazolylgruppe darstellen,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.
3. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel
(la) in denen
A, X, Y und Ra bis Rc wie im Anspruch 1 erwähnt sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.
4. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3 , in denen
A eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C]__3-alkyl- oder C -.3 -Alkoxycarbonyl-Cχ_3 -alkylgruppe substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -Rτ_C= Gruppe, in der - 213 -
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cτ__3-Alkyl- oder Cτ__3-Alkoxygruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C]__5-Alkylgruppe,
eine Benzylgruppe, die im Phenylteil durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonylgruppe substitiert sein kann,
eine Cτ__5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cτ__3- lk- oxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cτ__3 -alkoxycarbonyl-, Carboxy-Cχ_3 -alkylaminocarbonyl- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2_4 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -amino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
Rb eine R3-CO-C3_5-cycloalkylen- , R3-S02-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NRg-CO-, R5NRg-S02- oder R5NRg-CO-C3_5-cycloalkylen-Gruppe, in denen
R3 eine Cτ__4-Alkyl- , Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe ,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxy-, Cτ__3 -Alkoxycarbonyl- , Carboxy-Cτ__3 -alkoxy- , C1-.3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkoxy- , Carboxy-Cτ__3-alkylamino- , Cτ__3 -Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,
eine durch eine durch Methyl-, Methoxy- , Trifluormethyl- , Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- - 214 -
oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine in 1-Stellung durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte 5-Pyra- zolylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso- chinolylgruppe ,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cτ__5-Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe ,
eine Cτ_5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cι__5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3 -Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,
eine C]_-.3 -Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe substituiert ist, wobei der Piperidinoteil zusätzlich in 4-Stel- lung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cτ__3-alkyl - aminocarbonyl-, N- (Cτ__3-Alkyl) -carboxy-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , Cχ_3 -Alkoxycarbonyl-C --3-alkylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3 -Alkyl) -C]__3-alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder 4- (Cτ__3-Alkyl) -piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C]_-.3-alkyl- aminocarbonyl- , N- (C]__3-Alkyl) -carboxy-C.--3 -alkylaminocarbonyl-, C]__3 -Alkoxycarbonyl-Cj__3 -alkylaminocarbonyl- oder N- (Cτ__3-Alkyl) -Cτ__3 -alkoxycarbonyl-Cχ_3 -alkylaminocarbonyl - gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cτ__3~Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sind,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Di- (Cτ__3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, in der ein - 215 -
Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine 4- (Morpho- linocarbonyl-C]__3-alkyl) -piperazinocarbonyl- oder N-(Cτ__3-Al- kyl) -pyrrolidinylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2 -3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -amino- , C5-.7-AlkyleniiT.ino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R5 eine C]__5-Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,
eine Phenyl-Cτ__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso- chinolylgruppe und
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxy- - carbonylgruppe substituierte C__ 5-Alkylgruppe,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1--3-AI- kylaminocarbonyl- , Di- (C]__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Carboxy- Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkyloxycarbonyl-Cτ__3-al- kylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine n-C2-3 -Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Cτ__3 -Alkylamino- oder Di- (C]_-3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist, oder
einer der Reste R5 oder Rg ein Wasserstoffatom, wobei der andere der Reste die für R5 und Rg vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder - 216 -
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls durch eine C]__3-Alkyl- , Carboxy- C]__3-alkyl- oder Cι_3 -Alkoxy-Cτ__3 -alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann, darstellen,
oder Rj- eine Amino-, Methylamino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbonyl- , N-Phenyl-methylaminocarbonyl - , Phenyl - sulfonylaminomethylcarbonyl- , Hydroxycarbonylmethylaminocar- bonyl- oder Cτ__3-Alkyloxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert sind,
eine in 4-Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine in 4-Stellung durch eine C]__3 -Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe ,
eine C2-3 -Alkylsulfonylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl- oder 4-Oxo-2 , 3 -diaza- spiro [5.5] undec-1-en-l-yl-Gruppe,
eine durch eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder C3-5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, in denen der Methyl- teil durch eine Cτ__3 -Alkoxy- oder Cj__4 -Alkylaminogruppe substituiert ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (Cτ._3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein können, - 217 -
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Hydroxy-, Cτ__3-Alkoxy- , Carboxymethoxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethoxygruppe substituiert ist,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,
eine gegebenenfalls durch eine Cτ__5 -Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclohex- ylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4~Alkanoyl- , Carboxymethyl-, C]__3 -Alkoxy- carbonylmethyl- , Carboxy-C2-3-alkanoyl- oder C]__3 -Alkoxycarbonyl-C2-3-alkanoylgruppe substituiert sein kann,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxymethyl- oder Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cχ_5 -Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine C _3 -Alkoxycarbonyl-Cτ_-.3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C5_7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C]_-.3 -Alkylgruppe, die durch eine 1- Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cτ__3-Alkyl- gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2 -Stellung durch eine Carboxy-Cτ_--3 -alkyl- oder C3__3 -Alkoxycarbonyl- C1-.3 -alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substituiert ist, oder
eine durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte 5-Furanyl-1-pyrazolylgruppe und - 218 -
Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cτ__3~Alkylgruppen, durch eine oder zwei Cτ__8 -Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.
5. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in denen
A eine Methylen- oder Iminogruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -R C= Gruppe, in der
Rτ_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 4-Carboxy- - benzyl- oder 4-Methoxycarbonylbenzylgruppe ,
eine C]_-.3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
eine n-C2_3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Morpho- linogruppe substituiert ist,
Ra ein Wasserstoffatom, - 219 -
R eine R3-CO- (1, 1-cyclopropylen) - , R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NRg-CO-, R5NRg-S02- oder R5NRg-CO-C3_5- (1, 1-cyclopropy- len) -Gruppe, in denen
R3 eine Cτ__3-Alkyl- , Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,
eine Methylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxymethoxy-, Cτ__3-Alkoxycarbonylmethoxy- , Carboxy-Cτ__3 -alkylamino- , Cτ__3-Alkoxycärbonylaminogruppe substituiert ist,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, 1-Methyl-5 -pyrazolyl- , Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cχ_3-Alkyl- oder Cyclopentyl - gruppe ,
eine Cτ__5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Methylgruppe, die durch eine 4-Dimethylamino-piperi- dinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- , 4-Methylpiperazino- oder 4 -Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-methylaminocar- bonyl-, N- (Cτ__3-Alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl- , Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethylaminocarbonyl- oder N- (Cτ__3-Alkyl) -Cτ__3-alk- oxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (Cτ_-.3 -Alkyl) -amino- carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätz¬ lich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C]__3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, in der die Methylgruppe des Methylaminoteils - 220 -
jeweils zusätzlich durch eine Aminocarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine n-C2 -3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,
R5 eine Cτ__5-Alkyl- , Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cχ_3-Alk- oxycarbonylgruppe substituierte Cτ__ 5-Alkylgruppe,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine C]__3 -Alkylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C _3-Alkyloxycarbon- ylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, oder
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine durch eine Carboxymethyl- oder Cτ__3-Alkoxymethyl- gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome ein Benzolring ankondensiert ist, darstellen,
oder Rb eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-0x0-2 , 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5 -Alkyl-tetrazolylgruppe ,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C]__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (CT._3-alk0xycarb0nylmeth.0xy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert ist, - 221 -
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Cτ__3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclo- hexylgruppe und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4~Alkanoylgruppe substituiert ist, oder
eine 3 -Methyl-5- (furan-2-yl) -1-pyrazolylgruppe und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.
6. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C]__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe darstellt ,
Ra ein Wasserstoffatom,
R eine R5NRg-S02-, RsNRg-CO-, R3-S02-NR -, R3-CO-NR4- oder R5NRg-a-.-C3-.5- (1, 1-cyclopropylen) -Gruppe, in denen
R3 eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, 1-Me- thyl-5-pyrazolyl- , Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino- , Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethylamino- , Carboxymethoxy-, Cτ__3-Alkoxycarbo- nylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, - 222 -
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cτ_--3 -Alkoxycarbonyl- , Morpholinocarbonyl- , 4-Di- methylamino-piperidinocarbonyl- , 4 -Methyl-piperazinocarbon- yl-, 4 -Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl- , Carb- oxymethylaminocarbonyl- , N-Methyl-carboxymethylaminocarbon- yl-, C]__3 -Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N-Methyl- Cτ__3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-Carboxy- 2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- oder N- (l-Cτ__3~Alk- oxycarbonyl-2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Cyclopentylgruppe,
R5 eine C _5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
Rg C]__ 5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethyl- aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oder
R5 und zusammen mit Rg und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C___3-Alkoxycar- bonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder Rj-, eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5-Alkyl-tetrazolylgruppe ,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (Cτ__3 -alkoxycarbonylmethoxy) - iminomethylengruppe , die - 223 -
im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Cτ__3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.
7. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in denen
A eine Methylengruppe,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in der
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Cτ__3~Alk- oxycarbonylmethylgruppe darstellt ,
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine R5a NR6a~S02 -Gruppe, in der
R5a eine C -.3 -Alkyl- oder Phenylgruppe und
R6a Cχ_ 5 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung durch eine Dirnethylaminogruppe substituiert ist, oder
R5a und zusammen mit Rga und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3-Alkoxycar- bonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrro- - 224 -
lidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,
oder eine R3a-Sθ2- R4a-Gruppe, in der
R3a eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe und
R4a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C]_ -.3 -Alkoxycarbonyl - , Morpholinocarbonyl- , 4-Dimethylamino-piperidinocarbonyl- , 4-Methyl-piperazino- carbonyl- , 4 -Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl- , Carboxymethylaminocarbonyl - , N-Methyl -carboxymethylamino- carbonyl-, C]__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N-Methyl - Cτ_--3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) - N- (2-dimεthylamino-ethyl) -aminocarbonyl- , N- (1-Carboxy- 2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- oder N- (1-C___3 -Alkoxycarbonyl-2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,
oder eine R5bNR b"CO-Grupp , in der
R5b eine C3.5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe und
Rgb eine Cτ__5 -Alkylgruppe oder eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C3.-3 -Alkoxycarbonyl- , Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C;__3-Alkoxycarbonylme- thylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung auch durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, darstellen,
oder eine R3b-CO-NR4b-Gruppe , in der
3b eine Phenylgruppe und
R4b cl-3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C]__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder - 225 -
R3b eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino- , Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylamino- , Carboxymethoxy-, Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, und
R4b eine Cyclopentylgruppe darstellen,
oder eine R5CNR c-CO-C3_5- (1 , 1-cyclopropylen) -Gruppe, in der
R5C und zusammen mit Rgc und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 1-Methyl-5 -pyrazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellt,
oder R eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-Oxo-2 , 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5-Alkyl-tetrazolylgruppe ,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C]__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (Cτ__3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3 _g -Alkylgruppe und durch eine Cτ__3 -Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, und
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze. - 226 -
8. Folgende 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3 :
(a) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(b) 4- [ (5- (N-Carboxymethylaminoacetyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- amino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(c) 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(d) 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin,
(e) 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin,
(f ) 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(g) 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,
(h) 4- [ (5-Pyrrolidinocarbonylcyclopropyl-l-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin und
(i) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz- thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin
sowie deren Salze.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt . - 227 -
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Cyangruppe und X ein Stickstoffatom darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
R- (II)
in der
Ra, R , A, Ar und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, - 228
Z und Z„, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amino- , Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z und Z zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al- kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, cyclisiert wird oder
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4- oder (R5NRg) CO-NR4 -Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R4NH (IV) in der
Ra, R4, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen Formel
R 10 W OH , (V)
in der
Rτ.0 die fü-r R3 b s R6 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Be¬ deutungen aufweist und
W eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert wird oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R3-SO2-NR4-Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R3-SO--NH -CN (VI) - 229
in der
Ra, R3 , A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R4 , (VII)
in der
R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste darstellen, der eine alkylierte Phosphinyl- und Sulfimi- doylgruppe enthält, und Rc eine Cyangruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R CN , (VIII; in der
Ra, R3 , A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Rb ' eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste, der eine Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
- R 11 (IX)
in der
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe und
Rll einen der Alkylteile bedeuten, die bei der Definition der für den Rest Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten alkylierten
Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden, umgesetzt wird oder - 230
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste, der eine acylierte Sulfimidoylgruppe enthält, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
(X) in der
Ra' Rc A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Rb" einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste, der eine Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO R 12 (XI)
in der
Rl2 einen der Acylteile bedeutet, die bei der Definition der für den Rest Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten acylierten Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rj-. eine R5NRg -CO- , R5ΝRg-Sθ2-, R5NR -CO-C3_5-cyclo- alkylen- oder R5NRg-CO-NR4 -Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
-CN .XII) in der
Ra, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und 231 -
U eine HO-CO-C3_5-cycloalkylen- , HO-CO- oder HO-S02-, darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einem Amin der allgemeinen Formel
(R5NR6) - H (XIII]
in der
R5 und Rg in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen auf- weist, umgesetzt wird oder
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R3 -CO-C3 -.5-cycloalkylengruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
A- -Ar- -CN , (XIV) in der
Ra, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Rb'" eine R3- (HCOH) -C3_5-cycloalkylengruppe darstellt, oxidiert wird oder
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste darstellt, der eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpfte Methylgruppe enthält, welche mit einer gegeben- falls substituierten Aminogruppe substituiert ist, ein Keton der allgemeinen Formel
, (XV) in der
Ra, Rc, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und - 232 -
Rb"" einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste darstellt, der über eine Carbonylgruppe mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpft ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - R13 , (XVI)
in der
Rl3 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, wie diese für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt wurde, wenn R eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil über eine durch eine gegebenfalls substituierten Aminogruppe substituierte Methylgruppe verknüpft ist, reduktiv aminiert wird oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für R in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ar CN , (XVII) in der
Ra, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
V eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1 - Z5 (XVIII)
in der
Rl4 einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste darstellt und Z5 einen Boronsäurerest oder eine Tri- (C -.3 -alkyl) -Zinngruppe bedeutet, umgesetzt wird oder 233 -
j) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cι_3-Al- kylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
Rv, Ar —C(=NH)Z, , (XIX) in der
Ra, Rb, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Zfi eine Alkoxy-, Aralkoxy- , Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H - Rι5NRι , (XX)
in der
Rl5 und Rig, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oder
k) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe sub¬ stituiert ist, ein Nitril der allgemeinen Formel
R, Ar- -CN (XXI) in der
Ra, Rb, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oder
1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R}- eine Carboxygruppe enthält und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder Rb wie in den An- - 234 -
Sprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und Rc eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
Rb ' " " -Ar ■ (XIV) in der
Ra, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Rb ' " " und Rc ' die für Rb und Rc in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß Rb eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder Rc eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C _3 -Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der Rj- eine Carboxygruppe enthält und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und Rc eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei Cι_3 -Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt, übergeführt wird oder
m) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C _8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspalt- baren Rest substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I - 235 -
(XXI I I ) in der
Ra, Rb, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und
Rc" eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z7 - R17 , (XXIV)
in der
Rl7 eine C _8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste und
Z7 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe darstellt, durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, anschließender Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbmdung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Rc eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder - 236 -
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine O-Alkyl -phosphinylgruppe enthält, mittels Etherspal- tung in eine entsprechende PhosphinylVerbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R]- ein Halogenatom enthält, mittels Dehalogenierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R__ eine Chinolylgruppe enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Tetrahydrochinolylverbindung übergeführt wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.
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