CN104640846A - 用作apj受体调节剂的苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的苯并咪唑-羧酸酰胺化合物，其中R′、R″、R″′、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Z如下文所示定义。式I化合物为APJ受体调节剂，并且用于与例如血压升高相关的疾病。本发明还涉及式I化合物的用途，具体而言是作为药物的活性成分和包含它们的药物组合物的用途。

Description

用作APJ受体调节剂的苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及式I的苯并咪唑-羧酸酰胺化合物，
其中R′、R″、R″′、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Z如下文所示来定义。式I化合物为APJ受体调节剂，并且用于治疗与例如血压升高相关的疾病。本发明还涉及式I化合物的用途，具体而言是作为药物的活性成分，和包含它们的药物组合物的用途。
背景技术
Apelin受体(AplnR，别称APJ，又被称为Agtrl-1)是在1993年首先被鉴定的G蛋白偶联受体(O’Dowd等Gene 1993；136:355-60)。它在若干种组织中表达，包括内皮、心肌、血管平滑肌、脂肪组织并且遍布脑中(Farkasfalvi等Biochem Biophys Res Commun 2007；357:889-95；Hosoya等J Biol Chem2000；275:21061-7；Kleinz等Regul Pept 2005；126:233-240；Medhurst等JNeurochem 2003；84:1162-1172；De Mota等Neuroendocrinology 2000；72:400-407)。称为apelins该受体的肽配体在1998年首先脱孤(deorphan)(Tatemoto等Biochem Biophys Res Commun 1998；251:471-476)。所有apelins来自单一前体，其为由未知蛋白酶裂解成较小肽的77个氨基酸前多肽原(prepropeptide)。Apelins带有在apelin受体上形成独特活化药效团(uniqueactivating pharmacophore)的保守c-末端序列。若干出版物描述了使用市售免疫测定定量来自不同患者人群的血浆样本中apelin肽。然而，鉴于最近的出版物描述了针对不同apelin肽的绝对定量的更精确的组合液相色谱和串联质谱测定，所有免疫测定结果可能需要修订(Mesmin等Rapid Commun MassSpectrom.2010；24:2875-2884)。令人惊讶的是，这些作者尚未检测到免疫测定所示量的五种主要形式的循环apelins。虽然血管内皮、心室和脂肪细胞很可能是显著的贡献者，但是血浆apelins的主要来源现在仍不清楚(等Biochem Biophys Res Commun 2003；308:480-485；Bocher等Endocrinology2005；146:1764-1771.Epub 2005Jan 27)。
给予apelins引起不同临床前模型中的血管舒张，因此在啮齿目动物中静脉内给药减低平均动脉血压、全身静脉张力及心脏前负荷和后负荷(对于综述参见Barnes等Heart 2010,96:1011-1016)。啮齿目动物中对apelin的血管舒张取决于内皮并通过一氧化氮和前列环素(prostacyclin)依赖性途径介导。Ishida和同事们在2004年阐明apelin受体的功能性敲低消除了apelins的降血压效应，证实了apelins的血管效应特定地由apelin受体介导(Ishida等2004,J Biol Chem；279:25,25274-25279)。
临床前研究中apelin的血管效应转化成人类当中类似的效应(Japp等,2008J Am Coll Cardiol 2008；52:908-913；Japp等Circulation 2010；121:1818-1827)。在心力衰竭患者和不升高心率的心力衰竭患者中的健康对照受试者中(in heart failure patients and healthy control subjects in heart failurepatients without raising heart rates)，输注apelins增加前臂和冠状动脉血流量并降低平均动脉压和周围血管阻力。可注意到增加的心排血指数(cardiaxindex)，其可由对心肌的直接效应(参见下文)和/或周围循环中前负荷和后负荷的减低来解释。在人类中，由引起的血管舒张在一氧化氮合酶抑制期间被降低三分之二，但是不受前列环素抑制影响。
Apelin受体与直接的心脏活动相关。在体外，亚纳摩尔浓度的外源性apelin增加心房带(atrial strip)(Maguire等Hypertension 2009；54:598-604)和整个大鼠心脏(Szokodi等Circ.Res.2002；91,434-440)的收缩。在健康啮齿目动物中，独立于其对负荷条件(loading conditions)的影响，急性apelin输注增加心肌收缩力。唯独在现有的正性肌力药物中，慢性给药引起心排血量(cardiac output)的持续增加，而不诱导左心室肥厚(left ventricular hypertrophy)(Ashley等Cardiovasc Res 2005；65:73-82)。当缺少apelin的小鼠在早期生命周期中展现正常或轻微受损的基础心脏功能时，它们从6个月龄显示渐进性心功能不全(progressive cardiac dysfunction)，并且当遭受慢性压力超负荷(chronic pressure overload)时发生严重的心力衰竭(Kuba等Circ Res2007；101,e§2-42)。
涉及心肌细胞中细胞内钙对apelin的收缩效应的有争议的结果已经发表。两个课题组描述了细胞内钙不是信号传导机制。然而，其它组报道了减弱的大鼠小梁(failing rat trabeculae)和分离出的心肌细胞中至少一种细胞内钙离子瞬态幅度的适度增加(Dai等Eur J Pharmacol 2006；553；222-228；Wang等Am J Physiol heart circ Physiol 2008；294；H2540-46)。
此外，已经描述了临床前模型中apelins的效应。Apelins对后叶加压素(vasopressin)以及由此的液体动态平衡(fluid homoeostasis)可具有重要的反调节作用。Apelin和APJ受体还都在肾脏和脑的许多区域中表达。在某些涉及液体动态平衡的脑区域中的合成受后叶加压素调节。相反，大脑内注射apelin直接抑制后叶加压素释放，导致血浆后叶加压素浓度降低40％(Reaux-LeGoazigo等Endocrinology 2004；145:4392-4400)。
临床前数据暗示了Apelins与代谢综合征的关联。Apelins是由脂肪组织产生的且可作为脂肪细胞因子影响葡萄糖和脂质代谢(Boucher等Endocrinology 2005；146:1764-1771)。在正常和肥胖胰岛素抗性小鼠中，急性静脉内给药1pyr-apelin-13刺激葡萄糖利用(Dray C等Cell Metab 2008；8:437-445)。这些急性效应由1pyr-apelin-13对葡萄糖摄入到骨骼肌中的直接效应来解释。缺乏apelins的小鼠已经降低了胰岛素敏感性，其可通过经由微泵亚慢性补充apelin来校正。此外，在胰岛素抗性纯合子瘦素受体突变小鼠(db/db小鼠)中，类似的亚慢性给药引起改善的葡萄糖利用(Yue等Am JPhysiol Endocrinol Metab 2009；298:E59-67)。在apelin受体敲除小鼠中具有葡萄糖利用的结果尚未见报道。此外，无论apelins是否明显影响人当中葡萄糖管理，这些都尚未报道。
临床和临床前特征表明apelin受体激动剂适用于不同患者人群和适应症。在心力衰竭中，apelins证明了在增强心肌收缩力而不诱导左心室肥大方面的独特血液动力学特征。同样(In parallel)，心室前负荷和后负荷是由降低的周围阻力降低的。在临床前模型中，与正常心肌相比，在衰退的心肌中apelin增加收缩力至少到相同的程度(Dai等Eur J Pharmacol2006；553:222-228)。不考虑受体和配体表达的变化，这些研究表明在建立心力衰竭的情况下受体的激动作用(agonism)并未减弱。来自使用急性apelin输注的临床研究的第一数据是有希望的。与另一种血管活性成分(vaso-activeprinciple)乙酰胆碱相比，apelins的血管和心脏血液动力学效应在慢性心力衰竭患者中得以保持(Japp等Circulation 2010；121:1818-1827)。这些患者接受最佳药理学处置，其表明apelin的效应是对已建立的心力衰竭疗法如ACE-抑制剂和/或β-阻断剂的添加。
涉及靶向患病心脏的疗法，可预想急性心肌梗塞后apelins的急性有益效应。两个课题组报道了在急性心肌缺血和再灌注的临床前模型中再灌注时给予大大降低了心肌损伤(Kleinz等Regul Pept 2008；146:271-277；Simpkin等Basic Res Cardiol 2007；102:518-28)。两组发表了涉及该心脏保护机制的潜在信号传导的相反结果。Simpkin等赞成(favor)基于活化磷脂-3-激酶、AKT激酶和P70S6激酶的机制，而Kleinz等未能证实该途径的活化。然而，独立于PI-3-激酶、AKT-激酶和p70S6激酶的信号传导途径还可解释缺血-再灌注损伤中apelin受体激动剂的有益效应。Apelin增加再灌注损伤补救激酶途径(reperfusion injury salvage kinase pathway)中关键组分的磷酸化和活性(Smith等Cardiovasc Drugs Ther 2007；21:409-414)。已知该促生存途径(pro-survival pathway)通过保持线粒体功能与降低的缺血-再灌注-损伤有关。尽管事实如此，但是预调节药物(preconditioning agent)仍难于在临床实践中实施，apelin受体激动剂可与再灌注溶液直接在急性心肌梗塞后给药，并由此在恢复心脏生存(cardiac survival)和功能中都展现出潜在的益处。另一种施用，特别是可口服生物利用的小分子apelin受体激动剂可在再灌注期间在患有急性心肌梗塞的患者中以静脉内制剂起始，并且稍后例如在诊所外以相同药物组分的口服可生物利用的制剂继续。此外，可设想在患有急性心力衰竭的患者中静脉内或口服给予apelin受体激动剂。急性心力衰竭经常在慢性心力衰竭的进展中同时发展为疾病恶化的急性发作但没有心肌梗塞的征兆。然后患者入院治疗并在住院治疗期间通过增加患病心肌收缩力的药物而被稳定。Apelin受体激动剂在上述患者中展现出表明安全和有效用途的独特血液动力学特征。
Apelin受体的激动剂还可代表新颖类型的抗高血压药。在临床前模型中，给予apelin肽降低血压，与血压正常的对照相比，其作用在高血压动物中大大增强。在第一种临床研究中，在血压正常的中年受试者中可说明对血压降低适度但显著的影响。与血压正常对比高血压大鼠中的情况类似，需要评价静脉内施用apelin肽在高血压患者人群中是否更强地降低血压。在高血压患者中施用apelin肽受需要静脉内给药途径的极大限制。然而，由于较好的口服生物利用度，本专利申请中要求保护的小分子apelin受体激动剂在这些患者中可具有更广泛的应用。
Apelin受体激动剂似乎对另外的基于血管的疾病具有有益效应。在缺少载脂蛋白-E的动脉粥样硬化小鼠中，apelin输注抑制动脉粥样硬化进展并完全消除(abrogate)不依赖于血压的血管紧张素II-加速的有害作用(Chun等JClin Invest 2008；118:3343-3354)。与单一载脂蛋白-E敲除相比，在双重敲除(缺少apelin受体配体和载脂蛋白-E)的小鼠中，可观察到加速的动脉粥样硬化。需要提到的是，在apelin受体和载脂蛋白-E ApoE的组合小鼠敲除模型中也已描述了apelin受体的促动脉粥样硬化效应(Hashimoto等Am J Pathol2007:108:1432-1438)。总的来说，这些结果难以调和：非常不同的脂肪饮食方案或不同的遗传背景和所谓的脱靶遗传效应想必最好地解释了观察到的差异。独立于对动脉粥样硬化进展的效应，在具有腹部主动脉瘤的小鼠模型中，apelin治疗减少50％的动脉瘤(Leeper等Am J Physiol Heart CircPhysiol 2009；296:H1329-1335)，该效应由作者通过血管壁内的直接抗炎效应来解释。
此外，apelin受体激动剂在新形成血管的成熟(maturation)中发挥重要作用。最近，Kidoya等(Blood 2010；115；3166-3174)描述了在小鼠后肢缺血后的血管重构模型中apelins诱导为了功能恢复而成熟为增大且不泄露(non-leaky)的血管。在低氧(hypoxic)条件下由VEGF诱导的主要是病理学上增加的血管通透性似乎可被apelins校正。
在人类中，apelins引起健康受试者的前臂阻力血管中一氧化氮介导的血管舒张。基于有希望的临床前数据，apelin受体激动剂在预防人类血管疾病中的作用值得进一步研究。由于口服生物利用度容许更容易的慢性给药途径，本专利申请中要求保护的小分子apelin受体激动剂将会极大地促进这些研究。
在患有代谢综合征和糖尿病的患者中，apelin受体激动剂可提供另外的益处。Apelins还可由脂肪组织产生并作为脂肪细胞因子影响葡萄糖和脂质代谢。无apelin受体配体的小鼠具有降低的胰岛素敏感性，其可通过给予外源性apelin来校正。在胰岛素抗性动物品系(strain)中已描述了apelins对葡萄糖负荷后葡萄糖利用的急性和亚慢性阳性效应。虽然需要将这些效应转化到人类上，apelin受体激动剂可提供另外的治疗选择，尤其是在胰岛素抗性患者中，所述患者不足以处理代谢综合征和糖尿病中增加的血浆葡萄糖负荷。对降低血糖及血管和心脏内平衡的同时的有益效应是对只影响血糖的治疗原则而言是独特的优势，并且打开了通向大血管和微血管糖尿病晚期并发症的途径(avenue)，所述并发症如糖尿病心肌病变(diabetic cardiomyopathies)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinophathy)、糖尿病性黄斑水肿(diabetic macularedema)、糖尿病肾病(diabetic nephrophathy)和糖尿病神经病变(diabeticneuropathy)。由于不再受静脉内或皮下给药途径的限制，口服可生物利用的小分子apelin受体激动剂将会极大地促进这些领域的应用。
具体而言，鉴于安全性和选择性，仍然需要进一步有效的低分子量APJ调节剂。本发明通过提供式I的苯并咪唑-羧酸化合物满足了这一需要。
用于药物应用的苯并咪唑-羧酸衍生物已披露在例如WO03053938(NovoNordisk)、WO2004108688(Astra Zeneca)、WO99040072、WO03014377(Boehringer Ingelheim)和WO2008153701(Schering Corp.)。
发明内容
因此，本发明的主题是呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐或其任何生理学上可接受的溶剂化物：
其中
R′、R″、R″′彼此独立地为H、卤素、CF3、OCF3、O-(C1-C3)-烷基；
R1为
a)(C4-C7)-烷基；
b)(C5-C7)-环烷基，其为未取代的或者被(C1-C2)-烷基或CF3单取代的；
c)亚甲基-环己基；
d)苯基，其为未取代的或者被甲基或Cl单取代的；
R2为
a)含1个或2个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基为未取代的或者被Cl或(C1-C4)-烷基单取代的；
b)苯基；
c)(C5-C6)-环烷基；或
d)四氢呋喃基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基所取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
c)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中所述苯基为未取代的或者被F、Cl、(C1-C4)-烷基或CF3单取代或二取代的；或者
d)噻吩基；
或者
R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
R5为H、(C1-C4)-烷基或OH；
R6为H或(C1-C4)-烷基；
n为0、1或2；且
Z为CO2-R7、OR8、C(O)NR9R10、S(O)2NR11R12、
其中
v为0或2；
R7为H或(C1-C4)-烷基；
R8为H或(C1-C4)-烷基；
R9为H、(C1-C4)-烷基或亚乙基-O-(C1-C4)-烷基；
且
R10为
a)H；
b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或者被CF3单取代的；
c)(C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R19取代
其中
R19为H或(C1-C6)-烷基；
d)(C2-C4)-烷基，其被选自以下的取代基单取代：S-甲基、SO2NR20R21、O-R22和NR23R24；
其中
R20为H；
R21为H；
R22为H、(C1-C3)-烷基，亚甲基-环丙基、亚甲基-苯基或亚甲基-2-四氢呋喃；
R23为H或(C1-C2)-烷基；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2-甲基；
e)(C3-C5)-环烷基，其为未取代的或者被苯基单取代的；
f)(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元的且在不相邻位置含有1或2个O原子，并且其中所述杂环烷基为未取代的或者偕位二取代有螺环戊基环或螺环己基环；
g)(C2-C5)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元、六元或七元环，其含有至少一个N原子，并且其经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置另外地含有一个选自O、S(O)x或NR25的杂原子，环通过所述N原子与亚烷基连接，并且其中在所述环烷基中的任一碳原子为未取代的或者被1或2个选自(C1-C3)烷基或亚甲基-苯基取代；其中
x为2；
R25为H、(C1-C2)烷基、亚甲基-苯基或苯基，其为未取代的或者被1或2个选自F、Cl和O-(C1-C4)-烷基的取代基取代；
h)(C0-C3)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元环，其含有至少一个N原子，并且其经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置含有一个O原子，并且其中所述N原子为未取代的或者被选自以下的取代基取代：
i)(C1-C4)-烷基，其为未取代的或者被O(C1-C4)-烷基单取代的；
ii)亚甲基-环己基；
iii)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被1或2个选自F和O(C1-C4)-烷基的取代基取代；
iv)(C0-C1)-亚烷基-吡啶基；
v)嘧啶基；
i)8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；
j)9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基；
k)亚甲基-4-(八氢-喹嗪基)；
l)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被选自F、O(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、4-吗啉基和亚甲基-(4-甲基-哌啶)-1-基的取代基单取代的或者在相邻位置被基团-O(CH2)O-二取代的；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环为含有1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的五元或六元环；并且其中所述杂芳基环为未取代的或者被氧代(＝O)单取代的；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)仅含有N原子的四元、五元或六元杂环烷基环，R9和R10与其相连所述杂环烷基环为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)(C0-C1)-亚烷基-OR26，其中R26为H、(C1-C3)烷基或亚甲基-苯基；
ii)CO2R27，其中R27为H或(C1-C6)-烷基；
ii)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为(C1-C2)-烷基、亚甲基-苯基或亚乙基-N((C1-C4)-烷基)2；
iii)1-哌啶基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
iv)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
v)4-吗啉基；
vi)1-氮杂环庚烷基；
vii)2-(2,3-二氢-1H-异吲哚基)；
b)六元或七元杂环烷基环，其含有连接R9和R10的N原子并且在与连接R9和R10的N原子不相邻的位置含有另外一个的选自O、S或NR30的杂原子，其中所述杂环烷基环上的碳原子为未取代的或者被甲基单取代或二取代的并且其中
R30为
i)H；
ii)(C1-C4)-烷基；
iii)(C5-C6)-环烷基；
iv)苯基，其为未取代的或者被F、CF3或O-(C1-C4)-烷基单取代的；
v)亚甲基-苯基，其为未取代的或者被F或Cl单取代或二取代的或者在相邻位置上被基团-O(CH2)O-二取代；
vi)吡啶基；
c)2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基环，其为未取代的或者在5位的第二个N原子上被选自(C1-C4)-烷基、亚甲基-环戊基、苯基的取代基取代，所述取代基为未取代的或者被F、亚甲基-苯基单取代的，其中苯基为未取代的或者被O-(C1-C4)-烷基或CF3单取代的；
R11为H；
R12为(C1-C4)-烷基；
R13为H；
R14为CF3或亚甲基-O-(C1-C4)-烷基；
R15为环丙基或苯基；
R16为H或(C1-C4)-烷基；
R17为H或(C1-C4)-烷基；
且
R18为(C1-C4)-烷基。
结构要素例如基团、取代基、杂环成员、数目或其它特征，例如烷基，如R1、R2、R3等基团可在式I化合物中出现数次，其均可彼此独立地具有任意所示的含义且在每种情况下可彼此相同或不同。例如，二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
本申请所用的术语“包括”和“包含”以其开放的、没有限制的方式使用。本申请所用的术语“(C1-C8)”或“(C5-C8)”等分别是指具有1至8个或5至8个碳原子的部分。在术语如“(C0-C6)-烷基”或“(C0-C6)-亚烷基(alkylen)”中，“C0-烷基”或“(C0)-亚烷基”是指键，在未取代的“(C0)-烷基”情况下，其是指氢。
本申请所用的术语“烷基”是指饱和的、单价烃基。本申请所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的单价烃基，其中每个双键可具有E-或Z-构型。本申请所用的术语“炔基(alkinyl)”是指含有至少一个碳-碳三键的单价烃基。烷基、烯基和炔基可为线性的(即直链的)或支链的。当它们是其它基团(例如烷基氧基(＝烷氧基，O-烷基)、烷基氧基羰基或烷基取代的氨基)的部分时，或者当它们被取代时，这同样适用。取决于各自的定义，烷基中的碳原子数目可为1、2、3、4、5、6、7或8个，或者1、2、3、4、5或6个，或者1、2、3或4个，或者1、2或3个。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基)、庚基和辛基。烯基和炔基中的双键和三键可存在于任意位置。在本发明的一个实施方案中，烯基含有一个双键且炔基含有一个三键。在本发明的一个实施方案中，烯基或炔基含有至少三个碳原子且经由不是双键或三键部分的碳原子与分子的其余部分连接。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-炔基(＝炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、己-4-炔基或己-5-炔基。取代的烷基、烯基和炔基可在任意位置被取代，条件是各个化合物足够稳定且适用于期望目标例如用作药物物质。特定基团和式I化合物足够稳定且适用于期望目标例如用作药物物质的前提条件一般适用于式I化合物中所用基团的定义。
彼此独立且独立与其它取代基，烷基、二价烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基任选地被一个或多个可位于任意位置的氟取代基取代，即所述基团可没有被氟取代基取代或者被氟取代基取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个，或者被1、2、3、4、5、6、7、8或9个，或者被1、2、3、4、5、6或7个，或者被1、2、3、4或5个，或者被1、2或3个，或者被1或2个氟取代基取代。氟取代的所述基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基、七氟异丙基、-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-、1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基、3,3,4,4,5,5-六氟环己基。其中烷基部分为氟取代的烷氧基的实例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。
本申请所用的术语“烷二基”或“亚烷基”是指饱和的二价烃基。本申请所用的术语“烯二基”是指含有至少一个碳-碳双键的二价烃基，其中每个双键可具有E-或Z-构型。本申请所用的术语“炔二基”是指含有至少一个碳-碳三键的二价烃基。只要适用，先前关于烷基、烯基和炔基的解释相应地适用于烷二基、烯二基和炔二基，它们由此可同样地为直链和支链的。二价烷基的实例为-CH2-(＝亚甲基)、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。
除非另有说明，本申请所用的术语“环烷基”是指饱和的或部分饱和的烃环系统的单价基团，其可为单环、二环或三环的，即其可含有一个、两个或三个环。二环或三环的环系统可为稠合的环系统，其中两个相邻的环共享两个相邻的碳原子。二环或三环的环系统可为螺环系统或二螺环系统，其中两个相邻的环共享单个碳原子。三环的环系统还可为与另一个环稠合的二环的螺环系统，这表示另一个环和与其连接的螺环系统的环共享两个相邻的碳原子；在本申请中另一个环可为芳族的饱和的或部分饱和的环。二环或三环的系统还可为非稠合的或桥连的环系统，其中两个相邻的环共享两个非相邻的碳原子。二环或三环的环可通过除螺原子或桥头原子之外的任意环原子连接。
在单环环烷基中，环碳原子的数目可为3、4、5、6、7或8个。在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它环烷基中环碳原子的数目，环烷基中环碳原子的数目为3、4、5或6个，在另一个实施方案中为3、4或5个，在另一个实施方案中为3或4个，在另一个实施方案中为3个，在另一个实施方案中为5、6或7个，在另一个实施方案中为5或6个，在另一个实施方案中为6或7个，在另一个实施方案中为5个。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在二环的环烷基中，环碳原子的数目可为6、7、8、9、10、11或12个。在本发明的一个实施方案中，二环的环烷基中环碳原子的数目可为7、8、9、10或11个，在另一个实施方案中为8、9或10。在三环的环烷基中，环碳原子的数目可为7、8、9、10、11、12、13、14或15个。在本发明的一个实施方案中，三环的环烷基中环碳原子的数目可为10、11或12个。
示例性二环或三环的稠合环环烷基衍生自但不限于下列环系统：二环[3.1.0]己烷、二环[4.1.0]庚烷、二环[5.1.0]辛烷、二环[3.2.0]庚烷、二环[4.2.0]辛烷、八氢-并环戊二烯、八氢-茚、十氢-薁、十氢-萘、十氢-苯并环庚烯、十二氢-庚间三烯并庚间三烯、1,2,3,3a,4,6a-六氢-并环戊二烯、1,2,3,4-四氢-并环戊二烯、2,3,3a,4,5,7a-六氢-1H-茚、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-茚、4,5,6,7-四氢-1H-茚、二氢化茚(indane)、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢-萘、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-萘、1,2,4a,5,8,8a-六氢-萘、1,4,4a,5,8,8a-六氢-萘、1,2,3,4-四氢-萘、2,3,4,4a,5,6,9,9a-八氢-1H-苯并环庚烯、2,3,4,4a,5,9a-六氢-1H-苯并环庚烯、4,4a,5,6,7,8,9,9a-八氢-1H-苯并环庚烯、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯、1,2,3,4,5,5a,6,7,8,10a-十氢-庚间三烯并庚间三烯、十二氢-不对称-引达省(as-indacene)和2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘。
示例性二环或三环的螺环环烷基衍生自但不限于下列环系统：螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷、螺[2.6]壬烷、螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.6]癸烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[4.6]十一烷、螺[5.5]十一烷、螺[5.6]十二烷、螺[6.6]十三烷、二螺[2.2.4.2]十二烷、二螺[2.2.3.2]十一烷、二螺[2.1.4.2]十一烷和螺[5.5]十一碳-2-烯。
示例性非稠合的或桥连的二环或三环的环烷基衍生自但不限于下列环系统：二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、二环[3.2.2]壬烷和金刚烷。
除非另有说明，本申请所用的术语“杂环烷基”或“杂环基”是指上文所定义的环烷基，其中1、2、3或4个碳原子被氮、氧或硫原子替代，条件是螺原子始终为碳原子且桥头原子为碳或氮原子且条件是杂环烷基系统是稳定的且适于作为用于式I化合物的期望目标例如用作药物物质的亚组。取决于个杂环基的丁基，在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它杂环基中环杂原子的数目，可存在于杂环基中的环杂原子数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为2个，在另一个实施方案中为1个，其中环杂原子可相同或不同。杂环烷基可通过除螺原子或桥头原子之外的任意环碳原子或饱和的环氮原子连接。杂环烷基中的环硫原子可携带0、1或2个氧代基团，在不携带任何氧代基团的情况下其为非氧化的硫原子S，或者在携带1个氧代基团的情况下其为S(O)基团(＝亚砜基团，S-氧化物基团)，或者在携带两个氧代基团的情况下其为S(O)2基团(＝砜基团，S,S-二氧化物基团)。
示例性单环杂环烷基衍生自但不限于下列环系统：氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、4,5-二氢噻唑、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,4-氧杂硫杂环己烷、1,2,3,6-四氢吡啶、氮杂环庚烷、2,3,4,7-四氢-1H氮杂、2,7-二氢-1H氮杂、1,4-二氮杂环庚烷、1,4-氧杂氮杂环庚烷、1,4-硫杂氮杂环庚烷和1,4-二氧杂环庚烷。
在一个实施方案中，单环杂环烷基衍生自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或1,4-二氮杂环庚烷。
示例性二环的稠合环杂环烷基衍生自但不限于下列环系统：3-氮杂-二环[3.1.0]己烷、2-氮杂-二环[4.1.0]庚烷、2-氧杂-5-氮杂-二环[5.1.0]辛烷、3-氮杂-二环[3.2.0]庚烷、2-氮杂-二环[4.2.0]辛烷、八氢-吡咯并[3,4-c]吡咯、八氢-吡咯并[3,4-b]吡咯、八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶、八氢-噻吩并[3,4-b]吡嗪、八氢-呋喃并[3,4-b]吡啶、八氢-环戊并[1,4]噁嗪、八氢-吡咯并[1,2-a]嘧啶、八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪、八氢-环戊并[e][1,4]氧杂氮杂、十氢-喹喔啉、十氢-[1,6]二氮杂萘、八氢-苯并[1,4]噁嗪、八氢-苯并[1,4]噻嗪、八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪、八氢-吡喃并[3,2-b]吡啶、十氢-1-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯、1,2,3,3a,6,6a-六氢-环戊并[b]吡咯、5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩、2,3,4,4a,7,7a-六氢-1H-[2]4-氮茚、2,4a,5,6,7,7a-六氢-1H-[1]4-氮茚、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-吲哚、1,2,3,4-四氢-喹喔啉、4,5,6,7-四氢-苯并呋喃、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、3,4,4a,7,8,8a-六氢-2H-苯并[1,4]噁嗪、1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-喹喔啉、4a,5,8,8a-四氢-2H-噻喃并[3,2-b]吡啶和1,2,3,4-四氢-[1,5]二氮杂萘。
示例性非稠合的或桥连的二环或三环的环杂环烷基衍生自但不限于下列环系统：2-氮杂-二环[2.2.1]庚烷、1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷、8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、3-氮杂-二环[3.2.1]辛烷、9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷、2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷、2,5-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷、3,8-二氮杂-二环[3.2.1]辛烷和3,7-二氮杂-二环[3.3.1]壬烷。
本申请所用的术语“芳基”是指通过脱去一个氢从芳族烃中衍生的基团，例如苯基或萘基(naphthyl)(＝萘基(naphthalenyl))。
本申请所用的术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”是指芳族的单环或二环的环系统，其中1、2、3、4或5个碳原子被杂原子替代。环杂原子通常选自N、O和S，其中N包括携带氢原子或取代基的环氮原子以及不携带氢原子或取代基的环氮原子。环杂原子可位于任何位置，条件是杂环系统是稳定的且适于作为用于式I化合物的期望目标例如用作药物物质的亚组。杂芳基衍生自5元或6元单环或者8元、9元或10元二环，在另一个实施方案中其衍生自5元或6元单环或者9元或10元二环，在另一个实施方案中其衍生自5元或6元单环。
示例性杂芳基系统衍生自但不限于下列环系统：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑(＝[1,3]噁唑)、异噁唑(＝[1,2]噁唑)、噻唑(＝[1,3]噻唑)、异噻唑(＝[1,2]噻唑)、[1,2,3]三唑、[1,2,4]三唑、[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑、[1,2,4]噻二唑、[1,3,4]噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1,2,3]三嗪、[1,2,4]三嗪、[1,3,5]三嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、[1,3]苯并噁唑、[1,3]苯并噻唑、苯并咪唑、吲唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、不同的二氮杂萘(例如[1,8]二氮杂萘)、不同的噻吩并吡啶(例如噻吩并[2,3-b]吡啶)和嘌呤。
任选地被一个或多个取代基取代的基团如苯基、萘基(＝萘基(naphthalenyl))和芳族杂环的残基可为未取代的或取代的，例如被1、2、3、4或5个，或者被1、2、3或4个，或者被1、2或3个，或者被1或2个，或者被1个相同或不同的可位于任意位置的取代基取代。其中母环系统在5元环的环氮原子上携带氢原子的芳族氮杂环，例如吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑，可在环碳原子和/或在上述环氮原子上被取代。在本发明的一个实施方案中，上述环氮原子上的取代基选自(C1-C4)-烷基，即上述芳族杂环的环氮原子携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基。当就芳族杂环和任何其它杂环中的环氮原子而言，它们可携带氢原子或取代基时，上述环氮原子携带氢原子或取代基，或者它们不携带氢原子或取代基。携带氢原子或取代基的环氮原子出现在含氮5元环中，如存在于吡咯、咪唑、吲哚或苯并咪唑中，并且出现在非芳族环(包括饱和环)中。除非它们以带正电形式存在，，否则不携带氢原子或取代基的环氮原子(包括除了携带氢原子或取代基的环氮原子之外的任何其它环氮原子)出现在芳族环中，如存在于噻唑、咪唑、吡啶或苯并咪唑中，并且出现在非芳族环(其中它们为双键的部分)中，并且它们作为环经由其键合的环氮原子出现。式I化合物中芳族杂环的适合环氮原子例如吡啶环或喹啉环的环氮原子，通常还可以N-氧化物或以季铵盐形式存在，例如以N-(C1-C4)-烷基盐例如N-甲基盐形式存在，其中在本发明的一个实施方案中，上述季铵盐中的抗衡离子为生理学上可接受的阴离子，其衍生自形成生理学上可接受盐的酸。
在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二取代的苯基中，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代的苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或3,4,5-位。萘基可为1-萘基(＝萘-1-基)或2-萘基(＝萘-2-基)。在单取代的1-萘基中，取代基可位于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在单取代的2-萘基中，取代基可位于1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-位。在二取代的萘基中，取代基同样可位于萘基经由其键合的环和/或另一个环的任意位置。
环杂原子可位于任意位置，条件是杂环系统是本领域中已知的且是稳定的且适于作为用于式I化合物的期望目标例如用作药物物质的亚组。在本发明的一个实施方案中，两个环氧原子不可存在于任何杂环的相邻环位置，在另一个实施方案中，两个选自氧和硫的环杂原子不可存在于任何杂环的相邻环位置。杂环基上的取代基可位于任意位置。例如，在吡啶-2-基中，取代基可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-3-基中，取代基可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-4-基中，取代基可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，式I化合物中的任意卤素彼此独立与其它卤素选自氟、氯或溴，在另一个实施方案中选自氟和氯，且在再一个实施方案中其为氟，且在再一个实施方案中其为氯。
当氧代基团与碳原子键合时，其替代母体系统碳原子上的两个氢原子。因此，如果链或环中的CH2基团被氧代取代，即被双重键合的氧原子取代，其成为CO基团。显而易见的是，氧代基团不可作为芳族环(例如苯基)碳原子上的取代基出现。当杂环基的环硫原子可携带一个或两个氧代基团时，在不携带任何氧代基团的情况下其为非氧化的硫原子S，或者在携带1个氧代基团的情况下其为S(O)基团(＝亚砜基团，S-氧化物基团)，或者在携带两个氧代基团的情况下其为S(O)2基团(＝砜基团，S,S-二氧化物基团)。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式及其盐和溶剂化物。对于每个手性中心，独立于其它任何手性中心，式I化合物可以S构型或基本上以S构型，或者以R构型或基本上以R构型，或者以呈任意比例的S异构体和R异构体的混合物形式存在。本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体及呈所有比例的两种或多种立体异构体的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，可以对映异构体存在的本发明化合物可以对映异构体纯的形式(均为左旋和右旋对映体)存在，并且呈所有比例的两种对映异构体的混合物(包括外消旋体)的形式。在E/Z异构或顺/反异构的情况下，例如在双键或环(例如环烷基环)上的E/Z异构或顺/反异构，本发明包括E形式和Z形式，或者顺式形式和反式形式，以及呈所有比例的这些形式的混合物。在本发明的一个实施方案中，可以两种或多种立体异构体形式出现的化合物为纯的或基本上纯的单独的立体异构体。单独的立体异构体的制备可如下进行，例如在合成中使用立体化学均一的起始物质或者在立体选择性合成中，通过惯常方法(色谱或结晶)分离异构体的混合物。任选地，可在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在式I化合物阶段或者在起始物质或合成期间的中间体阶段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式及其盐和溶剂化物。
如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团，即成盐基团，本发明还包括它们相应的生理学上或毒理学上可接受的盐，即无毒盐，具体地为它们的药学上可接受的盐。
本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物，例如水合物或与醇例如(C1-C4)-烷醇的加合物、式I化合物的活性代谢物以及式I化合物的前药和衍生物(其在体外未必展现出药理学活性但在体内可转化成药理学活性化合物)，例如羧酸基团的酯或酰胺。
在另一组式I化合物的实施方案中
R′、R″、R″′彼此独立地为H、卤素、CF3、OCF3、O-(C1-C3)-烷基；优选地
R′、R″、R″′彼此独立地为H、F、Cl、CF3、OCF3、O-CH3；更优选地
R′、R″、R″′彼此独立地为H、F、Cl；最优选地
R′、R″、R″′为H。
在另一组式I化合物的实施方案中
R1为
a)(C4-C7)-烷基；
b)(C5-C7)-环烷基，其为未取代的或者被(C1-C2)-烷基或CF3单取代的；
c)亚甲基-环己基；
d)苯基，其为未取代的或者被甲基或Cl单取代的；优选地
R1为
a)异丁基、仲丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-丁基、1,3-二甲基-丁基、1-异丙基-2-甲基-丙基；
b)环戊基、2-甲基-环戊基、环己基、2-甲基-环己基、2-(三氟甲基)-环己基、2-乙基-环己基、环庚基；
c)亚甲基-环己基；
d)苯基、2-氯-苯基、4-甲苯基；更优选地
R1为
a)1-乙基-丙基；
b)2-甲基-环戊基、2-甲基-环己基；最优选地
R1为
a)1-乙基-丙基；
b)2-甲基-环己基。
在另一组式I化合物的实施方案中
R2为
a)含1个或2个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基为未取代的或被Cl或Me单取代的；
b)苯基；
c)(C5-C6)-环烷基；或者
d)四氢呋喃基；优选地
R2为
a)2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-吡唑基；5-异噁唑基、5-甲基-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基
b)苯基；
c)(C5-C6)-环烷基；或
d)2-四氢呋喃基；更优选地
R2为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻唑基、5-噻唑基，甚至更优选地
R2为2-呋喃基、2-噻吩基；最优选地
R2为2-噻吩基。
在另一组式I化合物的实施方案中
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-CH3取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
c)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中所述苯基为未取代的或者被F、Cl、Me或CF3单取代或二取代的；或者
d)噻吩基；优选地
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-CH3取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
c)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中所述苯基为未取代的或者被F、Cl、Me或CF3单取代或二取代的；或者
d)噻吩基；更优选地
R3为H或CH3；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-Me取代，
b)亚甲基-(C4-C6)-环烷基；最优选地
R3为H；
且
R4为
a)(C4-C5)-烷基；
b)亚甲基-(C4-C6)-环烷基。
在另一组式I化合物的实施方案中
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被CH3单取代的；
优选地
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起为5至7元环烷基环。
在另一组式I化合物的实施方案中
R5为H、CH3或OH；
R6为H或CH3；
n为0、1或2；优选地
R5为H；
R6为H；
n为0、1或2。
在另一组式I化合物的实施方案中
R5为H、CH3或OH；
R6为H或CH3；
n为1或2；优选地
R5为H；
R6为H；
n为1或2。
在另一组式I化合物的实施方案中
R5为H、CH3或OH；
R6为H或CH3；
n为0或1；优选地
R5为H；
R6为H；
n为0或1。
在另一组式I化合物的实施方案中
R5为H、CH3或OH；
R6为H或CH3；
n为2；优选地
R5为H；
R6为H；
n为2。
在另一组式I化合物的实施方案中
R5为H、CH3或OH；
R6为H或CH3；
n为1；优选地
R5为H；
R6为H；
n为1。
在另一组式I化合物的实施方案中
n为0。
在另一组式I化合物的实施方案中
R5为H或CH3；
R6为H；
n为0、1或2；优选地
R5为H或CH3；
R6为H或CH3；
n为1或2。
在另一组式I化合物的实施方案中
R5为H或OH；
R6为H；
n为0、1或2；优选地
R5为H或OH；
R6为H或CH3；
n为1或2。
在另一组式I化合物的实施方案中
Z为
CO2-R7、OR8、C(O)NR9R10、S(O)2NR11R12、
其中v为0或2；优选地
Z为
CO2-R7、OR8、C(O)NR9R10、S(O)2NR11R12、
其中
v为0或2；更优选地
Z为CO2-R7、OR8、C(O)NR9R10、S(O)2NR11R12或5-四唑基，更优选地
Z为CO2-H、OH、C(O)NR9R10或5-四唑基；最优选地
Z为CO2-H。
另一组实施方案为式I化合物，其中
R7为H或(C1-C4)-烷基；优选地
R7为H。
另一组实施方案为式I化合物，其中
R8为H或(C1-C4)-烷基；优选地
R8为H。
另一组实施方案为呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐或其任何生理学上可接受的溶剂化物，其中
R9为H、CH3或亚乙基-O-甲基；
且
R10为
a)H
b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或者被CF3单取代的；
c)(C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R19取代
其中
R19为H或(C1-C6)-烷基；
d)(C2-C4)-烷基，其被选自以下的取代基单取代：S-甲基、SO2NR20R21、O-R22和NR23R24；
其中
R20为H；
R21为H；
R22为H、(C1-C3)-烷基，亚甲基-环丙基、亚甲基-苯基或亚甲基-2-四氢呋喃；
R23为H或(C1-C2)-烷基；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2-甲基；
e)(C3-C5)-环烷基，其为未取代的或者被苯基单取代的；
f)(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元的且在不相邻位置含有1或2个O原子，并且其中所述杂环烷基为未取代的或者偕位二取代有螺环戊烷基环
g)(C2-C5)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元、六元或七元环，其含有至少一个N原子，并且其经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置另外地含有一个选自O、S(O)x或NR25的杂原子，环通过所述N原子与亚烷基连接，并且其中在所述环烷基中的任一碳原子为未取代的或者被1或2个选自(C1-C3)烷基或亚甲基-苯基取代；其中
x为2；
R25为H、(C1-C2)烷基、亚甲基-苯基或苯基，其为未取代的或者被1或2个选自F、Cl和OMe的取代基取代；
h)(C0-C3)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元环，其含有至少一个N原子，并且其经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置含有一个O原子，并且其中所述N原子为未取代的或者被选自以下的取代基取代：
i)(C1-C4)-烷基，其为未取代的或者被-O-甲基单取代；
ii)亚甲基-环己基；
iii)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被1或2个选自F和O-甲基的取代基取代；
iv)(C0-C1)-亚烷基-吡啶基；
v)嘧啶基；
i)8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；
j)9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基；
k)亚甲基-4-(八氢-喹嗪基)；
l)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被选自F、O-甲基、N(甲基)2、4-吗啉基和亚甲基-(4-甲基-哌啶)-1-基的取代基单取代的或者在相邻位置被基团-O(CH2)O-二取代的；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环为含有1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的五元或六元环；并且其中所述杂芳基环为未取代的或者被氧代(＝O)单取代的；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)仅含有N原子的四元、五元或六元杂环烷基环，R9和R10与其相连所述杂环烷基环为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)(C0-C1)-亚烷基-OR26，其中R26为H、(C1-C3)烷基或亚甲基-苯基；
ii)CO2R27，其中R27为H或(C1-C6)-烷基；
iii)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为(C1-C2)-烷基、亚甲基-苯基或亚乙基-NMe2；
iv)1-哌啶基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
v)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
vi)4-吗啉基；
vii)1-氮杂环庚烷基；
vii)2-(2,3-二氢-1H-异吲哚基)；
b)六元或七元杂环烷基环，其含有连接R9和R10的N原子并且在与连接R9和R10的N原子不相邻的位置含有另外一个的选自O、S或NR30的杂原子，其中所述杂环烷基环上的碳原子为未取代的或者被甲基单取代或二取代的并且其中
R30为
i)H；
ii)(C1-C4)-烷基；
iii)(C5-C6)-环烷基；
iv)苯基，其为未取代的或者被F、CF3或OMe单取代的；
v)亚甲基-苯基，其为未取代的或者被F或Cl单取代或二取代的或者在相邻位置上被基团-O(CH2)O-二取代；
vi)吡啶基；
c)2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基环，其为未取代的或者在5位的第二个N原子上被选自(C1-C4)-烷基、亚甲基-环戊基、苯基的取代基取代，所述取代基为未取代的或者被F、亚甲基-苯基单取代的，其中苯基为未取代的或者被OCH3或CF3单取代的；
R11为H；
R12为CH3；
R13为H；
R14为CF3或亚甲基-OCH3；
R15为环丙基或苯基；
R16为H或CH3；
R17为H或CH3
且
R18为CH3。
另一组实施方案为呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐或其任何生理学上可接受的溶剂化物，其中
R9为H、CH3或亚乙基-OCH3；
且
R10为
a)H
b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或者被CF3单取代的；
c)(C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R19取代
其中
R19为H；
d)(C2-C4)-烷基，其被选自以下的取代基单取代：SMe、SO2NR20R21、O-R22和NR23R24；
其中
R20为H；
R21为H；
R22为H、(C1-C3)-烷基，亚甲基-环丙基、亚甲基-苯基或亚甲基-2-四氢呋喃；
R23为H或(C1-C2)-烷基；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2CH3；
e)(C3-C5)-环烷基，其为未取代的或者被苯基单取代的；
f)(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元的且在不相邻位置含有1或2个O原子，并且其中所述杂环烷基为未取代的或偕位二取代有螺环戊基环或螺环己基环；
g)(C2-C5)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元、六元或七元环，其含有至少一个N原子，并且其经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置另外地含有一个选自O、S(O)x或NR25的杂原子，环通过所述N原子与亚烷基连接，并且其中在所述环烷基中的任一碳原子为未取代的或者被1或2个选自(C1-C3)烷基或亚甲基-苯基取代；其中
x为2；
R25为(C1-C2)烷基，亚甲基-苯基或苯基，其被1或2个选自F、Cl和OCH3的取代基取代；
h)(C0-C3)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元环，其含有至少一个N原子，并且其经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置含有一个O原子，并且其中所述N原子为未取代的或者被选自以下的取代基取代：
i)(C1-C4)-烷基，其为未取代的或者被OCH3单取代；
ii)亚甲基-环己基；
iii)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被1或2个选自F和OCH3的取代基取代；
iv)(C0-C1)-亚烷基-吡啶基；
v)嘧啶基；
i)8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；
j)9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基；
k)亚甲基-4-(八氢-喹嗪基)；
l)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被选自F、OCH3、N(CH3)2、4-吗啉基和亚甲基-(4-甲基-哌啶)-1-基的取代基单取代的或者在相邻位置被基团-O(CH2)O-二取代的；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环为含有1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的五元或六元环；并且其中所述杂芳基环为未取代的或者被氧代(＝O)单取代的；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)仅含有N原子的四元、五元或六元杂环烷基环，R9和R10与其相连所述杂环烷基环为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)(C0-C1)-亚烷基-OR26，其中R26为H、(C1-C3)烷基或亚甲基-苯基；
ii)CO2R27，其中R27为H；
ii)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为(C1-C2)-烷基、亚甲基-苯基或亚乙基-N(CH3)2；
iii)1-哌啶基，其被甲基单取代；
iv)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
v)4-吗啉基；
vi)1-氮杂环庚烷基；
vii)2-(2,3-二氢-1H-异吲哚基)；
b)六元或七元杂环烷基环，其含有连接R9和R10的N原子并且在与连接R9和R10的N原子不相邻的位置含有另外一个的选自O、S或NR30的杂原子，其中所述杂环烷基环上的碳原子为未取代的或者被甲基单取代或二取代的并且其中
R30为
i)(C1-C4)-烷基；
ii)(C5-C6)-环烷基；
iii)苯基，其为未取代的或者被F、CF3或OCH3单取代的；
iv)亚甲基-苯基，其为未取代的或者被F或Cl单取代或二取代的或者在相邻位置上被基团-O(CH2)O-二取代；
v)吡啶基；
c)2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基环，其在5位的第二个N原子上被选自(C1-C4)-烷基、亚甲基-环戊基、苯基的取代基取代，所述取代基被F、亚甲基-苯基单取代，其中苯基为未取代的或者被OCH3或CF3单取代的；
R11为H；
R12为CH3；
R13为H；
R14为CF3或亚甲基-OCH3；
R15为环丙基或苯基；
R16为H或CH3；
R17为H或CH3；
且
R18为CH3。
另一组实施方案为呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐或其任何生理学上可接受的溶剂化物，其中
R9为H、CH3；
且
R10为
a)H
b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或者被CF3单取代的；
c)(C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R19取代
其中
R19为H；
d)(C2-C4)-烷基，其被选自以下的取代基单取代：SCH3、SO2NR20R21、O-R22和NR23R24；
其中
R20为H；
R21为H；
R22为H、(C1-C3)-烷基，亚甲基-环丙基、亚甲基-苯基或亚甲基-2-四氢呋喃；
R23为H或(C1-C2)-烷基；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2CH3；
e)环丁基、环戊基或2-苯基-环丙基；
f)(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基和1,4-二氧杂环己烷-2-基；
g)(C2-C5)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂环庚烷基、4-吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和1-哌嗪基；其中所述杂环烷基为未取代的或者被选自(C1-C2)烷基或亚甲基-苯基的取代基取代；
h)(C0-C3)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2-吗啉基且其中所述杂环烷基被选自以下的取代基取代：
i)(C1-C4)-烷基；
ii)亚甲基-环己基；
iii)(C0-C2)-亚烷基-苯基；
iv)(C0-C1)-亚烷基-吡啶基；
v)嘧啶基；
i)8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；
j)9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基；
k)亚甲基-4-(八氢-喹嗪基)；
l)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被选自F、OCH3、N(CH3)2的取代基单取代的；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环选自2-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、2-噁唑基、5-四唑基和5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)被CO2H取代的氮杂环丁烷基；
b)吡咯烷基，其为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)OH；
ii)亚甲基-OCH3；
iii)亚甲基-O-亚甲基-苯基；
iv)CO2H；
v)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为(C1-C2)-烷基；
vi)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
c)哌啶基，其被选自以下的取代基单取代：
i)O-(C1-C3)烷基；
ii)亚甲基-OCH3；
iii)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为亚甲基-苯基或亚乙基
-N(CH3)2
iv)1-哌啶基，其被甲基单取代；
v)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
vi)4-吗啉基；
vii)1-氮杂环庚烷基；
viii)2-(2,3-二氢-1H-异吲哚基)；
d)4-吗啉基，其被甲基二取代；
e)4-硫吗啉基；
f)哌嗪基，其被选自以下的取代基单取代：
i)(C1-C4)-烷基；
ii)(C5-C6)-环烷基；
iii)苯基，其为未取代的或者被F、CF3或OCH3单取代的；
iv)亚甲基-苯基，其为未取代的或者在相邻位置上被基团-O(CH2)O-二取代；
v)吡啶基；
g)氮杂环庚烷基，其被亚甲基-苯基取代，所述亚甲基-苯基为未取代的或者被F或Cl单取代或二取代的；
c)2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基环，其在5位的第二个N原子上被选自(C1-C4)-烷基、亚甲基-环戊基、苯基的取代基取代，所述取代基被F、亚甲基-苯基单取代，其中苯基为未取代的或者被OCH3或CF3单取代的；
R11为H；
R12为CH3；
R13为H；
R14为CF3或亚甲基-OCH3；
R15为环丙基或苯基；
R16为H或CH3；
R17为H或CH3；
且
R18为CH3。
另一组实施方案为呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐或其任何生理学上可接受的溶剂化物
其中
R9为H；
且
R10为
a)H
b)(C1-C6)-烷基；
c)(C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R19取代
其中
R19为H；
d)(C2-C4)-烷基，其被选自以下的取代基单取代：SCH3、SO2NR20R21、O-R22和NR23R24；
其中
R20为H；
R21为H；
R22为H、(C1-C3)-烷基，亚甲基-环丙基、亚甲基-苯基或亚甲基-2-四氢呋喃；
R23为H或(C1-C2)-烷基；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2CH3；
e)环丁基或环戊基；
f)(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基和1,4-二氧杂环己烷-2-基；
g)(C2-C5)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂环庚烷基、4-吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和1-哌嗪基；其中所述杂环烷基为未取代的或者被选自(C1-C2)烷基或亚甲基-苯基的取代基取代；
h)(C0-C3)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2-吗啉基且其中所述杂环烷基被选自以下的取代基取代：
i)(C1-C4)-烷基；
ii)亚甲基-环己基；
iii)(C0-C2)-亚烷基-苯基；
iv)(C0-C1)-亚烷基-吡啶基；
v)嘧啶基；
l)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被选自F、OCH3、N(CH3)2的基团单取代的；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环选自2-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、2-噁唑基、5-四唑基和5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)被CO2H取代的氮杂环丁烷基；
b)吡咯烷基，其为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)OH；
ii)亚甲基-OCH3；
iii)亚甲基-O-亚甲基-苯基；
iv)CO2H；
v)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为(C1-C2)-烷基；
vi)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
c)哌啶基，其被选自以下的取代基单取代：
i)O-(C1-C3)烷基；
ii)亚甲基-OCH3；
iii)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为亚甲基-苯基或亚乙基-N(CH3)2
iv)1-哌啶基，其被甲基单取代；
v)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
vi)4-吗啉基；
vii)1-氮杂环庚烷基；
viii)2-(2,3-二氢-1H-异吲哚基)；
d)4-吗啉基，其被甲基二取代；
e)4-硫吗啉基；
f)哌嗪基，其被选自以下的取代基单取代：
i)(C1-C4)-烷基；
ii)(C5-C6)-环烷基；
iii)苯基，其为未取代的或者被F、CF3或OCH3单取代的；
iv)亚甲基-苯基，其为未取代的或者在相邻位置上被基团-O(CH2)O-二取代；
v)吡啶基；
g)氮杂环庚烷基，其被亚甲基-苯基取代，所述亚甲基-苯基为未取代的或者被F或Cl单取代或二取代的；
c)2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基环，其在5位的第二个N原子上被选自(C1-C4)-烷基、亚甲基-环戊基、苯基的取代基取代，所述取代基被F、亚甲基-苯基单取代，其中苯基为未取代的或者被OCH3或CF3单取代的；
R11为H；
R12为CH3；
R13为H；
R14为CF3或亚甲基-OCH3；
R15为环丙基或苯基；
R16为H或CH3；
R17为H或CH3；
且
R18为CH3。
另一组实施方案为式I化合物
其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基；
R2为3-噻吩基；
R3为H；
R4为2-甲基-丙基；
n为0；
且
Z为CO2-R7、C(O)NR9R10。
另一组实施方案为式I化合物
其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基；
R2为3-噻吩基；
R3为H；
R4为2-甲基-丙基；
n为0、1、2；
且
Z为C(O)NR9R10。
另一组实施方案为式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基或2-甲基-环己基；
R2为3-噻吩基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
n为0；且
Z为CO2-H；
另一组实施方案为式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基或2-甲基-环己基；
R2为3-噻吩基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
R5为H、(C1-C4)-烷基或OH；
R6为H或(C1-C4)-烷基；
n为1；
且
Z为CO2-H。
另一组实施方案为式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基或2-甲基-环己基；
R2为3-噻吩基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
R5为H、(C1-C4)-烷基或OH；
R6为H或(C1-C4)-烷基；
n为2；
且
Z为CO2-H。
另一组实施方案为式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基；
R2为3-噻吩基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
R5为H、(C1-C4)-烷基或OH；
R6为H或(C1-C4)-烷基；
n为1或2；
且
Z为OR8、S(O)2NR11R12、CN、
其中v为0或2；
R8为H；
R11为H；
R12为CH3；且
R13为H。
另一组实施方案为式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基；
R2为3-噻吩基；
R3为H；
R4为2-甲基-丙基；
n为0；
且
Z为C(O)NR9R10。
其中
R9为H或甲基；
且
R10为
c)(C1-C2)-烷基，其被CN取代
d)(C2-C4)-烷基，其被选自NR23R24的取代基单取代；
其中
R23为H；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2甲基；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环为含有1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的五元或六元环；并且其中所述杂芳基环为未取代的或者被氧代(＝O)单取代的；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)仅含有N原子的四元、五元或六元杂环烷基环，R9和R10与其相连所述杂环烷基环为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)(C0-C1)-亚烷基-OR26，其中R26为H；
ii)CO2R27，其中R27为H。
另一组实施方案为式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基；
R2为3-噻吩基；
R3为H；
R4为2-甲基-丙基；
n为0；
且
Z为C(O)NR9R10；
其中
R9为H或甲基；
且
R10为
a)(C1-C2)-烷基，其被CN取代；
b)(C2-C4)-烷基，其被选自NR23R24的取代基单取代；
其中
R23为H；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2甲基；
c)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环选自5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)仅含有N原子的四元、五元或六元杂环烷基环，R9和R10与其相连所述杂环烷基环为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)(C0-C1)-亚烷基-OR26，其中R26为H；
ii)CO2R27，其中R27为H。
在另一个实施方案中，式I化合物涵盖选自以下的化合物：
1 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
2 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-3-苯基-丙酸
3 (S)-3-环己基-2-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
4 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-3-苯基-丙酸
5 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,3-二甲基-丁酸
6 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环戊烷羧酸
7 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-苯基-丁酸
8 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
9 (R)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
10 (R)-3-环己基-2-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
11 3-环戊基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
12 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
13 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
14 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-4-甲基硫烷基-丁酸
15 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
16 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
17 (S)-3-环己基-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
18 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
19 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸
20 (S)-3-(4-氯-苯基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
21 (S)-3-环丙基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
22 (S)-3-环丁基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
23 (S)-3-环丁基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
24 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
25 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-戊酸
26 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5,5-三氟-戊酸
27 5,5,5-三氟-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
28 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸
29 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
30 3-(4-乙基-苯基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
31 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸
32 (S)-3-(3,4-二氯-苯基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
33 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
34 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
35 4-甲基-1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
36 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-甲基-环己基)-丙酸
37 (S)-3-环己基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
38 1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
39 3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
40 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
41 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
42 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸
43 3-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸
44 3-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
45 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
46 4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
47 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5-二甲基-己酸
48 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
49 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-吡唑-1-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
50 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
51 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
52 4-环己基-3-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
53 (3R,4S)-4-甲基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
54 (3R,4S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-己酸
55 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
56 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
57 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
58 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
59 4-乙基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
60 (S)-4-环戊基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
61 (S)-4-环戊基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
62 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
63 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
64 (1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
65 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
66 (1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
67 (2R,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
68 (2S,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
69 (R)-6-甲基-4-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
70 (R)-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
71 (4R,5S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-庚酸
72 (4R,5S)-5-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
73 (3R,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
74 (3R,4S)-5-环己基-3-羟基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
75 (3S,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
76 (3R,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
77 (3R,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
78 (3S,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
79 (3S,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
80 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
81 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
82 (S)-2-{[2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
83 (S)-2-[(1-环己基甲基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
84 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
85 (2S,3S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
86 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
87 (S)-4-甲基-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
88 (S)-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
89 (S)-3-苯基-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
90 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
91 (S)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
92 (2S,3S)-3-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
93 (S)-2-{[1-(2-乙基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
94 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
95 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
96 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
97 (S)-3-[(1-环己基甲基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-5-甲基-己酸
98 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
99 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
100 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-苯基-丁酸
101 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
102 (S)-5-甲基-3-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
103 (S)-4-苯基-3-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
104 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
105 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-异噁唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
106 (S)-5-甲基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
107 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
108 (S)-2-[(1-环己基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
109 (S)-2-{[2-环戊基甲基-1-(2-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
110 (S)-2-[(1-环戊基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
111 (S)-2-[(1-环庚基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
112 (S)-2-[(1-环己基-2-环戊基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
113 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-丁基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
114 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
115 (S)-4-甲基-2-[(2-噻吩-2-基甲基-1-p-tolyl-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
116 (S)-2-{[2-苄基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
117 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
118 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
119 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
120 (S)-2-{[2-环己基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
121 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
122 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
123 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基硫烷基-丁酸
124 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸
125 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
126 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4,4-二甲基-戊酸
127 (S)-2-[(1-异丁基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
128 (S)-2-[(2-环戊基甲基-1-异丁基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
129 (S)-2-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
130 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
131 (S)-2-{[2-呋喃-3-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
132 (S)-4-甲基-2-[(1-苯基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
133 (S)-3-环己基-2-{[2-环己基甲基-1-(2-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
134 (S)-3-环己基-2-[(2-环己基甲基-1-异丁基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-丙酸
135 (S)-2-{[2-环己基甲基-1-(2-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
136 (S)-4-甲基-2-[(1-苯基-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-戊酸
137 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-丁基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
138 (S)-2-[(1-环己基-2-呋喃-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
139 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
140 (S)-2-[(1-仲丁基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-环己基-丙酸
141 (S)-3-环己基-2-{[2-环己基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
142 (S)-2-[(1-仲丁基-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
143 (S)-2-{[2-苄基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
144 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
145 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-丁基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
146 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
147 (S)-2-[(1-仲丁基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
148 (S)-2-[(2-苄基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
149 (S)-2-[(1-仲丁基-2-环戊基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
150 (S)-2-{[2-环戊基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
151 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
152 (S)-2-[(1-环己基-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
153 (2S,3R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
154 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
155 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
156 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
157 (S)-3-{[2-苄基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
158 (S)-3-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
159 (S)-3-{[2-环戊基甲基-1-(2-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
160 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
161 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
162 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
163 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-6-甲基-庚酸
164 (S)-2-{[1-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
165 (S)-2-{[1-(2-氯-苯基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
166 (S)-2-{[1-(1,3-二甲基-丁基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
399 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨甲酰基]-丁基}-酰胺
400 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨甲酰基]-丁基}-酰胺
401 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(2-氨磺酰基-乙基氨甲酰基)-丁基]-酰胺
402 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(2-甲磺酰基氨基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
403 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(氰基甲基-氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
404 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(2-氰基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
405 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[甲基-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-氨甲酰基]-丁基}-酰胺
406 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基氨甲酰基]-丁基}-酰胺
408 ((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基)-乙酸
409 (S)-1-((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸
410 (R)-1-((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸
411 1-((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸
412 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
413 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
414 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
415 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
416 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
417 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
418 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
419 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
420 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
421 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
422 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
423 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
424 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
425 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
426 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
427 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
428 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
429 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
430 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
431 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
432 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
433 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
434 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
435 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
436 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
437 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
438 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
439 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
440 (R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
441 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
442 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
443 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
444 (S)-3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
445 (R)-3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
446 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
447 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
448 (S)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
449 (R)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
450 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
451 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
452 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
453 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
454 (S)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
455 (R)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
456 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
457 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
458 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
459 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
460 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
461 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
462 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
463 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
464 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
465 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
466 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
467 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
468 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
469 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
472 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-丁基]-酰胺
473 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(N-羟基甲脒基甲基)-3-甲基-丁基]-酰胺
483 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-酰胺
484 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁基]-酰胺
485 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-3-甲基-1-甲基氨磺酰基甲基-丁基)-酰胺.
编号表示各化合物的实施例编号。
在另一个实施方案中，式I化合物涵盖选自以下的化合物：
1 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
3 (S)-3-环己基-2-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
6 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环戊烷羧酸
8 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
9 (R)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
10 (R)-3-环己基-2-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
11 3-环戊基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
12 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
13 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
14 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-4-甲基硫烷基-丁酸
15 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
16 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
17 (S)-3-环己基-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
18 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
21 (S)-3-环丙基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
22 (S)-3-环丁基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
23 (S)-3-环丁基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
24 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
25 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-戊酸
26 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5,5-三氟-戊酸
27 5,5,5-三氟-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
29 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
33 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
34 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
35 4-甲基-1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
36 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-甲基-环己基)-丙酸
37 (S)-3-环己基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
38 1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
39 3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
40 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
41 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
42 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸
44 3-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
45 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
46 4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
47 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5-二甲基-己酸
48 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
50 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
51 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
52 4-环己基-3-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
53 (3R,4S)-4-甲基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
54 (3R,4S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-己酸
55 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
56 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
57 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
58 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
59 4-乙基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
60 (S)-4-环戊基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
61 (S)-4-环戊基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
62 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
63 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
64 (1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
65 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
66 (1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
67 (2R,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
68 (2S,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
69 (R)-6-甲基-4-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
70 (R)-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
71 (4R,5S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-庚酸
72 (4R,5S)-5-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
73 (3R,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
74 (3R,4S)-5-环己基-3-羟基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
75 (3S,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
76 (3R,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
77 (3R,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
78 (3S,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
79 (3S,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
80 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
81 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
84 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
85 (2S,3S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
86 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
87 (S)-4-甲基-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
88 (S)-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
90 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
91 (S)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
92 (2S,3S)-3-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
93 (S)-2-{[1-(2-乙基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
94 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
95 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
96 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
98 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
99 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
101 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
102 (S)-5-甲基-3-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
103 (S)-4-苯基-3-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
104 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
105 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-异噁唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
106 (S)-5-甲基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
107 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
108 (S)-2-[(1-环己基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
109 (S)-2-{[2-环戊基甲基-1-(2-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
110 (S)-2-[(1-环戊基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
111 (S)-2-[(1-环庚基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
114 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
117 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
118 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
121 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
122 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸
123 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基硫烷基-丁酸
125 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
126 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4,4-二甲基-戊酸
129 (S)-2-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
130 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
131 (S)-2-{[2-呋喃-3-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
139 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
146 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
150 (S)-2-{[2-环戊基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
151 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
153 (2S,3R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
154 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
155 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
156 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
158 (S)-3-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
160 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
161 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
162 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
163 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-6-甲基-庚酸
399 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨甲酰基]-丁基}-酰胺
400 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基氨甲酰基]-丁基}-酰胺
401 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(2-氨磺酰基-乙基氨甲酰基)-丁基]-酰胺
402 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(2-甲磺酰基氨基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
403 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(氰基甲基-氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
404 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(2-氰基-乙基氨甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺
405 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[甲基-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-氨甲酰基]-丁基}-酰胺
406 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸{(S)-3-甲基-1-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基氨甲酰基]-丁基}-酰胺
408 ((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基)-乙酸
409 (S)-1-((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸
410 (R)-1-((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基)-吡咯烷-2-羧酸
411 1-((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸
412 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
413 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
414 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
415 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
416 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
417 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
418 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
419 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
420 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
421 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
422 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
423 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
424 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
425 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
426 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
427 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
428 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
429 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
430 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
431 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
432 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
433 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
434 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
435 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
436 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
437 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
438 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
439 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
440 (R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
441 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
442 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
443 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
448 (S)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
449 (R)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
450 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
451 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
452 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
453 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
454 (S)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
455 (R)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
456 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
457 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
458 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
459 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
460 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
461 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
462 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
463 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
464 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
465 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
466 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
467 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
468 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
469 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
472 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-丁基]-酰胺
473 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(N-羟基甲脒基甲基)-3-甲基-丁基]-酰胺
483 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-酰胺
484 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁基]-酰胺
485 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-3-甲基-1-甲基氨磺酰基甲基-丁基)-酰胺。
编号表示各化合物的实施例编号。
在另一个实施方案中，式I化合物涵盖选自以下的化合物：
1 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
3 (S)-3-环己基-2-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
6 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环戊烷羧酸
8 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
9 (R)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
10 (R)-3-环己基-2-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
11 3-环戊基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
12 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
13 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
14 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-4-甲基硫烷基-丁酸
15 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
16 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
17 (S)-3-环己基-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
18 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
21 (S)-3-环丙基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
22 (S)-3-环丁基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
23 (S)-3-环丁基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
24 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
25 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-戊酸
26 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5,5-三氟-戊酸
27 5,5,5-三氟-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
29 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
33 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
34 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
35 4-甲基-1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
36 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-甲基-环己基)-丙酸
37 (S)-3-环己基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
38 1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
39 3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
40 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
41 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
42 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸
44 3-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
45 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
46 4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
47 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5-二甲基-己酸
48 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
50 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
51 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
52 4-环己基-3-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
53 (3R,4S)-4-甲基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
54 (3R,4S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-己酸
55 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
56 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
57 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
58 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
59 4-乙基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
60 (S)-4-环戊基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
61 (S)-4-环戊基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
62 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
63 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
64 (1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
65 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
66 (1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
67 (2R,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
68 (2S,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
69 (R)-6-甲基-4-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
70 (R)-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
71 (4R,5S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-庚酸
72 (4R,5S)-5-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
73 (3R,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
74 (3R,4S)-5-环己基-3-羟基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
75 (3S,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
76 (3R,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
77 (3R,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
78 (3S,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
79 (3S,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
80 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
81 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
84 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
85 (2S,3S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
86 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
87 (S)-4-甲基-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
88 (S)-2-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
90 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
91 (S)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
92 (2S,3S)-3-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
93 (S)-2-{[1-(2-乙基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
94 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
95 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
96 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
98 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
99 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
101 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
102 (S)-5-甲基-3-{[2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
104 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
106 (S)-5-甲基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
107 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
108 (S)-2-[(1-环己基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
109 (S)-2-{[2-环戊基甲基-1-(2-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
110 (S)-2-[(1-环戊基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
111 (S)-2-[(1-环庚基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-4-甲基-戊酸
114 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
117 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
118 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
121 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
123 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基硫烷基-丁酸
125 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
130 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
131 (S)-2-{[2-呋喃-3-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
139 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
146 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
151 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
153 (2S,3R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
154 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
155 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
158 (S)-3-{[2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
160 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
161 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
162 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
163 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-6-甲基-庚酸
412 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
413 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
414 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
415 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
416 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
417 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
418 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
419 (S)-2-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
420 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
421 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
422 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
423 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
424 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
425 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
426 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
427 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
428 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
429 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
430 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
431 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
432 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
433 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
434 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
435 (S)-3-{[2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
436 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
437 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
438 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
439 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
440 (R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
441 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
442 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
443 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
448 (S)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
449 (R)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
450 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
451 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
452 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
453 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
454 (S)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
455 (R)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
456 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
457 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
458 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
459 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
460 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
461 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
462 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
463 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
464 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
465 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
466 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
467 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
468 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
469 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸。
编号表示各化合物的实施例编号。
在另一个实施方案中，式I化合物涵盖选自以下的化合物：
1 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
6 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环戊烷羧酸
11 3-环戊基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
12 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
15 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
16 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
18 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
21 (S)-3-环丙基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
22 (S)-3-环丁基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
23 (S)-3-环丁基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
24 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
25 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-戊酸
26 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5,5-三氟-戊酸
27 5,5,5-三氟-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
29 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
33 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
34 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
35 4-甲基-1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
36 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-甲基-环己基)-丙酸
38 1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
39 3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
40 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
44 3-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
45 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
46 4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
47 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5-二甲基-己酸
48 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
51 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
52 4-环己基-3-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
53 (3R,4S)-4-甲基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
54 (3R,4S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-己酸
55 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
56 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
57 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
58 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
59 4-乙基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
60 (S)-4-环戊基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
61 (S)-4-环戊基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
62 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
63 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
64 (1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
66 (1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
67 (2R,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
68 (2S,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
70 (R)-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
71 (4R,5S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-庚酸
72 (4R,5S)-5-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
73 (3R,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
74 (3R,4S)-5-环己基-3-羟基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
75 (3S,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
76 (3R,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
77 (3R,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
78 (3S,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
79 (3S,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
91 (S)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
92 (2S,3S)-3-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
94 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
95 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
101 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
107 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
114 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
121 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
123 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基硫烷基-丁酸
125 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
130 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
139 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
146 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
153 (2S,3R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
155 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
161 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
162 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
163 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-6-甲基-庚酸
412 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
413 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
414 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
415 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
420 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
421 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
422 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
423 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
424 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
425 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
426 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
427 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
436 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
437 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
438 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
439 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
440 (R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
441 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
442 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
443 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
448 (S)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
449 (R)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
450 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
451 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
452 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
453 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
454 (S)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
455 (R)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
456 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
457 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
458 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
459 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
460 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
461 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
462 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
463 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
464 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
465 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
466 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
467 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
468 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
469 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸。
编号表示各化合物的实施例编号。
用途
本发明提供了新颖且有效的APJ调节剂。式I化合物的效力可以下文所述药理学测试和本领域技术人员已知的其它测试来说明。
选择性APJ调节剂用于在其生理作用中替代或补充apelin并且在许多通过与APJ受体的特定相互作用介导的组织中起作用。在上述APJ受体调节的不同用途中，令人感兴趣的用途的四个主要领域包括直接的心脏和心血管作用，对代谢功能障碍、糖尿病及相关并发症的作用，对体液体内平衡(homeostasis)的作用和对血管系统和血管形成的作用。
首先，选择性APJ调节剂用于防治和治疗心血管疾病。这些包括冠心病(coronary heart disease)、卒中(stroke)和心力衰竭(heart failure)。心力衰竭本身包括一系列临床综合征，例如收缩性心力衰竭(systolic heart failure)、舒张性心力衰竭(diastolic heart failure)、糖尿病性心力衰竭(diabetic heart failure)和伴有正常射血分数(preserved ejection fraction)的心力衰竭、心肌病(cardiomyopathy)、心肌梗塞(myocardial infarction)、左心室功能障碍(leftventricular dysfunction)(包括心肌梗塞后的左心室功能障碍)、心脏肥大(cardiac hypertrophy)、心脏重构(myocardial remodeling)(包括梗塞后或心脏外科手术后的心脏重构)和心脏瓣膜疾病(valvular heart diseases)。
第二个主要领域包括代谢功能障碍、糖尿病和相关的并发症。该领域包括具有代谢综合征的疾病、胰岛素抵抗、糖尿病和糖尿病晚期并发症(diabeticlate complications)。糖尿病晚期并发症包括微血管或大血管来源的所有终末器官损伤，例如糖尿病性大血管病变和微血管病变、糖尿病肾病(diabeticnephropathy)、糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy)、糖尿病神经病变(diabetic neuropathies)和心脏自主神经病变(cardiac autonomic neuropathy)。
第三个主要用途领域包括具有受CNS依赖性和非依赖性作用干扰的体液体内平衡的疾病，例如急性和慢性肾衰竭或高血压。高血压本身包括一系列综合征例如肺动脉高血压(pulmonary hypertension)、门静脉高血压(portalhypertension)和收缩性高血压(systolic hypertension)。
第四个主要用途领域包括具有血管病理的疾病，例如具有增高的血管通透性和非功能性血管的疾病。APJ调节剂可用于治疗血管肥大(vascularhypertrophy)、血管重构(包括血管硬化(vascular stiffness))、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、周围动脉闭塞性疾病(peripheral arterial occlusive disease)(PAOD)、再狭窄(restenosis)、血栓形成(thrombosis)和血管通透性障碍(vascularpermeability disorders)、缺血(ischemia)和/或再灌注损伤(reperfusion damage)(包括心脏、肾脏和视网膜的缺血和/或再灌注损伤)。
除了这四种主要的用途领域之外，APJ调节剂可用于肺部、肝脏、肾脏和视网膜疾病，例如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)、哮喘(asthma)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory dystresssyndrome)(ARDS)、肝硬化(liver cirrhosis)和黄斑变性(macular degeneration)。
应当将疾病的治疗理解为以下含义：为了减轻、缓解或治愈机体的现有病理学变化或功能障碍(malfunction)或现有症状的治疗，以及为了预防或抑制它们的发生或在它们发生的情况下使其弱化，预防或防治机体的病理学变化或功能障碍或者对其易感且需要上述预防或防治的的人类或动物的症状。例如在因病史而易患心肌梗塞的患者中，借助于预防性或防治性药物处置，可防止心肌梗塞的发生或再发生或者降低其程度和后遗症，或者在易患哮喘发作的患者中，借助于预防性或防治性药物处置，可防止上述发作或者将其其严重度。疾病的治疗既可发生在急性病例中也可发生在慢性病例中。
与其它药理学活性物质(active)组合
式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物还可与其它药学活性化合物组合使用，尤其是在指定的主要用途领域被批准用于治疗的那些化合物。在上述组合用途中，式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物和一种或多种其它药学活性物质可存在于一种且相同的药物组合物中或者存在于用于分开、同时或先后给药的两种或多种药物组合物中。
它们可与本发明式I化合物组合，尤其是用于作用的协同性改善。活性成分组合可通过向患者分开给药活性成分或者以其中许多活性成分存在于一种药物制剂中的组合产物的形式给药。当通过分开给药活性成分来给药活性成分时，可同时或依次完成给药。下文提到最多的活性成分披露在USPDictionary of USAN and International Drug Names,US Pharmacopeia,Rockville2006或Rote Liste 2011中。
本发明的主题还有任意一种或多种本申请所披露的式I化合物及其生理学上可接受的盐和溶剂化物与任意一种或多种例如一种或两种提到的其它药学活性化合物的组合用途。
式I化合物与心血管活性化合物的组合的实例包括所有的醛固酮(aldosterone)拮抗剂、促水排泄药(aquaretics)、血管紧张素转化酶(angiotensinconverting enzyme)(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β阻断剂、地高辛(digoxin)、一氧化氮供体、硝酸盐、肼苯哒嗪(hydralazine)、ionotropes、加压素(vasopressin)受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylatecyclase)活化剂、他汀类(statins)、抗心律失常药(anti-arrhythmics)、内皮缩血管肽(endothelin)受体拮抗剂、钙拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(包括磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂)和肾素(renin)抑制剂。实例还包括所有已批准的抗高血压药(anti-hypertensive)和肾保护药(nephro-protective)(例如在Rote Liste 2011中提到的)和所有利尿药(diuretics)(在Rote Liste 2011,第36章提到的)。
代谢功能障碍和糖尿病领域中上述其它药学活性化合物的实例为已批准用于治疗上述疾病的所有药学活性化合物。其中有胰岛素和胰岛素衍生物，例如(地特胰岛素(insulin detemir))、Humalog(R)(赖脯胰岛素(Insulin Lispro))、德谷胰岛素(insulin degludec)、门冬胰岛素(insulinaspart)、WO2009152128中所述的聚乙二醇化(PEG化)的赖脯胰岛素、Humulin(R)、VIAjectTM、SuliXen(R)、VIAjectTM或WO2005005477中所述的那些(Novo Nordisk)、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、可吸入的胰岛素(例如NasulinTM)或口服胰岛素(例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(Generex Biotechnology)或Technosphere(R)胰岛素(MannKind)或CobalaminTM口服胰岛素或ORMD-0801)或WO2007128815、WO2007128817、WO2008034881、WO2008049711、WO2008145721、WO2009034117、WO2009060071、WO2009133099中所述的胰岛素或胰岛素前体或可经皮给药的胰岛素；如(例如)WO2009121884中所述，另外还包括通过双功能接头(bifunctional linker)与白蛋白键合的那些胰岛素衍生物。
此外，式I化合物与GLP-1衍生物和GLP-1激动剂的组合是有用的。实例是艾塞那肽(exenatide)或如(例如)WO2008061355、WO2009080024、WO2009080032中所述的其具体制剂；利拉鲁肽(liraglutide)；他泊鲁肽(taspoglutide)(R-1583)；阿比鲁肽(albiglutide)；利司那肽(lixisenatide)或已在WO 98/08871、WO2005027978、WO2006037811、WO2006037810中由NovoNordisk A/S披露的、在WO 01/04156中由Zealand披露的或在WO 00/34331中由Beaufour-Ipsen披露的那些；乙酸普兰林肽(pramlintide acetate)(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)；可吸入的GLP-1(来自MannKind的MKC-253)；AVE-0010；BIM-51077(R-1583,ITM-077)；PC-DAC:exendin-4(与重组人类白蛋白共价键合的exendin-4类似物)；生物素化的exendin(WO2009107900)；如US2009238879中所述的exendin-4的具体制剂；CVX-73、CVX-98和CVx-96(与具有针对GLP1肽的特定结合位点的单克隆抗体共价键合的GLP-1类似物)；CNTO-736(与包括抗体Fc部分的域结合的GLP-1类似物)；PGC-GLP-1(与纳米载体键合的GLP-1)；如(例如)在D.Chen等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(2007)943中所述的激动剂或调节剂；如WO2006124529、WO2007124461、WO2008062457、WO2008082274、WO2008101017、WO2008081418、WO2008112939、WO2008112941、WO2008113601、WO2008116294、WO2008116648、WO2008119238、WO2008148839、US2008299096、WO2008152403、WO2009030738、WO2009030771、WO2009030774、WO2009035540、WO2009058734、WO2009111700、WO2009125424、WO2009129696、WO2009149148中所述的那些；肽，例如奥尼匹肽(obinepitide)(TM-30338)；口服活性GLP-1类似物(例如来自NovoNordisk的NN9924)；糊精(amylin)受体激动剂，如(例如)WO2007104789、WO2009034119中所述；人类GLP-1的类似物，如WO2007120899、WO2008022015、WO2008056726中所述；含GLP-1和高血糖素残基的嵌合的聚乙二醇化的肽，如(例如)WO2008101017、WO2009155257、WO2009155258中所述；如WO2009153960中所述的糖基化的GLP-1衍生物和口服活性降血糖成分。
抗糖尿病药还包括针对(例如)白介素1β(IL-1β)多克隆抗体或单克隆抗体，例如XOMA-052。抗糖尿病药还包括可与人类促胰岛肽(human pro-isletpeptide)(HIP)受体结合的肽，如(例如)WO2009049222中所述。抗糖尿病药还包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropicpolypeptide)(GIP)受体的激动剂，如(例如)WO2006121860中所述。抗糖尿病药还包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)及其类似化合物，如(例如)WO2008021560、WO2010016935、WO2010016936、WO2010016938、WO2010016940、WO2010016944中所述。此外还包括人类胰多肽的类似物和衍生物，如(例如)WO2009007714中所述。抗糖尿病药还包括包囊的产生胰岛素的猪细胞，例如DiabeCell(R)。抗糖尿病药还包括成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21)(FGF-21)的类似物和衍生物，如(例如)WO2009149171、WO2010006214中所述。
式I化合物与抗糖尿病药的组合还包括口服活性降血糖成分，优选地包括磺酰基脲类(sulfonylureas)、双胍类(biguanidines)、氯茴苯酸类(meglitinides)、噁二唑烷二酮类(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones),PPAR和RXR调节剂、二肽基肽酶-IV(dipeptidylpeptidase-IV)(DPP-IV)的抑制剂、胰岛素增敏剂、糖苷酶抑制剂、糖原磷酸化酶的抑制剂、高血糖素受体拮抗剂、葡萄糖激酶活化剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4)(GLUT4)的调节剂、谷氨酰胺:6-磷酸果糖酰胺转移酶(glutamine:fructose-6-phosphateamidotransferase)(GFAT)的抑制剂、口服活性GLP-1激动剂。
式I化合物与钾通道开放剂(potassium channel opener)的组合是有用的，例如吡那地尔(pinacidil)、色满卡林(cromakalim)、二氮嗪(diazoxide)、二氮嗪胆酸盐或如在R.D.Carr等,Diabetes 52,2003,2513.2518，J.B.Hansen等,Current Medicinal Chemistry 11,2004,1595-1615，T.M.Tagmose等,J.Med.Chem.47,2004,3202-3211或M.J.Coghlan等,J.Med.Chem.44,2001,1627-1653中所述的那些，或者已在WO 97/26265和WO 99/03861中由NovoNordisk A/S所披露的那些，以及对β细胞的ATP依赖性钾通道起作用的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合给药。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与胰岛素增敏剂组合给药，所述胰岛素增敏剂为例如PN-2034或ISIS-113715。
在一个实施方案中，式I化合物与对β细胞的ATP依赖性钾通道起作用的活性成分组合给药，所述活性成分为例如磺酰基脲类，例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)或格列美脲(glimepiride)，或者如(例如)EP2103302中所述的那些制剂。
在一个实施方案中，式I化合物与包含格列美脲(其迅速释放)和二甲双胍(metformin)(其历时较长时间释放)的片剂组合给药，如(例如)US2007264331、WO2008050987、WO2008062273中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍类(biguanide)组合给药，所述双胍类为例如二甲双胍或一种它的盐。
在再一个实施方案中，式I化合物与胍类(guanidine)组合给药，所述胍类为例如苄基胍(benzylguanidine)或一种它的盐，或者WO2009087395中所述的那些胍类。
在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类(meglitinide)组合给药，所述氯茴苯酸类为例如瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)或米格列奈(mitiglinide)。
在再一个实施方案中，式I化合物与米格列奈和格列酮类(glitazone)组合给药，所述格列酮类为例如吡格列酮盐酸盐(pioglitazone hydrochloride)。
在再一个实施方案中，式I化合物与米格列奈和α-糖苷酶抑制剂组合给药。
在再一个实施方案中，式I化合物与抗糖尿病化合物组合给药，如WO2007095462、WO2007101060、WO2007105650中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与抗低血压化合物组合给药，如WO2007137008、WO2008020607中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮组合给药，所述噻唑烷二酮为例如曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)或在WO 97/41097中由Dr.Reddy'sResearch Foundation披露的混合物，尤其是5-[[4-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合给药，所述PPARγ激动剂为例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483、CS-011(利格列酮(rivoglitazone))、DRL-17564、DRF-2593(巴格列酮(balaglitazone))、INT-131、T-2384，或者如WO2005086904、WO2007060992、WO2007100027、WO2007103252、WO2007122970、WO2007138485、WO2008006319、WO2008006969、WO2008010238、WO2008017398、WO2008028188、WO2008066356、WO2008084303、WO2008089461-WO2008089464、WO2008093639、WO2008096769、WO2008096820、WO2008096829、US2008194617、WO2008099944、WO2008108602、WO2008109334、WO2008110062、WO2008126731、WO2008126732、WO2008137105、WO2009005672、WO2009038681、WO2009046606、WO2009080821、WO2009083526、WO2009102226、WO2009128558、WO2009139340中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CompetactTM组合给药，所述CompetactTM为盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍的固体组合。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与TandemactTM组合给药，所述TandemactTM为吡格列酮与格列美脲的固体组合。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与盐酸吡格列酮和血管紧张素II激动剂的固体组合(例如TAK-536)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂或混合的PPARα/PPARδ激动剂组合给药，所述PPARα激动剂或混合的PPARα/PPARδ激动剂为例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939，或者如WO2001040207、WO2002096894、WO2005097076、WO2007056771、WO2007087448、WO2007089667、WO2007089557、WO2007102515、WO2007103252、JP2007246474、WO2007118963、WO2007118964、WO2007126043、WO2008006043、WO2008006044、WO2008012470、WO2008035359、WO2008087365、WO2008087366、WO2008087367、WO2008117982、JP2009023975、WO2009033561、WO2009047240、WO2009072581、WO2009080248、WO2009080242、WO2009149819、WO2009149820、WO2009147121、WO2009153496、WO2010008299、WO2010014771中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂组合给药，所述混合的PPARα/γ激动剂为例如那格列扎(naveglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE0847、AVE 0897、CKD-501(硫酸洛贝格列酮(lobeglitazone sulfate))、MBX-213、KY-201、BMS-759509，或者如WO 00/64888、WO 00/64876、WO03/020269、WO2004024726、WO2007099553、US2007276041、WO2007085135、WO2007085136、WO2007141423、WO2008016175、WO2008053331、WO2008109697、WO2008109700、WO2008108735、WO2009026657、WO2009026658、WO2009149819、WO2009149820或J.P.Berger等,TRENDS inPharmacological Sciences 28(5),244-251,2005中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂组合给药，所述PPARδ激动剂为例如GW-501516，或者如WO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172-WO2007039178、WO2007071766、WO2007101864、US2007244094、WO2007119887、WO2007141423、US2008004281、WO2008016175、WO2008066356、WO2008071311、WO2008084962、US2008176861、WO2009012650、US2009137671、WO2009080223、WO2009149819、WO2009149820、WO2010000353中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与泛SPPARM(选择性PPAR调节剂α、γ、δ)组合给药，所述泛SPPARM为例如GFT-505、英格列扎(indeglitazar)，或者如WO2008035359、WO2009072581中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与metaglidasen或MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂组合给药，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂为例如米格列醇(miglitol)或阿卡波糖(acarbose)，或者如(例如)WO2007114532、WO2007140230、US2007287674、US2008103201、WO2008065796、WO2008082017、US2009076129中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶的抑制剂组合给药，所述糖原磷酸化酶的抑制剂为例如PSN-357或FR-258900，或者如WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31、WO2005067932、WO2008062739、WO2008099000、WO2008113760、WO2009016118、WO2009016119、WO2009030715、WO2009045830、WO2009045831、WO2009127723中所述的那些。
在另一个实施方案中，式I化合物与肝糖原磷酸化酶和蛋白PPP1R3(糖原相关性蛋白磷酸酶1(glycogen-associated protein phosphatase 1)(PP1)的GL亚基)的相互作用的抑制剂组合给药，如(例如)WO2009030715中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与高血糖素受体拮抗剂组合给药，所述高血糖素受体拮抗剂为例如A-770077或NNC-25-2504或者如WO2004100875、WO2005065680、WO2006086488、WO2007047177、WO2007106181、WO2007111864、WO2007120270、WO2007120284、WO2007123581、WO2007136577、WO2008042223、WO2008098244、WO2009057784、WO2009058662、WO2009058734、WO2009110520、WO2009120530、WO2009140342、WO2010019828中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与反义化合物组合给药，所述反义化合物为例如ISIS-325568，其抑制高血糖素受体的产生。
在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖激酶活化剂组合给药，所述葡萄糖激酶活化剂为例如LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50，或者如(例如)WO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040-42、WO2007006760-61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847、WO2007061923、WO2007075847、WO2007089512、WO2007104034、WO2007117381、WO2007122482、WO2007125103、WO2007125105、US2007281942、WO2008005914、WO2008005964、WO2008043701、WO2008044777、WO2008047821、US2008096877、WO2008050117、WO2008050101、WO2008059625、US2008146625、WO2008078674、WO2008079787、WO2008084043,WO2008084044、WO2008084872、WO2008089892、WO2008091770、WO2008075073、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008084873、WO2008089892、WO2008091770、JP2008189659、WO2008104994、WO2008111473、WO2008116107、WO2008118718、WO2008120754、US2008280875、WO2008136428、WO2008136444、WO2008149382、WO2008154563、WO2008156174、WO2008156757、US2009030046、WO2009018065、WO2009023718、WO2009039944、WO2009042435、WO2009046784、WO2009046802、WO2009047798、WO2009063821、WO2009081782、WO2009082152、WO2009083553、WO2009091014、US2009181981、WO2009092432、WO2009099080、WO2009106203、WO2009106209、WO2009109270、WO2009125873、WO2009127544、WO2009127546、WO2009128481、WO2009133687、WO2009140624、WO2010013161、WO2010015849、WO2010018800中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与糖原异生(gluconeogenesis)的抑制剂组合给药，如(例如)FR-225654、WO2008053446中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)的抑制剂组合给药，所述果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂为例如MB-07729、CS-917(MB-06322)或MB-07803，或者如WO2006023515、WO2006104030、WO2007014619、WO2007137962、WO2008019309、WO2008037628、WO2009012039、EP2058308、WO2009068467、WO2009068468中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂组合给药，所述葡萄糖转运蛋白4的调节剂为例如KST-48(D.-O.Lee等:Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12),835(2004))。
在一个实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺:6-磷酸果糖酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂组合给药，如(例如)WO2004101528中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的抑制剂组合给药，所述二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的抑制剂为例如维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西格列汀(sitagliptin)(MK-0431)、磷酸西格列汀(sitagliptinphosphate)、沙格列汀(saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200(美格列汀(melogliptin))、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279或其另一种盐、S-40010、S-40755、PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、DSP-7238、苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate)、利格列汀(linagliptin)、美格列汀(melogliptin)、卡格列汀(carmegliptin)，或如WO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005037828、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、WO2006015691、WO2006015701、WO2006015699、WO2006015700、WO2006018117、WO2006099943、WO2006099941、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006085685、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、US2006890898、US2006803357、US2006303661、WO2007015767(LY-2463665)、WO2007024993、WO2007029086、WO2007063928、WO2007070434、WO2007071738、WO2007071576、WO2007077508、WO2007087231、WO2007097931、WO2007099385、WO2007100374、WO2007112347、WO2007112669、WO2007113226、WO2007113634、WO2007115821、WO2007116092、US2007259900、EP1852108、US2007270492、WO2007126745、WO2007136603、WO2007142253、WO2007148185、WO2008017670、US2008051452、WO2008027273、WO2008028662、WO2008029217、JP2008031064、JP2008063256、WO2008033851、WO2008040974、WO2008040995、WO2008060488、WO2008064107、WO2008066070、WO2008077597、JP2008156318、WO2008087560、WO2008089636、WO2008093960、WO2008096841、WO2008101953、WO2008118848、WO2008119005、WO2008119208、WO2008120813、WO2008121506、WO2008130151、WO2008131149、WO2009003681、WO2009014676、WO2009025784、WO2009027276、WO2009037719、WO2009068531、WO2009070314、WO2009065298、WO2009082134、WO2009082881、WO2009084497、WO2009093269、WO2009099171、WO2009099172、WO2009111239、WO2009113423、WO2009116067、US2009247532、WO2010000469、WO2010015664中所述的那些化合物。
在一个实施方案中，式I化合物与JanumetTM组合给药，所述JanumetTM为磷酸西格列汀与盐酸二甲双胍的固体组合。
在一个实施方案中，式I化合物与Eucreas(R)组合给药，所述Eucreas(R)为维格列汀与盐酸二甲双胍的固体组合。
在再一个实施方案中，式I化合物与苯甲酸阿格列汀和吡格列酮的固体组合组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与西格列汀和盐酸二甲双胍的固体组合组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与DPP-IV抑制剂和ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯的组合组合给药，如(例如)WO2007128801中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与DPP-IV抑制剂和盐酸二甲双胍的组合组合给药，如(例如)WO2009121945中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与DPP-IV抑制剂和GPR-119拮抗剂的组合组合给药，如(例如)WO2009123992中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与DPP-IV抑制剂和米格列醇的组合组合给药，如(例如)WO2009139362中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与西格列汀的盐和盐酸二甲双胍的固体组合组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与苯甲酸阿格列汀和盐酸吡格列酮的固体组合组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与增强胰岛素分泌的物质组合给药，所述物质为例如KCP-265(WO2003097064)或者如WO2007026761、WO2008045484、US2008194617、WO2009109259、WO2009109341中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖依赖性促胰岛素受体(GDIR)的激动剂组合给药，所述葡萄糖依赖性促胰岛素受体(GDIR)的激动剂为例如APD-668。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂组合给药，所述ATP柠檬酸裂解酶抑制剂为例如SB-204990。
在一个实施方案中，式I化合物与钠依赖性葡萄糖转运蛋白1和/或2(SGLT1,SGLT2)的调节剂组合给药，所述钠依赖性葡萄糖转运蛋白1和/或2(SGLT1,SGLT2)的调节剂为例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268、SAR 7226、SGL-5083、SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、舍格列净(sergliflozin)、达格列净(dapagliflozin)或依碳酸瑞格列净(remogliflozinetabonate)、卡格列净(canagliflozin)，或者如(例如)WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、WO2007080170、WO2007093610、WO2007126117、WO2007128480、WO2007129668、US2007275907、WO2007136116、WO2007143316、WO2007147478、WO2008001864、WO2008002824、WO2008013277、WO2008013280、WO2008013321、WO2008013322、WO2008016132、WO2008020011、JP2008031161、WO2008034859、WO2008042688、WO2008044762、WO2008046497、WO2008049923、WO2008055870、WO2008055940、WO2008069327、WO2008070609、WO2008071288、WO2008072726、WO2008083200、WO2008090209、WO2008090210、WO2008101586、WO2008101939、WO2008116179、WO2008116195、US2008242596、US2008287529、WO2009026537、WO2009049731、WO2009076550、WO2009084531、WO2009096503、WO2009100936、WO2009121939、WO2009124638、WO2009128421、WO2009135673、WO2010009197、WO2010018435、WO2010018438、WO2011023755或由A.L.Handlon in Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11),1531-1540中所述。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与SGLT抑制剂和DPP-IV抑制剂的固体组合组合给药，如WO2009091082中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白的调节剂组合给药，如(例如)WO2008136392、WO2008136393中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的抑制剂组合给药，所述11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)的抑制剂为例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92((-)-酮康唑(ketoconazole))或者如(例如)WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005063247、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138508、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007029021、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810、WO2007057768、WO2007058346、WO2007061661、WO2007068330、WO2007070506、WO2007087150、WO2007092435、WO2007089683、WO2007101270、WO2007105753、WO2007107470、WO2007107550、WO2007111921、US2007207985、US2007208001、WO2007115935、WO2007118185、WO2007122411、WO2007124329、WO2007124337、WO2007124254、WO2007127688、WO2007127693、WO2007127704、WO2007127726、WO2007127763、WO2007127765、WO2007127901、US2007270424、JP2007291075、WO2007130898、WO2007135427、WO2007139992、WO2007144394、WO2007145834.WO2007145835、WO2007146761、WO2008000950、WO2008000951、WO2008003611、WO2008005910、WO2008006702、WO2008006703、WO2008011453、WO2008012532、WO2008024497、WO2008024892、WO2008032164、WO2008034032、WO2008043544、WO2008044656、WO2008046758、WO2008052638、WO2008053194、WO2008071169、WO2008074384、WO2008076336、WO2008076862、WO2008078725、WO2008087654、WO2008088540、WO2008099145、WO2008101885、WO2008101886、WO2008101907、WO2008101914、WO2008106128、WO2008110196、WO2008119017、WO2008120655、WO2008127924、WO2008130951、WO2008134221、WO2008142859、WO2008142986、WO2008157752、WO2009001817、WO2009010416、WO2009017664、WO2009020140、WO2009023180、WO2009023181、WO2009023664、WO2009026422、WO2009038064、WO2009045753、WO2009056881、WO2009059666、WO2009061498、WO2009063061、WO2009070497、WO2009074789、WO2009075835、WO2009088997、WO2009090239、WO2009094169、WO2009098501、WO2009100872、WO2009102428、WO2009102460、WO2009102761、WO2009106817、WO2009108332、WO2009112691、WO2009112845、WO2009114173、WO2009117109、US2009264401、WO2009118473、WO2009131669、WO2009132986、WO2009134384、WO2009134387、WO2009134392、WO2009134400、WO2009135581、WO2009138386、WO2010006940、WO2010010157、WO2010010174、WO2010011917中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)的抑制剂组合给药，如(例如)WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、WO2005116003、WO2006007959、DE 102004060542.4、WO2007009911、WO2007028145、WO2007067612-615、WO2007081755、WO2007115058、US2008004325、WO2008033455、WO2008033931、WO2008033932、WO2008033934、WO2008089581、WO2008148744、WO2009032321、WO2009109999、WO2009109998中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与酪氨酸激酶B(Trk-B)的调节剂组合给药，如(例如)WO2010014613中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与β3激动剂(也称为β-3肾上腺素受体激动剂)组合给药，如(例如)Physiol.Behav.2004Sep 15；82(2-3):489-96,JClin Invest(1998)101:2387-93,Curr.Pharma.Des.2001Sep；7(14):1433-49.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters volume 14,number 13,July 5,2004,pages 3525-3529(BMS-201620)中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与GPR109A的激动剂(HM74A受体激动剂；NAR激动剂(烟酸受体激动剂))组合给药，所述GPR109A的激动剂为例如烟酸或延长释放的尼克酸(niacin)与MK-0524A(拉罗匹仑(laropiprant))或MK-0524的组合，或者如WO2004041274、WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006085108、WO2006085112、WO2006085113、WO2006124490、WO2006113150、WO2007002557、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532、WO2007092364、WO2007120575、WO2007134986、WO2007150025、WO2007150026、WO2008016968、WO2008051403、WO2008086949、WO2008091338、WO2008097535、WO2008099448、US2008234277、WO2008127591中所述的那些化合物。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与尼克酸和辛伐他汀(simvastatin)的固体组合组合给药。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与烟酸或“延长释放的尼克酸”和MK-0524A(拉罗匹仑)的组合组合给药。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与烟酸或“延长释放的尼克酸”和MK-0524A(拉罗匹仑)的组合以及与辛伐他汀组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸或另一种烟酸受体激动剂和前列腺素DP受体拮抗剂组合给药，其为例如如WO2008039882中所述的那些。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与尼克酸和美洛昔康(meloxicam)的固体组合组合给药，其为如(例如)WO2009149056中所述。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与GPR116的激动剂组合给药，如(例如)WO2006067531、WO2006067532中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与GPR40的调节剂组合给药，如(例如)WO2007013689、WO2007033002、WO2007106469、US2007265332、WO2007123225、WO2007131619、WO2007131620、WO2007131621、US2007265332、WO2007131622、WO2007136572、WO2008001931、WO2008030520、WO2008030618、WO2008054674、WO2008054675、WO2008066097、US2008176912、WO2008130514、WO2009038204、WO2009039942、WO2009039943、WO2009048527、WO2009054479、WO2009058237、WO2009111056、WO2010012650中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与GPR119(G蛋白偶联的葡萄糖依赖性促胰岛素受体)的调节剂组合给药，所述GPR119的调节剂为例如PSN-119-1、PSN-821、PSN-119-2、MBX-2982或者如(例如)WO2004065380、WO2005061489(PSN-632408)、WO2006083491、WO2007003960-62和WO2007003964、WO2007035355、WO2007116229、WO2007116230、WO2008005569、WO2008005576、WO2008008887、WO2008008895、WO2008025798、WO2008025799、WO2008025800、WO2008070692、WO2008076243、WO200807692、WO2008081204、WO2008081205、WO2008081206、WO2008081207、WO2008081208、WO2008083238、WO2008085316、WO2008109702、WO2008130581、WO2008130584、WO2008130615、WO2008137435、WO2008137436、WO2009012275、WO2009012277、WO2009014910、WO2009034388、WO2009038974、WO2009050522、WO2009050523、WO2009055331、WO2009105715、WO2009105717、WO2009105722、WO2009106561、WO2009106565、WO2009117421、WO2009125434、WO2009126535、WO2009129036、US2009286812、WO2009143049、WO2009150144、WO2010001166、WO2010004343、WO2010004344、WO2010004345、WO2010004346、WO2010004347、WO2010004348、WO2010008739、WO2010006191、WO2010009183、WO2010009195、WO2010009207、WO2010009208、WO2010014593中所述的那些。
在再一个实施方案中，式I化合物与GPR120的调节剂组合给药，如(例如)EP1688138、WO2008066131、WO2008066131、WO2008103500、WO2008103501、WO2008139879、WO2009038204、WO2009147990、WO2010008831中所述。
在另一个实施方案中，式I化合物与GPR105的拮抗剂组合给药，如(例如)WO2009000087、WO2009070873中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与GPR43的拮抗剂组合给药，所述GPR43的拮抗剂为例如ESN-282。
在一个实施方案中，式I化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)和/或磷脂酶的抑制剂组合给药，如(例如)WO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178、WO2007119837、WO2008122352、WO2008122357、WO2009009287中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与内皮脂肪酶的抑制剂组合给药，如(例如)WO2007045393、WO2007110216、WO2011157827中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与磷脂酶A2抑制剂组合给药，所述磷脂酶A2抑制剂为例如darapladib或A-002，或者WO2008048866、WO20080488867、US2009062369中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与磷脂酶抑制剂杨梅树皮苷(myricitrin)(WO2007119827)组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的抑制剂组合给药，如(例如)US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO2004046117、WO2007073117、WO2007083978、WO2007120102、WO2007122634、WO2007125109、WO2007125110、US2007281949、WO2008002244、WO2008002245、WO2008016123、WO2008023239、WO2008044700、WO2008056266、WO2008057940、WO2008077138、EP1939191、EP1939192、WO2008078196、WO2008094992、WO2008112642、WO2008112651、WO2008113469、WO2008121063、WO2008121064、EP-1992620、EP-1992621、EP1992624、EP-1992625、WO2008130312、WO2009007029、EP2020232、WO2009017452、WO2009035634、WO2009035684、WO2009038385、WO2009095787、WO2009095788、WO2009095789、WO2009095792、WO2009145814、US2009291982、WO2009154697、WO2009156857、WO2009156859、WO2009156860、WO2009156861、WO2009156863、WO2009156864、WO2009156865、WO2010013168、WO2010014794中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)的抑制剂组合给药，例如WO2004074288中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与磷酸肌醇酯-3(PI3K)的抑制剂组合给药，例如WO2008027584、WO2008070150、WO2008125833、WO2008125835、WO2008125839、WO2009010530、WO2009026345、WO2009071888、WO2009071890、WO2009071895中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与组合给血清/糖皮质激素调节激酶(SGK)的抑制剂药，如(例如)WO2006072354、WO2007093264、WO2008009335、WO2008086854、WO2008138448中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体的调节剂组合给药，如(例如)WO2008057855、WO2008057856、WO2008057857、WO2008057859、WO2008057862、WO2008059867、WO2008059866、WO2008059865、WO2008070507、WO2008124665、WO2008124745、WO2008146871、WO2009015067、WO2009040288、WO2009069736、WO2009149139中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与盐皮质激素受体(MR)的调节剂组合给药，所述盐皮质激素受体的调节剂为例如屈螺酮(drospirenone)或者如WO2008104306、WO2008119918中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)的抑制剂组合给药，所述蛋白激酶Cβ的抑制剂为例如鲁伯斯塔(ruboxistaurin)或者如WO2008096260、WO2008125945中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶D的抑制剂组合给药，所述蛋白激酶D的抑制剂为例如多沙唑嗪(doxazosin)(WO2008088006)。
在再一个实施方案中，式I化合物与AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化剂/调节剂组合给药，如(例如)WO2007062568、WO2008006432、WO2008016278、WO2008016730、WO2008020607、WO2008083124、WO2008136642、WO2009019445、WO2009019446、WO2009019600、WO2009028891、WO2009065131、WO2009076631、WO2009079921、WO2009100130、WO2009124636、WO2009135580、WO2009152909中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与神经酰胺激酶的抑制剂组合给药，如(例如)WO2007112914、WO2007149865中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与MAPK相互作用的激酶1或2(MNK1或2)的抑制剂组合给药，如(例如)WO2007104053、WO2007115822、WO2008008547、WO2008075741中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与"I-κB激酶"的抑制剂(IKK抑制剂)组合给药，如(例如)WO2001000610、WO2001030774、WO2004022057、WO2004022553、WO2005097129、WO2005113544、US2007244140、WO2008099072、WO2008099073、WO2008099073、WO2008099074、WO2008099075、WO2009056693、WO2009075277、WO2009089042、WO2009120801中所述。
在另一个实施方案中，式I化合物与NF-κB(NFKB)活化的抑制剂组合给药，所述抑制剂为例如双水杨酯(salsalate)。
在再一个实施方案中，式I化合物与ASK-1(细胞凋亡信号调节激酶1)的抑制剂组合给药，如(例如)WO2008016131、WO2009123986中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为例如辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、L-659699、BMS-644950、NCX-6560，或者如US2007249583、WO2008083551、WO2009054682中所述的那些。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与组合给药a farnesoid Xreceptor(FXR)modulator,for example WAY-362450or those as described inWO2003099821、WO2005056554、WO2007052843、WO2007070796、WO2007092751、JP2007230909、WO2007095174、WO2007140174、WO2007140183、WO2008000643、WO2008002573、WO2008025539、WO2008025540、JP2008214222、JP2008273847、WO2008157270、US2008299118、US2008300235、WO2009005998、WO2009012125、WO2009027264、WO2009062874、US2009131409、US2009137554、US2009163552、WO2009127321、EP2128158。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与肝X受体(LXR)的配体组合给药，如(例如)WO2007092965、WO2008041003、WO2008049047、WO2008065754、WO2008073825、US2008242677、WO2009020683、US2009030082、WO2009021868、US2009069373、WO2009024550、WO2009040289、WO2009086123、WO2009086129、WO2009086130、WO2009086138、WO2009107387、US2009247587、WO2009133692、WO2008138438、WO2009144961、WO2009150109中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)组合给药，所述贝特类为例如非诺贝特(fenofibrate)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)，或者如WO2008093655中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类组合给药，所述贝特类为例如非诺贝特的胆碱盐(SLV-348；TrilipixTM)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(例如非诺贝特的胆碱盐(TrilipixTM))和HMG-CoA还原酶抑制剂(例如瑞舒伐他汀)组合给药。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与苯扎贝特和二氟尼柳(diflunisal)组合给药。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与非诺贝特或其盐与辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀的固体组合组合给药。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与非诺贝特与二甲双胍的固体组合Synordia(R)组合给药。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与二甲双胍与MTP抑制剂的固体组合组合给药，如WO2009090210中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇重吸收抑制剂组合给药，所述胆固醇重吸收抑制剂为例如依折麦布(ezetimibe)、替奎苷(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)、FM-VP4(二氢谷固醇/菜油甾醇抗坏血酸基磷酸酯；Forbes Medi-Tech、WO2005042692、WO2005005453)、MD-0727(Microbia Inc.,WO2005021497、WO2005021495)，或者与WO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)或WO2005044256或WO2005062824(Merck&Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZeneca AB)和WO2006017257(Phenomix)或WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)中所述的化合物组合给药，或者如WO2002050060、WO2002050068、WO2004000803、WO2004000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2004097655、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163、WO2007059871、US2007232688、WO2007126358、WO2008033431、WO2008033465、WO2008052658、WO2008057336、WO2008085300、WO2008104875、US2008280836、WO2008108486中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与NPC1L1拮抗剂组合给药，所述NPC1L1拮抗剂为例如WO2008033464、WO2008033465中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依折麦布和辛伐他汀的固体组合VytorinTM组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依折麦布和阿托伐他汀的固体组合组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依折麦布和非诺贝特的固体组合组合给药。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分为二苯基氮杂环丁酮衍生物，如(例如)US 6,992,067或US 7,205,290中所述。
在本发明的再一个实施方案中，另外的活性成分为与他汀类组合的二苯基氮杂环丁酮衍生物(如(例如)US 6,992,067或US 7,205,290中所述)，所述他汀类为例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂拉帕司他(lapaquistat)与阿托伐他汀的固体组合组合给药。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与包含HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀与肾素抑制剂阿利吉仑(aliskiren)(WO2009090158)的缀合物(conjugate)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合给药，所述CETP抑制剂为例如托塞曲匹(torcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)或JTT-705(达塞曲匹(dalcetrapib))，或者如WO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2007088996、WO2007088999、US2007185058、US2007185113、US2007185154、US2007185182、WO2006097169、WO2007041494、WO2007090752、WO2007107243、WO2007120621、US2007265252、US2007265304、WO2007128568、WO2007132906、WO2008006257、WO2008009435、WO2008018529、WO2008058961、WO2008058967、WO2008059513、WO2008070496、WO2008115442、WO2008111604、WO2008129951、WO2008141077、US2009118287、WO2009062371、WO2009071509中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸重吸收抑制剂(肠道胆汁酸转运蛋白(IBAT)的抑制剂)组合给药(参见例如US 6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)，例如HMR 1741，或者如DE 102005033099.1和DE 102005033100.9、DE 102006053635、DE 102006053637、WO2007009655-56、WO2008058628、WO2008058629、WO2008058630、WO2008058631中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与GPBAR1(G蛋白偶联的胆汁酸受体1；TGR5)的激动剂组合给药，例如INT-777或如(例如)US20060199795、WO2007110237、WO2007127505、WO2008009407、WO2008067219、WO2008067222、FR2908310、WO2008091540、WO2008097976、US2009054304、WO2009026241、WO2009146772、WO2010014739、WO2010014836中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与组蛋白去乙酰基酶的调节剂组合给药，所述组蛋白去乙酰基酶为熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)，如WO2009011420中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与TRPM5通道(TRP阳离子通道M5)的抑制剂/调节剂组合给药，如(例如)WO2008097504、WO2009038722中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与TRPA1通道(TRP阳离子通道A1)的抑制剂/调节剂组合给药，如(例如)US2009176883、WO2009089083、WO2009144548中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与与TRPV3通道(TRP阳离子通道V3)的抑制剂/调节剂组合给药，如(例如)WO2009084034、WO2009130560中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合的胆汁酸吸附剂(polymeric bile acid adsorber)组合给药，所述聚合的胆汁酸吸附剂为例如考来烯胺(cholestyramine)、盐酸考来维仑(colesevelam hydrochloride)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与盐酸考来维仑和二甲双胍或磺酰基脲或胰岛素组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与生育三烯酚(tocotrienol)和胰岛素或胰岛素衍生物组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与包含植物甾醇的口香糖(ReductolTM)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂(MTP抑制剂)组合给药，所述微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂为例如英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757、AS-1552133、SLx-4090、AEGR-733、JTT-130，或者如WO2005085226、WO2005121091、WO2006010423、WO2006113910、WO2007143164、WO2008049806、WO2008049808、WO2008090198、WO2008100423、WO2009014674中所述的那些。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布)和甘油三酯转运蛋白(MTP抑制剂)(例如英普他派)组合给药，如WO2008030382或WO2008079398中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与活性抗高甘油三酯成分组合给药，所述活性抗高甘油三酯成分为例如如WO2008032980中所述的那些。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与生长激素抑制素(somatostatin)5受体(SST5受体)的拮抗剂组合给药，所述SST5受体的拮抗剂为例如如WO2006094682中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合给药，所述ACAT抑制剂为例如阿伐麦布(avasimibe)、SMP-797或KY-382，或者如WO2008087029、WO2008087030、WO2008095189、WO2009030746、WO2009030747、WO2009030750、WO2009030752、WO2009070130、WO2009081957、WO2009081957中所述的那些。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与肝型肉碱棕榈酰基转移酶-1(L-CPT1)的抑制剂组合给药，如(例如)WO2007063012、WO2007096251(ST-3473)、WO2008015081、US2008103182、WO2008074692、WO2008145596、WO2009019199、WO2009156479、WO2010008473中所述。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与肉碱O-棕榈酰基转移酶II(CPT2)的抑制剂组合给药，如(例如)US2009270500、US2009270505、WO2009132978、WO2009132979中所述。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与丝氨酸棕榈酰基转移酶的调节剂(SPT)组合给药，如(例如)WO2008031032、WO2008046071、WO2008083280、WO2008084300中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合给药，所述角鲨烯合成酶抑制剂为例如BMS-188494、TAK-475(乙酸拉帕司他)，或者如WO2005077907、JP2007022943、WO2008003424、WO2008132846、WO2008133288、WO2009136396中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与能够调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸ISIS-301012(米泊美生(mipomersen))组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与包含siRNA(针对ApoB基因)的治疗产物载脂蛋白(ApoB)SNALP组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ApoA-1基因的刺激剂(stimulator)组合给药，如(例如)WO2008092231中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与载脂蛋白C-III的合成调节剂组合给药，所述载脂蛋白C-III的合成调节剂为例如ISIS-APOCIIIRx。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)组合给药，所述LDL受体诱导剂为例如HMR1171、HMR1586，或者如WO2005097738、WO2008020607中所述的那些。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与HDL胆固醇升高剂组合给药，所述HDL胆固醇升高剂为例如WO2008040651、WO2008099278、WO2009071099、WO2009086096、US2009247550中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ABCA1表达增强剂组合给药，如(例如)WO2006072393、WO2008062830、WO2009100326中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白调节剂组合给药，所述脂蛋白调节剂为例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂为例如吉卡宾(gemcabene)(CI-1027)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合给药，所述脂肪酶抑制剂为例如奥利司他(orlistat)或西替司他(cetilistat)(ATL-962)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与腺苷A1受体激动剂(腺苷A1R)组合给药，所述腺苷A1受体激动剂为例如CVT-3619或如(例如)EP1258247、EP1375508、WO2008028590、WO2008077050、WO2009050199、WO2009080197、WO2009100827、WO2009112155中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与腺苷A2B受体激动剂(腺苷A2B R)组合给药，所述腺苷A2B受体激动剂为例如ATL-801。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与腺苷A2A和/或腺苷A3受体的调节剂组合给药，如(例如)WO2007111954、WO2007121918、WO2007121921、WO2007121923、WO2008070661、WO2009010871中所述。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与腺苷A1/A2B受体的配体组合给药，如(例如)WO2008064788、WO2008064789、WO2009080198、WO2009100827、WO2009143992中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与腺苷A2B受体拮抗剂(腺苷A2B R)组合给药，如US2007270433、WO2008027585、WO2008080461、WO2009037463、WO2009037467、WO2009037468、WO2009118759中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与乙酰基-CoA羧化酶(ACC1和/或ACC2)的抑制剂组合给药，所述乙酰基-CoA羧化酶的抑制剂为例如WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691、WO2007095601-603、WO2007119833、WO2008065508、WO2008069500、WO2008070609、WO2008072850、WO2008079610、WO2008088688、WO2008088689、WO2008088692、US2008171761、WO2008090944、JP2008179621、US2008200461、WO2008102749、WO2008103382、WO2008121592、WO2009082346、US2009253725、JP2009196966、WO2009144554、WO2009144555、WO2010003624、WO2010002010中所述的那些。
在另一个实施方案中，式I化合物与微粒体酰基-CoA:甘油-3-磷酸酯酰基转移酶3(GPAT3,述于WO2007100789)的调节剂或与微粒体酰基-CoA:甘油-3-磷酸酯酰基转移酶4(GPAT4,述于WO2007100833)的调节剂或与线粒体甘油-3-磷酸酯O-酰基转移酶(述于WO2010005922)的调节剂组合给药。
在再一个实施方案中，式I化合物与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)组合给药。
在另一个实施方案中，式I化合物与可溶性环氧化物水解酶(sEH)的抑制剂组合给药，如(例如)WO2008051873、WO2008051875、WO2008073623、WO2008094869、WO2008112022、WO2009011872、WO2009049154、WO2009049157、WO2009049165、WO2009073772、WO2009097476、WO2009111207、WO2009129508、WO2009151800中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与下列药物组合给药：CART调节剂(参见"Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism,anxiety and gastric emptying in mice"Asakawa,A.等:Hormone and MetabolicResearch(2001),33(9),554-558)；
NPY拮抗剂，例如4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]-环己基甲基萘-1-磺酰胺盐酸盐(CGP 71683A)或维奈哌利(velneperit)或如WO2009110510中所述的那些；
NPY-5受体拮抗剂/受体调节剂，例如L-152804或来自Banyu的化合物"NPY-5-BY"，或如(例如)WO2006001318、WO2007103295、WO2007125952、WO2008026563、WO2008026564、WO2008052769、WO2008092887、WO2008092888、WO2008092891、WO2008129007、WO2008134228、WO2009054434、WO2009095377、WO2009131096中所述；
NPY-4受体拮抗剂，如(例如)WO2007038942中所述；
NPY-2受体拮抗剂/调节剂，如(例如)WO2007038943、WO2009006185、US2009099199、US2009099243、US2009099244、WO2009079593、WO2009079597中所述；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似的化合物，例如CJC-1682(经由Cys34与人类血清白蛋白结合的PYY3-36)或CJC-1643(PYY3-36的衍生物，其在体内与血清白蛋白结合)，或者如WO2005080424、WO2006095166、WO2008003947、WO2009080608中所述的那些；
NPY-2受体激动剂，如(例如)WO2009080608中所述；
肽胃促生长素(obestatin)的衍生物，如WO2006096847所述；
CB1R(大麻素受体1)拮抗剂/反向激动剂，例如利莫那班(rimonabant)、舒立那班(surinabant)(SR147778)、SLV-319(依匹那班(ibipinabant))、AVE-1625、他拉那班(taranabant)(MK-0364)或其盐、奥太那班(otenabant)(CP-945,598)、罗索那班(rosonabant)、V-24343或者如(例如)EP 0656354、WO 00/15609、WO2001/64632-64634、WO 02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006018662、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007018460、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737、WO2007057687、WO2007062193、WO2007064272、WO2007079681、WO2007084319、WO2007084450、WO2007086080、EP1816125、US2007213302、WO2007095513、WO2007096764、US2007254863、WO2007119001、WO2007120454、WO2007121687、WO2007123949、US2007259934、WO2007131219、WO2007133820、WO2007136571、WO2007136607、WO2007136571、US7297710、WO2007138050、WO2007139464、WO2007140385、WO2007140439、WO2007146761、WO2007148061、WO2007148062、US2007293509、WO2008004698、WO2008017381、US2008021031、WO2008024284、WO2008031734、WO2008032164、WO2008034032、WO2008035356、WO2008036021、WO2008036022、WO2008039023、WO2998043544、WO2008044111、WO2008048648、EP1921072-A1、WO2008053341、WO2008056377、WO2008059207、WO2008059335、WO2008062424、WO2008068423、WO2008068424、WO2008070305、WO2008070306、WO2008074816、WO2008074982、WO2008075012、WO2008075013、WO2008075019、WO2008075118、WO2008076754、WO2008081009、WO2008084057、EP1944295、US2008090809、US2008090810、WO2008092816、WO2008094473、WO2008094476、WO2008099076、WO2008099139、WO2008101995、US2008207704、WO2008107179、WO2008109027、WO2008112674、WO2008115705、WO2008118414、WO2008119999、WO200812000、WO2008121257、WO2008127585、WO2008129157、WO2008130616、WO2008134300、US2008262066、US2008287505、WO2009005645、WO2009005646、WO2009005671、WO2009023292、WO2009023653、WO2009024819、WO2009033125、EP2042175、WO2009053548-WO2009053553、WO2009054923、WO2009054929、WO2009059264、WO2009073138、WO2009074782、WO2009075691、WO2009078498、WO2009087285、WO2009074782、WO2009097590、WO2009097995、WO2009097996、WO2009097998、WO2009097999、WO2009098000、WO2009106708、US2009239909、WO2009118473、US2009264436、US2009264476、WO2009130234、WO2009131814、WO2009131815、US2009286758、WO2009141532、WO2009141533、WO2009153569、WO2010003760、WO2010012437、WO2010019762中所述的那些化合物；
大麻素受体1/大麻素受体2(CB1,/CB2)调节化合物，例如δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabivarin)，或者如(例如)WO2007001939、WO2007044215、WO2007047737、WO2007095513、WO2007096764、WO2007112399、WO2007112402、WO2008122618、WO2009007697、WO2009012227、WO2009087564、WO2009093018、WO2009095752、WO2009120660、WO2010012964中所述的那些；
大麻素受体2(CB2)调节化合物，例如，如(例如)WO2008063625、WO2008157500、WO2009004171、WO2009032754、WO2009055357、WO2009061652、WO2009063495、WO2009067613、WO2009114566中所述的那些；
FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)的调节剂，如(例如)WO2007140005、WO2008019357、WO2008021625、WO2008023720、WO2008030532、WO2008129129、WO2008145839、WO2008145843、WO2008147553、WO2008153752、WO2009011904、WO2009048101、WO2009084970、WO2009105220、WO2009109504、WO2009109743、WO2009117444、WO2009127944、WO2009138416、WO2009151991、WO2009152025、WO2009154785、WO2010005572、WO2010017079中所述；
脂肪酸合成酶(FAS)的抑制剂，如(例如)WO2008057585、WO2008059214、WO2008075064、WO2008075070、WO2008075077、WO2009079860中所述；
LCE(长链脂肪酸延长酶(elongase))/长链脂肪酸CoA连接酶的抑制剂，如(例如)WO2008120653、WO2009038021、WO2009044788、WO2009081789、WO2009099086中所述；
辣椒素-1受体调节剂(TRPV1的调节剂)，如(例如)WO2007091948、WO2007129188、WO2007133637、WO2008007780、WO2008010061、WO2008007211、WO2008010061、WO2008015335、WO2008018827、WO2008024433、WO2008024438、WO2008032204、WO2008050199、WO2008059339、WO2008059370、WO2008066664、WO2008075150、WO2008090382、WO2008090434、WO2008093024、WO2008107543、WO2008107544、WO2008110863、WO2008125295、WO2008125296、WO2008125337、WO2008125342、WO2008132600、WO2008133973、WO2009010529、WO2009010824、WO2009016241、WO2009023539、WO2009038812、WO2009050348、WO2009055629、WO2009055749、WO2009064449、WO2009081222、WO2009089057、WO2009109710、WO2009112677、WO2009112678、WO2009112679、WO2009121036、WO2009124551、WO2009136625、WO2010002209中所述；
阿片样受体的调节剂、配体、拮抗剂或反向激动剂，例如GSK-982或如(例如)WO2007047397、WO2008021849、WO2008021851、WO2008032156、WO2008059335、WO2008125348、WO2008125349、WO2008142454、WO2009030962、WO2009103552、WO2009115257中所述的那些；
"孤儿阿片样(ORL-1)受体"的调节剂，如(例如)US2008249122、WO2008089201中所述；
前列腺素受体的激动剂，例如比马前列素(bimatoprost)或如WO2007111806中所述的那些；
MC4受体激动剂(黑皮质素-4受体激动剂，MC4R激动剂，例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-羧酰胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141、MK-0493，或者如WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2004089307、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655-57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052、JP2007131570、EP-1842846、WO2007096186、WO2007096763、WO2007141343、WO2008007930、WO2008017852、WO2008039418、WO2008087186、WO2008087187、WO2008087189、WO2008087186-WO2008087190、WO2008090357、WO2008142319、WO2009015867、WO2009061411、US2009076029、US2009131465、WO2009071101、US2009305960、WO2009144432、WO2009151383、WO2010015972中所述的那些；
MC4受体调节剂(黑皮质素-4受体调节剂)，如(例如)WO2009010299、WO2009074157中所述；
增食欲素(orexin)受体1拮抗剂(OX1R拮抗剂)、增食欲素受体2拮抗剂(OX2R拮抗剂)或混合的OX1R/OX2R拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1,5]二氮杂萘-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)，或者如(例如)WO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224、WO2007085718、WO2007088276、WO2007116374、WO2007122591、WO2007126934、WO2007126935、WO2008008517、WO2008008518、WO2008008551、WO2008020405、WO2008026149、WO2008038251、US2008132490、WO2008065626、WO2008078291、WO2008087611、WO2008081399、WO2008108991、WO2008107335、US2008249125、WO2008147518、WO2008150364、WO2009003993、WO2009003997、WO2009011775、WO2009016087、WO2009020642、WO2009058238、US2009186920、US2009203736、WO2009092642、WO2009100994、WO2009104155、WO2009124956、WO2009133522、WO2009156951、WO2010017260中所述的那些)；
组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂(例如3-环己基-1-(4,4-二甲基-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208)，或者如WO200064884、WO2005082893、WO2005123716、US2005171181(例如PF-00389027)、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213、WO2007049798、WO2007055418、WO2007057329、WO2007062999、WO2007065820、WO2007068620、WO2007068641、WO2007075629、WO2007080140、WO2007082840、WO2007088450、WO2007088462、WO2007094962、WO2007099423、WO2007100990、WO2007105053、WO2007106349、WO2007110364、WO2007115938、WO2007131907、WO2007133561、US2007270440、WO2007135111、WO2007137955、US2007281923、WO2007137968、WO2007138431、WO2007146122、WO2008005338、WO2008012010、WO2008015125、WO2008045371、EP1757594、WO2008068173、WO2008068174、US20080171753、WO2008072703、WO2008072724、US2008188484、US2008188486、US2008188487、WO2008109333、WO2008109336、WO2008126886、WO2008154126、WO2008151957、US2008318952、WO2009003003、WO2009013195、WO2009036132、WO2009039431、WO2009045313、WO2009058300、WO2009063953、WO2009067401、WO2009067405、WO2009067406、US2009163464、WO2009100120、WO2009105206、WO2009121812、WO2009126782、WO2010011653、WO2010011657中所述的那些)；
组胺H1/组胺H3调节剂，例如倍他司汀(betahistine)或其二盐酸盐；
组胺H3受体转运蛋白或组胺H3/血清素转运蛋白的调节剂，如(例如)WO2008002816、WO2008002817、WO2008002818、WO2008002820中所述；
小泡单胺转运蛋白(vesicular monoamine transporter 2)(VMAT2)的调节剂，如(例如)WO2009126305中所述；
组胺H4调节剂，如(例如)WO2007117399、US2009156613中所述；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基)-9H-1,3,9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)或如WO2007105113、WO2007133756、WO2008036541、WO2008036579、WO2008083070、WO2010015628、WO2010015655中所述的那些CRF1拮抗剂)；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素激动剂；
β-3肾上腺素受体的调节剂，例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451)或索拉贝隆(solabegron)(GW-427353)或N-5984(KRP-204)，或者如JP2006111553、WO2002038543、WO2002038544、WO2007048840-843、WO2008015558、EP1947103、WO2008132162中所述的那些；
MSH(促黑色素细胞激素)激动剂；
MCH(黑色素聚集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71(AMG-071、AMG-076)、GW-856464、NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、GW-803430，或者如WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649、WO2007092416；WO2007093363-366、WO2007114902、WO2007114916、WO2007141200、WO2007142217、US2007299062、WO2007146758、WO2007146759、WO2008001160、WO2008016811、WO2008020799、WO2008022979、WO2008038692、WO2008041090、WO2008044632、WO2008047544、WO2008061109、WO2008065021、WO2008068265、WO2008071646、WO2008076562、JP2008088120、WO2008086404、WO2008086409、US2008269110、WO2008140239、WO2009021740、US2009011994、US2009082359、WO2009041567、WO2009076387、WO2009089482、WO2009103478、WO2009119726、WO2009120655、WO2009123194、WO2009137270、WO2009146365、WO2009154132中所述的那些化合物)；
CCK-A(CCK-1)调节剂(例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-5,7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)或SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)或者如WO2005116034、WO2007120655、WO2007120688、WO2007120718、WO2008091631中所述的那些；
血清素再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明(dexfenfluramine))，或者如WO2007148341、WO2008034142、WO2008081477、WO2008120761、WO2008141081、WO2008141082、WO2008145135、WO2008150848、WO2009043834、WO2009077858中所述的那些；
混合的血清素/多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮(bupropion))，或者如WO2008063673中所述的那些，或者安非他酮与纳曲酮(naltrexone)或安非他酮与唑尼沙胺(zonisamide)的固体组合；
混合的再摄取抑制剂，例如DOV-21947或如WO2009016214、WO2009016215、WO2009077584、WO2009098208、WO2009098209、WO2009106769、WO2009109517、WO2009109518、WO2009109519、WO2009109608、WO2009145357、WO2009149258中所述的那些；
混合的血清素能性和去甲肾上腺素能性化合物(例如WO 00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
混合的多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰胆碱再摄取抑制剂(例如替索芬辛(tesofensine))，或者如(例如)WO2006085118、WO2008150480中所述的那些；
多巴胺拮抗剂，如(例如)WO2008079838、WO2008079839、WO2008079847、WO2008079848中所述；
去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如(例如)US2008076724、WO2009062318中所述；
5-HT1A受体调节剂，如(例如)WO2009006227、WO2009137679、WO2009137732中所述；
5-HT2A受体拮抗剂，如(例如)WO2007138343中所述；
5-HT2C受体激动剂(例如盐酸氯卡色林(lorcaserine hydrochloride)(APD-356)或BVT-933，或者如WO200077010、WO200077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006004937、US2006025601、WO2006028961、WO2006077025、WO2006103511、WO2007028132、WO2007084622、US2007249709；WO2007132841、WO2007140213、WO2008007661、WO2008007664、WO2008009125、WO2008010073、WO2008108445、WO2009063991、WO2009063992、WO2009063993、WO2009079765中所述的那些)；
5-HT6受体调节剂，例如E-6837、BVT-74316、PF-3246799或PRX-07034，或者如(例如)WO2005058858、WO2007054257、WO2007107373、WO2007108569、WO2007108742-744、WO2008003703、WO2008027073、WO2008034815、WO2008054288、EP1947085、WO2008084491、WO2008084492、WO2008092665、WO2008092666、WO2008101247、WO2008110598、WO2008116831、WO2008116833、WO2008117169、WO2008136017、WO2008147812、EP2036888、WO2009013010、WO2009034581、WO2009053997、WO2009056632、WO2009073118、WO2009115515、WO2009135925、WO2009135927、WO2010000456、WO2010012806、EP2145887中所述的那些；
雌激素受体γ的激动剂(ERRγ激动剂)，如(例如)WO2007131005、WO2008052709中所述；
雌激素受体α的激动剂(ERRα/ERR1激动剂)，如(例如)WO2008109727中所述；
雌激素受体β的激动剂(ERRβ激动剂)，如(例如)WO2009055734、WO2009100335、WO2009127686中所述；
σ-1受体拮抗剂，如(例如)WO2007098953、WO2007098961、WO2008015266、WO2008055932、WO2008055933、WO2009071657中所述；
毒蕈碱3受体(M3R)拮抗剂，如(例如)WO2007110782、WO2008041184中所述；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)，如(例如)WO2008051404、WO2008051405、WO2008051406、WO2008073311中所述；
甘丙肽(galanin)受体拮抗剂；
生长激素(例如人类生长激素或AOD-9604)；
释放生长激素的化合物(6-苄基氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(胃促生长素(ghrelin)拮抗剂)，例如A-778193，或者如WO2005030734、WO2007127457、WO2008008286、WO2009056707中所述的那些；
生长激素促分泌素受体调节剂(胃促生长素调节剂)，例如JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951，或者如WO2006012577(例如YIL-781或YIL-870)、WO2007079239、WO2008092681、WO2008145749、WO2008148853、WO2008148854、WO2008148856、WO2009047558、WO2009071283、WO2009115503中所述的那些；
TRH激动剂(参见，例如，EP 0462884)；
去偶联(decoupling)蛋白2或3调节剂(如(例如)WO2009128583中所述)；
化学去偶联剂(decoupler)(例如WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026)；
瘦素受体激动剂(参见，例如，Lee,Daniel W.；Leinung,Matthew C.；Rozhavskaya-Arena,Marina；Grasso,Patricia.Leptin agonists as a potentialapproach to the treatment of obesity.Drugs of the Future(2001),26(9),873-881)；
瘦素受体调节剂，如(例如)WO2009019427、WO2009071658、WO2009071668、WO2009071677、WO2009071678、WO2009147211,WO2009147216、WO2009147219、WO2009147221中所述；
DA激动剂(溴隐亭(bromocriptin)、甲磺酸溴隐亭(bromocriptin mesylate)、doprexin)或如US2009143390中所述的那些；
脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569、WO2008107184、WO2009049428、WO2009125819)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGATs)的抑制剂，例如BAY-74-4113，或者如(例如)US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538、WO2007060140、JP2007131584、WO2007071966、WO2007126957、WO2007137103、WO2007137107、WO2007138304、WO2007138311、WO2007141502、WO2007141517、WO2007141538、WO2007141545、WO2007144571、WO2008011130、WO2008011131、WO2008039007、WO2008048991、WO2008067257、WO2008099221、WO2008129319、WO2008141976、WO2008148840、WO2008148849、WO2008148851、WO2008148868、WO2009011285、WO2009016462、WO2009024821、US2009076275、WO2009040410、WO2009071483、WO2009081195、WO2009119534、WO2009126624、WO2009126861、WO2010007046、WO2010017040、WO2010086551中所述；
单酰基甘油酰基转移酶(2-酰基甘油O-酰基转移酶；MGAT)的抑制剂，如(例如)WO2008038768中所述；
脂肪酸合成酶(FAS)的抑制剂，例如C75，或者如WO2004005277、WO2008006113中所述的那些；
硬脂酰-CoAδ9去饱和酶(SCD1)的抑制剂，如(例如)WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124、WO2007056846、WO2007071023、WO2007130075、WO2007134457、WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、WO2007143824、WO2008003753、WO2008017161、WO2008024390、WO2008029266、WO2008036715、WO2008043087、WO2008044767、WO2008046226、WO2008056687、WO2008062276、WO2008064474、WO2008074824、WO2008074832、WO2008074833、WO2008074834、WO2008074835、WO2008089580、WO2008096746、WO2008104524、WO2008116898、US2008249100、WO2008120744、WO2008120759、WO2008123469、WO2008127349、WO2008128335、WO2008135141、WO2008139845、WO2008141455、US20080255130、US2008255161、WO2008141455、WO2009010560、WO2009016216、WO2009012573、WO2009024287、JP2009019013、WO2009037542、WO2009056556、WO2009060053、WO2009060054、WO2009070533、WO2009073973、WO2009103739、WO2009117659、WO2009117676、US2009253693、US2009253738、WO2009124259、WO2009126123、WO2009126527、WO2009129625、WO2009137201、WO2009150196、WO2009156484、WO2010006962、WO2010007482中所述；
脂肪酸去饱和酶1(δ5去饱和酶)的抑制剂，如(例如)WO2008089310中所述；
甘油单酯脂肪酶(monoglyceride lipase)(MGL)的抑制剂，如WO2008145842中所述；
低血糖/高甘油三脂(hypoglycemic/hypertriglyceridemic)二氢吲哚化合物，如WO2008039087、WO2009051119中所述；
"脂肪细胞脂肪酸结合蛋白aP2"的抑制剂，例如BMS-309403或如WO2009028248中所述的那些；
脂联素分泌的活化剂，如(例如)WO2006082978、WO2008105533、WO2008136173中所述；
脂联素产生的促进剂(promoter)，如(例如)WO2007125946、WO2008038712中所述；
修饰的脂联素，如(例如)WO2008121009中所述；
胃泌酸调节素(oxyntomodulin)或其类似物(例如，TKS-1225)；
油酰基-雌酮
或者甲状腺激素受体的激动剂或部分激动剂(甲状腺激素受体激动剂)，例如：KB-2115(伊泊替罗(eprotirome))、QRX-431(苏比替罗(sobetirome))或DITPA，或者如WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125、WO2007110225、WO2007110226、WO2007128492、WO2007132475、WO2007134864、WO2008001959、WO2008106213、JP2009155261中所述的那些；
或者甲状腺激素受体β(TR-β)的激动剂，例如MB-07811或MB-07344，或者如WO2008062469中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与伊泊替罗和依折麦布(ezetimibe)的组合组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与位点-1蛋白酶(S1P)的抑制剂组合给药，所述位点-1蛋白酶的抑制剂为例如PF-429242。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与“痕量胺相关受体1(traceamine associated receptor 1)”(TAAR1)的调节剂组合给药，如(例如)US2008146523、WO2008092785中所述。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与生长因子受体结合蛋白2(GRB2)的抑制剂组合给药，如(例如)WO2008067270中所述。
在本发明的再一个实施方案中，式I化合物与针对PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型)的RNAi(siRNA)治疗剂组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与或LovazaTM(ω-3脂肪酸酯；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的高浓度乙酯)组合给药。
在一个实施方案中，式I化合物与番茄红素(lycopene)组合给药。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合给药，所述抗氧化剂为例如OPC-14117、AGI-1067(琥珀布可(succinobucol))、普罗布考(probucol)、生育酚(tocopherol)、抗坏血酸(ascorbic acid)、β-胡萝卜素(β-carotene)或硒(selenium)，或者如WO2009135918中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素组合给药，所述维生素为例如维生素B6或维生素B12。
在一个实施方案中，式I化合物与多于一种上述化合物组合给药，例如与磺酰基脲和二甲双胍、磺酰基脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍(PrandiMet(TM))、胰岛素和磺酰基脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等等组合给药。
在再一个实施方案中，式I化合物与可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的活化剂组合给药，如(例如)WO2009032249中所述。
在另一个实施方案中，式I化合物与2型碳酸酐酶(carboanhydrase)(2型碳酸酐酶(carbonic anhydrase))的抑制剂组合给药，所述2型碳酸酐酶的抑制剂为例如WO2007065948、WO2009050252中所述的那些。
在另一个实施方案中，式I化合物与托吡酯(topiramat)或其衍生物组合给药，如WO2008027557、US2009304789中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与托吡酯和芬特明(phentermin)(QnexaTM)的固体组合组合给药。
在再一个实施方案中，式I化合物与抑制糖皮质激素受体产生的反义化合物组合给药，所述反义化合物为例如ISIS-377131。
在另一个实施方案中，式I化合物与醛固酮合成酶抑制剂和糖皮质激素受体的拮抗剂、皮质醇合成抑制剂和/或促皮质素释放因子的拮抗剂组合给药，如(例如)EP1886695、WO2008119744中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与RUP3受体的激动剂组合给药，如(例如)WO2007035355、WO2008005576中所述。
在另一个实施方案中，式I化合物与编码共济失调毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia)突变(ATM)蛋白激酶的基因的活化剂组合给药，所述活化剂为例如氯喹(chloroquine)。
在一个实施方案中，式I化合物与τ蛋白激酶1抑制剂(TPK1抑制剂)组合给药，如(例如)WO2007119463、WO2009035159、WO2009035162中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与"c-Jun N-末端激酶"抑制剂(JNK抑制剂)组合给药，所述JNK抑制剂为例如B1-78D3或者如(例如)WO2007125405、WO2008028860、WO2008118626中所述的那些。
在一个实施方案中，式I化合物与内皮缩血管肽A受体拮抗剂组合给药，所述内皮缩血管肽为例如阿伏生坦(avosentan)(SPP-301)。
在一个实施方案中，式I化合物与中性内肽酶的抑制剂(NEP抑制剂)组合给药，如(例如)WO2009138122、WO2009135526中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体(GR)的调节剂组合给药，所述糖皮质激素受体的调节剂为例如KB-3305或如(例如)WO2005090336、WO2006071609、WO2006135826、WO2007105766、WO2008120661、WO2009040288、WO2009058944、WO2009108525、WO2009111214中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为α4-β2烟碱乙酰胆碱受体的部分激动剂酒石酸伐尼克兰(varenicline tartrate)。
在一个实施方案中，另外的活性成分为α7-烟碱乙酰胆碱受体的激动剂，如(例如)WO2009018551、WO2009071519、WO2009071576、WO2009071577中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为曲度奎明(trodusquemine)。
在一个实施方案中，另外的活性成分为酶SIRT1和/或SIRT3(NAD+-依赖性蛋白去乙酰基酶)的调节剂；该活性成分可(例如)为呈适合制剂形式的白藜芦醇(resveratrol)，或者如WO2007019416(例如SRT-1720)、WO2008073451、WO2008156866、WO2008156869、WO2009026701、WO2009049018、WO2009058348、WO2009061453、WO2009134973、WO2009146358、WO2010003048中详细说明的那些化合物。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分为DM-71(N-乙酰基-L-半胱氨酸与氯贝胆碱(bethanechol))。
在一个实施方案中，式I化合物与抗高血脂(antihypercholesterolemic)化合物组合给药，如(例如)WO2004000803、WO2006000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2005113496、WO2007059871、WO2007107587、WO2007111994、WO2008052658、WO2008106600、WO2008113796、US2008280836、WO2009113952、US2009312302中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与组合给药SREBP(固醇调节因子结合蛋白(sterol regulatory element-binding protein))的抑制剂，所述SREBP的抑制剂为例如fatostatin，或者如(例如)WO2008097835中所述的那些。
在另一个实施方案中，式I化合物与VPAC2受体的环肽激动剂组合给药，如(例如)WO2007101146、WO2007133828中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与内皮缩血管肽受体的激动剂组合给药，如(例如)WO2007112069中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与AKP-020(双乙基联麦氧钒(IV)(bis(ethylmaltolato)oxovanadium(IV)))组合给药。
在另一个实施方案中，式I化合物与组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)组合给药，如(例如)WO2007099200、WO2007137874中所述。
在再一个实施方案中，式I化合物与AGE(高级糖基化终产物(advancedglycation endproduct))抑制剂组合给药，如(例如)JP2008024673中所述。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分为瘦素；
参见，例如，"Perspectives in the therapeutic use of leptin",Salvador,Javier；Gomez-Ambrosi,Javier；Fruhbeck,Gema,Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001),2(10),1615-1622.
在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分为与普兰林肽组合的美曲普汀(metreleptin)(重组的甲硫氨酰基-瘦素)。
在本发明的再一个实施方案中，另外的活性成分为四肽ISF-402。
在一个实施方案中，另外的活性成分为右旋苯丙胺(dexamphetamine)或苯丙胺(amphetamine)。
在一个实施方案中，另外的活性成分为芬氟拉明(fenfluramine)或右芬氟拉明(dexfenfluramine)。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为西布曲明(sibutramine)或如WO2008034142中所述的那些衍生物。
在一个实施方案中，另外的活性成分为马吲哚(mazindol)或芬特明(phentermin)。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为京尼平苷酸(geniposidic acid)(WO2007100104)或其衍生物(JP2008106008)。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为神经肽FF2激动剂，如(例如)WO2009038012中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为鼻钙通道阻滞剂，例如地尔硫(diltiazem)，或者如US 7,138,107中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为钠-钙离子交换的抑制剂，例如如WO2008028958、WO2008085711中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为钙通道的阻滞剂，例如CaV3.2或CaV2.2的阻滞剂，如WO2008033431、WO2008033447、WO2008033356、WO2008033460、WO2008033464、WO2008033465、WO2008033468、WO2008073461中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为钙通道的调节剂，例如如WO2008073934、WO2008073936、WO2009107660中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为钙代谢的抑制剂，例如如US2009124680中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为"T型钙通道"的阻滞剂，如(例如)WO2008033431、WO2008110008、US2008280900、WO2008141446、US2009270338、WO2009146540、US2009325979、WO2009146539中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为KCNQ钾通道2或3的抑制剂，例如如US2008027049、US2008027090中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为KCNN钾通道1、2或3的调节剂(SK1、SK2和/或SK3通道的调节剂)，例如如US2009036475中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为钾Kv1.3离子通道的抑制剂，例如如WO2008040057、WO2008040058、WO2008046065、WO2009043117中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为钾通道调节剂，例如如WO2008135447、WO2008135448、WO2008135591、WO2009099820中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为超极化活化的环核苷酸门控的(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)(HCN)钾-钠通道抑制剂，例如如US2009069296中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为钠-钾-2氯(NKCCl)协同转运蛋白，例如如WO2009130735中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为电压门控钠通道抑制剂，例如如WO2009049180、WO2009049181中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为MCP-1受体(单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1)(MCP-1))的调节剂，例如如WO2008014360、WO2008014381中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为生长激素抑制素受体3(SSTR3)的调节剂，例如如WO2009011836中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为生长激素抑制素受体5(SSTR5)的调节剂，例如如WO2008019967、US2008064697、US2008249101、WO2008000692、US2008293756、WO2008148710中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为生长激素抑制素受体2(SSTR2)的调节剂，例如如WO2008051272中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为能够减少视黄醇结合蛋白4(RBP4)的量的化合物，例如如WO2009051244、WO2009145286中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为作为促红细胞生成素(EPO)受体激动剂起作用的促红细胞生成素模拟肽。上述分子例如WO2008042800中所述。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为厌食/降血糖化合物，例如如WO2008035305、WO2008035306、WO2008035686中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为硫辛酸合成酶的诱导剂，例如如WO2008036966、WO2008036967中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为内皮一氧化氮合成酶(eNOS)的刺激剂，例如如WO2008058641、WO2008074413中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为碳水化合物和/或脂质代谢的调节剂，例如如WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为血管紧张素II受体拮抗剂，例如如WO2008062905、WO2008067378、WO2008062905中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为1-磷酸-鞘氨醇受体(S1P)的激动剂，例如如WO2008064315、WO2008074820、WO2008074821、WO2008135522、WO2009019167、WO2009043013、WO2009080663、WO2009085847、WO2009151529、WO2009151621、WO2009151626、WO2009154737中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为延缓胃排空的药物，例如4-羟基异亮氨酸(WO2008044770)。
在一个实施方案中，另外的活性成分为调节胃肠道活动性的色氨酸-5-羟化酶(trytophan-5-hydroxylase)抑制剂-1(TPH1抑制剂)，如(例如)WO2009014972中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为肌肉松弛物质，如(例如)WO2008090200中所述。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为单胺氧化酶B(MAO-B)的抑制剂，例如如WO2008092091、WO2009066152中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为单胺氧化酶A(MAO-A)的抑制剂，例如如WO2009030968中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为胆固醇和/或甘油三酯与SCP-2蛋白(固醇载体蛋白-2)结合的抑制剂，例如如US2008194658中所述的那些。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为与三聚体GTP-结合蛋白的β-亚基结合的化合物，例如如WO2008126920中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为尿酸盐阴离子交换剂抑制剂1，如(例如)WO2009070740中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为ATP转运蛋白的调节剂，如(例如)WO2009108657中所述。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为利索茶碱(lisofylline)，其预防对胰岛素产生细胞的自身免疫性损伤。
在再一个实施方案中，另外的活性成分为如EP1955701中所述的来自具有成分cytopiloyne的鬼针草属(Bidens pilosa)的萃取物。
在一个实施方案中，另外的活性成分为葡糖苷酰鞘氨醇(glucosylceramide)合成酶的抑制剂，如(例如)WO2008150486中所述。
在本发明的再一个实施方案中，另外的活性成分为糖苷酶抑制剂，如(例如)WO2009117829、WO2009155753中所述。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为来自植物丽杯阁(HoodiaGordonii)的成分，如US2009042813、EP2044852中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为抗糖尿病药，例如D-塔格糖。
在一个实施方案中，另外的活性成分为姜黄素(curcumin)的锌络合物，如WO2009079902中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为“cAMP应答元件结合蛋白”(CREB)的抑制剂，如WO2009143391中所述。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为缓激肽B1受体的拮抗剂，如WO2009124746中所述。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为能够调节糖尿病性周围神经病变(DPN)的化合物。上述调节剂为例如FK-1706或SB-509，或者如WO1989005304、WO2009092129、WO2010002956中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分为能够调节糖尿病性周围神经病变的化合物。上述化合物述于例如WO2009089545、WO2009153261中。
在一个实施方案中，另外的活性成分为CD38的抑制剂(例如抗CD38抗体)，如US2009196825中所述。
在一个实施方案中，另外的活性成分为人类成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的抑制剂，如(例如)WO2009046141中所述。
在本发明的再一个实施方案中，另外的活性成分为保护β细胞的化合物，例如14-α-硫辛酰基-穿心莲内酯(AL-1)。
在本发明的再一个实施方案中，另外的活性成分为INGAP(胰岛再生相关蛋白)肽，该肽在患有糖尿病的患者中重新建立胰岛素产生。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分为CFTR(囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator))的调节剂，如(例如)US2009246137、US2009264433、US2009264441、US2009264471、US2009264481、US2009264486、WO2010019239中所述。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分为刺激/调节胰岛素释放的化合物，例如如WO2009109258、WO2009132739、US2009281057、WO2009157418中所述的那些。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分为来自沙棘(Hippophaerhamnoides)的萃取物，如(例如)WO2009125071中所述。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分为来自黄连(Huanglian)和苦丁茶(Ku Ding Cha)的萃取物，如(例如)WO2009133458中所述。
在另一个实施方案中，另外的活性成分为来自浆果楝(Cipadessabaccifera)的根萃取物，如US2009238900中所述。
在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分为可从波叶青牛胆(Tinospora crispa)种属的植物SDH-V中分离的borapetoside A和/或borapetoside C，如(例如)US2010016213中所述。
在一个实施方案中，式I化合物与填充剂组合给药，所述填充剂优选为不可溶性填充剂(参见，例如，Carob/(Zunft H J；等,Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia,ADVANCES IN THERAPY(2001Sep-Oct),18(5),230-6)。Caromax为来自Nutrinova,Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH,Industriepark65926Frankfurt/Main的含卡罗布胶(carob-containing)的产品))。在一种制剂中或通过分开给药式I化合物和可与组合。在该结合(connection)中，还可以食品的形式来给药，例如以焙烤食品或坚果麦片条(muesli bar)的形式。
应当理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物及任选地一种或多种其它药理学活性物质的每种合适组合被视为涵盖在本发明所赋予的保护范围内。
合适的还有用于组合制剂的下列活性成分：
在Rote Liste 2011,第15章中具体说明的所有抗癫痫剂；
在Rote Liste 2011,第17章中具体说明的所有抗高血压药；
在Rote Liste 2011,第19章中具体说明的所有低渗剂(hypotonics)；
在Rote Liste 2011,第20章中具体说明的所有抗凝血药；
在Rote Liste 2011,第25章中具体说明的所有动脉硬化药物；
在Rote Liste 2011,第27章中具体说明的所有β受体、钙通道阻滞剂和肾素血管紧张素系统的抑制剂；
在Rote Liste 2011,第36和37章中具体说明的所有利尿药和灌注促进药物；
在Rote Liste 2011,第39章中具体说明的用于治疗成瘾病症(addictivedisorder)的所有戒断药物(withdrawal drug)；
在Rote Liste 2011,第55和60章中具体说明的所有冠状动脉药物和胃肠道药物；
在Rote Liste 2011,第61、66和70章中具体说明的所有偏头痛药物、神经病变制剂和帕金森病药物。
应当理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物及任选地一种或多种其它药理学活性物质的每种合适组合被视为涵盖在本发明所赋予的保护范围内。
药物组合物
APJ调节剂可以其本身、彼此混合或以药物组合物的形式作为药物给予动物，优选给予包括人类的哺乳动物。给药方式可以为：口服给药，例如其为片剂、薄膜包衣片剂、糖包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、溶液(包括水、醇和油性溶液)、汁剂、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬液的形式；直肠给药，例如其为栓剂的形式；或者肠胃外给药，例如其为皮下注射、肌内注射或静脉注射或输注的溶液剂的形式，具体地为水溶液的形式。
用于口服给药的合适药物化合物可为单独单元的形式，例如胶囊、扁胶囊(cachet)、锭剂(lozenge)或片剂，每种含有规定量的式I化合物；为粉末剂或颗粒剂；为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；或者为水包油型或油包水型乳剂。如已经提到的，可通过任何合适的药学方法制备这些组合物，所述方法包括其中使活性成分和载体(其可由一种或多种其它成分组成)相接触的步骤。组合物一般通过将活性成分与液体和/或细碎的固体载体均匀(uniform)且均质(homogeneous)混合来制备，此后需要时使产物成型。因此，例如，片剂可通过压制或模塑化合物的粉末或颗粒来制备，适当时与一种或多种其它成分一起制备。压制的片剂可通过将呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的化合物在合适的机器中制成片剂来制备，适当时与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂一起混合。模塑的片剂可通过将呈粉末形式且已经用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中模塑来制备。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包含锭剂和软锭剂(pastille)，所述锭剂含有式I化合物与矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，所述软锭剂包含在惰性基(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的化合物。
包衣的制剂和包衣的缓释(slow-release)制剂，尤其是耐酸且耐胃液制剂，还属于本发明的框架(framework)内。耐胃液的合适包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinylacetate phthalate)、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxypropylmethylcellulose phthalate)和甲基丙烯酸(methacrylic acid)和甲基丙烯酸甲酯(methyl methacrylate)的阴离子聚合物。
适于直肠给药的药物组合物优选呈单剂量栓剂的形式。这些可如下制备：将式I化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合，并使所得混合物成型。
适于胃肠外给药的药物组合物优选地包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选地与预定接受者的血液等渗。虽然优选静脉内给药这些制剂，但是还可进行皮下、肌内或皮内注射给药。这些制剂可优选地如下制备：将化合物与水混合，使所得溶液无菌且与血液等渗。可注射的本发明组合物一般含有0.1重量％至5重量％的活性化合物。
其它合适的给药形式为例如经皮或表面给药，例如呈软膏剂、乳膏剂、酊剂、喷雾剂、粉末剂或透皮治疗系统的形式；或者吸入性给药，例如呈鼻喷雾剂或气雾剂混合物的形式，或例如微囊、植入物(implant)或棒(rod)的形式。
适于在皮肤表面使用的药物组合物优选地呈软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。所用的载体可为凡士林油(petrolatum)、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分一般呈现的浓度为组合物的0.1重量％至15重量％，例如0.5重量％至2重量％。
还可经皮给药。适于经皮给药的药物组合物可呈适于与患者表皮长期紧密接触的单一贴剂的形式。上述贴剂适当地含有在水溶液中的活性成分，所述水溶液适当时为缓冲过的、溶解和/或分散在胶黏剂(adhesive)中或者分散在聚合物中。合适的成分浓度为约1％至35％，优选为3％至15％。具体的选择是为了通过电转运(electrotransport)或离子电渗(iontophoresis)释放的活性成分，如(例如)Pharmaceutical Research,2(6):318(1986)中所述。
APJ调节剂另外可用于局部药物递送的系统，例如在用于预防或减少支架内再狭窄(in-stent restenosis)的镀层支架(coated stent)，或者借助于导管(catheter)进行局部施用。其中，适当的给药形式取决于所要治疗的疾病及其严重度。
达到期望治疗效果的APJ调节剂的剂量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药模式和患者的临床状况。日剂量范围通常为0.3mg至100mg(典型地为3mg至50mg)/天/千克体重，例如3至10mg/kg/天。静脉内剂量范围可为例如0.3mg至1.0mg/kg，其适于以10ng至100ng/千克/分钟的输注形式给药。为此目的，合适的输注溶液可含有例如每毫升0.1ng至100mg，典型地为1ng至100mg。但机灵可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，并且可口服给药的单剂量制剂例如片剂或胶囊可含有例如1.0至1000mg，典型地为10至600mg。为了治疗上述疾病，式I化合物本身可作为化合物使用，但是它们优选呈现为与相容性载体以药物组合物的形式。当然，载体在与组合物的其它成分是相容的且对患者健康无害的意义上来讲必须是可接受的。载体可为固体或液体或此二者且优选地与化合物配制为单剂量，例如片剂，其可含有0.05重量％至95重量％的活性成分。同样可存在包括其它式I化合物的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可通过已知药学方法中的一种来制备，所述方法大体上包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的另一个主题为式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，通过该方法可获得化合物并将该方法概述如下。
本发明还涉及下列制备式I化合物的方法。
可如方案1中所述制备式I化合物。
方案1
其包括
a)保护式1的酸，形成式2的酯，
b)用式3的胺取代式2化合物的离去基团，形成式4化合物，
c)还原式4的硝基，得到式5化合物，
d)使式5化合物与式6化合物反应，形成式7的酰胺
e)将式7化合物环化，得到式8的苯并咪唑，
f)裂解式8的酯，形成式9的酸，
g)使式9的酸与式10的氨基化合物偶联，得到式12的酰胺，和
h)将式12化合物转化为式I化合物，
或者，
将式9的酸与式11的氨基化合物偶联，得到式I化合物；
其中在式1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12化合物中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和Z如式I中所定义，
Ra为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(n-Bu)、仲丁基(sec-Bu)或叔丁基(tert.-Bu)，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，
Rb为CO2Rc，其中Rc为1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，
LG1为离去基团，其可经受用胺的亲核芳族取代，例如F、Cl、Br、CN、OMs、OTf或OTs，且
LG2为OH或离去基团，其可经受用芳族胺的亲核取代，例如(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br或OC(O)-(C1-C4)-烷基或-五氟苯氧基。
保护式1的酸形成式2的酯本身是本领域技术人员公知的并且可在标准条件下按照文献中所述的流程或类似于文献中所述的流程来进行，所述文献例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1994或T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley,New York,1999，优选地如下进行保护：使式1的酸与相应的醇在酸性条件下反应，得到甲酯或乙酯。
用式3的胺取代式2化合物的离去基团形成式4化合物通常在纯态(neat)条件下或在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中进行，所述惰性溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮，所述反应优选在另外的碱存在下进行，所述碱为例如胺碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉，或者碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物，例如钠、钾或锂的碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物或碳酸铯。反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至250℃，更优选为20℃至150℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
将式4的硝基还原成式5化合物通常在如下条件下进行：在合适的催化剂，例如钯催化剂或兰尼镍催化剂或均质的钯络合物存在下，在氢气气氛下，一般在环境温度或在至多50巴的升高的气压下，优选在至多5巴的气压下，或者在不同的氢气源例如甲酸存在下，在合适的溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂优选为醇，例如甲醇、乙醇或丙醇，或者酯，例如乙酸乙酯或丁酸乙酯，醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，在0℃至250℃，优选20℃至150℃，更优选20℃至60℃的反应温度下，其中反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围，或者所述反应可在如下条件下进行：在氯化锡(II)的存在下，在合适的溶剂例如酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯中，在0℃至250℃，优选20℃至150℃，更优选20℃至80℃的反应温度下，其中反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
使式5化合物与式6化合物(其中LG2为OH)反应形成式7的酰胺通常在以下条件下进行：在活化剂例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP、PyBOP或它们的组合存在下，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮。反应温度通常为-30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。式6的酸可以其盐例如其钠盐的形式进行所述反应。只要适用并且除非另有说明，其适用于出现在式I化合物的制备中的所有酸性或碱性化合物，其可以其盐的形式存在。式5化合物与式6化合物(其中LG2为可经受芳族胺的亲核取代的离去基团，例如(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br或OC(O)-(C1-C4)-烷基或-五氟苯氧基)反应，通常在以下条件下进行：在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，反应温度通常为0℃至250℃，优选为0℃至150°，更优选为20℃至100℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
将式7化合物环化成式8的苯并咪唑通常在以下条件下进行：在纯态条件下或在适合的惰性溶剂中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，优选在酸例如盐酸或三氟乙酸或硫酸存在下，更优选在盐酸的无水二噁烷溶液存在下，反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至250℃，更优选为80℃至200℃且反应时间通常为5min至6天，优选为5min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
裂解式8的酯形成式9的酸可通过本领域技术人员公知的方法进行且可在标准条件下按照文献中所述的流程或类似于文献中所述的流程来进行，所述文献为例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1994或T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley,New York,1999，优选在以下条件下进行：使式8的酯与水性酸(例如盐酸或硫酸)或者与水性碱(例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如钠、钾或锂碳酸盐或氢氧化物或碳酸铯)，任选地在另外的溶剂或溶剂的混合物存在下反应，所述溶剂为例如醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷或醇例如甲醇、乙醇或丙醇。反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至150°，更优选为20℃至100℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
使式9的酸与式10的氨基化合物偶联得到式12的酰胺通常在以下条件下进行：在活化剂例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP、PyBOP或它们的组合存在下，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮。反应温度通常为-30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。式9的酸可以其盐例如其钠盐的形式进行所述反应。在它们与胺进行偶联之前还可将其转化成活化的衍生物，例如通过标准转化转化成酰氯或酸酐。式10的胺可以其盐例如其盐酸盐或三氟甲磺酸盐的形式进行所述反应，在该情况下一般向反应中加入另外当量的碱。
取决于基团Rb和Z的含义，将式12的化合物转化成式I化合物可以一步或分若干步进行。
如果Rb为CO2Rc，其中Rc为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，且Z为CO2H，将式12化合物转化成式I化合物是本领域技术人员公知的且可在标准条件下按照文献中所述的流程或类似于文献中所述的流程来进行，所述文献为例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1994或T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley,NewYork,1999，优选在以下条件下进行：使式8的酯与酸(例如盐酸、三氟乙酸或硫酸)或者与水性碱(例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如钠、钾或锂碳酸盐或氢氧化物或碳酸铯)，任选地在另外的溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷或醇，例如甲醇、乙醇或丙醇。反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至150℃，更优选为20℃至100℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
如果Rb为CO2Rc，其中Rc为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，且Z为CONR7R8，将式12化合物转化成式I化合物可分若干步进行。第一步包括如上所述裂解式12的酯，接着与胺HNR7aR8a反应，其中R7a和R8a彼此独立地如式I化合物中基团R7和R8所定义或者它们为式I中基团R7和R8的前体，它们可例如含有呈保护形式的官能团或可经转化得到最终基团R7和R8的官能团。与胺HNR7aR8a的反应通常在以下条件下进行：在活化剂例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP、PyBOP或它们的组合存在下，且任选在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮。反应温度通常为-30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。所得产物可以已经为式I化合物，如果R7a为R7且R8a为R8。如果所述产物已再是式I化合物，取决于基团R7a和R8a的含义可将其转化成式I化合物。如果基团R7a和/或R8a含有可通过氢化而被裂解的保护基团(例如苄基或4-甲氧基苄基)，向式I化合物的转化可为催化氢化或转移氢化。如果基团R7a和/或R8a含有可通过用酸处理而被裂解的保护基团(例如叔丁基)，向式I化合物的转化可为酸性脱保护。如果基团R7a和/或R8a含有可通过用碱处理而被裂解的保护基团(例如甲酯或乙酯)，向式I化合物的转化可为碱性水解。在式I化合物前体(其中基团R7a和/或R8a含有保护基团)向式I化合物的上述转化中使用的所有脱保护反应本身是本领域技术人员公知的且可在标准条件下按照文献中所述的流程或类似于文献中所述的流程来进行，所述文献为例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1994或T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley,New York,1999。
可替换地，式9的酸与式11的氨基化合物的偶联可直接得到式I化合物。该转化通常在以下条件下进行：在活化剂例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP、PyBOP或它们的组合存在下，且任选在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，在惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮。反应温度通常为-30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
可替换地，可如方案2中所述制备式I化合物。
方案2
其包括
a)保护式1的酸，形成式2的酯，
b)用式3的碱取代式2化合物的离去基团，形成式4化合物，
c)裂解式4的酯，得到式13的酸，
d)使式13化合物与式10的胺反应，形成式14的酰胺，
e)还原式14化合物的硝基，得到式15化合物，
f)使式15化合物与式6化合物反应，形成式16的酰胺，
g)将式16化合物环化，得到式12的苯并咪唑，
h)将式12化合物转化成式I化合物，
其中在式1、2、3、4、6、10、12、13、14、15和16化合物中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和Z如式I中所定义，
Ra为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，
Rb为CO2Rc，其中Rc为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，
LG1为可经受用胺的亲核芳族取代的离去基团，例如F、Cl、Br、CN、OMs、OTf或OTs，且
LG2为OH或可经受用芳族胺的亲核取代的离去基团，例如(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br或OC(O)-(C1-C4)-烷基或-五氟苯氧基。
保护式1的酸形成式2的酯可通过本领域技术人员公知的方法进行且可在标准条件下按照文献中所述的流程或类似于文献中所述的流程来进行，所述文献为例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1994或T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley,New York,1999，优选地通过式1的酸与相应的醇在酸性条件下反应来进行。
用式3的胺取代式2化合物的离去基团形成式4化合物通常在纯态条件或在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中进行，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮，所述反应优选在另外的碱存在下进行，所述碱为例如胺碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉或者碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物，例如钠、钾或锂的碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物或碳酸铯。反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至250℃，更优选为20℃至150℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
裂解式4的酯形成式13的酸可通过本领域技术人员公知的方法进行且可在标准条件下按照文献中所述的流程或类似于文献中所述的流程来进行，所述文献为例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1994或T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley,New York,1999，优选地通过式4的酯与水性酸(例如盐酸或硫酸)或者与水性碱(例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如钠、钾或锂碳酸盐或氢氧化物或碳酸铯)，任选地在另外的溶剂或溶剂的混合物存在下反应，所述溶剂为例如醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷或醇例如甲醇、乙醇或丙醇。反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至150℃，更优选为20℃至100℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
使式13的酸与式10的氨基化合物偶联得到式14的酰胺通常在以下条件下进行：在活化剂例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP、PyBOP或它们的组合存在下，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮。反应温度通常为-30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。式13的酸可以其盐例如其钠盐的形式进行所述反应。在它们与胺进行偶联之前还可将其转化成活化的衍生物，例如通过标准转化转化成酰氯或酸酐。式10的胺可以其盐例如其盐酸盐或三氟甲磺酸盐的形式进行所述反应，在该情况下一般向反应中加入另外当量的碱。
将式14的硝基还原成式15化合物通常在如下条件下进行：在合适的催化剂，例如钯催化剂或兰尼镍催化剂或均质的钯络合物存在下，在氢气气氛下，一般在环境温度或在至多50巴的升高的气压下，优选在至多5巴的气压下，或者在不同的氢气源例如甲酸存在下，在合适的溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂优选为醇，例如甲醇、乙醇或丙醇，或者酯，例如乙酸乙酯或丁酸乙酯，醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，在0℃至250℃，优选20℃至150℃，更优选20℃至60℃的反应温度下，其中反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围，或者所述反应可在如下条件下进行：在氯化锡(II)的存在下，在合适的溶剂例如酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯中，在0℃至250℃，优选20℃至150℃，更优选20℃至80℃的反应温度下，其中反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
使式15化合物与式6化合物(其中LG2为OH)反应形成式16的酰胺通常在以下条件下进行：在活化剂例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP、PyBOP或它们的组合存在下，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮。反应温度通常为-30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。式6的酸可以其盐例如其钠盐的形式进行所述反应。式15化合物与式6化合物(其中LG2为可经受芳族胺的亲核取代的离去基团，例如(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br或OC(O)-(C1-C4)-烷基或-五氟苯氧基)反应，通常在以下条件下进行：在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，反应温度通常为0℃至250℃，优选为0℃至150°，更优选为20℃至100℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
将式16化合物环化成式12的苯并咪唑通常在以下条件下进行：在纯态条件下或在适合的惰性溶剂中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，优选在酸例如盐酸或三氟乙酸或硫酸存在下，更优选在盐酸的无水二噁烷溶液存在下，反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至250℃，更优选为80℃至200℃且反应时间通常为5min至6天，优选为5min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
将式12化合物转化成式I化合物可如方案1中对反应序列所述来进行。
可替换地，可如方案3中所述制备式I化合物。
方案3
其包括
a)使式1化合物与式10的胺反应，形成式17的酰胺，
b)用式3的碱取代式17化合物的离去基团，形成式14化合物，
c)还原式14化合物的硝基，得到式15化合物，
d)使式15化合物与式6化合物反应，形成式16的酰胺，
e)将式16化合物环化，得到式12的苯并咪唑，和
f)将式12化合物转化成式1化合物，
或者将式16化合物转化成式17化合物，并且随后将式17化合物环化得到式I化合物，
其中在式1、3、6、10、12、14、15、16个17化合物中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、n和Z如式I中所定义，
Ra为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，
Rb为CO2Rc，其中Rc为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，或者Rc为固体载体(solidsupport)，如Wang树脂。
LG1为可经受用胺的亲核芳族取代的离去基团，例如F、Cl、Br、CN、OMs、OTf或OTs，且
LG2为OH或可经受用芳族胺的亲核取代的离去基团，例如(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br或OC(O)-(C1-C4)-烷基或-五氟苯氧基。
使式1的酸与式10的氨基化合物偶联得到式17的酰胺通常在以下条件下进行：在活化剂例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP、PyBOP或它们的组合存在下，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮。反应温度通常为-30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。式1的酸可以其盐例如其钠盐的形式进行所述反应。在它们与胺进行偶联之前还可将其转化成活化的衍生物，例如通过标准转化转化成酰氯或酸酐。式10的胺可以其盐例如其盐酸盐或三氟甲磺酸盐的形式进行所述反应，在该情况下一般向反应中加入另外当量的碱。
用式3的胺取代式17化合物的离去基团形成式14化合物通常在纯态条件或在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中进行，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮，所述反应优选在另外的碱存在下进行，所述碱为例如胺碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉或者碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物，例如钠、钾或锂的碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物或碳酸铯。反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至250℃，更优选为20℃至150℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
将式14的硝基还原成式15化合物通常在如下条件下进行：在合适的催化剂，例如钯催化剂或兰尼镍催化剂或均质的钯络合物存在下，在氢气气氛下，一般在环境温度或在至多50巴的升高的气压下，优选在至多5巴的气压下，或者在不同的氢气源例如甲酸存在下，在合适的溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂优选为醇，例如甲醇、乙醇或丙醇，或者酯，例如乙酸乙酯或丁酸乙酯，醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，在0℃至250℃，优选20℃至150℃，更优选20℃至60℃的反应温度下，其中反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围，或者所述反应可在如下条件下进行：在氯化锡(II)的存在下，在合适的溶剂例如酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯中，在0℃至250℃，优选20℃至150℃，更优选20℃至80℃的反应温度下，其中反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
使式15化合物与式6化合物(其中LG2为OH)反应形成式16的酰胺通常在以下条件下进行：在活化剂例如CDI、DCC、EDC、HOAt、HOBt、HATU、TOTU、TBTU、BEP、PyBOP或它们的组合存在下，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮。反应温度通常为-30℃至200℃，优选为-20℃至80℃，更优选为0℃至20℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。式6的酸可以其盐例如其钠盐的形式进行所述反应。式15化合物与式6化合物(其中LG2为可经受芳族胺的亲核取代的离去基团，例如(C1-C4)-烷氧基、F、Cl、Br或OC(O)-(C1-C4)-烷基或-五氟苯氧基)反应，通常在以下条件下进行：在适合的惰性溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，或者酯例如乙酸乙酯或丁酸乙酯或者酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基-吡啶酮，并且任选地在另外的碱例如TEA、DIPEA或N-甲基吗啉存在下，反应温度通常为0℃至250℃，优选为0℃至150°，更优选为20℃至100℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
将式16化合物环化成式12的苯并咪唑通常在以下条件下进行：在纯态条件下或在适合的惰性溶剂中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，优选在酸例如盐酸或三氟乙酸或硫酸存在下，更优选在盐酸的无水二噁烷溶液存在下，反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至250℃，更优选为80℃至200℃且反应时间通常为5min至6天，优选为5min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
将式12化合物转化成式I化合物可如方案1中对反应序列所述来进行。
可替换地，将式16化合物转化成式17化合物(其中Rb为CO2Rc，其中Rc为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，或者-CH2-苯基，其可为取代的，例如Bn或对甲氧基苄基，或者Rc为固体载体，如Wang树脂，且Z为CO2H)可通过本领域技术人员公知的方法来进行且可在标准条件下按照文献中所述的流程或类似于文献中所述的流程来进行，所述文献为例如P.J.Kocienski,Protecting Groups,Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1994或T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley,New York,1999，优选在以下条件下进行：使式8的酯与酸(例如盐酸、三氟乙酸或硫酸)或者与水性碱(例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如钠、钾或锂碳酸盐或氢氧化物或碳酸铯)，任选地在另外的溶剂或溶剂的混合物中，所述溶剂为例如醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷或醇，例如甲醇、乙醇或丙醇。反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至150℃，更优选为20℃至100℃。反应时间通常为15min至6天，优选为15min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。随后，将式17化合物环化成式I化合物(其中Z为CO2H)通常在以下条件下进行：在纯态条件下或在适合的惰性溶剂中，所述溶剂为例如烃或氯化烃例如苯、甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，或者醚例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二甲氧基乙烷，优选在酸例如盐酸或三氟乙酸或硫酸存在下，更优选在盐酸的无水二噁烷溶液存在下，反应温度通常为0℃至250℃，优选为20℃至250℃，更优选为80℃至200℃且反应时间通常为5min至6天，优选为5min至16h，取决于混合物的组成和所选的温度范围。
用于制备化合物的可替换方法述于实施例中并且也是本发明的部分。
式1、3、6和10的起始化合物为市售的或者可按照文献中所述的流程由本领域技术人员来制备。
本发明的另一个主题为在式I化合物的合成中出现的任一种其立体异构形式的新颖中间体或呈任意比例的立体异构形式的混合物、它们的盐和任一种它们的溶剂化物，以及它们作为中间体的用途。本发明还包括所述中间体和起始化合物的所有互变异构形式。所有上文给出的解释和上文针对式I化合物说明的实施方案相应地适用于所述中间体。本发明的另一个主题具体地为本申请所披露的新颖的具体中间体。它们彼此独立，不论是否作为游离化合物和/或作为具体的盐而被披露，它们为本发明的主题，其呈游离化合物的形式和呈其盐的形式，且如果具体的盐被披露，另外呈该具体的盐的形式，且呈任一种它们的溶剂化物形式。
在式I化合物的上述合成中使用的所有反应本身是本领域技术人员公知的且可在标准条件下按照文献中所述的流程或类似于文献中所述的流程来进行，所述文献为例如Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry),Thieme-Verlag,Stuttgart,or Organic Reactions,John Wiley&Sons,New York。如果需要，获得的式I化合物以及任意中间体化合物可通过常规的纯化流程例如重结晶或色谱来纯化。如已经提到的，用于上述合成的含有酸性或碱性基团的所有起始化合物和中间体还可以盐的形式来使用，并且所有中间体和最终目标化合物也可以盐的形式来得到。同样如上所述，取决于具体情况，为了避免化合物合成期间不需要的反应进程或副反应，以下操作通常是必要的或有益的：通过引入保护基团暂时阻断官能团并在合成的较晚阶段将它们脱保护，或者引入呈前体基团形式的官能团，稍后将其转化成期望的官能团。作为保护基团的实例，可提到的氨基保护基团可为酰基或烷基氧基羰基，例如可通过用三氟乙酸(＝TFA)处理而除去的叔丁基氧基羰基(＝Boc)，可通过催化氢化而除去的苄基氧基羰基，或可通过用哌啶处理而除去的芴-9-基甲氧基羰基；以及可将其保护成酯基的羧酸基的保护基团，例如可通过用三氟乙酸处理而除去的叔丁酯，或可通过催化氢化而除去的苄酯。作为前体基团的实例，可提到可通过还原(例如催化氢化)将其转化成氨基的硝基，或可通过例如催化氢化将其转化成四氢呋喃基的呋喃基。适用于具体情况的上述合成策略以及保护基团和前体基团是本领域技术人员已知的。
缩写的列表：
2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸盐       BEP
溴-三-吡咯烷基-膦六氟磷酸盐        PyBoP
二氯甲烷                          DCM
二乙胺                            DEA
4-二甲基氨基吡啶                  DMAP
N,N-二异丙基乙基胺                DIPEA
N,N’-二异丙基碳二亚胺            DIC
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺-盐酸盐      EDC
N,N-二甲基甲酰胺                  DMF
正模式电喷雾离子化                ESI+或ESI
乙醇                              EtOH
乙酸乙酯                          EtOAc
庚烷                              Hep
高压液相色谱                      HPLC
Hour/s                            h
1-羟基氮杂苯并三唑                 HOAT
1-羟基苯并三唑                     HOBT
液相色谱                           LC
甲醇                               MeOH
质谱                               MS
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐   HATU
预处理的                           precond.
异丙醇                             iPrOH
保留时间                           Rt
反相                               RP
室温                               rt
分离                               sep.
四氢呋喃                           THF
三乙胺                             TEA
三氟乙酸                           TFA
下列实施例具体说明本发明。
当在反相(RP)柱材料上通过HPLC纯化含有碱性基团的实施例化合物并且洗脱剂照例为水、乙腈和三氟乙酸、乙酸或甲酸的混合物时，它们某种程度上(in part)以与三氟乙酸、乙酸或甲酸的加成盐的形式来得到，这取决于后处理的细节例如蒸发或冻干条件。以实施例化合物及其式的名义，并未具体说明任何上述所含的三氟乙酸、乙酸或甲酸。同样地，当后处理过程中用盐酸处理含有碱性基团的实施例化合物时，它们某种程度上作为其盐酸盐来得到，这取决于进一步的蒸发或冻干条件。以实施例化合物及其式的名义，并未具体说明任何上述所含的盐酸。
分析LCMS方法的描述：
1_1_1:
Agilent 1100,Zorbax,3.5uM,2*50mm,
A:H2O+0.05％TFA,B:甲醇+0.05％TFA,
97:3(0min)至80:20(0.2min)，然后至0:100(3.7min至4.1min保持不变)，然后至97:3(4.11至4.60min保持不变)
1.2ml/min,柱温度:50℃
ABI Sciex,API 100,单四级杆,1次扫描/秒,160至800
1_2_1:
Agilent 1100,Zorbax,3.5uM,2*50mm,
A:H2O+0.05％TFA,B:甲醇+0.05％TFA,
97:3(0min)至80:20(0.2min)，然后至0:100(3.7min至4.1min保持不变)，然后至97:3(4.11至4.60min保持不变)
1,0ml/min/RT
ABI Sciex,API 100,单四级杆,1次扫描/秒,160至800
2_1_1:
Javelin C18,2*20mm(使用两根柱),5u
A:H2O+0.1％TFA,B:CH3CN+0.08％TFA,
98:2(0min至0.2min保持不变)至20:80(5.0min)，然后至0:100(5.2min,5.2min至5.4min保持不变)，然后至98:2(6.2min,6.2min至6.4min保持不变)
1.0ml/min/RT
ABI Sciex,API 100,单四级杆,2s扫描时间,120至1000
3_1_1:
Merck Chromolith FastGrad.RP-18e,50x2mm,0.05％TFA:AcN+0.05％TFA
98:2(0.2min)至2:98(2.4min)至2:98(3.2min)至98:2(3.3min)至98:2(4min),2.0ml/min；2,0ml/min,50℃；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于175-1500的质量)
3_2_1:
Merck Chromolith FastGrad.RP-18e,50x2mm,0.05％TFA:AcN+0.05％TFA
98:2(0.2min)至2:98(2.4min)至2:98(3.2min)至98:2(3.3min)至98:2(4min),2.4ml/min；2.4ml/min,50℃；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于175-1500的质量)
4_1_1:
Waters UPLC BEH C182,1*50mm；1.7u,H2O+0.1％FA:AcN+0.08％FA95:5(0min)至5:95(1.1min)至5:95(1.7min)至95:5(1.8min)至95:5(2min),0.9ml/min 55℃；Waters SQD Single Quadrupol,0.5s扫描时间(对于120-1200的质量)
5_1_1:
Waters XBridge C184.6*50mm；2.5u,H2O+0.1％FA:AcN+0.08％FA 97:3(0min)至40:60(3.5min)至2:98(4min)至2:98(5min)至97:3(5.2min)至97:3(6.5min)；1.3ml/min/RT；Waters Ultima Triple Quad MS,0.75s扫描时间(对于100-1200的质量)
5_2_1:
Waters XBridge C184.6*50mm；2.5u,H2O+0.1％FA:AcN+0.1％FA 97:3(0min)至40:60(3.5min)至2:98(4min)至2:98(5min)至97:3(5.2min)至97:3(6.5min)；1.3ml/min 45℃；Waters ZQ Single Quadrupol,0.5s扫描时间(对于100-1200的质量)
5_3_1:
Waters XBridge C18,4.6*50,2.5μ,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA 95:5(0min)至95:5(0.2min)至5:95(2.4min)至:5:95(3.2min)，至95:5(3.3min)至95:5(4.0min)；1.7ml/min,40℃；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于175-1500的质量)
5_4_1:
Waters XBridge C18,4.6*50,2.5μ,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA 95:5(0min)至95:5(0.2min)至5:95(2.4min)至:5:95(3.5min)，至95:5(3.6min)至95:5(4.5min),1.7ml/min,40℃；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于175-1500的质量)
5_5_1:
Waters XBridge C18,4.6*50,2.5μ,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA 95:5(0min)至95:5(0.2min)至5:95(2.4min)至:5:95(3.5min)，至95:5(3.6min)至95:5(4.5min),1.7ml/min,50℃；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于175-1500的质量)
5_6_1:
Waters XBridge C18,4.6*50,2.5μ,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA 95:5(0min)至5:95(2.6min)至5:95(3.0min)至95:5(3.1min)，至95:5(4.0min),1.7ml/min,40℃；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于175-1500的质量)
5_7_1:
Waters XBridge C18,4.6*50,2.5μ,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA 95:5(0min)至95:5(0.3min)至5:95(3.5min)至5:95(4min)；1.7ml/min,40℃；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于175-1500的质量)
6_1_1:
YMC-Pack Jsphere H8033*2.1,4u,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA95:5(0min)至5:95(3.7min)；1ml/min；RT；Waters LCT classic TOF-MS,8-CHannel Mux,0.15s扫描时间(对于100-1500的质量)
6_2_1:
YMC-Pack Jsphere H8033*2.1,4u,H2O+0.1％FA:AcN+0.08％FA 95:5(0min)至5:95(2.5min)；1,3ml/min RT；Waters Ultima Triple Quad MS,0.8s扫描时间(对于100-1200的质量)
6_2_2:
YMC-Pack Jsphere H8033*2.1,4u,H2O+0.1％FA:AcN+0.08％FA 95:5(0min)至5:95(2.5min)；1.3ml/min RT；Waters Ultima Triple Quad MS,0.5s扫描时间(对于100-1200的质量)
6_3_1:
YMC-Pack Jsphere H8033*2.1,4u,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA95:5(0min)至5:95(2.5min)至95:5(3.2min)；1.3ml/min RT；Waters LCTclassic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于170-1300的质量)
6_4_1:
YMC-Pack Jsphere H8033*2.1,4u,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA95:5(0min)至5:95(2.5min)；1.3ml/min RT；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于170-1300的质量)
6_5_1:
YMC-Pack Jsphere H8033*2.1,4u,H2O+0.05％TFA:AcN+0.05％TFA95:5(0min)至95:5(0.5min)至5:95(3.5min)至5:95(4min)；1.3ml/min RT；Waters LCT classic TOF-MS,0.33s扫描时间(对于175-1500的质量)
6_6_1:
YMC-Pack Jsphere H8033*2.1,4u,H2O+0.05％TFA:CH3OH+0.05％TFA 98:2(1min)至5:95(5.0min)至5:95(6.25min)；1.0ml/min/RT；WatersLCT classic TOF-MS,8-CHannel Mux,0.15s扫描时间(对于100-1500的质量)
7_1_1:
柱:YMC-Pack Jsphere ODS H8020x 2.1mm,4um,流速:1.0ml/min；梯度(洗脱剂A＝H2O+0.05％TFA,洗脱剂B＝乙腈)历时2.0min从A:B 96:4至5:95，然后直至2.4min至5:95，然后直至2.45min至96:4；离子化ESI+(对于110-1000的质量的扫描)
8_1_1:
柱:Phenomenex 10x 2mm,4μm；流速:1.1ml/min；梯度(洗脱剂A＝H2O+0.05％TFA,洗脱剂B＝乙腈)历时1.2min从A:B 93:7至5:95，然后直至1.4min至5:95，然后直至1.45min至93:7；离子化ESI+(对于110-1000的质量的扫描)。
实施例1：1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
a)1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸甲酯
在0℃，向160mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(中间体的制备如下文所述)在3ml无水DMF中的溶液中加入73mgHOAT、131mg EDC和0.16ml DIPEA。15min后加入100mg 1-氨基-环戊烷羧酸甲酯盐酸盐和0.16ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥并将其浓缩。通过HPLC纯化粗产物，得到200mg(85％)1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸甲酯。
C27H35N3O3S(481.66),LCMS(方法3_2_1):Rt＝1.46min,m/z＝482.26[M+H]+
b)1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
将400mg 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸甲酯溶于4ml乙醇中，然后加入2ml THF和4ml 2M氢氧化钠水溶液。在室温搅拌过夜后，通过加入2M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH 3并用乙酸乙酯三次。以硫酸镁干燥合并的有机相并将其干燥，得到100mg(26％)1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸。
C26H33N3O3S(467.63),LCMS(方法3_2_1):Rt＝1.38min,m/z＝468.21[M+H]+
下列实施例以与实施例1类似的方式来制备：
实施例80：(S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
a)(S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸叔丁酯
在0℃，向55mg 1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸在1ml无水DMF中的溶液中加入26mg HOBT、37mg EDC和0.05ml DIPEA。15min后加入100mg L亮氨酸叔丁酯盐酸盐和0.05ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥并将其浓缩。得到75mg(88％)(S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸叔丁酯。
C28H43N3O3(485.67),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.30min,m/z＝486.45[M+H]+
b)(S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
将75mg(S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸叔丁酯溶于0.6ml二氯甲烷，然后加入0.18μl三氟乙酸。在室温搅拌过夜后，将反应混合物浓缩。将残余物溶于1M氢氧化钠水溶液中，然后通过加入2M盐酸水溶液使其沉淀。将固体吸收在乙酸乙酯中，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩。通过加入戊烷使所得残余物沉淀。得到23mg(35％)(S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸。
C24H35N3O4(429.26),LCMS(方法6_3_1):Rt＝1.28min,m/z＝430.24[M+H]+
下列实施例以与实施例80类似的方式来制备：
实施例107：(S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
在20ml闪烁瓶中，向在DMF中的300mg Wang树脂(NovaBioChem70-90目,装载容量(loading capacity)1.3mmol/g)中加入430mg(S)-3-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5-甲基-己酸、173mg DIC和14mg DMAP。将反应混合物在室温保持18h。为了将Fmoc基团脱保护，加入50％哌啶/DMF，然后将反应混合物在室温保持30min。此后用DMF彻底洗涤树脂。为了形成酰胺，使树脂与217mg 4-氟-3-硝基苯甲酸、185mg HOBt和173mg DIC在DMF中在室温反应18h。在下一步中，通过使树脂与680mg 1-乙基-丙基胺在DMF中在室温反应24h来实现亲核取代。接着通过与10ml 1M SnCl2在DMF中在室温反应23h将硝基还原。然后，向在无水DMF中的树脂中加入139mg 2-噻吩基乙酸、371mg HATU和250mg DIPEA，然后将反应混合物置于室温4h，从而形成酰胺。通过与3ml 95％TFA水溶液反应2h完成从树脂中的裂解(cleavage)。然后再加入2ml 95％TFA水溶液、3ml乙腈和3ml水，然后将裂解溶液加热至60℃ 24h。过滤后除去溶剂，然后通过HPLC纯化所得残余物，得到37mg(8％)(S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸。
C25H33N3O3S(455.62),LCMS(方法6_1_1):Rt＝1.62min,m/z＝456.40[M+H]+
下列实施例以与实施例107类似的方式来制备：
实施例164：(S)-2-{[1-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
a)(S)-2-[4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
在0℃，向469mg噻吩-2-基-乙酸在7.5ml无水DMF中的溶液中加入449mg HOAT、633mg EDC和0.75ml DIPEA。30min后加入1259mg(S)-2-[3-氨基-4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯和0.75ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过HPLC纯化粗产物，得到250mg(15％)(S)-2-[4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯。
C30H45N3O4S(543.77),LCMS(方法6_3_1):Rt＝2.35min,m/z＝544.27[M+H]+
b)(S)-2-{[1-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
将80mg(S)-2-[4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基-氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯和2ml盐酸(4M的二噁英(dioxin))在微波反应器中历时2min加热至100℃，然后历时15min加热至130℃。然后将反应混合物在真空中浓缩，通过HPLC纯化所得残余物，得到3mg(4％)(S)-2-{[1-(1-异丙基-2-甲基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸。
C26H35N3O3S(469.65),LCMS(方法6_3_1):Rt＝1.50min,m/z＝470.23[M+H]+
下列实施例以与实施例164类似的方式来制备：
实施例167：2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-环己基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺
将47mg(S)-2-氨基-3-环己基-丙-1-醇和0.14ml DIPEA溶于2ml无水THF中。将混合物冷却至-10℃，然后加入67mg 2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰酰氯在1ml无水THF中的溶液。将混合物在排除水分(moisture)下在-10℃搅拌15min，然后在室温下搅拌过夜。然后将其过滤，用10ml乙酸乙酯洗涤滤液。蒸发滤液，将残余物吸收在20ml乙酸乙酯中并用20ml 5％NaHCO3萃取。将有机相干燥并蒸发，然后通过HPLC纯化残余物，得到24mg(27％)2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-环己基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺。
C28H43N3O2(453.67),LCMS(方法6_3_1):Rt＝1.57min,m/z＝454.31[M+H]+
下列实施例以与实施例167类似的方式来制备：
实施例215：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-环丁基氨甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺
向反应小瓶中加入10mg环丁胺、20mg HOAt、53mg(S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸。然后加入0.11ml DIPEA在1ml DMF中的溶液，接着加入67mg PyBrOP在0.5mlDMF中的溶液。将反应混合物在室温振摇过夜，然后过滤并通过HPLC纯化，得到39mg(74％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-环丁基氨甲酰基-3-甲基-丁基)-酰胺。
C28H28N4O2S(494.70),LCMS(方法6_3_1):Rt＝1.50min,m/z＝495.18[M+H]+
下列实施例以与实施例215类似的方式来制备：
实施例408：((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基)-乙酸
a)((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基)-乙酸叔丁酯
在0℃，向100mg(S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸在1ml无水DMF中的溶液中加入12mgHOAT、41mg EDC和0.13ml DIPEA。15min后加入30mg甘氨酸叔丁酯盐酸盐和0.03ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过HPLC纯化粗产物，得到32mg(32％)((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基)-乙酸叔丁酯。
C30H42N4O4S(554.75),LCMS(方法5_3_1):Rt＝2.30min,m/z＝555.23[M+H]+
b)((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基)-乙酸
使32mg((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基)-乙酸叔丁酯与0.8ml 4M盐酸的二噁烷溶液在室温反应过夜。然后将在真空中浓缩反应混合物，得到28mg(91％)((S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酰基氨基)-乙酸。
C26H34N4O4S(498.64),LCMS(方法5_5_1):Rt＝1.91min,m/z＝499.20[M+H]+
下列实施例以与实施例408类似的方式来制备：
在通过使用Waters Alliance 2695系统(流速1ml/min)的制备型HPLC或者使用Thar系统的SFC，使用手性固定相分离非对映异构体混合物后，得到下列实施例。下文描述了分离条件(在下表中所述化合物中，氨基酸的绝对构型如所绘制的那样，所分离的非对映异构体为甲基环己基胺或甲基环戊基胺部分的非对映异构体形式)。
在第一次运转(run)中，非对映异构体22和23在10.40min一起洗脱出来，在第二次运转中使用庚烷+iPrOH+MeOH 8+1+1+0.1％NH4Ac将此峰分开成为非对映异构体22和23。
如下表中所给出的，通过制备型HPLC(使用Waters Alliance 2695系统和手性柱和溶剂混合物，流速为1ml/min)分离外消旋体或非对映异构体混合物后，得到下列对映异构体或非对映异构体。在某些情况下，分子中存在多于一个手性中心，起始混合物由在氨基酸或氨基醇手性中心处的差向异构体组成。
实施例472：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-丁基]-酰胺
a)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-氰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺
在0℃，向4.93g 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在50ml无水DMF中的溶液中加入2.04g HOAT、3.45g EDC和4.35mlDIPEA。30min后加入3.29g(S)-3-氨基-5-甲基-己腈盐酸盐和4.35mlDIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌4h。然后将反应混合物倾入水中并通过加入2M硫酸氢钠水溶液将pH调节至3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。得到5.90g(90％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-氰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺。
C25H32N4OS(436.62),LCMS(方法5_1_1):Rt＝4.58min,m/z＝437.21[M+H]+
b)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-丁基]-酰胺
将218mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-氰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺和124mg叠氮基三甲基锡(azidotrimethyltin)在10ml无水甲苯中的溶液在氩气下加热48h。通过抽吸分离出沉淀的粗产物，然后将其溶于10％碳酸氢钠水溶液中并加入炭过滤。将滤液的pH调节至5，然后通过抽吸分离出沉淀的产物，将其用水洗涤并在真空中干燥，得到100mg(42％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-丁基]-酰胺。
C25H32N7OS(479.65),LCMS(方法3_1_1):Rt＝1.48min,m/z＝480.22[M+H]+
实施例473：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(N-羟基甲脒基甲基)-3-甲基-丁基]-酰胺
向700mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-氰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺在7ml无水THF和7ml无水甲醇中的溶液中加入1.11g羟胺盐酸盐，接着加入2.7ml三乙胺。将反应混合物加热至回流过夜，然后将其用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将两层分开并用乙酸乙酯萃取水相两次。以硫酸钠干燥合并的有机层，然后将其浓缩。通过HPLC纯化残余物，得到175mg(23％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(N-羟基甲脒基甲基)-3-甲基-丁基]-酰胺。
C25H35N5O2S(469.65),LCMS(方法5_1_1):Rt＝3.45min,m/z＝470.32[M+H]+
实施例474：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-丁基]-酰胺
将88mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(N-羟基甲脒基甲基)-3-甲基-丁基]-酰胺、26mg苯甲酰氯和78mg碳酸钾在0.5ml无水THF中的混合物在微波反应器中在120℃反应15min。将反应混合物吸收在水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至7，然后用乙酸乙酯萃取混合物两次。浓缩合并的有机层，然后通过HPLC纯化所得残余物，分离出19mg(18％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(5-苯基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-丁基]-酰胺。
C32H37N5O2S(555.27),LCMS(方法5_7_1):Rt＝3.59min,m/z＝556.26[M+H]+
实施例475：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(5-环丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基)-3-甲基-丁基]-酰胺
通过1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-1-(N-羟基甲脒基甲基)-3-甲基-丁基]-酰胺与环丙基羰酰氯反应，以与实施例474类似的流程制备标题化合物。
C29H37N5O2S(519.71),LCMS(方法5_7_1):Rt＝3.10min,m/z＝520.25[M+H]+
实施例476：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(5-三氟甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-丁基]-酰胺
在微波反应器中，将50mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-1-氰基甲基-3-甲基-丁基)-酰胺、45mg三氟乙酸肼(trifluoroacetic acid hydrazide)和4mg碳酸钾在0.6ml乙醇中的混合物加热至200℃24h。除去溶剂，然后通过HPLC纯化残余物，得到6mg(10％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(5-三氟甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-丁基]-酰胺。
C27H33F3N6OS(546.66),LCMS(方法6_6_1):Rt＝3.14min,m/z＝547.32[M+H]+
实施例477：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1-吡啶-2-基-丁基)-酰胺
在0℃，50mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在2ml无水DMF中的溶液中加入10mg HOAT、35mg EDC和0.1ml DIPEA。15min后加入25mg 1-吡啶-2-基丁胺，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至4。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。得到70mg(100％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(1-吡啶-2-基-丁基)-酰胺。
C27H32N4OS(460.64),LCMS(方法5_6_1):Rt＝1.79min,m/z＝461.19[M+H]+
下列实施例以与实施例477类似的方式来制备：
实施例483：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-酰胺
a)甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊基酯
向4.50g Boc-L-亮氨醇在30ml THF中的溶液中加入4.74g对甲苯磺酰氯、7.2ml TEA和0.25g DMAP。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后通过加入1M盐酸水溶液将反应混合物的pH调节至6。将两相分开，然后用乙酸乙酯萃取水相两次。以硫酸钠干燥合并的有机层，然后将其浓缩，得到6.94g甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊基酯。
C18H29NO5S(371.50)MS(ESI LCMS(方法8_1_1):Rt＝1.14min,m/z＝271.90[M+H-Boc]+
b)[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
向250mg甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊基酯在2.5ml丙酮和0.5ml水中的溶液中加入112mg碳酸钾，接着加入75mg 4H-1,2,4-三唑-3-硫醇。将反应混合物在微波反应器中加热5min至100℃。然后通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至7并用乙酸乙酯萃取混合物两次。以硫酸钠干燥合并的有机相，然后在真空中将其浓缩。得到161mg(80％)[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯。
C13H24N4O2S(300.43),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.84min,m/z＝301.00[M+H]+
c)(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基胺盐酸盐
使160mg[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯与2.6ml 4M盐酸在二噁烷中的溶液在室温反应2h。将反应混合物在真空中浓缩，所得粗产物无需进一步纯化即可使用。得到125mg(100％)(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基胺盐酸盐。
C8H16N4S(200.31),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.18min,m/z＝201.00[M+H]+
d)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-酰胺
在0℃，向185mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在3ml无水DMF中的溶液中加入84mg HOAT、151mg EDC和0.47mlDIPEA。15min后加入133mg(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁胺盐酸盐，然后将反应混合物在室温搅拌20h。然后将反应混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用2M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过HPLC纯化，得到64mg(22％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-酰胺。
C26H34N6OS2(510.73)；LCMS(方法3_1_1):Rt＝1.50min,m/z＝511.18[M+H]+
实施例484：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁基]-酰胺
a)[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯
向750mg[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯在10ml乙腈和1ml水中的溶液加入6mg钨酸钠和0.2ml过氧化氢(35％)。将反应混合物搅拌过夜，然后再加入6mg钨酸钠和0.2ml过氧化氢(35％)，24h后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。将两相分开，浓缩有机相，然后通过HPLC纯化所得残余物，得到126mg(18％)[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯。
C13H24N4O4S(332.42),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.75min,m/z＝233.10[M+H-Boc]+
b)(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁胺盐酸盐
将200mg[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯溶于6ml二噁烷中并与2.2ml 4M盐酸的二噁烷溶液在室温反应16h。在真空中浓缩反应混合物，所得粗产物无需进一步纯化即可使用。得到120mg(100％)(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁胺盐酸盐。
C8H16N4O2S(232.31),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.17min,m/z＝233.15[M+H]+
c)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁基]-酰胺
在0℃，向120mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在1ml无水DMF中的溶液中加入25mg HOAT、85mg EDC和0.36mlDIPEA。15min后加入108mg(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁胺盐酸盐，然后将反应混合物在室温搅拌20h。然后将反应混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用2M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩。经HPLC纯化后，得到163mg(82％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[(S)-3-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-磺酰基甲基)-丁基]-酰胺。
C26H34N6O3S2(542.73),LCMS(方法3_1_1):Rt＝1.45min,m/z＝543.24[M+H]+
实施例485：1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-3-甲基-1-甲基氨磺酰基甲基-丁基)-酰胺
a)硫代乙酸S-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊基)酯
向1.00g甲苯-4-磺酸(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊基酯在10mlDMF中的溶液中加入308mg硫代乙酸钾。在室温24h后，将反应混合物倾入水中，然后将pH调节至9并用乙酸乙酯将混合物萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤至中性，以硫酸钠干燥，然后在真空下将其浓缩。得到0.67g(90％)硫代乙酸S-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊基)酯。
C13H25NO3S(275.41),LCMS(方法8_1_1):Rt＝1.00min,m/z＝176.15[M+H-Boc]+
b)((S)-3-甲基-1-甲基氨磺酰基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
在10℃，将920mg硫代乙酸S-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊基)酯分若干份加入到1.78g N-氯代琥珀酰亚胺在5ml乙腈和1ml 2M盐酸水溶液中的溶液中。将反应保持在0℃ 30min，然后在保持在室温30min。然后将其用THF稀释，将两层分开。将有机层用盐水洗涤，然后在室温真空浓缩。将粗制的磺酰氯溶于10ml THF中并用30ml 2M甲胺的THF溶液处理。在室温16h后，将反应混合物用乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将两相分开并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层以硫酸钠干燥，浓缩，然后通过HPLC纯化所得残余物，得到53mg(5％)((S)-3-甲基-1-甲基氨磺酰基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯。
C12H26N2O4S(294.42),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.87min,m/z＝195.10[M+H-Boc]+
c)(S)-2-氨基-4-甲基-戊烷-1-磺酸甲基酰胺盐酸盐
将105mg((S)-3-甲基-1-甲基氨磺酰基甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯溶于2ml二噁烷中，然后与1.3ml 4M盐酸的二噁烷溶液在室温反应16h。将反应混合物在真空中浓缩，所得粗产物无需进一步纯化即可使用。得到60mg(100％)(S)-2-氨基-4-甲基-戊烷-1-磺酸甲基酰胺盐酸盐。
C7H18N2O2S(194.30),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.18min,m/z＝195.15[M+H]+
d)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-3-甲基-1-甲基氨磺酰基甲基-丁基)-酰胺
在0℃，向80mg 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在0.5ml无水DMF中的溶液中加入17mg HOAT、56mg EDC和0.24mlDIPEA。15min后加入60mg(S)-2-氨基-4-甲基-戊烷-1-磺酸甲基酰胺盐酸盐，然后将反应混合物在室温搅拌20h。然后将反应混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用2M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩。经HPLC纯化后，得到55mg(45％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸((S)-3-甲基-1-甲基氨磺酰基甲基-丁基)-酰胺。
C25H33N4O3S2(504.72),LCMS(方法3_1_1):Rt＝1.49min,m/z＝505.24[M+H]+
中间体的制备：
1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯
5.55g 4-氟-3-硝基-苯甲酸溶于50ml甲醇中，加入6.4ml浓硫酸，然后将反应混合物加热至回流3h。将反应混合物冷却，倾入冰中，通过抽吸收集沉淀的产物，然后在真空中干燥。得到5.40g(90％)4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯。
C8H6FNO4(199.14),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.28min,m/z＝200.05[M+H]+
b)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
向5.38g 4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯在25ml无水DMF中的溶液中加入5.60g碳酸钾，接着加入2.67g 3-氨基戊烷。在室温3h后，将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩的，得到7.01g(97％)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯，为浅棕色油状物。
C13H18N2O4(266.30),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.80min,m/z＝267.15[M+H]+
c)3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯
将7.00g 4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯溶于70ml乙醇中，加入0.35g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化4h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，浓缩滤液，从乙醚中结晶后得到5.00g(65％)3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯。
C13H20N2O2(236.31),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.09min,m/z＝237.15[M+H]+
d)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向1.56g噻吩-2-基-乙酸在25ml无水DMF中的溶液中加入1.49g HOBT、2.11g EDC和2.6ml DIPEA。30min后加入2.36g 3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯和2.6ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过从乙醚中结晶纯化粗产物，得到2.78g(77％)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
C19H24N2O3S(360.48),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.63min,m/z＝361.15[M+H]+
e)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
将0.72g 4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯溶于5ml无水二噁烷中，加入10ml 4M盐酸的二噁烷溶液。将反应混合物在微波反应器中加热至120℃ 10min，然后将其浓缩，得到0.69g(100％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可使用。
C19H22N2O2S(342.46),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.25min,m/z＝343.15[M+H]+
f)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向0.69g 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯中加入4ml甲醇和4ml 1M氢氧化钠水溶液，然后将反应混合物在微波反应器中加热110℃ 5min。通过加入2M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH 5，然后用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相，然后在真空中将其赶走啊。从二异丙基醚中结晶后，得到0.46g(96％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C18H20N2O2S(328.43),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.04min,m/z＝329.15[M+H]+
(S)-2-[3-氨基-4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
a)(S)-2-(4-氟-3-硝基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酸叔丁酯
在0℃，向9.26g 4-氟-3-硝基-苯甲酸在100ml无水DMF中的溶液中加入7.43g HOBT、10.54g EDC和8.9ml DIPEA。30min后加入12.31g L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐和8.9ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌4h。然后将反应混合物浓缩至其体积的约五分之一并倾入水中。然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到17.65g(100％)(S)-2-(4-氟-3-硝基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酸叔丁酯，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可用于随后的步骤中。
C17H23FN2O5(354.38),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.71min,m/z＝299.15[M+H+-tBu]
b)(S)-2-[4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
向1.06g 4(S)-2-(4-氟-3-硝基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酸叔丁酯在10ml无水DMF中的溶液中加入0.42g碳酸钾，接着加入0.38g 3-氨基-2,4-二甲基戊烷。在室温3h后，将混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸镁干燥合并的有机相，然后将其浓缩，得到1.30g(96％)(S)-2-[4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，为棕色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
c)(S)-2-[3-氨基-4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
将1.35g(S)-2-[4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯溶于14ml乙醇中，加入0.30g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化4h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，然后将反应混合物浓缩，得到1.00g(79％)(S)-2-[3-氨基-4-(1-异丙基-2-甲基-丙基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，为粘性油状物，其无需进一步纯化即可使用。
C24H41N3O3(419.61),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.57min,m/z＝420.36[M+H]+
(S)-2-[3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
a)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸乙酯
向25.0g 4-氟-3-硝基-苯甲酸乙酯在100ml无水DMF中的溶于中加入24.3g碳酸钾，接着加入11.6g 3-氨基戊烷。在室温2h后，将混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸镁干燥合并的有机相，然后将其浓缩，得到32.8g(100％)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸乙酯，为黄色油状物。
C14H20N2O4(280.32),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.90min,m/z＝281.35[M+H]+
b)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸
将30.0g 4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸乙酯溶于100ml乙醇和10ml THF中，然后加入107ml 2M氢氧化钠水溶液。在室温搅拌过夜后，通过加入2M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相，然后将其浓缩，得到27.0g(100％)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸，为黄色固体。
C12H16N2O4(252.27),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.48min,m/z＝253.35[M+H]+
c)(S)-2-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
在0℃，向6.80g 4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酸在210ml无水DMF中的溶液中加入1.82g HOBT、7.23g EDC和6.6ml DIPEA。30min后加入7.24g L-亮氨酸叔丁酯盐酸盐和4.7ml DIPEA，将反应混合物在室温搅拌4h。然后将反应混合物浓缩至其体积的约五分之一，倾入水中。然后用乙酸乙酯将其萃取三次。将合并的有机相以饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到11.50g(100％)(S)-2-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯。
C22H36N3O5(421.54),LCMS(方法7_1_1):Rt＝2.02min,m/z＝366.45[M+H-tBu]+
d)(S)-2-[3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
将11.5g(S)-2-[4-(1-乙基-丙基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯溶于100ml乙醇，加入1.0g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化4h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，然后浓缩反应混合物并通过色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到6.5g(61％)(S)-2-[3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，为无色油状物。
C22H37N3O3(391.55),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.45min,m/z＝392.65[M+H]+
2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)3-(2-环戊基-乙酰基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向16.41g环戊基-乙酸在600ml无水DMF中的溶液中加入17.30g HOBT、24.54g EDC和30ml DIPEA。1h后加入27.51g 3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯和30ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过从二异丙基醚中结晶纯化粗产物，得到29.35g(73％)3-(2-环戊基-乙酰基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯，为灰白色固体。
C20H30N2O3(346.47),LCMS(方法6_4_1):Rt＝2.04min,m/z＝347.32[M+H]+
b)2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
将2.93g 3-(2-环戊基-乙酰基氨基)-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯溶于7.5ml无水二噁烷，然后加入7.5ml 4M盐酸的二噁烷溶液。将反应混合物在微波反应器中加热至140℃ 30min。浓缩反应混合物，将残余物吸收癌乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到26.9g(97％)2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，为棕色固体，其无需进一步纯化即可用于下一步。
无分析数据
c)2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向3.22g 2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯中加入5ml甲醇和7ml 2M氢氧化钠水溶液，然后将反应混合物在微波反应器中加热至140℃ 1h。通过蒸馏除去甲醇，然后通过加入2M盐酸水溶液将混合物调节至pH 5。经由过滤收集沉淀的产物，将其用水洗涤并在真空中干燥。得到2.22g(65％)环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸，为浅棕色固体。
C19H26N2O2(314.43),LCMS(方法6_4_1):Rt＝1.31min,m/z＝315.18[M+H]+
2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羰酰氯
向8.00g 2-环戊基甲基-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸在100ml二氯甲烷中的溶液中加入0.1ml DMF和4ml草酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h，然后将其浓缩并与甲苯共蒸馏，得到8.45g(100％)粗产物，为棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。
无分析数据
1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰酰氯
向8.00g 1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在100ml二氯甲烷中的溶液中加入0.1ml DMF和4ml草酰氯。将反应混合物在室温搅拌16h，然后将其浓缩并与甲苯共蒸馏，得到8.47g(100％)粗产物，为棕色固体，其无需进一步纯化即可使用。
无分析数据
1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-呋喃-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向4.48g 2-呋喃基乙酸在30ml无水DMF中的溶液中加入1.00gHOBT、3.97g EDC和1.8ml DIPEA。30min后加入3.50g 3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯和1.8ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸钠水溶液与饱和氯化铵水溶液洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到4.44g(87％)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-呋喃-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
C19H24N2O4(344.41),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.51min,m/z＝345.15[M+H]+
b)1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
将4.70g 4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-呋喃-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯溶于25ml无水二噁烷中，然后加入50ml 4M盐酸的二噁烷溶液。将反应混合物加热至回流10h，然后将其浓缩，得到4.70g(100％)1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，其无需进一步纯化即可用于下一步。
C19H22N2O3(326.40),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.18min,m/z＝327.35[M+H]+
c)1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向5.30g 1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯在12ml甲醇和22ml THF中的溶液中加入22ml 1M氢氧化钠水溶液，然后将反应混合物搅拌16h。通过加入2M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH 5，然后将其用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相，然后将其在真空中浓缩。得到4.83g(85％)1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C18H20N2O3(312.37),LCMS(方法6_4_1):Rt＝1.25min,m/z＝313.07[M+H]+
1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
在10mg氧化铂存在下，将348mg 1-(1-乙基-丙基)-2-呋喃-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸在5ml乙醇中的溶液在5巴氢化24h。经由过滤除去催化剂，然后将滤液在真空中浓缩。通过HPLC纯化所得残余物，得到55mg(17％)1-(1-乙基-丙基)-2-(四氢-呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C18H24N2O3(316.40),LCMS(方法7_1_1):Rt＝0.97min,m/z＝317.25[M+H]+
2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酰基氨基]-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向1.00g 5-氯噻吩-2-基-乙酸在15ml无水DMF中的溶液中加入0.84g HOBT、1.19g EDC和1.5ml DIPEA。30min后加入1.33g 3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯和1.5ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过从乙醚中结晶纯化粗产物，得到2.00g(89％)3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酰基氨基]-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯。
C19H23ClN2O3S(394.92),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.71min,m/z＝395.25[M+H]+
b)2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
0.99g 3-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酰基氨基]-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯与10ml 4M盐酸的二噁烷溶液在微波反应器中在130℃反应15min。浓缩反应混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩，得到0.73g(77％)2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。
C19H21ClN2O2S(376.91),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.41min,m/z＝377.20[M+H]+
c)2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向0.57g 2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯在3ml甲醇中的溶液中加入0.08g氢氧化锂和1ml水。将反应混合物加热至回流1h。通过加入2M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH 5，然后将其用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相，然后将其在真空中浓缩。用乙醚处理后产物沉淀出来，得到0.30g(55％)2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C18H19ClN2O2S(362.88),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.19min,m/z＝363.15[M+H]+
1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
以与2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸类似的流程合成1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-4-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C17H19N3O2S(329.42)；LCMS(方法6_4_1):Rt＝1.05min,m/z＝330.12[M+H]+
1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-噻唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向1.00g噻唑-5-基-乙酸在17ml无水DMF中溶液中加入0.48g HOAT、1.61g EDC和2.3ml DIPEA。30min后加入1.65g 3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯，接着加入2ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌48h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩的，得到2.16g(85％)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-噻唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
C18H23N3O3S(361.47),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.83min,m/z＝362.15[M+H]+
b)1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向2.16g 4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-噻唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯中加入15ml 4M盐酸的二噁烷溶液。将反应混合物分成三部分，然后将每部分在130℃在微波反应器中加热15min。向每个小管中加入2ml水，然后将反应混合物加热至140℃ 15min。浓缩合并的反应混合物，然后通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到1.50g(77％)1-(1-乙基-丙基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C17H19N3O2S(329.42),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.62min,m/z＝330.10[M+H]+
1-(1-乙基-丙基)-2-吡唑-1-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-吡唑-1-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向1.76g吡唑-1-基-乙酸在20ml无水DMF中的溶液中加入2.09g HOAT、3.75g EDC和6.9ml DIPEA。30min后加入3.3g 3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过从庚烷中沉淀纯化粗产物，得到2.28g(47％)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-吡唑-1-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
C18H24N4O3(344.42),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.85min,m/z＝345.15[M+H]+
b)1-(1-乙基-丙基)-2-吡唑-1-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向2.28g 4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-吡唑-1-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯中加入50ml 4M盐酸的二噁烷溶液。分成五部分，将反应混合物在微波反应器中加热至110℃ 15min。冷却后，向反应混合物中慢慢加入6ml 10M氢氧化钠水溶液。在室温30min后，将反应混合物浓缩至其体积的三分之一，然后通过加入2M盐酸水溶液将其调节至pH 4。将其用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相，然后将其在真空中浓缩。得到1.86g(90％)1-(1-乙基-丙基)-2-吡唑-1-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C17H20N4O2(312.37),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.65min,m/z＝313.15[M+H]+
1-(1-乙基-丙基)-2-异噁唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-异噁唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向0.71g异噁唑-5-基-乙酸在15ml无水DMF中的溶液中0.38g HOAT、1.29g EDC和3ml DIPEA。30min后加入1.32g 3-氨基-4-(1-乙基-丙基氨基)-苯甲酸甲酯，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过从二异丙基醚中沉淀纯化粗产物，得到1.06g(55％)4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-异噁唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
C18H23N3O4(345.40),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.86min,m/z＝346.15[M+H]+
b)1-(1-乙基-丙基)-2-异噁唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向1.06g 4-(1-乙基-丙基氨基)-3-(2-异噁唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯中加入7.5ml 4M盐酸的二噁烷溶液。将反应混合物在微波反应器中加热至130℃ 20min。冷却至室温后，加2ml水，然后将反应混合物再次加热至130℃ 20min。浓缩反应混合物，然后通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到0.85g(90％)1-(1-乙基-丙基)-2-异噁唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C17H19N3O3(313.36),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.62min,m/z＝314.15[M+H]+
1-环己基甲基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-(环己基甲基-氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
向25.0g 4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯在100ml无水DMF中的溶液中加入26.0g碳酸钾，接着加入14.2g(环己基甲基)胺。在室温16h后，将混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩，得到36.7g(100％)4-(环己基甲基-氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯，为橙色固体。
C15H20N2O4(292.33),LCMS(方法6_4_1):Rt＝2.32min,m/z＝293.17[M+H]+
b)3-氨基-4-(环己基甲基-氨基)-苯甲酸甲酯
将12.00g 4-(环己基甲基-氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯溶于75ml乙酸乙酯和75ml甲醇中，加入0.45g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化4h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，浓缩滤液，在用环己烷沉淀后，得到12.00g(93％)3-氨基-4-(环己基甲基-氨基)-苯甲酸甲酯。
C15H22N2O2(262.35),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.27min,m/z＝263.25[M+H]+
c)4-(环己基甲基-氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向8.94g噻吩-2-基-乙酸在130ml无水DMF中的溶液中加入8.56g HOAT、12.06g EDC和30ml DIPEA。30min后加入15.00g 3-氨基-4-(环己基甲基-氨基)-苯甲酸甲酯，然后将反应混合物在80℃搅拌48h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩。通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物，得到22.00g(100％)4-(环己基甲基-氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
C21H26N2O3S(386.51)；LCMS(方法6_4_1):Rt＝2.05min,m/z＝387.16[M+H]+
d)1-环己基甲基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
将20.0g 4-(环己基甲基-氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯溶于65ml二噁烷中，并与33ml 4M盐酸的二噁烷溶液在室温反应4h。浓缩反应混合物，然后通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到13.6g(71％)1-环己基甲基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。
C21H24N2O2S(368.50),LCMS(方法6_4_1):Rt＝1.63min,m/z＝369.06[M+H]+
e)1-环己基甲基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向13.60g 1-环己基甲基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯在25ml甲醇和100ml THF中的溶液中加入37ml 2M氢氧化钠水溶液。将反应混合物在室温搅拌6h。通过加入2M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH4，然后将其用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相，然后将其在真空中浓缩。通过色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到11.1g(85％)1-环己基甲基-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C20H22N2O2S(354.47)LCMS(方法6_4_1):Rt＝1.42min,m/z＝355.06[M+H]+
(S)-2-[3-氨基-4-(2-氯-苯基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
a)(S)-2-[4-(2-氯-苯基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
向300mg(S)-2-(4-氟-3-硝基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酸叔丁酯在1.6ml无水DMF中的溶液中加入1044mg碳酸铯，接着加入90mg 2-氯苯胺。将反应混合物在微波反应器中加热至80℃ 2min。将混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸镁干燥合并的有机相，然后将其浓缩，得到149mg(50％)(S)-2-[4-(2-氯-苯基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯。
C23H28ClN3O5(461.94),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.93min,m/z＝406.10[M+H-tBu]+
b)(S)-2-[3-氨基-4-(2-氯-苯基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
140mg(S)-2-[4-(2-氯-苯基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯溶于5ml乙酸乙酯，加入342mg二水合氯化锡(II)，然后将混合物在室温搅拌4h。向反应混合物中加入水。在硅藻土上过滤混合物。将滤液的pH调节至7，将两层分开，然后用乙酸乙酯萃取有机层两次。以硫酸钠干燥合并的有机层，然后将其浓缩，得到103mg(79％)(S)-2-[3-氨基-4-(2-氯-苯基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯。
C23H30ClN3O3(431.96),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.72min,m/z＝432.20[M+H]+
(S)-2-[3-氨基-4-(1,3-二甲基-丁基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
a)(S)-2-[4-(1,3-二甲基-丁基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
向200mg 4(S)-2-(4-氯-3-硝基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-戊酸叔丁酯在1.4ml无水DMF中的溶液中加入878mg碳酸铯，接着加入60mg 1,3-二甲基丁基胺。将反应混合物在微波反应器中加热至100℃ 10min。然后将混合物倾入水中，然后用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸镁干燥合并的有机相，然后将其浓缩。通过HPLC纯化所得残余物，得到56mg(24％)(S)-2-[3-氨基-4-(1,3-二甲基-丁基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯。
C23H37N3O5(435.56)LCMS(方法6_4_1):Rt＝2.44min,m/z＝436.25[M+H]+
b)(S)-2-[3-氨基-4-(1,3-二甲基-丁基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯
将50mg(S)-2-[4-(1,3-二甲基-丁基氨基)-3-硝基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯溶于0.5ml乙醇中，加入5mg钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化4h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，然后浓缩反应混合物，得到45mg(99％)(S)-2-[3-氨基-4-(1,3-二甲基-丁基氨基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-戊酸叔丁酯，其无需进一步纯化即可使用。
C23H39N3O3(405.59),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.50min,m/z＝406.25[M+H]+
1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-(2-甲基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
向20.0g 4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯在100ml无水DMF中的溶液中加入27.8g碳酸钾，接着加入12.5g 2-甲基环己基胺。在室温16h后，将混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至4，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。将合并的有机相用水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩，得到29.4g(100％)4-(2-甲基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。
C15H20N2O4(292.34),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.85min,m/z＝293.25[M+H]+
b)3-氨基-4-(2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯
将13.50g 4-(2-甲基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯溶于60ml甲醇中，加入0.49g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化4h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到12.00g(99％)3-氨基-4-(2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯。
C15H22N2O2(262.35),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.20min,m/z＝263.50[M+H]+
c)4-(2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向4.34g噻吩-2-基-乙酸在40ml无水DMF中的溶液中加入2.08g HOAT、8.77g EDC和13ml DIPEA。30min后加入8.00g 3-氨基-4-(2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯，接着加入6ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌48h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到11.75g(100％)4-(2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
C21H26N2O3S(386.52),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.69min,m/z＝387.35[M+H]+
d)1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
将0.77g 4-(2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯与5ml 4M盐酸的二噁烷溶液在100℃在微波反应器中反应5min。加入1ml水，然后将混合物加热至135℃ 15min。浓缩反应混合物，然后通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到0.65g(91％)1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C20H22N2O2S(354.47),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.16min,m/z＝355.25[M+H]+
(1R,2R)-2-甲基-环己基胺盐酸盐和(1S,2S)-2-甲基-环己基胺盐酸盐
a)7-(甲苯-4-磺酰基)-7-氮杂-二环[4.1.0]庚烷
向200g环己烯和30.7g碘在800ml无水二噁烷中的溶液中加入611.7g氯胺T(chloramine T)。将混合物在80℃搅拌10h。冷却至室温后，将混合物倾入冰水中并用乙酸乙酯萃取两次。以硫酸钠干燥合并的有机相，将其浓缩，然后通过色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到180g(29％)7-(甲苯-4-磺酰基)-7-氮杂-二环[4.1.0]庚烷，为白色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.78(dd,2H,J＝1.6Hz,J＝1.6Hz),7.30(dd,2H,J＝0.4Hz,J＝10Hz),2.94(d,2H,J＝1.6Hz),2.38(t,3H,J＝4.6Hz),1.77(t,4H,J＝4.6Hz),1.38(m,2H),1.32(m,2H)
b)4-甲基-N-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-苯磺酰胺和4-甲基-N-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-苯磺酰胺
历时30min，向180g 7-(甲苯-4-磺酰基)-7-氮杂-二环[4.1.0]庚烷和18g乙酰丙酮铜(II)在1500ml无水THF中的溶液中逐滴加入86ml 10M甲基锂的溶液。将混合物在氮气气氛下搅拌8h。然后用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。浓缩合并的有机层。通过色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到120g(62％)4-甲基-N-(反式-2-甲基-环己基)-苯磺酰胺。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.78(dd,2H,J＝2Hz,J＝1.6Hz),7.27(t,2H,J＝4Hz),4.76(d,1H,J＝8.4Hz),2.69(q,1H,J＝4.2Hz),2.39(s,3H),1.57(m,4H,),1.20(m,4H),1.08(m,1H)；0.79(t,3H,J＝3.2Hz)
使用下列条件分离4-甲基-N-(反式-2-甲基-环己基)-苯磺酰胺的两种非对映异构体：使用来自MEttler Toledo的Berger Multigram SFC仪器在来自Daicel Chemical Industries的ChiralPak AD,20μm柱(300x 50mm)上，在38℃，流动相为超临界的二氧化碳和IPA 70/30，流速200ml/min。第一种非对映异构体的保留时间为7.5min，>99％ee；第二种非对映异构体的保留时间为9.2min，98.2％ee。
c)((1S,2S)-2-甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯和((1R,2R)-2-甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
在-78℃，在氮气气氛下，向2.0g 4-甲基-N-(反式-2-甲基-环己基)-苯磺酰胺的第一种对映异构体(rt＝7.5min)在20ml无水THF和20ml液氨中的溶液中加入1g钠，将溶液搅拌5h。然后加入20ml乙醇和20ml水，蒸发氨。将溶液冷却至0℃，然后加入2.5g Boc2O。将所得溶液搅拌过夜，除去溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，以硫酸镁干燥。蒸发溶剂，然后通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化所得残余物，得到1.2g(75％)反式-2-甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的第一种非对映异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.25(s,1H),3.05(s,1H),1.91(m,2H),1.67(m,2H),1.57(m,1H),1.48(s,9H),1.28(m,2H),1.18(m,2H),1.11(d,3H,J＝6Hz)。
从4-甲基-N-(反式-2-甲基-环己基)-苯磺酰胺的第二种对映异构体(rt＝9.2min)起始，以类似的方式，得到(反式-2-甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的第二种非对映异构体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.25(s,1H),3.05(s,1H),1.91(m,2H),1.67(m,2H),1.57(m,1H),1.48(s,9H),1.28(m,2H),1.18(m,2H),1.11(d,3H,J＝6Hz)。
d)(1R,2R)-2-甲基-环己基胺盐酸盐和(1S,2S)-2-甲基-环己基胺盐酸盐
向20g(反式-2-甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的第一种非对映异构体中加入150ml盐酸(2M的乙醚溶液)，然后将混合物在室温搅拌30min。然后将混合物过滤，用乙醚洗涤固体。得到13.6g(96％)反式-甲基-环己基胺盐酸盐的第一种对映异构体。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ＝2.72(d,1H,J＝3.2Hz),2.03(q,1H,J＝1.6Hz),1.81(m,2H),1.72(m,1H),1.60(m,1H),1.38(m,4H),1.31(m,1H),1.28(d,2H,J＝3.2Hz)。
在室温测定该反式-2-甲基-环己基胺盐酸盐的第一种非对映异构体的旋光度为[α]D＝-24.66±0.18°(c＝4,MeOH)。由此，基于针对(1S,2S)-2-甲基-环己基胺盐酸盐(由H.C.Brown使用手性池(chiral-pool)衍生的硼烷合成并且报道其在21℃的旋光度为[α]D＝+26.63°(c＝4,MeOH)(J.Am.Chem.Soc.1986,108,21,6761))所述的旋光度的比较，将所述第一种非对映异构体归属为(1R,2R)-构型。
向21g(反式-2-甲基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的第二种非对映异构体中加入150ml盐酸(2M的乙醚溶液)，将混合物在室温搅拌30min。然后过滤混合物，用乙醚洗涤固体。得到14.2g(97％)反式-甲基-环己基胺盐酸盐的第二种非对映异构体。
1H-NMR(400MHz,CD3OD):δ＝2.72(d,1H,J＝3.2Hz),2.03(q,1H,J＝1.6Hz),1.81(m,2H),1.72(m,1H),1.60(m,1H),1.38(m,4H),1.31(m,1H),1.28(d,2H,J＝3.2Hz)。
在室温测定该反式-2-甲基-环己基胺盐酸盐的第二种非对映异构体的旋光度为[α]D＝-25.15±0.12°(c＝4,MeOH)。由此，基于针对(1S,2S)-2-甲基-环己基胺盐酸盐(由H.C.Brown使用手性池衍生的硼烷合成并且报道其在21℃的旋光度为[α]D＝+26.63°(c＝4,MeOH)(J.Am.Chem.Soc.1986,108,21,6761))所述的旋光度的比较，将所述第二种非对映异构体归属为(1S,2S)-构型。
1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
向6.47g 4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯在35ml无水DMF中的溶液中加入13.47g碳酸钾，接着加入4.96g(1R,2R)-2-甲基-环己基胺盐酸盐。在60℃ 1.5h后，将混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至5-6，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。将合并的有机相用水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩，得到9.28g(98％)4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。
C15H20N2O4(292.34),LCMS(方法8_1_1):Rt＝1.11min,m/z＝293.15[M+H]+
b)3-氨基-4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯
将9.27g 4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯溶于100ml乙醇中，加入0.20g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化3h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到8.20g(99％)3-氨基-4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯。
C15H22N2O2(262.35),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.77min,m/z＝263.15[M+H]+
c)4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向0.49g噻唑-5-基-乙酸在10ml无水DMF中的溶液中加入0.27g HOAT、0.79g EDC和1ml DIPEA。30min后加入0.9g 3-氨基-4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯，接着加入1ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌48h。然后将反应混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将其调节至pH 3并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到1.25g(94％)4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
C20H25N3O3S(387.50),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.92min,m/z＝388.10[M+H]+
d)1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
向1.26g 4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯在10ml二噁烷中的溶液中加入12ml 4M盐酸的二噁烷溶液，然后将混合物加热至回流2h。浓缩反应混合物，将残余物吸收在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。以硫酸钠干燥有机层，然后将其浓缩。通过HPLC纯化所得残余物，得到0.37g(31％)1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。
C20H23N3O2S 369.45,LCMS(方法7_1_1):Rt＝0.80min,m/z＝370.10[M+H]+
e)1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
将0.35g 4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻唑-5-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯溶于6ml THF和3ml甲醇中，然后在室温加入7ml 2M氢氧化钠水溶液，持续4h。浓缩反应混合物，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至5，然后用乙酸乙酯萃取混合物两次。以硫酸钠干燥合并的有机层，然后将其浓缩，得到0.32g(95％)1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻唑-5-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C19H21N3O2S(355.46),LCMS(方法7_1_1):Rt＝0.65min,m/z＝356.10[M+H]+
1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向4.46g 2-噻吩基-乙酸在80ml无水DMF中的溶液中加入1.94g HOAT、6.56g EDC和9ml DIPEA。30min后加入7.48g 3-氨基-4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯，接着加入9ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将其调节至pH3，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到9.52g(86％)4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
C16H26N2O3S(386.52),LCMS(方法8_1_1):Rt＝1.05min,m/z＝387.15[M+H]+
b)1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向8.32g 4-((1R,2R)-2-甲基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯中加入40ml 4M盐酸的二噁烷溶液，然后将混合物分成四部分在微波反应器中加热至130℃ 20min。向每个小管中加入2ml水，将反应混合物加热至130℃ 40min。然后合并反应混合物，将其浓缩，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至6。将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。以硫酸钠干燥合并的有机层，然后将其浓缩。用二异丙基醚处理时产物沉淀出来，得到5.65g(76％)1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C20H22N2O2S(354.47),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.75min,m/z＝355.15[M+H]+
1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
以与1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸的合成类似的流程，经由3-氨基-4-((1S,2S)-2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯并从(1S,2S)-2-甲基-环己基胺盐酸盐起始，制备1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C20H22N2O2S(354.47),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.75min,m/z＝355.15[M+H]+
2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)3-(2-呋喃-2-基-乙酰基氨基)-4-(2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向1.26g 2-呋喃基-乙酸在15ml无水DMF中的溶液中加入1.50g HOAT、2.11g EDC和8ml DIPEA。30min后加入1.31g 3-氨基-4-(2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到1.85g(100％)3-(2-呋喃-2-基-乙酰基氨基)-4-(2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
C21H26N2O4(370.45),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.61min,m/z＝371.15[M+H]+
b)2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
将1.48g 3-(2-呋喃-2-基-乙酰基氨基)-4-(2-甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯与15ml 4M盐酸的二噁烷溶液在微波反应器中加热至130℃ 15min。向反应混合物中加入水，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至7。将两相分开，用乙酸乙酯萃取水层两次。以硫酸钠干燥合并的有机层，将其浓缩，得到1.31g(93％)2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯。
C21H24N2O3(352.43),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.29min,m/z＝353.15[M+H]+
c)2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向1.30g 2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯在15ml甲醇中的溶液中加入6ml 2M氢氧化钠水溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。通过加入2M盐酸水溶液将反应混合物调节至pH 5，然后用乙酸乙酯萃取三次。以硫酸钠干燥合并的有机相，然后将其在真空中浓缩。使用庚烷沉淀残余物，得到0.68g(54％)2-呋喃-2-基甲基-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C20H22N2O3(338.41),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.13min,m/z＝339.15[M+H]+
2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)3-硝基-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯
向0.92g 4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯在15ml无水DMF中的溶液中加入0.84ml DIPEA，接着加入0.85g 2-(三氟甲基)环己基胺。在室温16h后，将混合物倾入水中，通过加入1M盐酸水溶液将pH调节至4，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。用水洗涤合并的有机相，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩，得到1.62g(100％)3-硝基-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯。
C15H17F3N2O4(346.31),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.75min,m/z＝347.10[M+H]+
b)3-氨基-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯
1.63g 3-硝基-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯溶于25ml甲醇中，加入0.03g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化16h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，然后浓缩滤液，得到1.44g(97％)3-氨基-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯。
C15H19F3N2O2(316.33),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.31min,m/z＝317.15[M+H]+
c)3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向0.71g噻吩-2-基-乙酸在10ml无水DMF中的溶液和中加入0.68g HOAT、1.22g EDC和2.25ml DIPEA。30min后加入1.44g 3-氨基-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到2.00g(100％)3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
C21H23F3N2O3S(440.49),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.56min,m/z＝441.15[M+H]+
d)2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸
将0.75g 3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-4-(2-三氟甲基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯与10ml 4M盐酸的二噁烷溶液在微波反应器中加热至110℃ 5h。向反应混合物中加入3ml水，将其再次反应至110℃ 2h。然后在真空中浓缩混合物，将残余物吸收在乙酸乙酯和水中，经水相的pH调节至4。将两相分开，用乙酸乙酯萃取水层两次。以硫酸镁干燥合并的有机层，将其浓缩，得到0.75g(100％)2-噻吩-2-基甲基-1-(2-三氟甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C20H19F3N2O2S(408.45),LCMS(方法7_1_1):Rt＝1.26min,m/z＝409.10[M+H]+
1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-(2-甲基-环戊基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
向9.32g 4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯在30ml无水DMF中的溶液中加入16.47g碳酸钾，接着加入5.00g 2-甲基环戊基胺。在室温16h后，将混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至5，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。将合并的有机层用水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩，得到12.74g(100％)4-(2-甲基-环戊基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。
C14H18N2O4(278.31),LCMS(方法8_1_1):Rt＝1.10min,m/z＝279.05[M+H]+
b)3-氨基-4-(2-甲基-环戊基氨基)-苯甲酸甲酯
将12.74g 4-(2-甲基-环戊基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯溶于80ml甲醇中，加入0.39g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化16h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，浓缩滤液，然后通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到8.17g(72％)3-氨基-4-(2-甲基-环戊基氨基)-苯甲酸甲酯。
C14H20N2O2(248.32),LCMS(方法5_1_1):Rt＝4.25min,m/z＝249.29[M+H]+
c)4-(2-甲基-环戊基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向3.44g噻吩-2-基-乙酸在40ml无水DMF中的溶液中加入3.62g HOAT、6.48g EDC和12ml DIPEA。30min后加入6.00g 3-氨基-4-(2-甲基-环戊基氨基)-苯甲酸甲酯，然后将反应混合物在室温搅拌16h。然后将反应混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。加入乙酸乙酯，将两层分开。用乙酸乙酯萃取水层三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁干燥，然后将其浓缩，得到9.03g(100％)4-(2-甲基-环戊基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
C20H24N2O3S(372.49),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.97min,m/z＝373.15[M+H]+
d)1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯
使0.88g 4-(2-甲基-环戊基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯与10ml 4M盐酸的二噁烷溶液在110℃在微波反应器中反应30min。浓缩反应混合物，得到0.98g(99％)1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C20H22N2O2S(354.47),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.82min,m/z＝335.15[M+H]+
e)1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
向9.85g 1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯在75ml甲醇和40ml THF中的溶液中加入50ml 2M氢氧化钠水溶液。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至其体积的五分之一，然后通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至4。经由过滤收集沉淀的产物，用水洗涤，然后在真空中干燥。得到7.28g(85％)1-(2-甲基-环戊基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C19H20N2O2S(340.45),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.71min,m/z＝341.15[M+H]+
1-(2-乙基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
a)4-(2-乙基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
向0.48g 4-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯在1.5ml无水DMF中的溶液中加入1.00g碳酸钾，接着加入0.31g 2-乙基环己基胺。在室温16h后，将混合物倾入水中，通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至4，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。将合并的有机相用水洗涤，以硫酸钠干燥，然后将其浓缩，得到0.44g(60％)4-(2-乙基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。
C16H22N2O4(306.36),LCMS(方法8_1_1):Rt＝1.22min,m/z＝307.15[M+H]+
b)3-氨基-4-(2-乙基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯
将0.45g 4-(2-乙基-环己基氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯溶于60ml甲醇中，加入0.02g钯/碳(10％)，然后将混合物在5巴氢化4h。通过在硅藻土上过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到0.40g(100％)3-氨基-4-(2-乙基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯。
C16H24N2O2(276.38),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.84min,m/z＝277.15[M+H]+
c)4-(2-乙基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯
在0℃，向0.24g噻吩-2-基-乙酸在40ml无水DMF中的溶液中加入0.11g HOAT、0.36g EDC和0.5ml DIPEA。30min后加入0.41g 3-氨基-4-(2-乙基-环己基氨基)-苯甲酸甲酯，结合加入0.5ml DIPEA，然后将反应混合物在室温搅拌48h。然后将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，以硫酸镁赶走，然后将其浓缩，得到0.60g(97％)4-(2-乙基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯，其无需进一步纯化即可使用。
C22H28N2O3S(400.54),LCMS(方法8_1_1):Rt＝1.09min,m/z＝401.20[M+H]+
d)1-(2-乙基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸
使0.59g 4-(2-乙基-环己基氨基)-3-(2-噻吩-2-基-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯与10ml 4M盐酸的二噁烷溶液在130℃在微波反应器中反应20min。加入1ml水，然后将混合物加热至130℃ 30min。浓缩反应混合物，然后通过色谱(硅胶，乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到0.47g(88％)1-(2-乙基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸。
C21H24N2O2S(368.50),LCMS(方法8_1_1):Rt＝0.79min,m/z＝369.15[M+H]+
通过钙荧光测定法(calcium fluorescence assay)(FLIPR)测定人类apelin受体上的激动作用(agonism)
所述测定法基于通过选择性钙螯合染料Fluo-4(分子探针)检测的细胞内钙变化的检测。一旦钙与Fluo-4结合即可实测到大规模的荧光强度增加。使用Fluo-4的乙酰氧基甲酯形式将染料递送到细胞内部，该处细胞内酯酶活性使带电物种(charged species)被释放并被细胞的胞质所捕捉。因此，可检测经由从细胞内池和磷脂酶C级联的释放向该胞质口袋的钙内流(influx)。通过共表达人类apelin受体和混杂的Giαq蛋白，受体的激动作用与引起细胞内钙活动化的磷脂酶-C关联。
The HEK293细胞were stably transfected with the人类apelin受体和Giαq蛋白。选择细胞并将其在37°和5％CO2，在伊戈尔最低必须培养基10％胎牛血清、1X青霉素-链霉素，400μg/mL G418中保持在生长对数期(log phase)。测定前一天，使细胞经过accutase并以50,000个细胞/孔的密度装载到具有黑色包边但具有透明底部的96孔板(Costar,cat#3904)上，终体积为200μl生长培养基。
为了使细胞翌日负载有钙敏感性染料，将生长培养基小心地替换为在碱性测量缓冲液(135mM NaCl、5mM KCl、1mM硫酸镁、5mM葡萄糖、20mMHepes、2.5mM丙磺舒(probenecid)；将其调节至pH 7.4)中含Fluo-4(4μM)的染料溶液(100μl/孔)。将细胞在37℃温育1h，然后用不含染料的缓冲液洗涤3次。使洗涤器在第三次洗涤后在板中留下150μl的剩余体积。
在细胞负载染料期间，在单独的96孔板中以4x增高的浓度进行连续的化合物稀释。将化合物的DMSO储备溶液(10mM的100％DMSO溶液)的小等分部分等分至96孔板第一排的150μl缓冲液中，然后以1:3的系数连续稀释，每次向已含有60μl缓冲液的下一排中转移30μl。以至少7个浓度测试所有化合物，每个条件重复进行三次。作为对照，发明人新制了apelin-13溶液，对此还在每个测量日测定了浓度-响应曲线。在最终稀释之后且在转移负载染料的细胞板之前将化合物板在37℃温育10min，将化合物板置于FLIPR Tetra读出器(分子器件(Molecular Devices))中。通过在细胞板中滴加激动剂溶液(50μl)启动在该读出器中的测量。在2秒的间隔中总共进行60次读数。最大瞬态荧光用于计算细胞的激动性响应。为了标准化每块板可能各不相同的响应，发明人将在该板上由1μM apelin-13所达到的最大荧光设置为100％。
使用特定的软件包通过标准运算法则测定针对apelin-13和本申请中所述apelin受体化合物的EC-50值。在该Apelin受体钙荧光测定法中，化合物展现出激动作用，范围为约0.01nM至100000nM。
实施例化合物的APJ激动作用：

Claims (15)

1.呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其生理学上可接受的盐或其任何生理学上可接受的溶剂化物：
其中
R′、R″、R″′彼此独立地为H、卤素、CF3、OCF3、O-(C1-C3)-烷基；
R1为
a)(C4-C7)-烷基；
b)(C5-C7)-环烷基，其为未取代的或者被(C1-C2)-烷基或CF3单取代的；
c)亚甲基-环己基；
d)苯基，其为未取代的或者被甲基或Cl单取代的；
R2为
a)含1个或2个相同的或不同的选自N、O和S的环杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基为未取代的或者被Cl或(C1-C4)-烷基单取代的；
b)苯基；
c)(C5-C6)-环烷基；或
d)四氢呋喃基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
c)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中所述苯基为未取代的或者被F、Cl、(C1-C4)-烷基或CF3单取代或二取代的；或者
d)噻吩基；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
R5为H、(C1-C4)-烷基或OH；
R6为H或(C1-C4)-烷基；
n为0、1或2；且
Z为
CO2-R7、OR8、C(O)NR9R10、S(O)2NR11R12、
其中
v为0或2；
R7为H或(C1-C4)-烷基；
R8为H或(C1-C4)-烷基；
R9为H、(C1-C4)-烷基或亚乙基-O-(C1-C4)-烷基；
且
R10为
a)H；
b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或者被CF3单取代的；
c)(C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R19取代
其中
R19为H或(C1-C6)-烷基；
d)(C2-C4)-烷基，其被选自下组的取代基单取代：S-甲基、SO2NR20R21、O-R22和NR23R24；
其中
R20为H；
R21为H；
R22为H、(C1-C3)-烷基，亚甲基-环丙基、亚甲基-苯基或亚甲基-2-四氢呋喃；
R23为H或(C1-C2)-烷基；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2-甲基；
e)(C3-C5)-环烷基，其为未取代的或者被苯基单取代的；
f)(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元的且在不相邻位置含有1或2个O原子，并且其中所述杂环烷基为未取代的或者偕位二取代有螺环戊基环或螺环己基环；
g)(C2-C5)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元、六元或七元环，其含有至少一个N原子，并且其经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置另外地含有一个选自O、S(O)x或NR25的杂原子，环通过所述N原子与亚烷基连接，并且其中在所述环烷基中的任一碳原子为未取代的或者被1或2个选自(C1-C3)烷基或亚甲基-苯基取代；其中
x为2；
R25为H、(C1-C2)烷基、亚甲基-苯基或苯基，其为未取代的或者被1或2个选自F、Cl和O-(C1-C4)-烷基的取代基取代；
h)(C0-C3)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基为五元或六元环，其含有至少一个N原子，并且其不经由所述N原子连接，并且其可在与N原子不相邻的位置另外含有一个O原子，并且其中所述N原子为未取代的或者被选自下组的取代基取代：
i)(C1-C4)-烷基，其为未取代的或者被O(C1-C4)-烷基单取代的；
ii)亚甲基-环己基；
iii)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被1或2个选自F和O(C1-C4)-烷基的取代基取代；
iv)(C0-C1)-亚烷基-吡啶基；
v)嘧啶基；
i)8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；
j)9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基；
k)亚甲基-4-(八氢-喹嗪基)；
l)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被选自F、O(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、4-吗啉基和亚甲基-(4-甲基-哌啶)-1-基的取代基单取代的或者在相邻位置被基团-O(CH2)O-二取代的；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环为含有1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的五元或六元环；并且其中所述杂芳基环为未取代的或者被氧代(＝O)单取代的；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)仅含有N原子的四元、五元或六元杂环烷基环，R9和R10与其相连所述杂环烷基环为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)(C0-C1)-亚烷基-OR26，其中R26为H、(C1-C3)烷基或亚甲基-苯基；
ii)CO2R27，其中R27为H或(C1-C6)-烷基；
ii)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为(C1-C2)-烷基、亚甲基-苯基或亚乙基-N((C1-C4)-烷基)2；
iii)1-哌啶基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
iv)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
v)4-吗啉基；
vi)1-氮杂环庚烷基；
vii)2-(2,3-二氢-1H-异吲哚基)；
b)六元或七元杂环烷基环，其含有连接R9和R10的N原子并且在与连接R9和R10的N原子不相邻的位置含有一个另外的选自O、S或NR30的杂原子，其中所述杂环烷基环上的碳原子为未取代的或者被甲基单取代或二取代的并且其中
R30为
i)H；
ii)(C1-C4)-烷基；
iii)(C5-C6)-环烷基；
iv)苯基，其为未取代的或者被F、CF3或O-(C1-C4)-烷基单取代的；
v)亚甲基-苯基，其为未取代的或者被F或Cl单取代或二取代的或者在相邻位置上被基团-O(CH2)O-二取代；
vi)吡啶基；
c)2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基环，其为未取代的或者在5位的第二个N原子上被选自(C1-C4)-烷基、亚甲基-环戊基、苯基的取代基取代，所述取代基为未取代的或者被F、亚甲基-苯基单取代的，其中苯基为未取代的或者被O-(C1-C4)-烷基或CF3单取代的；
R11为H；
R12为(C1-C4)-烷基；
R13为H；
R14为CF3或亚甲基-O-(C1-C4)-烷基；
R15为环丙基或苯基；
R16为H或(C1-C4)-烷基；
R17为H或(C1-C4)-烷基；
且
R18为(C1-C4)-烷基。
2.呈其任何立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的权利要求1的式I化合物，或其生理学上可接受的盐或其任何生理学上可接受的溶剂化物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为
a)异丁基、仲丁基、1-乙基-丙基、2-甲基-丁基、1,3-二甲基-丁基、1-异丙基-2-甲基-丙基；
b)环戊基、2-甲基-环戊基、环己基、2-甲基-环己基、2-(三氟甲基)-环己基、2-乙基-环己基、环庚基；
c)亚甲基-环己基；
d)苯基、2-氯-苯基、4-甲苯基；
R2为
a)2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-噻唑基、5-噻唑基、1-吡唑基；5-异噁唑基、5-甲基-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基
b)苯基；
c)(C5-C6)-环烷基；或
d)2-四氢呋喃基；
R3为H或甲基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-甲基取代，
b)亚甲基-(C4-C6)-环烷基；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起为5至7元环烷基环；
R5为H、甲基或OH；
R6为H或甲基；
n为0、1或2；且
Z为
CO2-R7、OR8、C(O)NR9R10、S(O)2NR11R12、
其中
v为0或2；
R7为H；
R8为H或(C1-C4)-烷基；
R9为H、CH3；
且
R10为
a)H
b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或者被CF3单取代的；
c)(C1-C2)-烷基，其被CN或CO2R19取代
其中
R19为H；
d)(C2-C4)-烷基，其被选自下组的取代基单取代：SCH3、SO2NR20R21、O-R22和NR23R24；
其中
R20为H；
R21为H；
R22为H、(C1-C3)-烷基，亚甲基-环丙基、亚甲基-苯基或亚甲基-2-四氢呋喃；
R23为H或(C1-C2)-烷基；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2CH3；
e)环丁基、环戊基或2-苯基-环丙基；
f)(C0-C2)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基和1,4-二氧杂环己烷-2-基；
g)(C2-C5)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂环庚烷基、4-吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基和1-哌嗪基；其中所述杂环烷基为未取代的或者被选自(C1-C2)烷基或亚甲基-苯基的取代基取代；
h)(C0-C3)-亚烷基-杂环烷基，其中所述杂环烷基选自3-吡咯烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2-吗啉基且其中所述杂环烷基被选自以下的取代基取代：
i)(C1-C4)-烷基；
ii)亚甲基-环己基；
iii)(C0-C2)-亚烷基-苯基；
iv)(C0-C1)-亚烷基-吡啶基；
v)嘧啶基；
i)8-甲基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基；
j)9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬-3-基；
k)亚甲基-4-(八氢-喹嗪基)；
l)(C0-C2)-亚烷基-苯基，其中苯基为未取代的或者被选自F、OCH3、N(CH3)2的取代基单取代的；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环选自2-噻吩基、2-呋喃基、2-噻唑基、2-噁唑基、5-四唑基和5-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,4]三唑-3-基；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)被CO2H取代的氮杂环丁烷基；
b)吡咯烷基，其为未取代的或者被选自以下的取代基单取代的：
i)OH；
ii)亚甲基-OCH3；
iii)亚甲基-O-亚甲基-苯基；
iv)CO2H；
v)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为(C1-C2)-烷基；
vi)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
c)哌啶基，其被选自以下的取代基单取代：
i)O-(C1-C3)烷基；
ii)亚甲基-OCH3；
iii)NR28R29，其中R28为(C1-C2)-烷基且R29为亚甲基-苯基或亚乙基-N(CH3)2
iv)1-哌啶基，其被甲基单取代；
v)1-哌嗪基，其为未取代的或者被甲基单取代的；
vi)4-吗啉基；
vii)1-氮杂环庚烷基；
viii)2-(2,3-二氢-1H-异吲哚基)；
d)4-吗啉基，其被甲基二取代；
e)4-硫吗啉基；
f)哌嗪基，其被选自下组的取代基单取代：
i)(C1-C4)-烷基；
ii)(C5-C6)-环烷基；
iii)苯基，其为未取代的或者被F、CF3或OCH3单取代的；
iv)亚甲基-苯基，其为未取代的或者在相邻位置上被基团-O(CH2)O-二取代；
v)吡啶基；
g)氮杂环庚烷基，其被亚甲基-苯基取代，所述亚甲基-苯基为未取代的或者被F或Cl单取代或二取代的；
c)2,5-二氮杂-二环[2.2.1]庚基环，其在5位的第二个N原子上被选自(C1-C4)-烷基、亚甲基-环戊基、苯基的取代基取代，所述取代基被F、亚甲基-苯基单取代，其中苯基为未取代的或者被OCH3或CF3单取代的；
R11为H；
R12为CH3；
R13为H；
R14为CF3或亚甲基-OCH3；
R15为环丙基或苯基；
R16为H或CH3；
R17为H或CH3；
且
R18为CH3。
3.权利要求1或2的式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基；
R2为3-噻吩基；
R3为H；
R4为2-甲基-丙基；
n为0、1、2；
且
Z为C(O)NR9R10。
4.权利要求1或2的式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基或2-甲基-环己基；
R2为3-噻吩基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
n为0；且
Z为CO2-H。
5.权利要求1或2的式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基或2-甲基-环己基；
R2为3-噻吩基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
R5为H、(C1-C4)-烷基或OH；
R6为H或(C1-C4)-烷基；
n为1；
且
Z为CO2-H。
6.权利要求1或2的式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基或2-甲基-环己基；
R2为3-噻吩基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
R5为H、(C1-C4)-烷基或OH；
R6为H或(C1-C4)-烷基；
n为2；
且
Z为CO2-H。
7.权利要求1或2的式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基；
R2为3-噻吩基；
R3为H或(C1-C2)-烷基；
且
R4为
a)(C3-C5)-烷基，其可任选地被1-3个F或S-(C1-C4)-烷基取代，
b)(C0-C1)-亚烷基-(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基为未取代的或者被甲基单取代或二取代的；
或者
R3和R4
与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基环，其为未取代的或者被(C1-C4)-烷基单取代的；
R5为H、(C1-C4)-烷基或OH；
R6为H或(C1-C4)-烷基；
n为1或2；
且
Z为OR8、S(O)2NR11R12、CN、
其中v为0或2；
R8为H；
R11为H；
R12为CH3；且
R13为H。
8.权利要求1或2的式I化合物，其中
R′、R″、R″′为H；
R1为1-乙基-丙基；
R2为3-噻吩基；
R3为H；
R4为2-甲基-丙基；
n为0；
且
Z为C(O)NR9R10；
其中
R9为H或甲基；
且
R10为
c)(C1-C2)-烷基，其被CN取代
d)(C2-C4)-烷基，其被选自NR23R24的取代基单取代；
其中
R23为H；
R24为(C1-C2)-烷基或SO2甲基；
m)(C1-C2)-亚烷基-杂芳基，其中所述杂芳基环为含有1、2、3或4个选自O、S或N的杂原子的五元或六元环；并且其中所述杂芳基环为未取代的或者被氧代(＝O)单取代的；
或者
R9和R10与携带它们的N原子一起为
a)仅含有N原子的四元、五元或六元杂环烷基环，R9和R10与其相连所述杂环烷基环为未取代的或者被选自下组的取代基单取代的：
i)(C0-C1)-亚烷基-OR26，其中R26为H；
ii)CO2R27，其中R27为H。
9.权利要求1或2的式I化合物、其生理学上可接受的盐或生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自下组
1 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
6 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环戊烷羧酸
11 3-环戊基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
12 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
15 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
16 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
18 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
21 (S)-3-环丙基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
22 (S)-3-环丁基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
23 (S)-3-环丁基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
24 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
25 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-甲基-戊酸
26 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5,5-三氟-戊酸
27 5,5,5-三氟-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
29 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
33 3-(4,4-二甲基-环己基)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
34 1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
35 4-甲基-1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
36 2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-甲基-环己基)-丙酸
38 1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
39 3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
40 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
44 3-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
45 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
46 4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
47 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5,5-二甲基-己酸
48 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
51 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
52 4-环己基-3-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
53 (3R,4S)-4-甲基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
54 (3R,4S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-己酸
55 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
56 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
57 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
58 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
59 4-乙基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
60 (S)-4-环戊基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
61 (S)-4-环戊基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
62 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
63 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
64 (1-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
66 (1-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-环己基)-乙酸
67 (2R,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
68 (2S,3S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2-羟基-5-甲基-己酸
70 (R)-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
71 (4R,5S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-庚酸
72 (4R,5S)-5-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
73 (3R,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
74 (3R,4S)-5-环己基-3-羟基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
75 (3S,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
76 (3R,4S)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-6-甲基-庚酸
77 (3R,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
78 (3S,4S)-3-羟基-6-甲基-4-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
79 (3S,4S)-5-环己基-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-戊酸
91 (S)-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
92 (2S,3S)-3-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
94 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
95 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
101 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
107 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
114 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
121 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
123 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基硫烷基-丁酸
125 (S)-3-环己基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
130 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
139 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-3-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
146 (S)-4-甲基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
153 (2S,3R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸
155 3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
161 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸
162 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-甲基-己酸
163 (R)-4-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-6-甲基-庚酸
412 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
413 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
414 (S)-4-甲基-2-{[1-((1R,2S)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
415 (S)-4-甲基-2-{[1-((1S,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊酸
420 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
421 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
422 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
423 (S)-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
424 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
425 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
426 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
427 (S)-3-环己基-2-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
436 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
437 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
438 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
439 (S)-5-甲基-3-{[1-(2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
440 (R)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
441 (S)-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,4-二甲基-戊酸
442 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
443 3-环戊基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
448 (S)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
449 (R)-3-环庚基-2-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
450 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
451 3-环庚基-2-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
452 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
453 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
454 (S)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
455 (R)-4-环己基-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
456 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
457 4-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸
458 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
459 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸
460 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
461 3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-庚酸
462 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
463 3-环己基-3-{[1-((1R,2R)-2-甲基-环己基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸
464 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
465 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2,5-三甲基-己酸
466 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
467 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-己酸
468 (S)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸
469 (R)-3-{[1-(1-乙基-丙基)-2-噻吩-2-基甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-2,2-二甲基-庚酸。
10.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至9中任一项的式I化合物或任意一种它们的生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
11.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或任意一种它们的生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
12.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或任意一种它们的生理学上可接受的溶剂化物，其用于预防和治疗心血管疾病，所述心血管疾病包括冠心病、卒中、心力衰竭、收缩性心力衰竭、舒张性心力衰竭、糖尿病性心力衰竭、伴有正常射血分数的心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障碍、心肌梗塞后的左心室功能障碍、心脏肥大、心脏重构、梗塞后或心脏外科手术后的心脏重构和心脏瓣膜疾病。
13.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或任意一种它们的生理学上可接受的溶剂化物，其用于预防和治疗代谢综合征、胰岛素抵抗、糖尿病、糖尿病晚期并发症、糖尿病性大血管病变和微血管病变、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和心脏自主神经病变。
14.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或任意一种它们的生理学上可接受的溶剂化物，其用于预防和治疗具有受CNS依赖性和非依赖性作用干扰的体液体内平衡的疾病、急性和慢性肾衰竭、高血压、肺动脉高血压、门静脉高血压和收缩性高血压。
15.权利要求1至9中任一项的式I化合物或其生理学上可接受的盐或任意一种它们的生理学上可接受的溶剂化物，其用于预防和治疗增加的血管通透性和非功能性血管、血管肥大、血管重构、血管硬化、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病(PAOD)、再狭窄、血栓形成、血管通透性障碍、缺血、再灌注损伤、心脏、肾脏和视网膜的缺血和/或再灌注损伤。
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