TW201906816A - 吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物，其作為ROR促效劑的用途以及其用於預防和/或治療腫瘤或癌症的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本發明屬於醫藥領域，涉及吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物，其作為ROR促效劑以及其用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
維甲酸相關孤兒核受體(Retinoid-related orphan receptors,ROR)是核受體家族的成員之一，也是一類配體依賴的轉錄因子，它能夠調控多種生理和生化過程，包括生殖發育、新陳代謝、免疫系統調節等(Mech Dev.1998 Jan,70(1-2：147-53；EMBO J.1998 Jul 15,17(14)：3867-77)。ROR家族包括三種類型RORα、RORβ和RORγ(Curr Drug Targets Inflamm Allergy.2004 Dec,3(4)：395-412)，其中RORγ可以在許多組織中表現，包括胸腺、肝臟、腎臟、脂肪和骨骼肌等(Immunity.1998 Dec,9(6)：797-806.)。
RORγ有兩種亞型：RORγ1和RORγt(RORγ2)，其中RORγ1在許多組織中表現，如：胸腺、肌肉、腎臟和肝臟中表現，而RORγt則只在免疫細胞內表現(Eur J Immunol.1999 Dec,29(12)：4072-80)。已有文獻報導，RORγt能夠調節在免疫細胞分化的過程中T細胞的存活，並能啟動和促進CD4+、CD8+的細胞分化成輔助T細胞17(Th17)和細胞毒性T細胞(Tc17)(J Immunol.2014 Mar 15,192(6)：2564-75)，其中TH17和Tc17細胞是一類效應細胞，藉由分泌白介素17(IL-17)和其他炎症因子(如IL-21)促進炎症反應、增強獲得性免疫反應和自身免疫應答。此外，現有研究證明，藉由將Th17和Tc17細胞移植到荷瘤小鼠中，可以明顯抑制移植瘤的生長(J Immunol.2010 Apr 15,184(8)：4215-27)。Th17還可以招募細胞毒性CD8+ T細胞和自然殺傷細胞進入腫瘤微環境，從而殺死腫瘤細胞，達到抗腫瘤的目的(Blood.2009 Aug 6,114(6)：1141-9；Clin Cancer Res.2008 Jun 1,14(11)：3254-61)。因此，啟動RORγt，有可能成為新的抗腫瘤療法。
目前，已有醫藥公司開發出RORγt的促效劑，比如Lycera Corp.公司開發的小分子藥物LYC-55716。臨床前研究表明，其類似物LYC-54143可藉由兩條不同的通路抑制腫瘤生長，表現出優越的抗癌活性。首先，LYC-54143啟動RORγt後可藉由傳統途徑調節Th17和Tc17細胞的分化，促進IL-17等其他細胞因子的表現，提高T細胞活性。另外，啟動的RORγt可以調節免疫系統中的多種基因表現， 抑制細胞檢查受體PD-1的表現，從而降低免疫抑制，提高抗癌活性(Oncoimmunology.2016 Nov 4,5(12)：e1254854；ACS Chem Biol.2016 Apr 15,11(4)：1012-8)。雖然LYC-55716目前已經進入臨床II期，但是有關該靶點促效劑的藥物仍然非常少，並且無上市藥物出現，已公開的專利有如WO2015171558、WO2008152260、WO2007068580、WO2007068579、WO2005056516、WO2005056510、WO2005066116、WO00228810，仍需要繼續開發更高效的新的RORγt促效劑，以期為患者提供新的有效的抗癌藥物。
本發明人設計具有通式(I)所示結構的吲哚甲醯胺類化合物，表現出顯著的激動ROR的作用。在研究ROR促效劑的過程中，發明人還發現在本發明所述的通式(I)所示的化合物中，環A鄰位基團的變化會改變其調節效果，當環A鄰位基團為位阻較小的基團(例如H)時通式(I)所示的化合物為反促效劑，當環A鄰位基團為鹵烷基(例如三氟甲基)、烷基(例如乙基)和鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)類位阻較大的基團時通式(I)所示的化合物為ROR促效劑。本發明還提供了藥效試驗，單獨施用本發明化合物時表現出良好的抑瘤活性，另外，本發明化合物與PD-1抗體聯合用藥時表現出協同作用，為提高免疫治療的療效開闢了新途徑。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：為雙鍵或單鍵；G1、G2和G3相同或不同，且各自獨立地選自C、CH、CH2或N；環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R2為鹵烷基；R3選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基和胺基中的一個或多個取代基所取代；R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R5選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、NR10R11、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自羥基、鹵素、烷基、胺基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基視需要被選自鹵素、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R8和R9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R10和R11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2或3；且t為0、1、2或3。
在本發明一個較佳的實施方案中，所述的通式(I)所示的化合物為通式(II)所示的化合物：
其中：Ra為氫原子或烷基；、環A、G1~G3、R1、R4~R7、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物為通式(II)所示的化合物：
其中：、環A、G1~G3、R1、R4~R7、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本發明較佳的實施方案中，該通式(I)所示化合物為如下通式(I’)所示的化合物：
環A、R1~R9、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，該通式(II)所示化合物為如下通式(II’)所示的化合物：
環A、R1、R4~R7、n、s和t如通式(II)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中環A選自苯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基和嗎啉基。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中選自：、、、、、、和。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物為通式(III)所示的化合物：
其中：R1、R5~R7、n和t如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物為通式(IV)所示的化合物：
其中：R1、R5~R7、n和t如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R1為氫原子、鹵素和烷基。
在本發明一個較佳的實施方案中，通式(I)所示的化合物，其中R5選自烷基、NR10R11或環烷基，其中該烷基或環烷基各自獨立地視需要被選自羥基、鹵素、烷基、胺基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R10和R11如通式(I)中所定義。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R5選自乙基、環丙基、環丙基甲基或-NH-環丙基。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R6為氫原子或鹵素。
在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R7選自烷基、環烷基和鹵烷基。
典型的通式(I)的化合物，包括但不限於：
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還涉及一種製備該醫藥組成物的方法，其包括將通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。在本發明一個實施方案中，該醫藥組成物進一步含有抗PD-1抗體，較佳抗鼠PD-1抗體。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備ROR促效劑中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在作為ROR促效劑在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽(作為ROR促效劑)，或包含其的醫藥組成物與抗PD-1抗體聯合在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為ROR促效劑。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為ROR促效劑用於預防和/或治療腫瘤或癌症。
本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混 合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物與抗PD-1抗體的組合，其用於預防和/或治療腫瘤或癌症。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療腫瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的作為ROR促效劑的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。
本發明還涉及一種治療預防和/或治療預防腫瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物和抗PD-1抗體。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑、崩解劑，黏合劑，和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性 成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的 無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三 丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立 地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基和羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基和羧酸酯基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基， 較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基和羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3是雜原子；最佳包含3至6個環原子，其中1~2是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、 稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：和等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時， 取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基和羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、 噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳為吡啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基和羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。 醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
第1圖顯示實施例4化合物單獨施用或者與抗鼠-PD-1抗體聯合用藥在C57BL/6小鼠中對MC38結腸直腸腫瘤生長的影響。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd(ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(Sunfire C18 150×4.6mm色譜管柱)和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀(Gimini C18 150×4.6mm色譜管柱)。
手性HPLC分析測定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者 SFC-analytical(Berger Instruments Inc.)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層層析法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
手性製備管柱層析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品、上海畢得醫藥科技有限公司等公司。實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍 QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-異丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲醯胺1
第一步
2-(2-三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯1c
將1H-吲哚-5-甲酸甲酯1b(400mg，2.29mmol)，1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯1a(574mg，2.4mmol)，雙(乙腈)二氯化鈀(II)(118mg，0.46mmol)，雙環[2.2.1]-2-庚烯(429mg，4.6mmol)和碳酸氫鈉(384mg，4.6mmol)加入10mL N,N-二甲基乙醯胺中，氬氣氛下，加熱至70℃，攪拌16小時。反應結束後，反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1c(570mg，產率：74.9%)。
第二步
1-異丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯1d
將化合物1c(500mg，1.5mmol)溶於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入60%氫化鈉(120mg，3.0mmol)，室溫攪拌反應30分鐘，再加入2-碘丙烷(1.02g，6.0mmol)，密封反應管內70℃反應16小時。反應液冷卻至室溫後倒入水中，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，水洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1d(80mg，產率：14.2%)。
第三步
1-異丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸1e
將化合物1d(80mg，0.21mmol)溶於5mL甲醇和2 mL四氫呋喃的混合溶劑中，加入3mL 4N的氫氧化鈉溶液，60℃攪拌反應1小時。濃鹽酸中和反應液，加入水，乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物1e(70mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第四步
N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-異丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲醯胺1
將2-胺基-2-(4-乙磺醯基苯基)乙醇1f(67mg，0.29mmol，採用專利申請“WO2016061160”公開的方法製備而得)，粗品化合物1e(70mg，0.193mmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(56mg，0.29mmol)，1-羥基苯并三唑(40mg，0.29mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)加入10mL二氯甲烷中，室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物1(40mg，產率：36.0%)。
MS m/z(ESI)：573.5[M+1]。
1H NMR(400HMz,CDCl3)δ 8.12(d,1H),7.92(d,2H),7.76(d,1H),7.69(dd,1H),7.64(d,2H),7.59(d,1H),7.47-7.38(m,2H),7.14-7.09(m,2H),6.35(s,1H),5.41-5.37(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.35(s,2H),4.12-4.08(m,2H),3.14(q,2H),2.37(brs,1H),1.52(d,6H),1.32(t,3H)。
實施例2
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺2
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯2b
將化合物1b(7g，39.96mmol)，1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯2a(13.11g，47.95mmol)溶於200mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入雙(乙腈)二氯化鈀(II)(2.07g，7.99mmol)，雙環[2.2.1]-2-庚烯(3.76g，39.96mmol)和碳酸鈉(8.47g，79.92mmol)，氬氣氛下，加熱至80℃攪拌反應17小時。冷卻反應液，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2b(13g，產率：88.47%)。
MS m/z(ESI)：368.1[M+1]。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸 甲酯2c
將化合物2b(0.3g,815.77μmol)，1-溴-2-氟乙烷(310.7mg,2.45mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺，加入碳酸銫(797.38mg,2.45mmol)，微波條件下100℃反應1小時。冷卻反應，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2c(0.25g，產率：74.06%)。
MS m/z(ESI)：414.1[M+1]。
第三步2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸2d
將化合物2c(0.25g，604.17μmol)溶於20mL甲醇中，加入1.5mL 4N的氫氧化鈉溶液，回流攪拌反應1小時。反應液冷卻至室溫，滴加入1M鹽酸調節pH為3~4，加入水和乙酸乙酯各20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物2d(0.24g，產率：99.4%)。
MS m/z(ESI)：400.1[M+1]。
第四步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺2
將化合物2d(10mg，25.01μmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物1f(8.67mg，37.83μmol)和N,N-二異丙基乙胺(6.47mg，50.03μmol)，再加入2-(7-偶氮苯 并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(11.77mg，50.03μmol)，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，製得標題化合物2(7.9mg，51.7%)。
MS m/z(ESI)：611.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.93-7.90(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.64-7.62(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.33(s,1H),5.40-5.38(m,1H),4.70-4.68(m,1H)，4.57-4.56(m,1H)，4.37-4.35(m,1H),4.35(s,2H),4.30-4.31(m,1H),4.11-4.06(m,2H),3.16-3.11(m,2H),1.33-1.29(m,3H)。
實施例3,4
(S)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺3
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺4
將化合物2(120mg，0.197mmol)進行手性製備(分離條件：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.×25cm Length,5um；流動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=60/40/0.05(v/v/v)，流速：50g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮， 得到標題化合物3(52mg)和標題化合物4(52mg)。
化合物3：
MS m/z(ESI)：610.9[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間7.882分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6×150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(0.1%二乙胺)=60/40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.93-7.90(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.64-7.62(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.16-7.14(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.33(s,1H)，5.40-5.38(m,1H),4.70-4.68(m,1H)，4.57-4.56(m,1H)，4.37-4.35(m,1H),4.35(s,2H),4.31-4.30(m,1H),4.11-4.06(m,2H),3.16-3.11(m,2H),1.33-1.29(m,3H)。
化合物4：
MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間11.747分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6×150mm 5um(帶保護管柱)；流動相：正己烷/乙醇(0.1%二乙胺)=60/40(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(s,1H),7.93-7.91(m,2H),7.76-7.74(m,2H),7.65-7.63(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.15-7.11(m,2H),6.33(s,1H)，5.39-5.38(m,1H),4.70-4.69(m,1H)，4.59-4.56(m,1H)， 4.37-4.36(m,1H),4.35(s,2H),4.31-4.30(m,1H),4.11-4.06(m,2H),3.17-3.11(m,2H),2.33(brs,1H),1.34-1.30(m,3H)。
實施例5(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺5
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-6-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯5b
將6-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯5a(500mg，2.59mmol)，化合物2a(1.06g，88mmol)，雙(乙腈)二氯化鈀(II)(67.15mg，258.83μmol)，雙環[2.2.1]-2-庚烯(487.40mg，5.18mmol)和碳酸鉀(714.38mg，5.18mmol)加入20mL N,N-二甲基乙醯胺中，氬氣氛下，加熱至80℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用 矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5b(600mg，產率：60.1%)。
MS m/z(ESI)：386.1[M+1]。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯5c
將化合物5b(100mg，259.24μmol)，1-氟-2-碘-乙烷(67.64mg，388.86μmol)和碳酸銫(254.32mg，777.72μmol)加入5mL乙腈中，微波條件下100℃反應1小時。反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5c(80mg，產率：71.5%)。
MS m/z(ESI)：432.1[M+1]。
第三步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸5d
將化合物5c(80mg，185.28μmol)和氫氧化鈉(37.05mg，926.39μmol)加入6mL甲醇和0.5mL水的混合溶劑中，60℃攪拌反應2小時。減壓濃縮除去甲醇，所得殘餘物中滴加1M稀鹽酸調節pH~3，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物5d(50mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：418.0[M+1]。
第四步
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺5
將(R)-2-胺基-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇5e(16.47mg，71.81μmol，採用專利申請“WO2016061160”公開的方法製備而得)，粗品化合物5d(30mg，71.81μmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(20.57mg，107.72μmol)，1-羥基苯并三唑(16.39mg，107.72μmol)和N,N-二異丙基乙胺(27.84mg，215.43μmol)加入3mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時。反應液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5(19mg，產率：42.1%)。
MS m/z(ESI)：629.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,1H),7.89(d,2H),7.72-7.60(m,4H),7.42(d,1H),7.11-7.03(m,2H),6.27(s,1H),5.41-5.39(m,1H),4.63-4.51(m,2H),4.27-4.19(m,4H),4.06-4.01(m,2H),3.12-3.07(m,2H),2.35(brs,1H),1.30-1.27(m,3H)。
實施例6 ( R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-環丙基- N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-6-氟-1 H-吲哚-5-甲醯胺 6
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-環丙基-6-氟-1H-吲哚-5-甲酸甲酯6b
將化合物5b(100mg，259.24μmol)，環丙基硼酸6a(44.54mg，518.48μmol)，2,2’-聯吡啶(48.59mg，311.09μmol)，醋酸銅(56.50mg，311.09μmol)和碳酸鈉(54.95mg，518.48μmol)加入20mL四氫呋喃中，氬氣氛下，60℃攪拌16小時。反應液過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物6b(80mg，產率：72.47%)。
MS m/z(ESI)：426.1[M+1]。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-環丙基-6-氟-1H-吲哚-5-甲 酸6c
將化合物6b(90mg,211.37μmol.)和氫氧化鈉(42.27mg,1.06mmol)加入6mL甲醇和0.5mL水的混合溶劑中，60℃攪拌反應2小時。減壓濃縮除去甲醇，所得殘餘物中滴加1M鹽酸調節pH~3，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物6c(60mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：412.0[M+1]。
第三步
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-環丙基-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-6-氟-1H-吲哚-5-甲醯胺6
將化合物5e(16.71mg，72.86μmol)，粗品化合物6c(30mg，72.86μmol)，1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(20.87mg，109.28μmol)，1-羥基苯并三唑(16.63mg，109.28μmol)和N,N-二異丙基乙胺(28.25mg，218.57μmol)加入3mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時。反應液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物6(15mg，產率：33.0%)。
MS m/z(ESI)：623.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,1H),7.91(d,2H),7.71(d,2H),7.62(d,2H),7.42(d,1H),7.28(d,1H),7.03(d,1H),6.17(s,1H),5.40(s,1H),4.37(s,2H),4.08-4.04 (m,2H),3.14-3.10(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.21(brs,1H),1.31-1.27(m,3H),1.14-1.12(m,2H),0.98-0.89(m,2H)。
實施例7
N-((R)-1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-2-((3-(三氟甲基)嗎啉基)甲基)-1H-吲哚-5-甲醯胺7
第一步
4-((5-溴-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)嗎啉7c
將5-溴-1H-吲哚-2-甲醛7a(120mg，0.54mmol，採用習知的的方法“Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(2),364-377”製備而得)溶於10mL 1,2-二氯乙烷，加入3-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽7b(120mg，0.63mmol)和5滴醋酸，攪拌反應1.5小時，加入三乙醯基硼氫化鈉(240mg，1.1mmol)，攪拌反應16小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，飽和氯化鈉 溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化，得到標題化合物7c(150mg，產率：76.5%)。
MS m/z(ESI)：363[M+1]。
第二步
4-((5-溴-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-3-(三氟甲基)嗎啉7d
將化合物7c(80mg，0.22mmol)，1-氟-2碘乙烷(60uL)，碳酸銫(200mg，0.61mmol)和10mL N,N-二甲基甲醯胺加入微波反應管。微波條件下100℃反應1小時。向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7d(92mg，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：409[M+1]。
第三步
1-(2-氟乙基)-2-((3-(三氟甲基)嗎啉基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸7e
將化合物7d(28mg，68μmol)、六羰基鉬(35mg，133μmol)、反式二-(m)-雙[2-(二鄰甲苯基膦)苄基]乙酸二鈀(II)(14mg，15μmol)、三第三丁基膦四氟硼酸鹽(14mg，48μmol)，1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(50uL)加入水(50uL)和1,4-二噁烷(0.5mL)混合溶劑中，微波條件下150℃反應15分鐘。反應液用CombiFlash快速製備儀以洗脫劑體系 A純化得到標題化合物7e(15mg，產率：58%)。
MS m/z(ESI)：375[M+1]。
第四步
N-((R)-1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-2-((3-(三氟甲基)嗎啉基)甲基)-1H-吲哚-5-甲醯胺7
將化合物7e(18mg，48μmol)溶於0.8mLN,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物5e(12mg，52μmol)、N,N-二異丙基乙胺(40uL)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(30mg，78μmol)，攪拌反應2小時。反應液用高效液相色譜法純化，得到標題化合物7(6mg，產率21.4%)。
MS m/z(ESI)：586[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.79(d,2H),7.64(d,1H),7.51(d,2H),7.30(d,1H),7.11(d,1H),6.47(s,1H),5.24(brs,1H),4.75-4.73(m,1H),4.62-4.37(m,3H),4.12(d,1H),4.05-3.81(m,4H),3.81-3.51(m,3H),3.08-2.87(m,4H),2.38(d,1H),1.20(t,3H)。
實施例8
(R)-1-環丙基-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-6-氟-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲醯胺8
第一步
4-胺基-2-氟-5-碘苯甲酸甲酯8b
將4-胺基-2-氟苯甲酸甲酯(3.4g，20.2mmol，採用專利申請“WO2013068467”公開的方法製備而得)溶於30mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(V：V=2：1)，室溫下加入氯化碘(3.6g，22.2mmol)和碳酸鈣(4.03g，40.4mmol)，攪拌反應2小時。反應液過濾，濾液用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌(50mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8b(6.5g，產率：100%)。
MS m/z(ESI)：296[M+1]。
第二步
2-氟-5-碘-4-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸甲酯8c
將化合物8b(6.5g，20.2mmol)溶於100mL二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸酐(3.6g，22.2mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體 系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8c(5.4g，產率：69%)。
MS m/z(ESI)：392[M+1]。
第三步
2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯8e
將化合物8c(2.28g，5.8mmol)和第三丁基二甲基(2-丙炔-1-基氧基)矽烷8d(1.49g，8.74mmol，採用習知的方法“Journal of the American Chemical Society,2016,138(24),7532-7535”製備而得)溶解於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入二(三苯基膦)氯化鈀(0.61g，0.88mmol)，碘化亞銅(0.222g，1.17mmol)和三乙胺(4.07mL，29.2mmol)，70℃攪拌反應4小時。向反應液中加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8e(1.29g，產率：65%)。
MS m/z(ESI)：338[M+1]。
第四步
2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-1-環丙基-6-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯8f
將化合物8e(0.633g，1.88mmol)和環丙基硼酸(1.61g，18.8mmol)溶解於5mL 1,2-二氯乙烷中，加入醋酸銅(1.43g，7.88mmol)，2,2-雙吡啶(1.23g，7.88mmol)和碳 酸鈉(0.84g，7.88mmol)，80℃攪拌反應16小時。反應液過濾，二氯甲烷洗滌濾餅，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8f(350mg，產率：50%)。
MS m/z(ESI)：378[M+1]。
第五步
1-環丙基-6-氟-2-(羥甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯8g
將化合物8f(350mg，0.927mmol)溶解於10mL四氫呋喃中，冰浴下加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.85mL，1.85mmol)，0℃攪拌反應2小時，向反應液中加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8g(230mg，產率：68%)。
MS m/z(ESI)：264[M+1]。
第六步
1-環丙基-6-氟-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯8i
將化合物8g(84mg，0.32mmol)和3-甲基-5-三氟甲基吡唑8h(192mg，1.28mmol，採用習知的方法“Tetrahedron Letters,2016,57(14),1555-1559”製備而得)溶解於10mL四氫呋喃中，室溫下加入三苯基膦(336mg，1.85mmol)和二乙基偶氮二羧酸酯(200uL，1.28mmol)，攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL乙酸乙酯，依 次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8i(49mg，產率：39%)。
MS m/z(ESI)：396[M+1]。
第七步
1-環丙基-6-氟-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸8j
將化合物8i(50mg，0.124mmol)溶解於1mL甲醇中，室溫下加入2M氫氧化鉀溶液(1mL，2mmol)，室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入6M鹽酸調節pH至1~2，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物8j(50mg)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：382[M+1]。
第八步
(R)-1-環丙基-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-6-氟-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲醯胺8
將化合物8j(3.9mg，0.01mmol)和化合物5e(4mg，0.015mmol)溶解於1mL二氯甲烷中，室溫下加入1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽(3.9mg，0.02mmol)，1-羥基苯并三唑(2.7mg，0.02mmol)和三乙胺(7uL, 0.05mmol)，室溫攪拌反應4小時，反應液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，得到標題化合物8(3mg，產率：50%)。
MS m/z(ESI)：593[M+1]。
實施例9
(R)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲醯胺9
第一步
2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯9a
將化合物8e(0.6g，1.78mmol)溶解於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-氟碘乙烷(0.775g，4.45mmol)和碳酸 鉀(0.862g，6.24mmol)，80℃攪拌反應4小時。向反應液中加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物9a(610mg，產率：90%)。
MS m/z(ESI)：384[M+1]。
第二步
6-氟-1-(2-氟乙基)-2-(羥甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯9b
採用實施例8第五步化合物8g的合成路線，將原料化合物8f替換為化合物9a得到標題化合物9b(340mg，產率：80%)。
MS m/z(ESI)：270[M+1]。
第三步
6-氟-1-(2-氟乙基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯9c
採用實施例8第六步化合物8i的合成路線，將原料化合物8g替換為化合物9b得到標題化合物9c(170mg，產率：73%)。
MS m/z(ESI)：402[M+1]。
第四步
6-氟-1-(2-氟乙基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-羧酸9d
採用實施例8第七步化合物8j的合成路線，將原料化 合物8i替換為化合物9c得到粗品標題化合物9d(150mg，產率：90%)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：388[M+1]。
第五步
(R)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-2-((3-甲基-5-(三氟乙基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲醯胺9
採用實施例8第八步化合物8的合成路線，將原料化合物8j替換為化合物9d得到標題化合物9(1.4mg，產率：20%)。
MS m/z(ESI)：599[M+1]。
實施例10
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-甲醯胺10
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯10a
將化合物2b(47.5mg，0.13mmol)溶於1.5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入60%氫化鈉(32mg，0.774mmol)，加入2-碘丙烷(77.4μL，0.774mmol)，75℃反應16小時。反應液冷卻至室溫，加入15mL水，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物10a(20mg，產率：40%)。
MS m/z(ESI)：410[M+1]。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-甲酸10b
採用實施例9第四步的合成路線，將原料化合物9c替換為化合物10a，製得得到粗品標題化合物10b(21mg,100%)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：396[M+1]。
第三步
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-異丙基-1H-吲哚-5-甲醯胺10
採用實施例9第五步的合成路線，將原料化合物9d替換為化合物10b，製得標題化合物10(25.2mg)。
MS m/z(ESI)：607[M+1]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.01(s,1H),7.82(d,2H), 7.68-7.43(m,4H),7.32(d,1H),7.02(s,1H),6.94(d,1H),6.24(s,1H),5.29(s,1H),4.31(q,1H),4.22(s,2H),4.00(d,2H),3.03(q,2H),1.43(d,6H),1.22(t,3H)。
實施例11
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-環丙基-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺11
採用實施例6的合成路線，將原料化合物5b替換為化合物2b，製得標題化合物11(23.8mg)。
MS m/z(ESI)：623[M+1]。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.95(s,1H),7.81(d,2H),7.67-7.58(m,2H),7.53(d,3H),7.34(d,1H),7.04(bs,1H),6.95(d,1H),6.13(s,1H),5.25(m,1H),4.34(s,2H),4.12-3.93(m,3H),3.02(q,2H),2.89(b,1H),1.27-1.13(m,3H),1.09-0.88(m,4H)。
實施例12
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺12
第一步
N-環丙基-4-乙烯基苯磺醯胺12b
將對苯乙烯磺酸鈉12a溶於40mL甲苯，室溫下加入二氯亞碸(11.54g，97.00mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，加熱至100℃攪拌反應2小時。冷卻反應液，減壓濃縮，加入二氯甲烷(100mL)，滴加環丙胺(2.22g，38.80mmol)，加完室溫攪拌反應1小時。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物12b(2.0g，產率：46.2%)。
MS m/z(ESI)：224[M+1]。
第二步
(R)-(1-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯12c
將氫氧化鈉(1.07g，26.87mmol)溶於15mL水中，取5mL溶解二水合鋨酸鉀(132.00mg，358.28μmol)備用，室溫下將第三丁基胺基甲酸酯(3.67g，31.35mmol)溶於100mL正丙醇中，與上述氫氧化鈉水溶液混合，室溫滴加第三丁基次氯酸酯(2.92g，26.87mmol)，加完攪拌5分鐘，加入氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚(418.64mg， 537.42μmol)，室溫攪拌反應10分鐘。滴加預製的20mL化合物12b(2.0g，8.96mmol)的正丙醇溶液和5mL二水合鋨酸鉀氫氧化鈉溶液，加完室溫攪拌反應5小時。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(1000mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物12c(0.3g，產率：9.4%)。
MS m/z(ESI)：357[M+1]。
第三步
(R)-4-(1-胺基-2-羥乙基)-N-環丙基苯磺醯胺12d
將化合物12c(300mg，841.67μmol)溶於10mL甲醇中，加入4mL濃鹽酸，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，得標題化合物12d(215mg，99.6%)。
MS m/z(ESI)：257.4[M+1]。
第四步
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(N-環丙基磺醯胺基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺12
將化合物2d(100mg，250.15μmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物12d(87.89mg，300.2μmol)和N,N-二異丙基乙胺(64.66mg，500.3μmol)，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，500.3μmol)，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，製得標題化合物12(50mg，30.3%)。
MS m/z(ESI)：638[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69-8.67(d,1H),8.12(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.80(s,1H),7.76-7.73(d,1H),7.68-7.66(m,2H),7.61-7.59(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.28-7.26(m,1H),6.17(s,1H),5.32-5.30(m,1H),4.73(s,1H),4.61(s,1H),4.48(s,1H),4.41-4.40(m,3H),3.95-3.93(m,2H),2.15-2.14(m,1H),1.36-1.31(m,1H),0.55-0.53(m,4H)。
實施例13
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺13
第一步
(4-溴苯基)(環丙基甲基)硫醚13c
將4-溴苯硫酚13a(2.00g，10.58mmol)溶於15mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(1.61g，11.64mmol)和溴甲基環丙烷13b(1.57g，11.64mmol)，氬氣保護，室溫攪拌反應16小時。過濾，減壓濃縮濾液，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，製得標題化合物13c(2.5g，97.2%)。
第二步
1-溴-4-((環丙基甲基)磺醯基)苯13d
將化合物13c(2.57g，10.58mmol)溶於50mL二氯甲烷中，放入冰水浴中冷卻，加入間氯過氧苯甲酸(4.60g，26.42mmol)，室溫攪拌反應16小時。過濾，減壓濃縮反應液，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，製得標題化合物13c(2.9g，88.3%)。
MS m/z(ESI)：292[M+18]。
第三步
1-((環丙基甲基)磺醯基)-4-乙烯基苯13f
將4-(環丙基甲基)磺醯基溴苯13d(2.48g，9.01mmol)溶於80mL 1,4-二噁烷中，加入10mL水，加入乙烯基硼酸頻哪醇酯13e(2.78g，18.03mmol)和四三苯基膦鈀(520.49mg，450.64μmol)，再加入碳酸銫(5.88g，18.03mmol)，氬氣保護，加熱至80℃攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，製得標題化合物13f(1.83g，91.3%)。
MS m/z(ESI)：240[M+18]。
第四步
(R)-(1-(4-(環丙基甲基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯13g
將氫氧化鈉(1.00g，24.70mmol)溶於15mL水中，取5mL溶解二水合鋨酸鉀(121.18mg，329.28μmol)備用，室溫下將第三丁基胺基甲酸酯(3.38g，28.81mmol)溶於100mL正丙醇中，與上述氫氧化鈉水溶液混合，室溫滴加第三丁基次氯酸酯(2.68g，24.70mmol)，加完攪拌5分鐘，加入氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚(384.64mg，493.92μmol)，室溫攪拌反應10分鐘。滴加預製的20mL4-環丙基甲基磺醯基苯乙烯13f(1.83g，8.23mmol)的正丙醇溶液和5mL二水合鋨酸鉀氫氧化鈉溶液，加完室溫攪拌反應5小時。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(1000mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物13g(1.3g，產率：44.43%)。
MS m/z(ESI)：256[M-100+1]。
第五步
(R)-2-胺基-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙醇13h
將化合物13g(1.30g，3.66mmol)溶於10mL甲醇中，加入4mL濃鹽酸，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，得標題化合物13h(0.9g，96.4%)。
第六步
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺13
將化合物2d(200mg，500.29μmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物13h(218.97mg，750.44μmol)和N,N-二異丙基乙胺(129.32mg，1.00mmol)，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(235.41mg，1.00mmol)，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，製得標題化合物13(41mg，12.8%)。
MS m/z(ESI)：637[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13-8.12(d,1H),7.97-7.95(m,2H),7.76-7.75(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.39-7.38(d,1H),7.20-7.16(m,1H),7.13-7.11(m,1H),6.30(s,1H),5.39-5.35(m,1H),4.70-4.68(t,1H),4.59-4.56(t,1H),4.38-4.35(m,3H),4.31-4.29(m,1H),4.15-4.11(dd,1H),4.08-4.04(dd,1H),3.05-3.04(d,2H),1.09-1.05(m,1H),0.64-0.59(m,2H),0.24-0.20(m,2H)。
實施例14
(R)-N-(1-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基-2-羥乙基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺14
第一步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯14b
將4-氟-2-三氟甲基苄溴14a(2.29g，8.90mmol)，化合物1b(1.30g，7.42mmol)，雙(乙腈)二氯化鈀(II)(385.05mg，1.48mmol)，雙環[2.2.1]-2-庚烯(698.67mg，7.42mmol)和碳酸鈉(1.57g，14.84mmol)加入20mL N,N-二甲基乙醯胺中，氬氣氛下，加熱至80℃，攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物14b(2.0g，產率：76.7%)。
MS m/z(ESI)：350[M-1]。
第二步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯14c
將化合物14b(140mg，398.53μmol)，1-氟-2-碘-乙烷(151.2mg，1.20mmol)和碳酸銫(389.54mg，1.20mmol)加入15mL乙腈中，微波條件下100℃反應1小時。反應 液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物14c(135mg，產率：85.25%)。
MS m/z(ESI)：396[M-1]。
第三步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸14d
將化合物14c(135mg，339.76μmol)和氫氧化鈉(37.05mg，926.39μmol)加入6mL甲醇和0.5mL水的混合溶劑中，60℃攪拌反應2小時。減壓濃縮除去甲醇，所得殘餘物中滴加1M稀鹽酸調節pH~3，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物14d(130mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：382[M-1]。
第四步
(R)-N-(1-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基-2-羥乙基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟代乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺14
將化合物14d(300mg，782.65μmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物13h(342.56mg，1.17mmol)和N,N-二異丙基乙胺(202.3mg，1.57mmol)，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(594.82mg，1.57mmol)，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，製得標題化合物14 (200mg，41.2%)。
MS m/z(ESI)：621[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13-8.12(d,1H),7.94-7.92(m,2H),7.77-7.74(m,1H),7.63-7.61(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.36-7.34(d,1H),7.25-7.23(m,1H),7.20-7.14(m,1H),6.30(s,1H),5.39-5.35(m,1H),4.69-4.67(t,1H),4.58-4.55(t,1H),4.38-4.35(m,3H),4.32-4.29(m,1H),4.12-4.08(dd,1H),4.05-4.01(dd,1H),3.05-3.02(d,2H),1.05-0.98(m,1H),0.64-0.59(m,2H),0.24-0.20(m,2H)。
實施例15
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺15
第一步
1-((環丙基)磺醯基)-4-乙烯基苯15b
將4-環丙基磺醯基溴苯15a(315mg，1.21mmol)溶於 20mL 1,4-二噁烷中，加入5mL水，加入化合物13e(223mg，1.45mmol)和四三苯基膦鈀(55.8mg，48.25μmol)，再加入碳酸銫(786.5mg，2.41mmol)，氬氣保護，加熱至80℃攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，製得標題化合物15b(210mg，83.6%)。
MS m/z(ESI)：226[M+18]
第二步
(R)-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯15c
將氫氧化鈉(121mg，3.02mmol)溶於15mL水中，取5mL溶解二水合鋨酸鉀(14.84mg，40.33μmol)備用，室溫下將第三丁基胺基甲酸酯(413.3mg，3.53mmol)溶於10mL正丙醇中，與上述氫氧化鈉水溶液混合，室溫滴加第三丁基次氯酸酯(328.4mg，3.02mmol)，加完攪拌5分鐘，加入氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚(47.13mg，60.5μmol)，室溫攪拌反應10分鐘。滴加10mL化合物15b(0.21g，1.01mmol)正丙醇溶液和5mL二水合鋨酸鉀氫氧化鈉溶液，加完室溫攪拌反應5小時。用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅反應，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物15c(133mg，產率：38.6%)。
MS m/z(ESI)：242[M-100+1]
第三步
(R)-2-胺基-2-(4-((環丙基)磺醯基)苯基)乙醇15d
將化合物15c(133mg，389.56μmol)溶於10mL甲醇中，加入4mL濃鹽酸，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，得標題化合物15d(90mg，96.4%)。
第四步
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺15
將化合物2d(150mg，375.22μmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物15d(90.54mg，375.22μmol)和N,N-二異丙基乙胺(97.00mg，750.44μmol)，再加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(285.41mg，750.44μmol)，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，製得標題化合物15(100mg，42.8%)。
MS m/z(ESI)：621[M-1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),7.94-7.92(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.64-7.62(m,2H),7.48-7.45(m,1H),7.38-7.36(m,1H),7.15-7.12(m,2H),6.34(s,1H),5.41-5.38(m,1H),4.70-4.68(t,1H),4.60-4.56(t,1H),4.38-4.36(m,3H),4.31-4.29(m,1H),4.16-4.12(dd,1H),4.09-4.05(dd,1H),2.51-2.46(m,1H),1.41-1.37(m,2H),1.09-1.05(m,2H)。
實施例16
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯 基)-2-甲氧基乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺16
第一步
(R)-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)胺基甲酸第三丁酯16a
將化合物5e(50mg，218.06μmol)溶於6mL二氯甲烷中，0℃下加入三乙胺(44.63mg,436.12μmol)和二碳酸二第三丁酯(95.07mg,436.12μmol)，攪拌反應1小時，加入冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，粗品用薄層色譜法以洗脫劑體系B純化得化合物16b(45mg，產率：62.6%)。
MS m/z(ESI)：230.2[M-100+1]。
第二步
(R)-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯16b
將化合物16a(50mg，151.79μmol)溶於6mL四氫呋喃中，0℃下加入氫化鈉(11.63mg,303.57μmol)攪拌反應 10分鐘，加入碘甲烷(23.70mg,166.96μmol)，攪拌反應2小時，加入冰水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，粗品用薄層色譜法以洗脫劑體系B純化，得化合物16b(45mg，產率：86.32%)。
第三步
(R)-1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙胺16c
將化合物16b(45mg，131.03μmol)溶於10mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(298.80mg，2.62mmol)，室溫攪拌反應16小時。減壓濃縮，得到粗品標題化合物16c(40mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
第四步
(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-甲氧基乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺16
將化合物2d(44.75mg,111.94μmol)，粗品化合物16c(40.00mg,111.94μmol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(31.60mg,134.32μmol)和N,N-二異丙基乙胺(43.40mg,335.81μmol)，室溫攪拌16小時。反應液加水，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物16(25mg，產率：35.73%)。
MS m/z(ESI)：625.6[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.87-7.85(d,2H),7.73-7.71(m,2H),7.62-7.60(m,2H),7.43-7.41(m, 1H),7.34-7.31(m,1H),7.15-7.08(m,2H),6.28(s,1H),5.44-5.40(m,1H),4.66-4.64(m,1H),4.55-4.52(m,1H),4.34-4.29(m,3H),4.28-4.25(m,1H),3.83-3.74(m,2H),3.39(s,3H),3.12-3.06(m,2H),1.29-1.26(m,3H)。
實施例17
(R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺17
第一步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯17b
將化合物1b(1.00g，5.71mmol)，4-(三氟甲基)苄溴17a(16.40g，6.86mmol)溶於15mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入雙(乙腈)二氯化鈀(II)(296.17mg，1.14mmol)，雙環[2.2.1]-2-庚烯(1.1g，11.68mmol)和碳酸鈉(1.22g，11.51 mmol)，氬氣氛下，加熱至80℃攪拌反應17小時。冷卻反應液，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物17b(1.60g，產率：84.10%)。
MS m/z(ESI)：334.1[M+1]。
第二步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯17c
將化合物17b(500mg，1.50mmol)，1-氟-2-溴-乙烷(381.0mg，3.0mmol)和碳酸銫(976mg，2.0mmol)加入10mL乙腈中，微波條件下100℃反應1小時。反應液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物17c(500mg，產率：87.86%)。
MS m/z(ESI)：380.1[M+1]。
第三步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸17d
將化合物17c(500mg，1.32mmol)和氫氧化鈉(527.2mg，13.18mmol)加入10mL甲醇和2mL水的混合溶劑中，60℃攪拌反應2小時。減壓濃縮除去甲醇，所得殘餘物中滴加1M稀鹽酸調節pH~3，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物17d(500mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：366.1[M+1]。
第四步
(R)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙基磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺17
將(R)-2-胺基-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇5e(76mg，0.33mmol)，粗品化合物17d(100mg，0.27mmol)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(125mg，0.33mmol)，和N,N-二異丙基乙胺(54mg，0.42mmol)加入5mL N,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌16小時。反應液用乙酸乙酯萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物17(46mg，產率：29.14%)。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65(d,1H),8.12(s,1H),7.88(d,2H),7.86(d,3H),7.63(d,2H),7.46-7.43(m 3H),6.3(s,1H),5.3(d,1H),4.64-4.62(t,1H),4.52-4.5(t,1H),4.47-4.45(t,1H),4.41-4.38(t,1H),4.10(d,2H),3.92(d,2H),3.22-3.16(m 2H),1.26-1.19(m,3H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對RORγ體外活性的測定
一、實驗材料及儀器
1. LanthaScreen® TR-FRET RORγ共啟動體系(Life Technologies)
2. RORγ LBD(AB Vector)
3. DMSO(SigmaAldrich)
4. 酶標儀(Tecan)
二、實驗步驟
採用LanthaScreen TR-FRET(時間分辨螢光能量共振轉移)RORγ共啟動體系篩選本發明的化合物對RORγ活性的調節。
首先配製完整緩衝液D(complete TR-FRET Coregulator)(Life Technologies)包含終濃度5mM DTT。DMSO終濃度為2%。將待測化合物在含有2% DMSO的完整緩衝液D中連續稀釋為2x終濃度，最高劑量為的60μm。10μl/孔加入384孔板的試驗孔(PerkinElmer)。每個檢測化合物在相同濃度下設置2個平行對照孔。準備4X RORγ LBD(AB Vector)。使用完整緩衝液D稀釋RORγ LBD濃度為1ng/μL。5μl/孔加入384孔測定板的試驗孔。陰性對照孔為5μL完整緩衝液D，無RORγ LBD。使用完全緩衝液D配製含有0.6μM螢光素-D22(4X)和8nM鋱(Tb)標記的抗GST抗體(4X)(Life Technologies)混合液，將5μL混合液加入到384孔板中。總反應體系為20μL。在振盪器上輕輕混勻該384孔板並在室溫下避光培育2-4小時。
使用Tecan Infinite M1000檢測螢光讀數，藉由GraphPad Prism 6.0軟體繪製發射波長520nm/495nm的比值與化合物濃度的對數曲線，計算待測化合物的EC50/IC50值。
本發明化合物對RORγ體外活性藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50/IC50值見表1。
結論：本發明化合物對RORγ體外活性具有明顯的促效作用，同時申請人發現環A鄰位基團的變化會改變其調節效果，當環A鄰位基團為位阻較小的基團(例如H)時的實施例17為反促效劑。
測試例2、本發明化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析活性測定
一、實驗材料及儀器
1. 人外周血單核細胞(PBMC)(Zenbio)
2. 淋巴細胞培養基(Zenbio)
3. TexMACS(Miltenyi Biotec)
4. 人Cytostim(Miltenyi Biotec)
5. 人IL-17酶聯免疫試劑盒(R & D系統)
6. CO2培養箱(Fisher Scientific)
7. 離心機(Fisher Scientific)
8. 96孔細胞培養板(Fisher Scientific)
9. 酶標儀(Tecan)
二、實驗步驟
將凍存的人外周血單核細胞(PBMC)在預熱的淋巴細胞培養基中快速復蘇，離心1000rpm，10min，除去細胞培養上清，將細胞輕輕懸浮於TexMACS培養基中，計數細胞。在細胞懸液中按比例加入T細胞啟動試劑cytostim(10μl/ml)，然後以1×105外周血單核細胞/孔的密度將細胞種植於96孔細胞培養板中。使用TexMACS培養基梯度稀釋待測化合物，分別加入各實驗孔中，每組2-3個平行孔。 準備只含細胞不含cytostim的陰性對照孔，以得到背景讀數。將細胞培養板放置於5%二氧化碳37℃培養箱培育3天。藥物處理3天後收取細胞培養上清液，離心去除懸浮物。然後使用IL-17A酶聯免疫試劑盒定量上清液中IL-17A。使用GraphPad Prism 6.0計算待測化合物的EC50值。
本發明化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析藉由以上的試驗進行測定，測得的EC50值見表2。
結論：本發明化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析活性具有明顯的調節作用。
藥物代謝動力學評價
測試例3、本發明化合物的小鼠藥物代謝動力學測試
1、摘要
以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌 胃給予實施例4化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例4化合物。
2.2 試驗動物
C57小鼠9隻為1組，雌性，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製
稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的吐溫80和90%生理鹽水配置成0.1mg/ml無色澄清透明液體。
2.4 給藥
C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為0.2ml/10g。
3、操作
小鼠灌胃給藥實施例4化合物，於給藥前及給藥後0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時採血0.1ml(每個時間點3只動物)，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25μl，加入內標溶液喜樹鹼80μl(100ng/mL)，乙腈200μl，渦旋混合5 分鐘，離心10分鐘(3600轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1μl進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：
結論：本發明化合物的藥物代謝吸收較好，具有藥物代謝動力學優勢。
藥效學評價
測試例4、RORγ促效劑在同種型MC38結腸直腸腫瘤小鼠模型的藥效
1．實驗目的
用MC38小鼠模型來評估實施例4化合物對MC38腫瘤生長的抑制作用。
2．實驗方法和實驗材料
2.1．實驗動物和飼養條件
實驗用雌性C57BL/6小鼠，購自Charles River Lab(美國)，購入時20-25克，7-9週齡。10隻/籠飼養，溫度23±1℃恒溫，濕度50~60%，自由進食進水。一切按照實驗動物護理和使用委員會(IACUC批准指南)進行護理和使用。 動物購進後，進行7天適應性飼養後開始實驗。
2.2．實驗藥品
實施例4化合物；抗鼠PD-1(CD279)抗體購自BioXcell(克隆RMP1-14；目錄編號BP0146)；IgG2a同型對照抗體購自BioXcell(克隆2A3；目錄編號BE0089)。
2.3．實驗設計和實驗方法
2.3.1. 動物分組：
小鼠適應性飼養後，分組如下：
2.3.2. 實驗方法：
實驗使用雌性C57BL/6小鼠(20-25克，7-9週齡)。藉由檢測同種型MC38結腸直腸腫瘤(Synta Pharmaceuticals) 在自交系C57BL/6小鼠的生長情況評估單獨施用實施例4化合物或實施例4化合物與抗鼠-PD-1抗體聯合施用的體內抗腫瘤活性。將五十萬(5×105)MC38細胞植入每隻小鼠的右側腹部皮下，待5天後當腫瘤生長至40-80mm3後，將小鼠隨機分組，每天施用實施例4化合物(30mg/kg)2次，連續給藥21天。在抗體單用或與實施例4化合物聯合施用治療實驗中，固定在第5、8、11、14天分別對攜帶MC38腫瘤的小鼠腹腔(i.p.)注射抗鼠PD-1(CD279)抗體(BioXcell)(5mg/kg)。對照組是載體CMC-Na藥劑配方與IgG2a同型對照抗體。
2.4. 資料表達：
用卡尺在三個維度中測量腫瘤體積，然後根據下式計算：腫瘤體積(mm3)=l×w×h×0.5236，其中，l表示腫瘤長度，w表示腫瘤的寬度，h表示腫瘤的高度，單位為毫米。腫瘤生長抑制率TGI%=100 x(TV對照-TV腫瘤)/(TV對照-TV初始)，其中TV對照=對照組的腫瘤體積；TV腫瘤=治療組的腫瘤體積；TV初始=5天時起始腫瘤體積。
3．結果和討論：
如第1圖所示，單獨施用30mg/kg實施例4化合物時，TGI為40%。單獨注射抗鼠PD-1(CD279)抗體(5mg/kg)時，TGI為51%。當與抗鼠PD-1單株抗體(5mg/kg)聯合施用時，實施例4化合物(30mg/kg)表現出協同效應(TGI為63%。這些資料表明了在同基因的MC38結腸直腸腫瘤模型中，單獨施用實施例4化合物表現出抑瘤活性，同時 實施例4化合物與PD-1抗體聯合施用表現出協同作用，這也表明實施例4化合物具有與RORγ啟動(而非抑制)一致的生物活性，為提高免疫治療的療效開闢了新途徑。

Claims (16)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中： 為雙鍵或單鍵；G 1、G 2和G 3相同或不同，且各自獨立地選自C、CH、CH 2或N；環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R 1相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R 2為鹵烷基；R 3選自烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自羥基、鹵素、烷基、烷氧基和胺基中的一個或多個取代基所取代； R 4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 5選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、NR 10R 11、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自羥基、鹵素、烷基、胺基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R 6相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R 7選自氫原子、烷基、鹵烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基視需要被選自鹵素、硝基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R 8和R 9相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R 10和R 11相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2或3；且t為0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或 其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：R a為氫原子或烷基； 、環A、G 1~G 3、R 1、R 4~R 7、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中： 、環A、G 1~G 3、R 1、R 4~R 7、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，環A選自苯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基和嗎啉基。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中： R 1、R 5~R 7、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽， 其中：R 1、R 5~R 7、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，R 1選自氫原子、鹵素和烷基。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，R 5選自烷基、NR 10R 11或環烷基，其中該烷基或環烷基各自獨立地視需要被選自羥基、鹵素、 烷基、胺基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R 10和R 11如申請專利範圍第1項中所定義。
  9. 如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，R 6為氫原子或鹵素。
  10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其中，R 7選自烷基、環烷基和鹵烷基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，其選自：
  12. 一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物，其進一步含有抗PD-1抗體。
  14. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽或申請專利範圍第12項中所述的醫藥組成物的用途，其用在製備ROR促效劑。
  15. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥 用的鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其作為ROR促效劑在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物。
  16. 一種申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式或其可藥用的鹽或申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的用途，其用在與抗PD-1抗體聯合在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018331125A1 (en) * 2017-09-12 2020-03-05 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Deuterium atom-substituted indole formamide derivative, preparation method therefor, and medical applications thereof
TW202043197A (zh) * 2019-01-04 2020-12-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 吲哚甲醯胺類衍生物的晶型及其製備方法
WO2020182109A1 (zh) * 2019-03-11 2020-09-17 江苏恒瑞医药股份有限公司 氘原子取代的吲哚甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法
JP2022550489A (ja) * 2019-09-30 2022-12-01 シャンハイ リテッド カンパニー，リミティド スルホ置換ビアリール化合物又はその塩並びにその調製方法及び使用
CN112745268B (zh) * 2019-10-31 2022-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE413375T1 (de) 2000-10-02 2008-11-15 Hoffmann La Roche Retinoide zur behandlung von emphysem
FR2863266B1 (fr) 2003-12-08 2006-01-27 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS RARs, UTILISATION EN MEDECINES HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
EP1692093B1 (en) 2003-12-08 2008-11-19 Galderma Research & Development Biphenyl derivatives useful as ligands that activate the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
US7476673B2 (en) 2003-12-30 2009-01-13 Allergan, Inc. Disubstituted chalcone oximes as selective agonists of RARγ retinoid receptors
FR2894960B1 (fr) 2005-12-15 2008-02-29 Galderma Res & Dev Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteurs rar-gamma
FR2894959B1 (fr) 2005-12-15 2008-02-29 Galderma Res & Dev Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma
FR2915993B1 (fr) 2007-05-11 2009-07-03 Galderma Res & Dev Nouveaux ligands agonistes des recepteurs pars, utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique.
JP2014532746A (ja) 2011-11-09 2014-12-08 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての、ｃｏ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
WO2014026328A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
PL2897939T3 (pl) * 2012-09-21 2017-08-31 Sanofi Pochodne amidu kwasu benzoimidazolo-karboksylowego do leczenia chorób metabolicznych i sercowo-naczyniowych
TW201605797A (zh) * 2013-12-10 2016-02-16 葛蘭馬克製藥公司 作為ror伽馬調節物的雙環雜芳基化合物
EA201691491A1 (ru) * 2014-04-16 2017-02-28 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Арильные и гетероарильные эфиры в качестве модуляторов ror-гамма
EP3209641A4 (en) 2014-05-05 2018-06-06 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease
HUE042335T2 (hu) 2014-10-14 2019-06-28 Vitae Pharmaceuticals Inc ROR-gamma dihidropirrolopiridin inhibitorai
EP3331876B1 (en) * 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
WO2017157332A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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ZA201908091B (en) 2021-08-25
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CA3068083A1 (en) 2019-01-10
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