BR112019026945A2 - derivado de indol-formamida, método de preparação para ele e seu uso em medicina - Google Patents

derivado de indol-formamida, método de preparação para ele e seu uso em medicina Download PDF

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Biao Lu
Wenjian Qian
Huaide DONG
Suxing Liu
Rumin Zhang
Feng He
Weikang Tao
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Abstract

A presente invenção refere-se a um derivado de indol-formamida, um método de preparação para ele e o seu uso em medicina. Em particular, a presente invenção refere-se a um derivado de indol-formamida, como mostrado na fórmula geral (I), um método de preparação para ele, uma composição farmacêutica contendo o derivado, e o seu uso como um agonista do ROR e o seu uso para prevenir e/ou tratar um tumor ou câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE INDOL-FORMAMIDA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO PARA ELE E SEU USO EM MEDICINA".
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção pertence ao campo da medicina e refere-se a um derivado de indol-formamida, a um método para a preparação do mesmo e a um uso dele na medicina. Em particular, a presente invenção refere-se a um derivado de indol-formamida de fórmula (I), um método para a sua preparação, uma composição farmacêutica que o compreende, um uso dele como um agonista do ROR e um uso dele na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O receptor órfão relacionado ao retinóide (ROR) é um membro da família de receptores nucleares e é também uma classe de fatores de transcrição dependentes de ligantes. Ele pode regular uma variedade de processos fisiológicos e bioquímicos, incluindo o desenvolvimento reprodutivo, o metabolismo, a regulação do sistema imunológico e similares (Mech Dev. 1998 Jan 70 (1-2: 147-53; EMBO J. 1998 jul 15, 17). 3867-77). A família de ROR inclui três tipos: RORα, RORβ e RORγ (Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004 Dec, 3 (4):395- 412), entre os quais o RORγ pode ser expresso em muitos tecidos, incluindo timo, fígado, rim, adiposo, músculo esquelético e similares (Immunity. 1998 Dec, 9 (6):797-806).
[003] O RORγ tem dois subtipos: RORγ1 e RORγt (RORγ2), entre os quais o RORγ1 é expresso em muitos tecidos, como timo, músculo, rim e fígado, enquanto o RORγt é meramente expresso nas células imunes (Eur J Immunol. 1999 Dec. 29(12):4072-80). Foi relatado na literatura que RORγt pode regular a sobrevivência das células T durante a diferenciação de células imunes e pode ativar e promover a diferenciação de células CD4+ e CD8+ em células T auxiliares 17 (Th17) e células T citotóxicas (Tc17) (J Immunol. 2014 Mar 15, 192(6):2564- 75). As células TH17 e Tc17 são uma classe de células efetoras que promovem a resposta inflamatória, melhoram a resposta imune adquirida e a resposta autoimune secretando a interleucina-17 (IL-17) e outros fatores inflamatórios, como a IL-21. Além disso, os estudos existentes mostraram que o crescimento do tumor transplantado pode ser significativamente inibido através do transplante de células Th17 e células Tc17 em camundongos portadores de tumor (J Immunol. 2010 Apr 15, 18 (8):4215-27). A Th17 também pode recrutar as células T CD8+ citotóxicas e as células exterminadoras naturais para entrar no microambiente do tumor, matando as células tumorais para um propósito antitumoral (Blood. 2009 Aug 6, 11 (6):1141-9; Clin Cancer Res. 2008 Jun 1, 14(11):3254-61). Portanto, é provável que a ativação do RORγt seja uma nova terapia antitumoral.
[004] Atualmente, as empresas farmacêuticas têm desenvolvido agonistas do RORγt, como o fármaco de pequenas moléculas LYC- 55716 desenvolvido pela Lycera Corp. Estudos pré-clínicos mostraram que o seu análogo LYC-54143 inibe o crescimento do tumor através de duas vias distintas e exibe uma atividade anticâncer superior. Em primeiro lugar, o LYC-54143 ativa o RORγt para regular a diferenciação das células Th17 e Tc17 através das vias tradicionais, promover a expressão de outras citocinas, como a IL-17, e aumentar a atividade das células T. Além disso, o RORγt ativado pode regular a expressão de vários genes no sistema imunológico, inibir a expressão de PD-1 nos receptores celulares de ponto de verificação, reduzindo com isso a imunossupressão e aumentando a atividade anticâncer (Oncoimmunology, 2016 Nov 4, 5(12): e1254854; ACS Chem Biol. 2016
Apr 15, 11(4):1012-8). Embora o LYC-55716 tenha entrado atualmente na fase clínica II, ainda existem muito poucos fármacos relacionados a esse objetivo e não há fármacos no mercado. Os pedidos de patente divulgados incluem, por exemplo, WO2015171558, WO2008152260, WO2007068580, WO2007068579, WO2005056516, WO2005056510, WO2005066116 e WO00228810. Ainda há uma necessidade de continuar a desenvolver agonistas do RORγt novos e mais eficientes, a fim de prover os pacientes com fármacos anticâncer novos e eficazes.
[005] Os inventores projetaram um composto de indol-formamida tendo uma estrutura representada pela fórmula (I) que exibe um efeito significativo de atuar como agonista do ROR. Durante o estudo dos agonistas de ROR, os inventores também descobriram que, no composto de fórmula (I) da presente invenção, as alterações do grupo orto do anel A podem alterar o seu efeito de regulação. Quando o grupo orto do anel A for um grupo tendo um pequeno impedimento estérico (como o H), o composto de fórmula (I) é um agonista inverso. Quando o grupo orto do anel A for um grupo tendo um grande impedimento estérico, por exemplo, haloalquila (como trifluormetila), alquila (como etila) e haloalcóxi (como trifluormetóxi), o composto de fórmula (I) é um agonista do ROR. A presente invenção também proporciona um teste farmacodinâmico, no qual o composto da presente invenção exibe uma boa atividade antitumoral quando administrado isoladamente. Além disso, o composto da presente invenção exibe um efeito sinérgico ao ser administrado em combinação com um anticorpo para PD-1, levando a uma nova maneira de melhorar a eficácia da imunoterapia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] O objetivo da presente invenção é proporcionar um composto de fórmula (I):
ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em que: é uma ligação dupla ou ligação simples; G1, G2 e G3 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C, CH, CH2 e N; o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila; cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi e hidroxialquila; R2 é uma haloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, halogênio, ciano, amino, nitro, hidróxi, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, a haloalquila, a cicloalquila, a heterociclila, a arila e a heteroarila são, cada uma, independentemente substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, alquila, alcóxi e amino; cada R4 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, amino, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, NR10R11, arila e heteroarila, em que a alquila, a cicloalquila, a heterociclila, a arila e a heteroarila são, cada uma, independentemente substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, alquila, amino, cicloalquila e heterociclila; cada R6 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila e heterociclila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, cicloalquila e heterociclila; R8 e R9 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi e hidroxialquila; R10 e R11 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, amino, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0, 1, 2 ou 3; e t é 0, 1, 2 ou 3.
[007] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II): em que: Ra é hidrogênio ou alquila; , anel A, G1~G3, R1, R4~R7, n, s e t são como definidos na fórmula (I).
[008] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II): em que: , anel A, G1~G3, R1, R4~R7, n, s e t são como definidos na fórmula (I).
[009] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (I') abaixo:
anel A, R1~R9, n, s e t são como definidos na fórmula (I).
[0010] Em outra modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (II) é um composto de fórmula (II') abaixo: anel A, R1, R4~R7, n, s e t são como definidos na fórmula (II).
[0011] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridila, imidazolila, pirazolila e morfolinila.
[0012] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), é selecionado a partir do grupo que consiste em , , , , , , e .
[0013] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III):
em que: R1, R5~R7, n e t são como definidos na fórmula (I).
[0014] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IV): em que: R1, R5~R7, n e t são como definidos na fórmula (I).
[0015] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila.
[0016] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, NR10R11 e cicloalquila, em que a alquila e a cicloalquila são, cada uma, independentemente substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, alquila, amino, cicloalquila e heterociclila; R10 e R11 são como definidos na fórmula (I).
[0017] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em etila, ciclopropila, ciclopropilmetila e -NH-ciclopropila.
[0018] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), R6 é hidrogênio ou halogênio.
[0019] Em uma modalidade preferida da presente invenção, no composto de fórmula (I), R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila e haloalquila.
[0020] Os compostos típicos de fórmula (I) incluem, porém não estão limitados ao: Exemplo Estrutura e nome do composto Nº.
1 N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-isopropil-2-(2- (trifluormetil)benzil)-1H-indol-5-carboxamida 1 2 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 2 3 (S)-2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5- carboxamida 3
(R)-2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5- carboxamida 4
5 (R)-2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-6-flúor-1-(2-fluoretil)-1H- indol-5-carboxamida 5
6 (R)-2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-ciclopropil-N-(1- (4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-6-flúor-1H-indol-5- carboxamida 6
7 N-((R)-1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)- 2-((3-(trifluormetil)morfolino)metil)-1H-indol-5- carboxamida 7
(R)-1-Ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)- 6-flúor-2-((3-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)metil)- 1H-indol-5-carboxamida 8
9 (R)-N-(1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-6-flúor-1-(2- fluoretil)-2-((3-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il)metil)-1H-indol-5-carboxamida 9
10 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-isopropil-1H-indol-5- carboxamida 10
11 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-ciclopropil-N-(1- (4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1H-indol-5- carboxamida 11
(R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(N- ciclopropilsulfamoil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H- indol-5-carboxamida 12
13 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- ((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2- fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 13
14 (R)-N-(1-(4-((Ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-hidroxietil)- 2-(4-flúor-2-(trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol- 5-carboxamida 14
15 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- (ciclopropilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H- indol-5-carboxamida 15
(R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-metoxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5- carboxamida 16 ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
[0021] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele ou mistura deles ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se refere a um método para preparar a composição farmacêutica, compreendendo uma etapa de mistura do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele com o(s) veículo(s), diluente(s) ou excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(is), Em uma modalidade da presente invenção, a composição farmacêutica compreende ainda um anticorpo anti-PD-1, preferivelmente um anticorpo anti-PD-1 de camundongo.
[0022] A presente invenção refere-se ainda a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou da composição farmacêutica que o compreende na preparação de um agonista do ROR.
[0023] A presente invenção refere-se ainda a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou da composição farmacêutica que o compreende como um agonista do ROR na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer.
[0024] A presente invenção refere-se ainda a um uso do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele (como um agonista do ROR), ou da composição farmacêutica que o compreende, em combinação com um anticorpo anti-PD-1 na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer.
[0025] A presente invenção refere-se ainda ao composto de fórmula (I), ou a um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou à composição farmacêutica que o compreende, para uso como um medicamento.
[0026] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou a um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou à composição farmacêutica que o compreende, para uso como um agonista do ROR.
[0027] A presente invenção também se refere ao composto de fórmula (I), ou a um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou à composição farmacêutica que o compreende, para uso como um agonista do ROR na prevenção e/ou no tratamento de tumor ou câncer.
[0028] A presente invenção também se refere à combinação do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou a composição farmacêutica que o compreende e um anticorpo anti-PD-1, para uso na prevenção e/ou no tratamento de tumor ou câncer.
[0029] A presente invenção também se refere a um método para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer, compreendendo uma etapa de administrar a um paciente que necessita dele uma dose terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou da composição farmacêutica que o compreende como um agonista do ROR.
[0030] A presente invenção também se refere a um método para prevenir e/ou tratar tumor ou câncer, compreendendo uma etapa de administrar a um paciente que necessita dele uma dose terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele, ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, ou da composição farmacêutica que o compreende e um anticorpo anti-PD-1.
[0031] A composição farmacêutica que contém o ingrediente ativo pode estar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo, um comprimido, pastilha, pastilha expectorante, suspensão aquosa ou oleosa, pó ou grânulo dispersável, emulsão, cápsula dura ou mole, xarope ou elixir. Uma composição oral pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a preparação de composição farmacêutica. Essa composição pode conter um ou mais ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e conservantes, a fim de proporcionar uma formulação farmacêutica agradável e palatável. O comprimido contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes não tóxicos e farmaceuticamente aceitáveis, adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser excipientes inertes, agentes de granulação, agentes de desintegração, aglutinantes e lubrificantes. O comprimido pode ser não revestido ou revestido por meio de uma técnica conhecida para mascarar o sabor do fármaco ou retardar a desintegração e a absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, proporcionando com isso a liberação contínua durante um longo período.
[0032] Uma formulação oral também pode ser proporcionada como cápsulas gelatinosas moles, nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte ou o ingrediente ativo é misturado com um veículo solúvel em água ou um meio oleoso.
[0033] Uma suspensão aquosa contém o ingrediente ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa. Tais excipientes são agentes de suspensão, dispersantes ou agentes molhantes. A suspensão aquosa também pode conter um ou mais conservantes, um ou mais corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais adoçantes.
[0034] Uma suspensão de óleo pode ser formulada suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal ou óleo mineral. A suspensão de óleo pode conter um espessante. Os adoçantes e os agentes aromatizantes acima mencionados podem ser adicionados para proporcionar uma formulação palatável. Estas composições podem ser conservadas adicionando um antioxidante.
[0035] A composição farmacêutica da presente invenção também pode estar na forma de uma emulsão de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral ou uma mistura deles. Os agentes emulsificantes adequados podem ser os fosfolipídios que ocorrem naturalmente. A emulsão também pode conter um agente adoçante, agente aromatizante, conservante e antioxidante. Essa formulação também pode conter um emoliente, conservante, corante e antioxidante.
[0036] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril. Os veículos ou solventes aceitáveis que podem ser usados são a água, a solução de Ringer ou a solução isotônica de cloreto de sódio. A formulação injetável estéril pode ser uma microemulsão estéril injetável de óleo em água, na qual o ingrediente ativo é dissolvido na fase oleosa. A solução ou a microemulsão injetável pode ser introduzida na corrente sanguínea de um paciente por injeção local em bolo. Alternativamente, a solução e a microemulsão são preferivelmente administradas de uma maneira que mantém uma concentração circulante constante do composto da presente invenção. Para manter esta concentração constante, pode ser utilizado um dispositivo de administração intravenosa contínua. Um exemplo desse dispositivo é a bomba de injeção intravenosa Deltec CADD-PLUS. TM. 5400.
[0037] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril para a administração intramuscular e subcutânea. Essa suspensão pode ser formulada com dispersantes ou agentes molhantes e agentes de suspensão adequados, conforme descrito acima, de acordo com técnicas conhecidas. A formulação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril preparada em um diluente ou solvente não tóxico, parenteralmente aceitável. Além disso, os óleos fixos estéreis podem ser facilmente utilizados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse fim, qualquer óleo fixo misturado pode ser usado. Além disso, os ácidos graxos também podem ser usados para preparar as injeções.
[0038] O composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um supositório para a administração retal. Estas composições farmacêuticas podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que seja sólido nas temperaturas comuns, porém líquido no reto, derretendo com isso no reto para liberar o fármaco.
[0039] É bem sabido pelos especialistas na técnica que a dosagem de um fármaco depende de uma variedade de fatores, incluindo, porém não limitados aos, seguintes fatores: atividade de um composto específico, idade do paciente, peso do paciente, saúde geral do paciente, comportamento do paciente, dieta do paciente, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e similares. Além disso, o tratamento ideal, tal como o modo de tratamento, a dose diária do composto de fórmula (I) ou o tipo de sal farmaceuticamente aceitável dele, pode ser verificado por regimes terapêuticos tradicionais.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0040] Salvo indicação em contrário, os termos usados no relatório descritivo e nas reivindicações têm os significados descritos abaixo.
[0041] O termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto alifático saturado, que é um grupo de cadeia reta ou ramificada compreendendo 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente uma alquila com 1 a 12 átomos de carbono e mais preferivelmente uma alquila com 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n- pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4- metilpentila, 2,3-dimetilbutila, n-heptila, 2-metil-hexila, 3-metil-hexila, 4- metil-hexila, 5-metil-hexila, 2,3-dimetilpentila, 2,4-dimetilpentila, 2,2- dimetilpentila, 3,3-dimetilpentila, 2-etilpentila, 3-etilpentila, n-octila, 2,3-
dimetil-hexila, 2,4-dimetil-hexila, 2,5-dimetil-hexila, 2,2-dimetil-hexila, 3,3-dimetil-hexila, 4,4-dimetil-hexila, 2-etil-hexila, 3-etil-hexila, 4-etil- hexila, 2-metil-2-etilpentila, 2-metil-3-etilpentila, n-nonila, 2-metil-2-etil- hexila, 2-metil-3-etil-hexila, 2,2-dietilpentila, n-decila, 3,3-dietil-hexila, 2,2-dietil-hexila e seus vários isômeros ramificados. Mais preferivelmente, o grupo alquila é uma alquila inferior com 1 a 6 átomos de carbono, e os exemplos não limitativos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, n-hexila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- trimetilpropila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 1,3- dimetilbutila, 2-etilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 2,3-dimetilbutila e semelhantes. O grupo alquila pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de ligação disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0042] O termo "alcóxi" refere-se a um grupo -O-(alquil) ou -O- (cicloalquila não substituída), em que a alquila e a cicloalquila são como definidas acima. Os exemplos não limitativos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo- hexilóxi. O alcóxi pode ser opcionalmente substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila,
heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0043] O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 3 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 3 a 12 átomos de carbono e mais preferivelmente 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitativos de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo- hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptatrienila, ciclo-octila e semelhantes. A cicloalquila policíclica inclui uma cicloalquila com um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0044] O termo "espiro cicloalquila" refere-se a um grupo policíclico de 5 a 20 elementos, com anéis individuais ligados através de um átomo de carbono compartilhado (chamado um átomo espiro), em que os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis possui um sistema de elétrons π conjugado. A espiro cicloalquila é preferivelmente uma espiro cicloalquila com 6 a 14 elementos e mais preferivelmente uma espiro cicloalquila com 7 a 10 elementos. De acordo com o número dos átomos espiro compartilhados entre os anéis, a espiro cicloalquila pode ser dividida em monoespiro cicloalquila, diespiro cicloalquila ou poliespiro cicloalquila, e a espiro cicloalquila é preferivelmente uma monoespiro cicloalquila ou diespiro cicloalquila e, mais preferivelmente uma monoespiro cicloalquila com 4 elementos/4 elementos, 4 elementos/5 elementos, 4 elementos/6 elementos, 5 elementos/5 elementos ou 5 elementos/6 elementos. Os exemplos não limitativos de espiro cicloalquila incluem: .
[0045] O termo "cicloalquila fundida" refere-se a um grupo policíclico todo de carbono com 5 a 20 elementos, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis possui um sistema de elétrons π completamente conjugado. A cicloalquila fundida é preferivelmente uma cicloalquila fundida com 6 a 14 elementos e mais preferivelmente uma cicloalquila fundida com 7 a 10 elementos. De acordo com o número de anéis com elementos, a cicloalquila fundida pode ser dividida em cicloalquila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a cicloalquila fundida é preferivelmente uma cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica e, mais preferivelmente, uma cicloalquila fundida bicíclica com 5 elementos/5 elementos ou 5 elementos/6 elementos. Os exemplos não limitativos de cicloalquila fundida incluem: .
[0046] O termo "cicloalquila em ponte" refere-se a um grupo policíclico todo de carbono com 5 a 20 elementos, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos de carbono não ligados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis possui um sistema de elétrons π completamente conjugado. A cicloalquila em ponte é preferivelmente uma cicloalquila em ponte com 6 a 14 elementos e mais preferivelmente uma cicloalquila em ponte com 7 a 10 elementos. De acordo com o número de anéis com elementos, a cicloalquila em ponte pode ser dividida em cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a cicloalquila em ponte é preferivelmente uma cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica e, mais preferivelmente, uma cicloalquila em ponte bicíclica ou tricíclica. Os exemplos não limitativos de cicloalquila em ponte incluem:
[0047] O anel de cicloalquila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura de origem é a cicloalquila. Os exemplos não limitativos incluem indanila, tetra- hidronaftila, benzociclo-heptila e similares. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0048] O termo "heterociclila" refere-se a um grupo hidrocarboneto monocíclico ou policíclico, saturado ou parcialmente insaturado, com 3 a 20 elementos, em que um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), porém excluindo -O-O-, -O-S- ou -S- S- no anel, com os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono. De preferência, a heterociclila possui 3 a 12 átomos no anel, em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; mais preferivelmente, 3 a 8 átomos no anel, em que 1 a 3 átomos são heteroátomos; e mais preferivelmente 3 a 6 átomos no anel, em que 1 a 2 átomos são heteroátomos. Os exemplos não limitativos de heterociclila monocíclica incluem pirrolidinila, imidazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, di- hidroimidazolila, di-hidrofuranila, di-hidropirazolila, di-hidropirrolila,
piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila, piranila e semelhantes e preferivelmente piperidinila, piperazinila ou morfolinila. A heterociclila policíclica inclui uma heterociclila tendo um anel espiro, anel fundido ou anel em ponte.
[0049] O termo "espiro heterociclila" refere-se a um grupo heterociclila policíclica de 5 a 20 elementos, com anéis individuais ligados através de um átomo compartilhado (chamado um átomo espiro), em que um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono, onde os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis possui um sistema de elétrons π completamente conjugado. A espiro heterociclila é de preferência uma espiro heterociclila de 6 a 14 elementos e mais preferivelmente uma espiro heterociclila de 7 a 10 elementos. De acordo com o número dos átomos espiro compartilhados entre os anéis, a espiro heterociclila pode ser dividida em monoespiro heterociclila, diespiro heterociclila ou poliespiro heterociclila, e a espiro heterociclila é preferivelmente uma monoespiro heterociclila ou diespiro heterociclila e, mais preferivelmente, uma monoespiro heterociclila de 3 elementos/6 elementos, 4 elementos/4 elementos, 4 elementos/5 elementos, 4 elementos/6 elementos, 5 elementos/5 elementos ou 5 elementos/6 elementos. Os exemplos não limitativos de espiro heterociclila incluem: .
[0050] O termo "heterociclila fundida" refere-se a um grupo heterociclila policíclica com 5 a 20 elementos, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis possui um sistema de elétrons π completamente conjugado e em que um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono. A heterociclila fundida é preferivelmente uma heterociclila fundida com 6 a 14 elementos e mais preferivelmente uma heterociclila fundida com 7 a 10 elementos. De acordo com o número de anéis com elementos, a heterociclila fundida pode ser dividida em heterociclila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila fundida é preferivelmente uma heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica e, mais preferivelmente, uma heterociclila fundida bicíclica com 5 elementos/5 elementos ou 5 elementos/6 elementos. Os exemplos não limitativos de heterociclila fundida incluem:
O H N N N N N O N H H H N N O N N N N N N N O O
H e .
[0051] O termo "heterociclila em ponte" refere-se a um grupo heterociclila policíclica com 5 a 14 elementos, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos não ligados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, porém nenhum dos anéis possui um sistema de elétrons π completamente conjugados, e em que um ou mais átomos no anel são heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um número inteiro de 0 a 2), com os átomos restantes no anel sendo átomos de carbono.
A heterociclila em ponte é preferivelmente uma heterociclila em ponte com 6 a 14 elementos e mais preferivelmente uma heterociclila em ponte com 7 a 10 elementos. De acordo com o número de anéis com elementos, a heterociclila em ponte pode ser dividida em heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila em ponte é preferivelmente uma heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica e, mais preferivelmente, uma heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica. Os exemplos não limitativos de heterociclila em ponte incluem:
[0052] O anel de heterociclila pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura de origem é a heterociclila. Os seus exemplos não limitativos incluem:
H H H O N N N N
O O S e similar.
[0053] A heterociclila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0054] O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico ou um anel fundido policíclico todo de carbono, com 6 a 14 elementos (ou seja, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema) tendo um sistema de elétrons π conjugado, de preferência arila com 6 a 10 elementos, por exemplo, fenila e naftila. A arila é mais preferivelmente a fenila. O anel de arila pode ser fundido ao anel de heteroarila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura de origem é o anel de arila. Os seus exemplos não limitativos incluem:
O N N N O O H H H N H N N N N O N O O N S H
N N O O e .
[0055] A arila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0056] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema heteroaromático de 5 a 14 elementos tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, S e N. A heteroarila é de preferência uma heteroarila de 5 a 10 elementos tendo 1 a 3 heteroátomos, mais preferivelmente uma heteroarila de 5 ou 6 elementos tendo 1 a 2 heteroátomos; de preferência, por exemplo, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, tiadiazolila, pirazinila e similares, de preferência imidazolila, tetrazolila, piridila, tienila, pirazolila, pirimidinila,
tiazolila e mais preferivelmente piridila,. O anel de heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, heterociclila ou cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura de origem é o anel de heteroarila. Os seus exemplos não limitativos incluem:
O N N N N N O N N N O H H
N N N N S N e .
[0057] O heteroarila pode ser opcionalmente substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquiltio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.
[0058] O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios, em que a alquila é como definida acima.
[0059] O termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios, em que o alcóxi é como definido acima.
[0060] O termo "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila substituído por hidróxi(s), em que a alquila é como definida acima.
[0061] O termo "hidróxi" refere-se a um grupo -OH.
[0062] O termo "halogênio" refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0063] O termo "amino" refere-se a um grupo -NH2.
[0064] O termo "ciano" refere-se a um grupo -CN.
[0065] O termo "nitro" refere-se a um grupo -NO2.
[0066] O termo "oxo" refere-se a um grupo =O.
[0067] O termo "carbonila" refere-se a um grupo C=O.
[0068] O termo "carbóxi" refere-se a um grupo -C(O)OH.
[0069] O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um grupo - C(O)O(alquila) ou -C(O)O(cicloalquila), em que a alquila e a cicloalquila são como definidas acima.
[0070] O termo "halogeneto de acila" refere-se a um composto contendo um grupo -C(O)-halogênio.
[0071] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrita subsequentemente pode, porém não necessita, ocorrer, e essa descrição inclui a situação em que o evento ou a circunstância ocorre ou não. Por exemplo, "a heterociclila opcionalmente substituída por uma alquila" significa que um grupo alquila pode estar, porém não necessita estar, presente e essa descrição inclui a situação da heterociclila sendo substituída por uma alquila e a heterociclila não sendo substituída por uma alquila.
[0072] "Substituído(s)" refere-se a um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo, preferivelmente até 5, e mais preferivelmente 1 a 3 átomos de hidrogênio, independentemente substituídos por um número correspondente de substituintes. É óbvio que os substituintes existem apenas na sua possível posição química. O especialista na técnica é capaz de determinar se a substituição é possível ou impossível por experimentos ou teoria, sem gastar esforços excessivos. Por exemplo, a combinação de amino ou hidróxi tendo átomos livres de hidrogênio e carbono com ligações insaturadas (como olefínicas) pode ser instável.
[0073] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção ou seus sais ou pró-medicamentos fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis com outros componentes químicos e outros componentes, tais como os veículos e os excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito da composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, o que é útil para a absorção do ingrediente ativo de modo a mostrar atividade biológica.
[0074] Um "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal do composto da presente invenção, que é seguro e eficaz em mamíferos e tem a atividade biológica desejada.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0075] A Figura 1 mostra o efeito do composto do Exemplo 4 administrado sozinho ou em combinação com um anticorpo anti-PD-1 de camundongo sobre o crescimento do tumor colorretal MC38 nos camundongos C57BL/6.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0076] A presente invenção será ainda descrita com referência aos exemplos a seguir, porém os exemplos não devem ser considerados como limitando o escopo da presente invenção.
EXEMPLOS
[0077] As estruturas dos compostos foram identificadas por ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou espectrometria de massa (MS). Os deslocamentos da RMN () são dados em 10-6 (ppm). A RMN foi determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes para a determinação foram o sulfóxido de dimetila deuterado (DMSO- d6), o clorofórmio deuterado (CDCl3) e o metanol deuterado (CD3OD), e o padrão interno foi o tetrametilsilano (TMS).
[0078] A MS foi determinada por um espectrômetro de massa FINNIGAN LCQAd (ESI) (fabricante: Thermo, tipo: Finnigan LCQ Advantage MAX).
[0079] A cromatografia líquida de alta performance (HPLC) foi determinada em um cromatógrafo líquido de alta pressão Agilent 1200DAD (coluna cromatográfica Sunfire C18 150 × 4,6 mm) e um cromatógrafo líquido de alta pressão Waters 2695-2996 (coluna cromatográfica Gimini C18 150 × 4,6 mm).
[0080] A análise por HPLC quiral foi determinada em um LC-10A vp (Shimadzu) ou SFC-analytical (Berger Instruments Inc.).
[0081] A placa de sílica gel Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 foi usada como a placa de cromatografia em camada fina sobre sílica gel (TLC). A dimensão da placa de sílica gel usada na TLC era 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de sílica gel usada na purificação do produto era 0,4 mm a 0,5 mm.
[0082] A sílica gel Yantai Huanghai de malha 200 a 300 foi em geral usada como um veículo para a cromatografia em coluna.
[0083] O Prep Star SD-1 (Varian Instruments Inc.) ou o SFC- multigram (Berger Instruments Inc.) foi usado para a cromatografia em coluna preparativa quiral.
[0084] O instrumento de preparação rápida CombiFlash usado foi o Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
[0085] As taxas médias de inibição da quinase e os valores de IC50 foram determinados por um ELISA NovoStar (BMG Co., Alemanha).
[0086] Os materiais de partida conhecidos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos na técnica ou podem ser adquiridos da ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dari chemical Company ou Shanghai Bide Pharmatech Ltd. etc.
[0087] Salvo indicação em contrário, as reações foram realizadas sob atmosfera de argônio ou atmosfera de nitrogênio.
[0088] A "atmosfera de argônio" ou a "atmosfera de nitrogênio" significa que um frasco de reação está equipado com um balão de argônio ou nitrogênio (cerca de 1 L).
[0089] A "atmosfera de hidrogênio" significa que um frasco de reação está equipado com um balão de hidrogênio (cerca de 1 L).
[0090] As reações de hidrogenação pressurizadas foram realizadas em um instrumento de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio Qinglan QL-500 ou um instrumento de hidrogenação HC2- SS.
[0091] Nas reações de hidrogenação, o sistema de reação foi submetido ao vácuo e enchido com hidrogênio, e a operação acima foi repetida três vezes.
[0092] O reator de micro-ondas do tipo CEM Discover-S 908860 foi usado em reações de micro-ondas.
[0093] Salvo indicação em contrário, a solução refere-se a uma solução aquosa.
[0094] Salvo indicação em contrário, a temperatura da reação é a temperatura ambiente de 20°C a 30°C.
[0095] O processo de reação nos exemplos foi monitorado por cromatografia em camada fina (TLC). O solvente revelador usado nas reações, o sistema de eluente na cromatografia em coluna e o sistema de solventes reveladores na cromatografia em camada fina para a purificação dos compostos incluíram: A: sistema de diclorometano/metanol e B: sistema de n-hexano/acetato de etila. A razão do volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos, e uma pequena quantidade de reagente alcalino, como a trietilamina, ou reagente ácido, como o ácido acético, também pode ser adicionada para ajuste. Exemplo 1 N-(1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-isopropil-2-(2-(trifluormetil)benzil)- 1H-indol-5-carboxamida 1
Etapa 1 2-(2-(Trifluormetil)benzil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 1c
[0096] O 1H-indol-5-carboxilato de metila 1b (400 mg, 2,29 mmols), o 1-(bromometil)-2-(trifluormetil)benzeno 1a (574 mg, 2,4 mmols), o cloreto de bis(acetonitrila)paládio(II) (118 mg, 0,46 mmol), o biciclo[2.2.1]-2-hepteno (429 mg, 4,6 mmols) e o bicarbonato de sódio (384 mg, 4,6 mmols) foram adicionados a 10 mL de N,N- dimetilacetamida. A solução de reação foi aquecida para 70°C e agitada durante 16 horas, sob uma atmosfera de argônio. Após o término da reação, a solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e solução saturada de cloreto de sódio sucessivamente, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B para obter o composto do título 1c (570 mg, rendimento: 74,9%). Etapa 2 1-Isopropil-2-(2-(trifluormetil)benzil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 1d
[0097] O composto 1c (500 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em 15 mL de N,N-dimetilformamida. A solução foi adicionada com hidreto de sódio a 60% (120 mg, 3,0 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução de reação foi então adicionada com o 2- iodopropano (1,02 g, 6,0 mmols) e reagiu em um tubo de reação vedado a 70°C por 16 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água uma vez, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de solventes reveladores B para obter o composto do título 1d (80 mg, rendimento: 14,2%). Etapa 3 Ácido 1-isopropil-2-(2-(trifluormetil)benzil)-1H-indol-5-carboxílico 1e
[0098] O composto 1d (80 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em um solvente misto de 5 mL de metanol e 2 mL de tetraidrofurano. A solução foi adicionada com 3 mL de solução de hidróxido de sódio a 4N e agitada a 60°C por uma hora. A solução de reação foi neutralizada com ácido clorídrico concentrado, adicionada com água e extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 1e (70 mg), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação. Etapa 4 N-(1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-isopropil-2-(2-(trifluormetil)benzil)- 1H-indol-5-carboxamida 1
[0099] O 2-amino-2-(4-etilsulfonilfenil)etanol 1f (67 mg, 0,29 mmol, preparado de acordo com o método divulgado no pedido de patente "WO2016061160"), o composto bruto 1e (70 mg, 0,193 mmol), o cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbonildi-imida (56 mg, 0,29 mmol), o 1-hidroxibenzotriazol (40 mg, 0,29 mmol) e a trietilamina (101 mg, 1 mmol) foram adicionados a 10 mL de diclorometano. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente A, para obter o composto do título 1 (40 mg, rendimento: 36,0%).
[00100] MS m/z (ESI): 573,5 [M+1].
[00101] RMN 1H (400 HMz, CDCl3)  8,12 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,14- 7,09 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 5,41-5,37 (m, 1H), 4,49-4,42 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,14 (q, 2H), 2,37 (brs, 1H), 1,52 (d, 6H), 1,32 (t, 3H). Exemplo 2 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)- 1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 2 Etapa 1 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 2b
[00102] O composto 1b (7 g, 39,96 mmols) e o 1-(bromometil)-4- cloro-2-(trifluormetil)benzeno 2a (13,11 g, 47,95 mmols) foram dissolvidos em 200 mL de N,N-dimetilacetamida. Em seguida, foram adicionados o cloreto de bis(acetonitrila)paládio(II) (2,07 g, 7,99 mmols), o biciclo[2.2.1]-2-hepteno (3,76 g, 39,96 mmols) e o carbonato de sódio
(8,47 g, 79,92 mmols). A solução de reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 17 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 2b (13 g, rendimento: 88,47%).
[00103] MS m/z (ESI): 368,1 [M+1]. Etapa 2 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 2c
[00104] O composto 2b (0,3 g, 815,77 µmols) e o 1-bromo-2- fluoretano (310,7 mg, 2,45 mmols) foram dissolvidos em 10 mL de N,N- dimetilformamida. A solução de reação foi adicionada com o carbonato de césio (797,38 mg, 2,45 mmols) e reagiu sob uma condição de micro- ondas a 100°C por uma hora. A solução de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B para obter o composto do título 2c (0,25 g, rendimento: 74,06%).
[00105] MS m/z (ESI): 414,1 [M+1]. Etapa 3 Ácido 2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5- carboxílico 2d
[00106] O composto 2c (0,25 g, 604,17 µmol) foi dissolvido em 20 mL de metanol. A solução foi adicionada com 1,5 mL de solução de hidróxido de sódio a 4N e agitada sob refluxo durante uma hora. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e adicionada, gota a gota, com o ácido clorídrico a 1M para ajustar o pH para 3~4. A solução de reação foi adicionada com 20 mL de água e 20 mL de acetato de etila e extraída com acetato de etila (20 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente A, para obter o composto do título 2d (0,24 g, rendimento: 99,4%).
[00107] MS m/z (ESI): 400,1 [M+1]. Etapa 4 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)- 1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 2
[00108] O composto 2d (10 mg, 25,01 µmol) foi dissolvido em 2 mL de N,N-dimetilformamida. Foram adicionados o composto 1f (8,67 mg, 37,83 μmol) e a N,N-di-isopropiletilamina (6,47 mg, 50,03 μmol), seguidos pelo hexafluorfosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (11,77 mg 50,03 μmol). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance, para obter o composto do título 2 (7,9 mg, rendimento: 51,7%).
[00109] MS m/z (ESI): 611,5 [M+1].
[00110] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,13 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,40-5,38 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H), 4,57-4,56 (m, 1H), 4,37-4,35 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,30-4,31 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 3H). Exemplo 3, 4
[00111] (S)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 3
[00112] (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4- (etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 4
[00113] O composto 2 (120 mg, 0,197 mmol) foi separado de modo quiral (condições de separação: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 cm de D.I. × 25 cm de Comprimento, 5 µm, fase móvel: dióxido de carbono/etanol/dietilamina = 60/40/0,05 (v/v/v), vazão: 50 g/min). As frações correspondentes foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para obter o composto do título 3 (52 mg) e o composto do título 4 (52 mg). Composto 3:
[00114] MS m/z (ESI): 610,9 [M+1].
[00115] Análise por HPLC quiral: tempo de retenção 7,882 minutos, pureza quiral: 100% (coluna cromatográfica: Lux Amylose-1 (AD) 4,6 × 150 mm, 5 μm (equipada com uma coluna de proteção); fase móvel: n- hexano/etanol (contendo 0,1% de dietilamina) = 60/40 (v/v)).
[00116] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,13 (s, 1H), 7,93-7,90 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 5,40-5,38 (m, 1H), 4,70-4,68 (m, 1H), 4,57-4,56 (m, 1H), 4,37-4,35 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,31-4,30 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,16-3,11 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 3H). Composto 4:
[00117] MS m/z (ESI): 611,0 [M+1].
[00118] Análise por HPLC quiral: tempo de retenção 11,747 minutos, pureza quiral: 100% (coluna cromatográfica: Lux Amilose-1 (AD) 4,6 × 150 mm, 5 μm (equipada com uma coluna de proteção); fase móvel: n- hexano/etanol (contendo 0,1% de dietilamina) = 60/40 (v/v)).
[00119] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,12 (s, 1H), 7,93-7,91 (m, 2H), 7,76-7,74 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,37-7,35 (m,
1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,39-5,38 (m, 1H), 4,70-4,69 (m, 1H), 4,59-4,56 (m, 1H), 4,37-4,36 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,31-4,30 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,17-3,11 (m, 2H), 2,33 (brs, 1H), 1,34-1,30 (m, 3H). Exemplo 5 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-6-flúor-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 5 Etapa 1 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-6-flúor-1H-indol-5-carboxilato de metila 5b
[00120] O 6-Flúor-1H-indol-5-carboxilato de metila 5a (500 mg, 2,59 mmols), o composto 2a (1,06 g, 88 mmols), o cloreto de bis(acetonitrila)paládio(II) (67,15 mg, 258,83 μmol), o biciclo[2,2,1]-2- hepteno (487,40 mg, 5,18 mmols) e o carbonato de potássio (714,38 mg, 5,18 mmols) foram adicionados a 20 mL de N,N-dimetilacetamida. A solução de reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi vertido em água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 5b (600 mg, rendimento: 60,1%).
[00121] MS m/z (ESI): 386,1 [M+1]. Etapa 2 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-6-flúor-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 5c
[00122] O composto 5b (100 mg, 259,24 µmol), o 1-flúor-2-iodo- etano (67,64 mg, 388,86 µmol) e o carbonato de césio (254,32 mg, 777,72 µmol) foram adicionados a 5 mL de acetonitrila. A solução de reação foi reagida sob uma condição de micro-ondas a 100°C por uma hora. A solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 5c (80 mg, rendimento: 71,5%).
[00123] MS m/z (ESI): 432,1 [M+1]. Etapa 3 Ácido 2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-6-flúor-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5- carboxílico 5d
[00124] O composto 5c (80 mg, 185,28 µmol) e o hidróxido de sódio (37,05 mg, 926,39 µmol) foram adicionados a um solvente misto de 6 mL de metanol e 0,5 mL de água. A solução de reação foi agitada a 60°C durante duas horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi adicionado, gota a gota, com o ácido clorídrico diluído a 1M para ajustar o pH para ~3. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 5d (50 mg), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação.
[00125] MS m/z (ESI): 418,0 [M+1]. Etapa 4 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-6- flúor-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 5
[00126] O (R)-2-amino-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol 5e (16,47 mg, 71,81 μmol, preparado de acordo com o método divulgado no pedido de patente "WO2016061160"), o composto bruto 5d (30 mg, 71,81 μmol), o cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbonildi-imida (20,57 mg, 107,72 μmol), o 1-hidroxibenzotriazol (16,39 mg, 107,72 μmol) e a N,N- di-isopropiletilamina (27,84 mg, 215,43 μmol) foram adicionados a 3 mL de N,N-dimetilformamida. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 5 (19 mg, rendimento: 42,1%).
[00127] MS m/z (ESI): 629,5 [M+1].
[00128] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,26 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,72- 7,60 (m, 4H), 7,42 (d, 1H), 7,11-7,03 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,41-5,39 (m, 1H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,27-4,19 (m, 4H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 2H), 2,35 (s largo, 1H), 1,30-1,27 (m, 3H). Exemplo 6 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-6-flúor-1H-indol-5-carboxamida 6
Etapa 1 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-ciclopropil-6-flúor-1H-indol-5-carboxilato de metila 6b
[00129] O composto 5b (100 mg, 259,24 μmol), o ácido ciclopropilborônico 6a (44,54 mg, 518,48 μmol), a 2,2'-bipiridina (48,59 mg, 311,09 μmol), o acetato de cobre (56,50 mg, 311,09 μmol) e o carbonato de sódio (54,95 mg, 518,48 μmol) foram adicionados a 20 mL de tetraidrofurano. A solução de reação foi agitada a 60°C durante 16 horas, sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila, seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 6b (80 mg, rendimento: 72,47%).
[00130] MS m/z (ESI): 426,1 [M+1]. Etapa 2 Ácido 2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-ciclopropil-6-flúor-1H-indol-5- carboxílico 6c
[00131] O composto 6b (90 mg, 211,37 µmol) e o hidróxido de sódio (42,27 mg, 1,06 mmol) foram adicionados a um solvente misto de 6 mL de metanol e 0,5 mL de água. A solução foi agitada a 60°C durante duas horas. O etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi adicionado, gota a gota, com o ácido clorídrico a 1M para ajustar o pH para ~3. A solução foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 6c (60 mg), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação.
[00132] MS m/z (ESI): 412,0 [M+1]. Etapa 3 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-6-flúor-1H-indol-5-carboxamida 6
[00133] O composto 5e (16,71 mg, 72,86 μmol), o composto bruto 6c (30 mg, 72,86 μmol), o cloridrato de 1-etil-(3- dimetilaminopropil)carbonildi-imida (20,87 mg, 109,28 μmol), o 1- hidroxibenzotriazol (16,63 μmol, 109,28 μmol) e a N,N-di- isopropiletilamina (28,25 mg, 218,57 μmol) foram adicionados a 3 mL de N,N-dimetilformamida. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 6 (15 mg, rendimento: 33,0%).
[00134] MS m/z (ESI): 623,5 [M+1].
[00135] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,23 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,21 (s largo, 1H), 1,31-1,27 (m, 3H), 1,14-1,12 (m, 2H), 0,98-0,89 (m, 2H).
Exemplo 7 N-((R)-1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-2-((3-(trifluor- metil)morfolino)metil)-1H-indol-5-carboxamida 7 Etapa 1 4-((5-Bromo-1H-indol-2-il)metil)-3-(trifluormetil)morfolina 7c
[00136] O 5-bromo-1H-indol-2-carbaldeído 7a (120 mg, 0,54 mmol, preparado de acordo com o método conhecido divulgado em "Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(2), 364-377") foi dissolvido em 10 mL de 1,2-dicloroetano. A solução foi adicionada com o cloridrato de 3- (trifluormetil)morfolina 7b (120 mg, 0,63 mmol) e 5 gotas de ácido acético, e agitada por 1,5 hora. A solução de reação foi adicionada com o triacetilboro-hidreto de sódio (240 mg, 1,1 mmol) e agitada durante 16 horas. A solução de reação foi adicionada com a solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com o acetato de etila três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado pelo instrumento de preparação rápida CombiFlash com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 7c (150 mg, rendimento: 76,5%).
[00137] MS m/z (ESI): 363 [M+1]. Etapa 2 4-((5-Bromo-1-(2-fluoretil)-1H-indol-2-il)metil)-3-(trifluormetil)morfolina 7d
[00138] O composto 7c (80 mg, 0,22 mmol), o 1-flúor-2-iodoetano (60 μL), o carbonato de césio (200 mg, 0,61 mmol) e 10 mL de N,N- dimetilformamida foram adicionados a um tubo de reação por micro- ondas. A solução de reação foi reagida sob uma condição de micro- ondas a 100°C por uma hora. A solução de reação foi adicionada com a água e extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pelo instrumento de preparação rápida CombiFlash com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 7d (92 mg, rendimento: 100%).
[00139] MS m/z (ESI): 409 [M+1]. Etapa 3 Ácido 1-(2-fluoretil)-2-((3-(trifluormetil)morfolino)metil)-1H-indol-5- carboxílico 7e
[00140] O composto 7d (28 mg, 68 μmol), a molibdênio hexacarbonila (35 mg, 133 μmol), o trans-bis(acetato)bis[o-(di-o- tolifosfino)benzil]dipaládio(II) (14 mg, 15 μmol), o tetrafluorborato de tri- terc-butilfosfina (14 mg, 48 μmol), o 1,8-diazabicicloundec-7-eno (50 μL) foram adicionados a um solvente misto de água (50 μL) e 1,4- dioxana (0,5 mL). A solução de reação foi reagida sob uma condição de micro-ondas a 150°C por 15 minutos. A solução de reação foi purificada pelo instrumento de preparação rápida CombiFlash com o sistema de eluente A, para obter o composto do título 7e (15 mg, rendimento: 58%).
[00141] MS m/z (ESI): 375 [M+1].
Etapa 4 N-((R)-1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-2-((3-(trifluormetil) morfolino)metil)-1H-indol-5-carboxamida 7
[00142] O composto 7e (18 mg, 48 μmol) foi dissolvido em 0,8 mL de N,N-dimetilformamida, depois o composto 5e (12 mg, 52 μmol), a N,N- di-isopropiletilamina (40 μL) e o hexafluorfosfato 2-(7-azobenzotriazol)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (30 mg, 78 µmol) foram adicionados. A solução de reação foi agitada durante duas horas e depois purificada por cromatografia líquida de alta performance, para obter o composto do título 7 (6 mg, rendimento: 21,4%).
[00143] MS m/z (ESI): 586 [M+1].
[00144] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,24 (brs, 1H), 4,75-4,73 (m, 1H), 4,62-4,37 (m, 3H), 4,12 (d, 1H), 4,05-3,81 (m, 4H), 3,81-3,51 (m, 3H), 3,08-2,87 (m, 4H), 2,38 (d, 1H), 1,20 (t, 3H). Exemplo 8 (R)-1-Ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-6-flúor-2-((3- metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida 8
Etapa 1 4-Amino-2-flúor-5-iodobenzoato de metila 8b
[00145] O 4-amino-2-fluorbenzoato de metila (3,4 g, 20,2 mmols, preparado de acordo com o método divulgado no pedido de patente "WO2013068467") foi dissolvido em 30 mL de um solvente misto de diclorometano e metanol (V:V = 2:1). A solução foi adicionada com cloreto de iodo (3,6 g, 22,2 mmols) e carbonato de cálcio (4,03 g, 40,4 mmols) na temperatura ambiente e agitada por duas horas. A solução de reação foi filtrada. O filtrado foi lavado com solução saturada de tiossulfato de sódio (50 mL × 1), seco sobre sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 8b (6,5 g, rendimento: 100%).
[00146] MS m/z (ESI): 296 [M+1]. Etapa 2 2-Flúor-5-iodo-4-(2,2,2-trifluoracetamido)benzoato de metila 8c
[00147] O composto 8b (6,5 g, 20,2 mmols) foi dissolvido em 100 mL de diclorometano. A solução foi adicionada com anidrido trifluoracético (3,6 g, 22,2 mmols) em um banho de gelo e agitada por uma hora. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 8c (5,4 g, rendimento: 69%).
[00148] MS m/z (ESI): 392 [M+1]. Etapa 3 2-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-flúor-1H-indol-5-carboxilato de metila 8e
[00149] O composto 8c (2,28 g, 5,8 mmols) e o terc-butildimetil(2- propin-1-ilóxi)silano 8d (1,49 g, 8,74 mmol, preparado de acordo com o método conhecido divulgado no "Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(24), 7532-7535") foram dissolvidos em 10 mL de N,N-dimetilformamida. A solução foi adicionada com o cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (0,61 g, 0,88 mmol), o iodeto cuproso (0,222 g, 1,17 mmol) e a trietilamina (4,07 mL, 29,2 mmols) e agitada a 70°C por 4 horas. A solução de reação foi adicionada com 40 mL de água e extraída com acetato de etila (30 mL × 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL × 1), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 8e (1,29 g, rendimento: 65%).
[00150] MS m/z (ESI): 338 [M+1]. Etapa 4 2-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-1-ciclopropil-6-flúor-1H-indol-5- carboxilato de metila 8f
[00151] O composto 8e (0,633 g, 1,88 mmol) e o ácido ciclopropilborônico (1,61 g, 18,8 mmols) foram dissolvidos em 5 mL de 1,2-dicloroetano. A solução foi adicionada com o acetato de cobre (1,43 g, 7,88 mmols), a 2,2-bipiridina (1,23 g, 7,88 mmols) e o carbonato de sódio (0,84 g, 7,88 mmols) e agitada a 80°C por 16 horas. A solução de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 8f (350 mg, rendimento: 50%).
[00152] MS m/z (ESI): 378 [M+1]. Etapa 5 1-Ciclopropil-6-flúor-2-(hidroximetil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 8g
[00153] O composto 8f (350 mg, 0,927 mmol) foi dissolvido em 10 mL de tetraidrofurano. A solução foi adicionada com uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (1,85 mL, 1,85 mmol) em um banho de gelo e agitada a 0°C por duas horas. A solução de reação foi adicionada com 10 mL de água e extraída com acetato de etila (10 mL × 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL × 1), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 8g (230 mg, rendimento: 68%).
[00154] MS m/z (ESI): 264 [M+1]. Etapa 6 1-Ciclopropil-6-flúor-2-((3-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)metil)- 1H-indol-5-carboxilato de metila 8i
[00155] O composto 8g (84 mg, 0,32 mmol) e o 3-metil-5- trifluormetilpirazol 8h (192 mg, 1,28 mmol, preparado de acordo com o método conhecido divulgado em "Tetrahedron Letters, 2016, 57(14), 1555-1559") foram dissolvido em 10 mL de tetraidrofurano. A solução foi adicionada com a trifenilfosfina (336 mg, 1,85 mmol) e o azodicarboxilato de dietila (200 μL, 1,28 mmol) na temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A solução de reação foi adicionada com 30 mL de acetato de etila, lavada com água (10 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (10 mL) sucessivamente, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 8i (49 mg, rendimento: 39%).
[00156] MS m/z (ESI): 396 [M+1].
Etapa 7 Ácido 1-ciclopropil-6-flúor-2-((3-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il)metil)-1H-indol-5-carboxílico 8j
[00157] O composto 8i (50 mg, 0,124 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol. A solução foi adicionada com solução de hidróxido de potássio 2 M (1 mL, 2 mmols) na temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi adicionada com o ácido clorídrico 6 M para ajustar o pH para 1~2, adicionada com 10 mL de água e extraída com acetato de etila (10 mL × 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL × 1), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 8j (50 mg), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação.
[00158] MS m/z (ESI): 382 [M+1]. Etapa 8 (R)-1-Ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-6-flúor-2-((3- metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida 8
[00159] O composto 8j (3,9 mg, 0,01 mmol) e o composto 5e (4 mg, 0,015 mmol) foram dissolvidos em 1 mL de diclorometano. A solução foi adicionada com o cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (3,9 mg, 0,02 mmol), o 1-hidroxibenzotriazol (2,7 mg, 0,02 mmol) e a trietilamina (7 μL, 0,05 mmol) na temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance, para obter o composto do título 8 (3 mg, rendimento: 50%).
[00160] MS m/z (ESI): 593 [M+1].
Exemplo 9 (R)-N-(1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-6-flúor-1-(2-fluoretil)-2-((3- metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida 9 Etapa 1 2-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-flúor-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5- carboxilato de metila 9a
[00161] O composto 8e (0,6 g, 1,78 mmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida. A solução foi adicionada com o 2-fluoriodoetano (0,775 g, 4,45 mmols) e o carbonato de potássio (0,862 g, 6,24 mmols) e agitada a 80°C por 4 horas. A solução de reação foi adicionada com 40 mL de água e extraída com acetato de etila (20 mL × 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (30 mL × 1), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 9a (610 mg, rendimento: 90%).
[00162] MS m/z (ESI): 384 [M+1].
Etapa 2 6-Flúor-1-(2-fluoretil)-2-(hidroximetil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 9b
[00163] De acordo com a rota sintética do composto 8g na Etapa 5 do Exemplo 8, o composto de partida 8f foi substituído pelo composto 9a, como consequência, o composto do título 9b (340 mg, rendimento: 80%) foi preparado.
[00164] MS m/z (ESI): 270 [M+1]. Etapa 3 6-Flúor-1-(2-fluoretil)-2-((3-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1-il)metil)- 1H-indol-5-carboxilato de metila 9c
[00165] De acordo com a rota sintética do composto 8i na Etapa 6 do Exemplo 8, o composto de partida 8g foi substituído pelo composto 9b, como consequência, o composto do título 9c (170 mg, rendimento: 73%) foi preparado.
[00166] MS m/z (ESI): 402 [M+1]. Etapa 4 Ácido 6-flúor-1-(2-fluoretil)-2-((3-metil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-1- il)metil)-1H-indol-5-carboxílico 9d
[00167] De acordo com a rota sintética do composto 8j na Etapa 7 do Exemplo 8, o composto de partida 8i foi substituído pelo composto 9c; como consequência, o composto do título bruto 9d (150 mg, rendimento: 90%) foi preparado, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação.
[00168] MS m/z (ESI): 388 [M+1]. Etapa 5 (R)-N-(1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-6-flúor-1-(2-fluoretil)-2-((3- metil-5-(trifluoretil)-1H-pirazol-1-il)metil)-1H-indol-5-carboxamida 9
[00169] De acordo com a rota sintética do composto 8 na Etapa 8 do Exemplo 8, o composto de partida 8j foi substituído pelo composto 9d,
como consequência, o composto do título 9 (1,4 mg, rendimento: 20%) foi preparado.
[00170] MS m/z (ESI): 599 [M+1]. Exemplo 10 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1- isopropil-1H-indol-5-carboxamida 10 Etapa 1 2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-isopropil-1H-indol-5-carboxilato de metila 10a
[00171] O composto 2b (47,5 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida. A solução foi adicionada com hidreto de sódio a 60% (32 mg, 0,774 mmol), seguido do 2-iodopropano (77,4 μL, 0,774 mmol) e reagiu a 75°C por 16 horas. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionada com 15 mL de água e extraída com acetato de etila (10 mL × 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio (10 mL × 3), secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de solventes reveladores B para obter o composto do título 10a (20 mg, rendimento: 40%).
[00172] MS m/z (ESI): 410 [M+1]. Etapa 2 Ácido 2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-isopropil-1H-indol-5- carboxílico 10b
[00173] De acordo com a rota sintética da Etapa 4 do Exemplo 9, o composto de partida 9c foi substituído pelo composto 10a, como consequência, o composto do título bruto 10b (21 mg, rendimento: 100%) foi preparado, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte, sem purificação.
[00174] MS m/z (ESI): 396 [M+1]. Etapa 3 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1- isopropil-1H-indol-5-carboxamida 10
[00175] De acordo com a rota sintética da Etapa 5 do Exemplo 9, o composto de partida 9d foi substituído pelo composto 10b, como consequência, o composto do título 10 (25,2 mg) foi preparado.
[00176] MS m/z (ESI): 607 [M+1].
[00177] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,68- 7,43 (m, 4H), 7,32 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,31 (q, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,03 (q, 2H), 1,43 (d, 6H), 1,22 (t, 3H). Exemplo 11 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-1-ciclopropil-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-1H-indol-5-carboxamida 11
[00178] De acordo com a rota sintética do Exemplo 6, o composto de partida 5b foi substituído pelo composto 2b, como consequência, o composto do título 11 (23,8 mg) foi preparado.
[00179] MS m/z (ESI): 623 [M+1].
[00180] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,95 (s, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,67- 7,58 (m, 2H), 7,53 (d, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,04 (bs, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,12-3,93 (m, 3H), 3,02 (q, 2H), 2,89 (b, 1H), 1,27-1,13 (m, 3H), 1,09-0,88 (m, 4H). Exemplo 12 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)-2- hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 12 Etapa 1 N-ciclopropil-4-vinilbenzenossulfonamida 12b
[00181] O p-estirenossulfonato de sódio 12a foi dissolvido em 40 mL de tolueno. A solução foi adicionada com o cloreto de tionila (11,54 g, 97,00 mmols) e a N,N-dimetilformamida (0,5 mL) na temperatura ambiente, depois aquecida para 100°C e agitada durante duas horas. A solução de reação foi resfriada e concentrada sob pressão reduzida. A solução de reação foi adicionada com o diclorometano (100 mL) e adicionada, gota a gota, com a ciclopropilamina (2,22 g, 38,80 mmols).
Após o término da adição, a solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante uma hora e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 12b (2,0 g, rendimento: 46,2%).
[00182] MS m/z (ESI): 224 [M+1]. Etapa 2 (R)-(1-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc- butila 12c
[00183] O hidróxido de sódio (1,07 g, 26,87 mmols) foi dissolvido em 15 mL de água, e o osmato de potássio di-hidratado (132,00 mg, 358,28 μmol) foi dissolvido em 5 mL da solução resultante. O carbamato de terc-butila (3,67 g, 31,35 mmols) foi dissolvido em 100 mL de n-propanol na temperatura ambiente e misturado com a solução aquosa de hidróxido de sódio acima mencionada. A solução de reação foi adicionada, gota a gota, com o hipoclorito de terc-butila (2,92 g, 26,87 mmols) na temperatura ambiente e agitada durante 5 minutos após o término da adição. A solução de reação foi adicionada com o éter hidroquinidina 1,4-ftalazinadiílico (418,64 mg, 537,42 µmol) e agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi adicionada, gota a gota, com 20 mL da solução pré-preparada de composto 12b (2,0 g, 8,96 mmols) em n-propanol e 5 mL da solução de hidróxido de sódio de osmato de potássio di-hidratado e agitada na temperatura ambiente por 5 horas após o término da adição. A reação foi finalizada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (1000 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 12c (0,3 g,
rendimento: 9,4%).
[00184] MS m/z (ESI): 357 [M+1]. Etapa 3 (R)-4-(1-Amino-2-hidroxietil)-N-ciclopropilbenzenossulfonamida 12d
[00185] O composto 12c (300 mg, 841,67 µmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol. A solução foi adicionada com 4 mL de ácido clorídrico concentrado e agitada na temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 12d (215 mg, rendimento: 99,6%).
[00186] MS m/z (ESI): 257,4 [M+1]. Etapa 4 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(N-ciclopropilsulfamoil)fenil)- 2-hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 12
[00187] O composto 2d (100 mg, 250,15 μmol) foi dissolvido em 2 mL de N,N-dimetilformamida. A solução foi adicionada com o composto 12d (87,89 mg, 300,2 μmol) e a N,N-di-isopropiletilamina (64,66 mg, 500,3 μmol), seguidos pelo hexafluorfosfato de 2-(7-azobenzotriazol)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (190 mg, 500,3 µmol), e agitada na temperatura ambiente por duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance para obter o composto do título 12 (50 mg, rendimento: 30,3%).
[00188] MS m/z (ESI): 638 [M+1].
[00189] RMN 1H (400 MHz, CD3OD)  8,69-8,67 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,76-7,73 (d, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,32-5,30 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,41-4,40 (m, 3H), 3,95-3,93 (m, 2H), 2,15-2,14 (m, 1H), 1,36-1,31 (m, 1H), 0,55-0,53 (m, 4H).
Exemplo 13 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 13 Etapa 1 (4-Bromofenil)(ciclopropilmetil)sulfano 13c
[00190] O 4-bromobenzenotiol 13a (2,00 g, 10,58 mmols) foi dissolvido em 15 mL de N,N-dimetilformamida. A solução foi adicionada com o carbonato de potássio (1,61 g, 11,64 mmols) e o bromometilciclopropano 13b (1,57 g, 11,64 mmols) e agitada sob uma atmosfera de argônio, na temperatura ambiente, por 16 horas. A solução de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 13c (2,5 g, rendimento: 97,2%). Etapa 2 1-Bromo-4-((ciclopropilmetil)sulfonil)benzeno 13d
[00191] O composto 13c (2,57 g, 10,58 mmols) foi dissolvido em 50 mL de diclorometano. A solução foi resfriada em um banho de gelo, depois adicionada com o ácido m-cloroperoxibenzóico (4,60 g, 26,42 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 13c (2,9 g, rendimento: 88,3%).
[00192] MS m/z (ESI): 292 [M+18]. Etapa 3 1-((Ciclopropilmetil)sulfonil)-4-vinilbenzeno 13f
[00193] O 4-(ciclopropilmetil)sulfonilbromobenzeno 13d (2,48 g, 9,01 mmols) foi dissolvido em 80 mL de 1,4-dioxana. Foram adicionados 10 mL de água, o éster de pinacol do ácido vinilborônico 13e (2,78 g, 18,03 mmols) e o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (520,49 mg, 450,64 μmol), seguidos pelo carbonato de césio (5,88 g, 18,03 mmols). A solução de reação foi aquecida para 80°C sob uma atmosfera de argônio e agitada durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance para obter o composto do título 13f (1,83 g, 91,3%).
[00194] MS m/z (ESI): 240 [M+18]. Etapa 4 (R)-(1-(4-(Ciclopropilmetilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc- butila 13g
[00195] O hidróxido de sódio (1,00 g, 24,70 mmols) foi dissolvido em 15 mL de água e o osmato de potássio di-hidratado (121,18 mg, 329,28 μmol) foi dissolvido em 5 mL da solução resultante. O carbamato de terc-butila (3,38 g, 28,81 mmols) foi dissolvido em 100 mL de n-propanol na temperatura ambiente e misturado com a solução aquosa de hidróxido de sódio acima mencionada. A solução foi adicionada, gota a gota, com o hipoclorito de terc-butila (2,68 g, 24,70 mmols) na temperatura ambiente e agitada durante 5 minutos após o término da adição. A solução de reação foi adicionada com o éter hidroquinidina
1,4-ftalazinadiílico (384,64 mg, 493,92 µmol) e agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi adicionada, gota a gota, com 20 mL de solução pré-preparada de 4- ciclopropilmetilsulfonilestireno 13f (1,83 g, 8,23 mmols) em n-propanol e 5 mL da solução de hidróxido de sódio de osmato de potássio di- hidratado e agitada na temperatura ambiente por 5 horas após o término da adição. A reação foi finalizada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (1000 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 13g (1,3 g, rendimento: 44,43%).
[00196] MS m/z (ESI): 256 [M-100+1]. Etapa 5 (R)-2-Amino-2-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)etanol 13h
[00197] O composto 13g (1,30 g, 3,66 mmola) foi dissolvido em 10 mL de metanol. A solução foi adicionada com 4 mL de ácido clorídrico concentrado e agitada na temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 13h (0,9 g, 96,4%). Etapa 6 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-((ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 13
[00198] O composto 2d (200 mg, 500,29 µmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida. O composto 13h (218,97 mg, 750,44 μmol) e a N,N-di-isopropiletilamina (129,32 mg, 1,00 mmol), seguidos pelo hexafluorfosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (235,41 mg, 1,00 mmol), foram adicionados. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance para obter o composto do título 13 (41 mg, 12,8%).
[00199] MS m/z (ESI): 637 [M+1].
[00200] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,13-8,12 (d, 1H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,76-7,75 (m, 1H), 7,65-7,63 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,39-7,38 (d, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,39-5,35 (m, 1H), 4,70-4,68 (t, 1H), 4,59-4,56 (t, 1H), 4,38-4,35 (m, 3H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,15-4,11 (dd, 1H), 4,08-4,04 (dd, 1H), 3,05-3,04 (d, 2H), 1,09-1,05 (m, 1H), 0,64-0,59 (m, 2H), 0,24-0,20 (m, 2H). Exemplo 14 (R)-N-(1-(4-((Ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-(4-flúor-2- (trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 14 Etapa 1 2-(4-Flúor-2-(trifluormetil)benzil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 14b
[00201] O brometo de 4-flúor-2-trifluormetilbenzila 14a (2,29 g, 8,90 mmols), o composto 1b (1,30 g, 7,42 mmols), o cloreto de bis(acetonitrila)paládio(II) (385,05 mg, 1,48 mmol), o biciclo[2.2.1]-2- hepteno (698,67 mg, 7,42 mmols) e o carbonato de potássio (1,57 g, 14,84 mmols) foram adicionados a 20 mL de N,N-dimetilacetamida. A solução de reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi vertido em água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 14b (2,0 g, rendimento: 76,7%).
[00202] MS m/z (ESI): 350 [M-1]. Etapa 2 2-(4-Flúor-2-(trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 14c
[00203] O composto 14b (140 mg, 398,53 µmol), o 1-flúor-2-iodo- etano (151,2 mg, 1,20 mmol) e o carbonato de césio (389,54 mg, 1,20 mmol) foram adicionados a 15 mL de acetonitrila. A solução de reação foi reagida sob uma condição de micro-ondas, a 100°C, por uma hora. A solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 14c (135 mg, rendimento: 85,25%).
[00204] MS m/z (ESI): 396 [M-1]. Etapa 3 Ácido 2-(4-flúor-2-(trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5- carboxílico 14d
[00205] O composto 14c (135 mg, 339,76 µmol) e o hidróxido de sódio (37,05 mg, 926,39 µmol) foram adicionados a um solvente misto de 6 mL de metanol e 0,5 mL de água. A solução de reação foi agitada a 60°C durante duas horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi adicionado, gota a gota, com o ácido clorídrico diluído a 1M para ajustar o pH para ~3. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 14d (130 mg), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação.
[00206] MS m/z (ESI): 382 [M-1]. Etapa 4 (R)-N-(1-(4-((Ciclopropilmetil)sulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-2-(4-flúor-2- (trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 14
[00207] O composto 14d (300 mg, 782,65 µmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida. O composto 13h (342,56 mg, 1,17 mmol) e a N,N-di-isopropiletilamina (202,3 mg, 1,57 mmol) foram adicionados, seguidos pelo hexafluorfosfato de 2-(7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'- tetrametilurônio (594,82 mg 1,57 mmol). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance para obter o composto do título 14 (200 mg, 41,2%).
[00208] MS m/z (ESI): 621 [M+1].
[00209] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,13-8,12 (d, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,63-7,61 (m, 2H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,36-7,34 (d, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,39-5,35 (m, 1H), 4,69-4,67 (t, 1H), 4,58-4,55 (t, 1H), 4,38-4,35 (m, 3H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,12-4,08 (dd, 1H), 4,05-4,01 (dd, 1H), 3,05-3,02 (d, 2H), 1,05-0,98 (m, 1H), 0,64-0,59 (m, 2H), 0,24-0,20 (m, 2H).
Exemplo 15 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 15 Etapa 1 1-((Ciclopropil)sulfonil)-4-vinilbenzeno 15b
[00210] O 4-ciclopropilsulfonilbromobenzeno 15a (315 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em 20 mL de 1,4-dioxana. Foram adicionados 5 mL de água, o composto 13e (223 mg, 1,45 mmol) e o tetraquis(trifenilfosfina)paládio (55,8 mg, 48,25 μmol), seguidos pelo carbonato de césio (786,5 mg, 2,41 mmols). A solução de reação foi aquecida para 80°C sob uma atmosfera de argônio e agitada durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance para obter o composto do título 15b (210 mg, 83,6%).
[00211] MS m/z (ESI): 226 [M+18]. Etapa 2 (R)-(1-(4-(Ciclopropilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil) carbamato de terc-butila 15c
[00212] O hidróxido de sódio (121 mg, 3,02 mmols) foi dissolvido em
15 mL de água e o osmato de potássio di-hidratado (14,84 mg, 40,33 µmol) foi dissolvido em 5 mL da solução resultante. O carbamato de terc-butila (413,3 mg, 3,53 mmols) foi dissolvido em 10 mL de n- propanol, na temperatura ambiente, e misturado com a solução aquosa de hidróxido de sódio acima mencionada. A solução de reação foi adicionada, gota a gota, com o hipoclorito de terc-butila (328,4 mg, 3,02 mmols) na temperatura ambiente e agitada durante 5 minutos após o término da adição. A solução de reação foi adicionada com o éter hidroquinidina 1,4-ftalazinadiílico (47,13 mg, 60,5 µmol) e agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A solução de reação foi adicionada, gota a gota, com 10 mL de uma solução de composto 15b (0,21 g, 1,01 mmol) em n-propanol e 5 mL da solução de hidróxido de sódio de osmato de potássio di-hidratado e agitada na temperatura ambiente por 5 horas após o término da adição. A reação foi finalizada com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e a solução de reação foi extraída com o acetato de etila (50 mL × 2). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 15c (133 mg, rendimento: 38,6%).
[00213] MS m/z (ESI): 242 [M-100+1]. Etapa 3 (R)-2-Amino-2-(4-((ciclopropil)sulfonil)fenil)etanol 15d
[00214] O composto 15c (133 mg, 389,56 µmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol. A solução foi adicionada com 4 mL de ácido clorídrico concentrado e agitada na temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título 15d (90 mg, 96,4%).
Etapa 4 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(ciclopropilsulfonil)fenil)-2- hidroxietil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 15
[00215] O composto 2d (150 mg, 375,22 µmol) foi dissolvido em 5 mL de N,N-dimetilformamida. Foram adicionados o composto 15d (90,54 mg, 375,22 μmol) e a N,N-di-isopropiletilamina (97,00 mg, 750,44 μmol), seguidos pelo hexafluorfosfato de 2-(7-azobenzotriazol)- N,N,N',N'-tetrametilurônio (285,41 mg 750,44 μmol). A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida de alta performance para obter o composto do título 15 (100 mg, 42,8%).
[00216] MS m/z (ESI): 621 [M-1].
[00217] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,13 (s, 1H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 2H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,41-5,38 (m, 1H), 4,70-4,68 (t, 1H), 4,60-4,56 (t, 1H), 4,38-4,36 (m, 3H), 4,31-4,29 (m, 1H), 4,16-4,12 (dd, 1H), 4,09-4,05 (dd, 1H), 2,51-2,46 (m, 1H), 1,41-1,37 (m, 2H), 1,09-1,05 (m, 2H). EXEMPLO 16 (R)-2-(4-Cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-metoxietil)-1- (2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 16
Etapa 1 (R)-(1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butila 16a
[00218] O composto 5e (50 mg, 218,06 µmol) foi dissolvido em 6 mL de diclorometano. A solução foi adicionada com a trietilamina (44,63 mg, 436,12 μmol) e o dicarbonato de di-terc-butila (95,07 mg, 436,12 μmol), a 0°C, e agitada por uma hora. A reação foi finalizada pela adição de água gelada. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluente B, para obter o composto 16b (45 mg, rendimento: 62,6%).
[00219] MS m/z (ESI): 230,2 [M-100+1]. Etapa 2 (R)-(1-(4-(Etilsulfonil)fenil)-2-metoxietil)carbamato de terc-butila 16b
[00220] O composto 16a (50 mg, 151,79 µmol) foi dissolvido em 6 mL de tetraidrofurano. A solução foi adicionada com o hidreto de sódio (11,63 mg, 303,57 µmol) a 0°C e agitada por 10 minutos. A solução de reação foi adicionada com o iodeto de metila (23,70 mg, 166,96 µmol) e agitada por duas horas. A reação foi finalizada pela adição de água gelada. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia em camada fina com o sistema de eluente B, para obter o composto 16b (45 mg, rendimento: 86,32%).
Etapa 3 (R)-1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-metoxietilamina 16c
[00221] O composto 16b (45 mg, 131,03 µmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano. A solução foi adicionada com o ácido trifluoracético (298,80 mg, 2,62 mmols) e agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 16c (40 mg), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação. Etapa 4 (R)-2-(4-cloro-2-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-metoxietil)-1- (2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 16
[00222] O composto 2d (44,75 mg, 111,94 µmol) e o composto bruto 16c (40,00 mg, 111,94 µmol) foram dissolvidos em 20 mL de N,N- dimetilformamida. A solução foi adicionada com o hexafluorfosfato de 2- (7-azobenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (31,60 mg, 134,32 μmol) e a N,N-di-isopropiletilamina (43,40 mg, 335,81 μmol) e agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A solução de reação foi adicionada com a água e extraída com o acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 16 (25 mg, rendimento: 35,73%).
[00223] MS m/z (ESI): 625,6 [M+1].
[00224] RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  8,07 (s, 1H), 7,87-7,85 (d, 2H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 5,44-5,40 (m, 1H), 4,66-4,64 (m, 1H), 4,55-4,52 (m, 1H), 4,34-4,29 (m, 3H), 4,28-4,25 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 3H).
Exemplo 17 (Exemplo Comparativo) (R)-2-(4-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2- fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 17 Etapa 1 2-(4-(Trifluormetil)benzil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 17b
[00225] O composto 1b (1,00 g, 5,71 mmols) e o brometo de 4- (trifluormetil)benzila 17a (16,40 g, 6,86 mmols) foram dissolvidos em 15 mL de N,N-dimetilacetamida. Foram adicionados o cloreto de bis(acetonitrila)paládio(II) (296,17 mg, 1,14 mmol), o biciclo[2.2.1]-2- hepteno (1,1 g, 11,68 mmols) e o carbonato de sódio (1,22 g, 11,51 mmols). A solução de reação foi aquecida para 80°C e agitada durante 17 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 17b (1,60 g, rendimento: 84,10%).
[00226] MS m/z (ESI): 334,1 [M+1].
Etapa 2 2-(4-(Trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxilato de metila 17c
[00227] O composto 17b (500 mg, 1,50 mmol), o 1-flúor-2-iodo-etano (381,0 mg, 3,0 mmols) e o carbonato de césio (976 mg, 2,0 mmols) foram adicionados a 10 mL de acetonitrila. A solução de reação foi reagida sob uma condição de micro-ondas, a 100°C, por uma hora. A solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 17c (500 mg, rendimento: 87,86%).
[00228] MS m/z (ESI): 380,1 [M+1]. Etapa 3 Ácido 2-(4-(trifluormetil)benzil)-1-(2-fluoretil)-1H-indol-5-carboxílico 17d
[00229] O composto 17c (500 mg, 1,32 mmol) e o hidróxido de sódio (527,2 mg, 13,18 mmols) foram adicionados a um solvente misto de 10 mL de metanol e 2 mL de água. A solução foi agitada a 60°C durante duas horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi adicionado, gota a gota, com o ácido clorídrico diluído a 1M para ajustar o pH para ~3. A solução foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 17d (500 mg), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte, sem purificação.
[00230] MS m/z (ESI): 366,1 [M+1].
Etapa 4 (R)-2-(4-(trifluormetil)benzil)-N-(1-(4-(etilsulfonil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(2- fluoretil)-1H-indol-5-carboxamida 17
[00231] O (R)-2-amino-2-(4-(etilsulfonil)fenil)etanol 5e (76 mg, 0,33 mmol), o composto bruto 17d (100 mg, 0,27 mmol), o hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (125 mg, 0,33 mmol) e a N,N-di-isopropiletilamina (54 mg, 0,42 mmol) foram adicionados a 5 mL de N,N-dimetilformamida. A solução de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 16 horas. A solução de reação foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel com o sistema de eluente B, para obter o composto do título 17 (46 mg, rendimento: 29,14%).
[00232] MS m/z (ESI): 577,1 [M+1].
[00233] RMN 1H (400 MHz, CD3OD)  8,65 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,86 (d, 3H), 7,63 (d, 2H), 7,46-7,43 (m 3H), 6,3 (s, 1H), 5,3 (d, 1H), 4,64-4,62 (t, 1H), 4,52-4,5 (t, 1H), 4,47-4,45 (t, 1H), 4,41-4,38 (t, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,22-3,16 (m 2H), 1,26-1,19 (m, 3H). Ensaio Biológico
[00234] A presente invenção será ainda descrita com referência aos seguintes exemplos de teste, porém os exemplos não devem ser considerados como limitando o escopo da presente invenção.
[00235] Exemplo de Teste 1. Determinação do efeito dos compostos da presente invenção sobre a atividade in vitro do RORγ I. Materiais e instrumentos experimentais
1. Sistema de coativação de RORγ LanthaScreen® TR-FRET (Life Technologies)
2. RORγ LBD (Vetor AB)
3. DMSO (SigmaAldrich)
4. Leitora de microplacas (Tecan) II Procedimentos experimentais
[00236] A regulação dos compostos da presente invenção sobre a atividade do RORγ foi examinada com um sistema de coativação de RORγ LanthaScreen TR-FRET (Transferência de Energia Ressonante Fluorescente Resolvida no Tempo).
[00237] Um tampão D completo (Corregulador de TR-FRET completo) (Life Technologies) foi formulado primeiro, contendo uma concentração final de 5 mM de DTT. A concentração final de DMSO foi 2%. O composto de teste foi diluído em série até 2x a concentração final no tampão D completo contendo 2% de DMSO e a dose máxima foi 60 μm. O composto de teste foi adicionado aos poços de teste de uma placa de 384 poços (PerkinElmer) em 10 μl/poço. Dois poços de controle paralelos foram estabelecidos para cada composto de teste na mesma concentração. Foi formulado 4X RORγ LBD (Vetor AB). O RORγ LBD foi diluído com o tampão D completo até uma concentração de 1 ng/mL e adicionado aos poços de teste da placa de 384 poços em 5 μl/poço. O poço de controle negativo era 5 μL de tampão D completo sem RORγ LBD. Uma solução mista compreendendo 0,6 μM de fluoresceína-D22 (4X) e 8 nM de anticorpo anti-GST marcado com térbio (Tb) (4X) (Life Technologies) foi formulada com o tampão D completo e 5 μL da solução mista foram adicionados à placa de 384 poços. O sistema de reação total era 20 μL. A placa de 384 poços foi agitada suavemente sobre um agitador e incubada na temperatura ambiente, no escuro, por 2-4 horas.
[00238] As leituras de fluorescência foram determinadas com o Tecan Infinite M1000. A curva logarítmica da razão do comprimento de ondas de emissão de 520 nm/495 nm para a concentração do composto foi plotada pelo software GraphPad Prism 6.0. O valor de EC50/IC50 do composto de teste foi calculado.
[00239] O efeito dos compostos da presente invenção sobre a atividade in vitro do RORγ foi determinado pelo teste acima mencionado, e os valores de EC50 resultantes são mostrados na Tabela
1. Tabela 1 Valores de EC50 dos compostos da presente invenção e valor de IC50 do Exemplo Comparativo sobre a atividade in vitro do RORγ.
Exemplo EC50/IC50a Emáx(%)/Taxa de Tipo No. (nM) inibição máximab 1 64 94% Agonista 2 116 68% Agonista 4 15 107% Agonista 5 334 110% Agonista 6 79 105% Agonista 7 80 84% Agonista 11 22 94% Agonista 12 13 89% Agonista 13 69 96% Agonista 14 138 99% Agonista 15 124 109% Agonista 16 18 97% Agonista 67% Agonista 17 29 inverso a: Para o agonista, o valor refere-se à EC50; para o agonista inverso, o valor refere-se à IC50; b: Para o agonista, o valor refere-se à Emáx (%); para o agonista inverso, o valor refere-se à taxa de inibição máxima.
[00240] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito agonístico significativo sobre a atividade in vitro do RORγ. Por outro lado, a requerente verificou que as alterações do grupo orto do anel A podem alterar o seu efeito de regulação, e o composto do Exemplo 17, no qual o grupo orto do anel A é um grupo tendo um pequeno impedimento estérico (como H), é um agonista inverso.
[00241] Exemplo de Teste 2. Determinação da atividade dos compostos da presente invenção sobre a IL-17A pelo ensaio quantitativo imunológico por ligação com enzima I Materiais e instrumentos experimentais
1. Células mononucleares do sangue periférico (PBMC) humanas (Zenbio)
2. Meio de cultura de linfócitos (Zenbio)
3. TexMACS (Miltenyi Biotec)
4. Citostim humano (Miltenyi Biotec)
5. Kit imunológico por ligação com enzima para IL-17 humana (R&D System)
6. Incubadora de CO2 (Fisher Scientific)
7. Centrífuga (Fisher Scientific)
8. Placa de cultura celular de 96 poços (Fisher Scientific)
9. Leitora de microplacas (Tecan) II Procedimentos experimentais
[00242] As células mononucleares do sangue periférico (PBMC) humanas congeladas foram rapidamente ressuscitadas em meio de cultura de linfócitos pré-aquecido e centrifugadas a 1000 rpm por 10 min. O sobrenadante da cultura de células foi removido. As células foram suavemente suspensas em meio TexMACS e contadas. O reagente de ativação das células T citostim (10 μl/ml) foi adicionado proporcionalmente à suspensão de células. Em seguida, as células foram semeadas em uma placa de cultura celular de 96 poços a uma densidade de 1 × 105 células mononucleares do sangue periférico/poço. Os compostos de teste foram diluídos em gradiente com meio TexMACS e adicionados, respectivamente, aos poços de teste, com 2- 3 poços paralelos por grupo. Um poço de controle negativo contendo apenas células sem citostim foi proporcionado para obter a leitura de fundo. A placa de cultura celular foi colocada em uma incubadora a 5% de dióxido de carbono, 37°C, para incubar por 3 dias. O sobrenadante da cultura de células foi coletado 3 dias após o tratamento com o fármaco e centrifugado para remover a suspensão. Então, a IL-17A no sobrenadante foi quantificada com o kit imunológico por ligação com enzima para IL-17A. Os valores de EC50 dos compostos de teste foram calculados com o GraphPad Prism 6.0.
[00243] O efeito dos compostos da presente invenção sobre a IL-17A pelo ensaio quantitativo imunológico por ligação com enzima foi determinado pelo teste acima mencionado e os valores de EC50 resultantes são mostrados na Tabela 2. Tabela 2 Valores de EC50 dos compostos da presente invenção sobre a IL-17A pelo ensaio quantitativo imunológico por ligação com enzima Emáx(%) Exemplo Nº. EC50 (nM) 2 90 82% 3 169 136% 4 85 93% 11 276 72% 12 25 71% 13 27 65% 14 42 99% 16 8 99%
[00244] Conclusão: Os compostos da presente invenção têm um efeito de regulação significativo sobre a IL-17A pelo ensaio quantitativo imunológico por ligação com enzima. Avaliação da Farmacocinética
[00245] Exemplo de Teste 3. Ensaio da Farmacocinética do composto da presente invenção em camundongos
1. Resumo
[00246] Os camundongos foram utilizados como animais de teste. A concentração do fármaco no plasma em diferentes pontos de tempo foi determinada pelo método de LC/MS/MS, após administração intragástrica do composto do Exemplo 4 aos camundongos. O comportamento farmacocinético do composto da presente invenção foi estudado e avaliado nos camundongos.
2. Protocolo de Teste
[00247] 2.1 Composto de teste
[00248] Composto do Exemplo 4.
[00249] 2.2 Animais de teste
[00250] Um grupo de nove camundongos C57 (fêmeas) foi adquirido da Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, com o Certificado No.: SCXK (Shanghai) 2013-0006.
2.3 Preparação do composto de teste
[00251] Uma certa quantidade do composto de teste foi pesada e adicionada com 5% em volume de DMSO, 5% em volume de tween 80 e 90% em volume de solução salina normal para preparar uma solução incolor, clara e transparente de 0,1 mg/mL.
2.4 Administração
[00252] Após um jejum noturno, os camundongos C57 foram administrados de modo intragástrico com o composto de teste, a uma dose de administração de 2,0 mg/kg e um volume de administração de 0,2 mL/10 g.
3. Processo
[00253] Os camundongos foram administrados de modo intragástrico com o composto do Exemplo 4. 0,1 ml de sangue foi obtido (de 3 animais em cada ponto de tempo) antes da administração e em 0,25, 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 11,0 e 24,0 horas após a administração. As amostras foram armazenadas em tubos heparinizados e centrifugadas por 10 minutos, a 3500 rpm, para separar o plasma sanguíneo. As amostras de plasma foram armazenadas a -20°C.
[00254] Foi determinado o teor do composto de teste no plasma dos camundongos após a administração intragástrica do composto de teste em diferentes concentrações: 25 μL de plasma de camundongo em cada momento após a administração foram obtidos, adicionados com 80 μL da solução padrão interna de camptotecina (100 ng/mL) e 200 μL de acetonitrila, misturados em vórtice por 5 minutos e centrifugados por 10 minutos (3600 rpm). Foi retirado 1 μL do sobrenadante das amostras de plasma para análise por LC/MS/MS.
4. Resultados dos parâmetros farmacocinéticos
[00255] Os parâmetros farmacocinéticos do composto da presente invenção são mostrados abaixo: Ensaio da farmacocinética em camundongos (2 mg/kg) Volume de Concentração Área sob Tempo de Meiavida Depuração distribuição No. de plasma a curva residência aparente Cmáx AUC T1/2 MRT CLz/F Vz/F (ng /mL) (ng/mL*h) (h) (h) (ml/min/kg) (ml/kg) Exemplo 3660 50554 11,2 15,5 0,66 637 4
[00256] Conclusão: O composto da presente invenção é bem absorvido e tem uma vantagem farmacocinética.
Avaliação Farmacodinâmica
[00257] Exemplo de Teste 4. Eficácia do agonista do RORγ no modelo de camundongos com tumor colorretal isótipo MC38
1. Propósito Experimental
[00258] O efeito de inibição do composto do Exemplo 4 sobre o crescimento do tumor MC38 foi avaliado no modelo de camundongos com MC38.
2. Método experimental e materiais experimentais
[00259] 2.1 Animais de teste e condições de alimentação
[00260] Os camundongos fêmeos C57BL/6 experimentais foram adquiridos da Charles River Lab (EUA). Os camundongos pesavam 20- 25 gramas e tinham 7-9 semanas de idade quando adquiridos. Os camundongos (10 camundongos por gaiola) foram mantidos a uma temperatura constante de 23 ± 1°C e uma umidade de 50-60%, e acesso livre ao alimento e à água. Os camundongos foram tratados e utilizados de acordo com o Institutional Animal Care and Use Committee (diretrizes aprovadas pelo IACUC). Após os animais serem adquiridos, o teste foi iniciado após 7 dias de alimentação adaptativa.
2.2 Fármacos experimentais
[00261] Composto do Exemplo 4;
[00262] Anticorpo anti-PD-1 de camundongo (CD279), adquirido da BioXcell (clone RMPI-14; número do catálogo PB0146);
[00263] Anticorpo de controle isótipo IgG2a, adquirido da BioXcell (clone 2A3; número do catálogo BE0089).
[00264] 2.3 Projeto experimental e método experimental
[00265] 2.3.1 Agrupamento dos animais:
[00266] Após a alimentação adaptativa, os camundongos foram agrupados da seguinte forma:
Grupos n Modo de administração Regime de administração Anticorpo de controle isótipo IgG2a 8 Injeção Q3dx4/BIDx21 mais grupo de controle de veículo intraperitoneal/administração oral Anticorpo anti-PD-1 de camundongo 8 Injeção intraperitoneal Q3dx4 Composto do Exemplo 4 8 Administração oral BIDx21 Anticorpo anti-PD-1 de camundongo 8 Injeção Q3dx4/BIDx21 mais composto do Exemplo 4 intraperitoneal/administração oral Nota: 1. Q3dx4 refere-se à administração a cada três dias para um total de quatro vezes, e a administração é fixada nos Dias 5, 8, 11 e 14;
2. BIDx21 refere-se à administração duas vezes ao dia por 21 dias consecutivos.
2.3.2 Método experimental
[00267] Os camundongos fêmeos C57BL/6 (20-25 gramas, 7-9 semanas de idade) foram usados no experimento. A atividade antitumoral in vivo do composto do Exemplo 4 administrado isoladamente ou do composto do Exemplo 4 administrado em combinação com o anticorpo anti-PD-1 de camundongo foi avaliada pela detecção do crescimento do tumor colorretal isótipo MC38 (Synta Pharmaceuticals) nos camundongos C57BL/6 inatos. 500.000 (5 x 105) células MC38 foram implantadas por via subcutânea no abdômen direito de cada camundongo. Após 5 dias, quando o tumor cresceu para 40-80 mm3, os camundongos foram agrupados aleatoriamente. O composto do Exemplo 4 (30 mg/kg) foi administrado duas vezes ao dia, por 21 dias consecutivos. Durante o experimento de tratamento, no qual o anticorpo foi administrado sozinho ou em combinação com o composto do Exemplo 4, o anticorpo anti-PD-1 de camundongo (CD279) (BioXcell) (5 mg/kg) foi injetado de modo intraperitoneal (i.p.) nos camundongos portadores do tumor MC38 fixamente nos Dias 5, 8, 11 e 14. O grupo de controle foi administrado com a formulação de fármaco de veículo de CMC-Na e o anticorpo de controle isótipo IgG2a.
2.4 Apresentação de dados:
[00268] O volume do tumor foi medido com um calibrador em três dimensões e então calculado de acordo com a seguinte fórmula: volume do tumor (mm3) = l × w × h × 0,5236, em que l representa o comprimento do tumor, w representa a largura do tumor, e h representa a altura do tumor, em milímetros. Taxa de inibição do crescimento tumoral TGI% = 100 × (TVcontrole - TVtumor) /(TVcontrole - TVinicial), em que TVcontrole = o volume do tumor do grupo de controle; TVtumor = o volume do tumor do grupo de tratamento; e TVinicial = o volume do tumor inicial no Dia 5.
3. Resultados e discussão:
[00269] Como mostrado na Figura 1, quando 30 mg/kg do composto do Exemplo 4 foram administrados sozinhos, a TGI foi 40%. Quando o anticorpo anti-PD-1 de camundongo (CD279) (5 mg/kg) foi injetado sozinho, a TGI foi 51%. Ao ser administrado em combinação com o anticorpo monoclonal anti-PD-1 de camundongo (5 mg/kg), o composto do Exemplo 4 (30 mg/kg) exibiu um efeito sinérgico (a TGI foi 63%). Estes dados indicam que, no modelo de tumor colorretal isogênico MC38, a administração sozinha do composto do Exemplo 4 exibe uma atividade antitumoral, e a administração combinada do composto do Exemplo 4 e o anticorpo para PD-1 exibe um efeito sinérgico. Estes dados também indicam que o composto do Exemplo 4 tem uma atividade biológica consistente com a ativação do RORγ (em vez de inibição), tornando disponível uma nova maneira de melhorar a eficácia da imunoterapia.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereoisômero dele ou mistura deles, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em que: é uma ligação dupla ou ligação simples; G1, G2 e G3 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C, CH, CH2 e N; o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila; cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi e hidroxialquila; R2 é uma haloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, hidroxialquila, halogênio, ciano, amino, nitro, hidróxi, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, a haloalquila, a cicloalquila, a heterociclila, a arila e a heteroarila são, cada uma, independentemente substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, alquila, alcóxi e amino; cada R4 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, amino, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, NR10R11, arila e heteroarila, em que a alquila, a cicloalquila, a heterociclila, a arila e a heteroarila são, cada uma, independentemente substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, alquila, amino, cicloalquila e heterociclila; cada R6 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila e heterociclila, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, nitro, cicloalquila e heterociclila; R8 e R9 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi e hidroxialquila; R10 e R11 são idênticos ou diferentes e são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, haloalquila, amino, hidróxi, hidroxialquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;
n é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0, 1, 2 ou 3; e t é 0, 1, 2 ou 3.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (IA): em que: Ra é hidrogênio ou alquila; , anel A, G1~G3, R1, R4~R7, n, s e t são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (II): em que: , anel A, G1~G3, R1, R4~R7, n, s e t são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, piridila, imidazolila, pirazolila e morfolinila.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (III): em que: R1, R5~R7, n e t são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é um composto de fórmula (IV): em que: R1, R5~R7, n e t são como definidos na reivindicação 1.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e alquila.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, NR10R11 e cicloalquila, em que a alquila e a cicloalquila são, cada uma, independentemente substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, halogênio, alquila, amino, cicloalquila e heterociclila; R10 e R11 são como definidos na reivindicação 1.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R6 é hidrogênio ou halogênio.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, cicloalquila e haloalquila.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: e .
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um anticorpo anti-PD-1.
14. Uso do composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um agonista do ROR.
15. Uso do composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é como um agonista do ROR na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar um tumor ou câncer.
16. Uso do composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou da composição farmacêutica, como definida na reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que é em combinação com um anticorpo anti-PD-1 na preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar um tumor ou câncer.
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