KR20200024880A - 인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도 - Google Patents

인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도 Download PDF

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KR20200024880A
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Abstract

인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도가 개시된다. 특히, 일반식 (I)로 나타내는 인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법, 상기 유도체를 함유하는 약학적 조성물, 및 ROR 작용제로서의 이의 용도 및 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료를 위한 이의 용도가 개시된다.

Description

인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법 및 의약에서의 이의 용도
본 발명은 의약 분야에 속하고, 인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법, 및 의약에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 식 (I)의 인돌-포름아마이드 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, ROR 작용제로서 이의 용도, 및 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
레티노이드 관련 오르펀 수용체(Retinoid-related orphan receptor, ROR)는 핵 수용체 패밀리의 구성원이며, 또한 일군의 리간드-의존성 전사 인자이다. 생식 발생, 신진대사, 면역계 조절 등을 포함하는 다양한 생리적 및 생화학적 공정을 조절할 수 있다(Mech Dev. 1998 Jan, 70 (1-2: 147-53; EMBO J. 1998) Jul 15, 17(14): 3867-77). ROR 패밀리는 RORα, RORβ 및 RORγ의 세 가지 유형을 포함하며(Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004 Dec, 3(4): 395-412), 그 중에서 RORγ는 흉선, 간, 신장, 지방, 골격근 등을 포함하는 많은 조직에서 발현될 수 있다(Immunity. 1998 Dec, 9(6):797-806).
RORγ는 RORγ1 및 RORγt(RORγ2)의 두 가지 하위유형을 가지며, 그 중에서 RORγ1은 흉선, 근육, 신장 및 간과 같은 많은 조직에서 발현되는 반면, RORγt는 면역 세포에서만 발현된다(Eur J Immunol. 1999 Dec, 29(12):4072-80). RORγt는 면역 세포의 분화 동안 T 세포의 생존을 조절할 수 있고, 헬퍼 T 세포 17(Th17) 및 세포독성 T 세포(Tc17)로의 CD4+ 및 CD8+ 세포의 분화를 활성화 및 촉진할 수 있는 것으로 문헌에 보고되어 있다(J Immunol. 2014 Mar 15, 192(6):2564-75). TH17 및 Tc17 세포는 인터루킨-17(IL-17) 및 다른 염증 인자 예컨대 IL-21을 분비함으로써 염증 반응을 촉진하고, 획득된 면역 반응 및 자가면역 반응을 향상시키는 일군의 이펙터 세포이다. 또한, 기존의 연구에 따르면, Th17 세포 및 Tc17 세포를 종양 보유 마우스에 이식함으로써 이식된 종양의 성장을 현저히 억제할 수 있는 것으로 나타났다(J Immunol. 2010 Apr 15, 184(8):4215-27). 또한 Th17은 세포독성 CD8+ T 세포 및 자연 살해 세포를 모집하여 종양 미세환경으로 들어가게 함으로써, 항-종양 목적으로 종양 세포를 사멸시킬 수 있다(Blood. 2009 Aug 6, 114(6):1141-9; Clin Cancer Res. 2008 Jun 1, 14(11):3254-61). 따라서, RORγt의 활성화는 신규한 항-종양 요법일 가능성이 있다.
현재, 제약 회사는 Lycera Corp가 개발한 소분자 약물 LYC-55716과 같은 RORγt의 작용제를 개발했다. 전임상 연구에 따르면 그 유사체인 LYC-54143은 두 가지 다른 경로를 통해 종양 성장을 억제하고, 우수한 항암 활성을 나타낸다. 먼저, LYC-54143은 RORγt를 활성화하여 전통적인 경로를 통해 Th17 및 Tc17 세포의 분화를 조절하고, IL-17과 같은 다른 사이토카인의 발현을 촉진하며, T 세포 활성을 증가시킨다. 또한, 활성화된 RORγt는 면역계에서 다양한 유전자의 발현을 조절하고, 세포의 체크포인트 수용체에서 PD-1의 발현을 억제할 수 있으며, 이로써 면역억제를 감소시키고 항암 활성을 증가시킬 수 있다(Oncoimmunology. 2016 Nov 4, 5(12): e1254854; ACS Chem Biol. 2016 Apr 15, 11(4):1012-8). LYC-55716은 현재 임상 2상에 진입했지만, 이런 타겟에 관련된 약물은 여전히 매우 적으며, 시장에 출시된 약물은 없다. 개시된 특허 출원은, 예를 들어, WO2015171558, WO2008152260, WO2007068580, WO2007068579, WO2005056516, WO2005056510, WO2005066116 및 WO00228810을 포함한다. 환자에게 신규하고 효과적인 항암제를 제공하기 위해 신규하고 보다 효율적인 RORγt 작용제를 계속 개발할 필요가 있다.
본 발명자는 현저한 ROR 작용제 효과를 나타내는 식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 인돌-포름아마이드 화합물을 설계하였다. ROR 작용제에 대한 연구 동안, 본 발명자는 또한 본 발명의 식 (I)의 화합물에서, 고리 A의 오르소기의 변경은 그 조절 효과를 변화시킬 수 있음을 발견하였다. 고리 A의 오르소기가 작은 입체장애를 갖는 작용기(예컨대 H)인 경우, 식 (I)의 화합물은 역작용제이다. 고리 A의 오르소기가 큰 입체장애를 갖는 작용기, 예를 들어 할로알킬(예컨대 트리플루오로메틸), 알킬(예컨대 에틸) 및 할로알콕시(예컨대 트리플루오로메톡시)인 경우, 식 (I)의 화합물은 ROR 작용제이다. 또한 본 발명은 본 발명의 화합물이 단독으로 투여되는 경우 우수한 항종양 활성을 나타내는 약력학적 시험을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물은 PD-1 항체와 조합하여 투여되는 경우 상승 효과를 나타내어, 면역요법의 효능을 개선시키는 신규한 방법을 도출한다.
본 발명의 목적은 식 (I)의 화합물 또는 이의 토토머(tautomer), 메조머(mesomer), 라세미체(racemate), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer), 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
Figure pct00001
여기서:
Figure pct00002
는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C, CH, CH2 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R1은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 할로알킬이고;
R3은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, NR10R11, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각각의 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, 니트로, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이며; 및
t는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기 식 (IA)의 화합물이다:
Figure pct00003
여기서:
Ra는 수소 또는 알킬이고;
Figure pct00004
, 고리 A, G1~G3, R1, R4~R7, n, s 및 t는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (II)의 화합물이다:
Figure pct00005
여기서:
Figure pct00006
, 고리 A, G1~G3, R1, R4~R7, n, s 및 t는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 하기 식 (I')의 화합물이다:
Figure pct00007
고리 A, R1~R9, n, s 및 t는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 상기 식 (II)의 화합물은 하기 식 (II')의 화합물이다:
Figure pct00008
고리 A, R1, R4~R7, n, s 및 t는 식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물에서, 고리 A는 페닐, 피리딜, 이미다졸일, 피라졸일 및 모르폴린일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물에서,
Figure pct00009
는
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (III)의 화합물이다:
Figure pct00011
여기서:
R1, R5~R7, n 및 t는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물은 식 (IV)의 화합물이다:
Figure pct00012
여기서:
R1, R5~R7, n 및 t는 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물에서, R1은 수소, 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물에서, R5는 알킬, NR10R11 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R10 및 R11은 식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물에서, R5는 에틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸 및 -NH-사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물에서, R6은 수소 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 식 (I)의 화합물에서, R7은 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전형적인 식 (I)의 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 다음의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
예 번호 화합물의 구조 및 명칭
1
Figure pct00013
N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-이소프로필-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복사마이드 1
2
Figure pct00014
2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 2
3
Figure pct00015
(S)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 3
4
Figure pct00016
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 4
5
Figure pct00017
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 5
6
Figure pct00018
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-사이클로프로필-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-카르복사마이드 6
7
Figure pct00019
N-((R)-1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-2-((3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 7
8
Figure pct00020
(R)-1-사이클로프로필-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 8
9
Figure pct00021
(R)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 9
10
Figure pct00022
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-이소프로필-1H-인돌-5-카르복사마이드 10
11
Figure pct00023
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-사이클로프로필-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 11
12
Figure pct00024
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(N-사이클로프로필술파모일)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 12
13
Figure pct00025
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-((사이클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 13
14
Figure pct00026
(R)-N-(1-(4-((사이클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 14
15
Figure pct00027
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(사이클로프로필술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 15
16
Figure pct00028
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-메톡시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 16
다른 측면에서, 본 발명은 치료적으로 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)과 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 약학적 조성물은 항-PD-1 항체, 바람직하게는 항-마우스 PD-1 항체를 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로 ROR 작용제의 제조에서 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 ROR 작용제로서 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 항-PD-1 항체와 조합되는, (ROR 작용제로서) 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 약제로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 ROR 작용제로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료에서 ROR 작용제로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물과 항-PD-1 항체의 조합에 관한 것이다.
본 발명은 또한 ROR 작용제로서 치료적으로 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물 및 항-PD-1 항체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
상기 활성 성분을 함유하는 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구 조성물은 약학적 조성물의 제조에 관한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 만족스럽고 맛있는 약학적 제형을 제공하기 위해, 감미료, 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 상기 정제는 상기 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이들 부형제는 불활성 부형제, 과립제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않거나 공지된 기술의 방법에 의해 코팅되어, 약물 맛을 가리거나 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시킬 수 있으며, 이로써 장기간에 걸쳐 서방성을 제공한다.
또한 경구 제형은 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합되거나, 활성 성분이 수용성 담체 또는 오일 매질과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 성분을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이다. 또한 상기 수성 현탁액은 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미료를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시켜 제형 화될 수 있다. 상기 오일 현탁액은 증점제를 함유할 수 있다. 맛있는 제형을 제공하기 위해 전술한 감미료 및 향미제가 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 항산화제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 인지질일 수 있다. 또한 상기 에멀젼은 감미료, 향미제, 방부제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이러한 제형은 완화제, 방부제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 또는 용매는 물, 링거액 또는 등장성 염화나트륨 용액이다. 상기 멸균 주사용 제형은 활성 성분이 오일 상에 용해되는 멸균 주사용 수중유 마이크로 에멀젼일 수 있다. 상기 주사용 용액 또는 마이크로 에멀젼은 국소 볼러스 주사로 환자의 혈류에 도입될 수 있다. 대안적으로, 상기 용액 및 마이크로 에멀젼은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여된다. 이런 일정한 농도를 유지하기 위해, 연속적 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다. 이러한 장치의 예는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥내 주사 펌프이다.
본 발명의 약학적 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 상술한 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제와 함께 제형화될 수 있다. 또한 상기 멸균 주사용 제형은 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에서 제조된 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 용이하게 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 임의의 블렌딩된 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산도 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 약학적 조성물은 상기 약물을 상온에서 고체이지만 직장에서 액체인 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조됨으로써, 직장에서 녹아 약물을 방출할 수 있다.
약물의 투여량은 다음의 요인을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 의존한다는 것은 본 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다: 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 일반적인 건강, 환자의 행동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 등. 또한, 최적의 치료법, 예컨대 치료 모드, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유형의 일일 투여량은 전형적인 치료 요법에 의해 확인될 수 있다.
도 1은 C57BL/6 마우스에서 MC38 결장 종양 성장에 대한, 단독으로 또는 항-마우스-PD-1 항체와 함께 투여된 실시예 4의 화합물의 효과를 나타낸다.
정의
달리 언급되지 않는한, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어는 하기 기술된 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1~20의 탄소 원자, 바람직하게는 1~12의 탄소 원자를 갖는 알킬, 보다 바람직하게는 1~6의 탄소 원자를 갖는 알킬을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 작용기인 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실 및 이의 다양한 분지 이성질체를 포함한다. 보다 바람직하게는, 상기 알킬기는 1~6의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬이고, 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 임의의 이용가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬)기를 지칭하며, 여기서 상기 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시를 포함한다. 상기 알콕시는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "사이클로알킬"은 3~20의 탄소 원자, 바람직하게는 3~12의 탄소 원자,보다 바람직하게는 3~6의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 하나의 공유 탄소 원자(스피로 원자라고 불림)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5~20원(membered) 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 스피로 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 7~10원 스피로 사이클로알킬이다. 고리들 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬, 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 상기 스피로 사이클로 알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적예는 다음을 포함한다:
Figure pct00029
용어 "융합 사이클로 알킬"은 5~20원 모두-탄소인 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 융합 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 융합 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7~10원 융합 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 상기 융합 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 사이클로알킬로 나뉠 수 있으며, 상기 융합 사이클로 알킬은 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 5원/5원, 또는 5원/6원 비사이클릭 융합 사이클로알킬이다. 융합 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00030
용어 "가교 사이클로알킬"은 5~20원 모두-탄소인 폴리사이클릭기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 모든 2개의 고리는 2개의 분리된 탄소 원자를 공유하며, 여기서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 가교 사이클로알킬은 바람직하게는 6~14원 가교 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 7~10원 가교 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 상기 가교 사이클로알킬은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 사이클로알킬로 나뉠 수 있고, 상기 가교 사이클로알킬은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 사이클로알킬이다. 가교 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00031
상기 사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등을 포함한다. 상기 사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3~20원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이지만 고리 내 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 1~4개의 원자가 헤테로 원자인 3~12개의 고리 원자; 보다 바람직하게는 1~3개의 원자가 헤테로 원자인 3~8개의 고리 원자; 가장 바람직하게는 1~2개의 원자가 헤테로 원자인 3~6개의 고리 원자를 가진다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 피롤리딘일, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐 등, 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합 고리 또는 가교 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공유 원자(스피로 원자라고 불림)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5~20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 상기 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 스피로 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 7~10원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리들 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 상기 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있으며, 상기 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 3원/6원, 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 또는 5원/6원 모노-스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00032
용어 "융합 헤테로사이클릴"은 5~20원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 시스템 내 각각의 고리는 다른 고리와 인접한 원자쌍을 공유하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 융합 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 융합 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 7~10원 융합 헤테로사이클릴이다. 구성원 고리의 수에 따라, 상기 융합 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있으며, 상기 융합 헤테로사이클릴은 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 융합 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비사이클릭 융합 헤테로사이클릴이다. 융합 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00033
용어 "가교 헤테로사이클릴"은 5~14원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴기를 지칭하며, 여기서 시스템의 모든 2개의 고리는 2개의 분리된 원자를 공유하며, 여기서 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않으며, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서, m은 0~2의 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 상기 가교 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6~14원 가교 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7~10원 가교 헤테로사이클릴이다. 구성원 고리의 수에 따라, 상기 가교 헤테로사이클릴은 비사이클릭, 트리사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교 헤테로사이클릴로 나뉠 수 있고, 상기 가교 헤테로사이클릴은 바람직하게는 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 비사이클릭 또는 트리사이클릭 가교 헤테로사이클릴이다. 가교 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00034
상기 헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 헤테로사이클릴이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00035
상기 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "아릴"은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6~14원 모두-탄소인 모노사이클릭 고리 또는 폴리사이클릭 융합 고리(즉, 시스템 내 각각의 고리가 시스템 내 다른 고리와 인접한 탄소 원자쌍을 공유함)를 지칭하고, 바람직하게는 6~10원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸이다. 상기 아릴은 보다 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00036
상기 아릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1~4의 헤테로 원자를 갖는 5~14원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 상기 헤테로아릴은 바람직하게는 1~3의 헤테로 원자를 갖는 5~10원 헤테로아릴이고, 보다 바람직하게는 1~2의 헤테로 원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; 바람직하게는 예를 들어, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 보다 바람직하게는 피리딜이다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합되는 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00037
상기 헤테로아릴은 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카르복시 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 작용기(들)이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환되는 알콕시기를 지칭하며, 여기서 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시(들)로 치환되는 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN기를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O기를 지칭한다.
용어 "카르보닐"은 C=O기를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 -C(O)OH기를 지칭한다.
용어 "알콕시카르보닐"은 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬)기를 지칭하고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아실 할라이드"는 -C(O)-할로겐기를 함유하는 화합물을 지칭한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만, 일어날 필요는 없으며, 그러한 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 상황을 포함한다. 예를 들어, "알킬에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬기가 존재할 수 있지만, 존재할 필요는 없으며, 이러한 설명은 알킬로 치환된 헤테로사이클릴 및 알킬로 치환되지 않은 헤테로사이클릴의 상황을 포함한다.
"치환된"은 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환되는, 작용기 내 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1~3의 수소 원자를 지칭한다. 상기 치환기는 이들의 가능한 화학적 위치에만 존재함은 말할 나위도 없다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 노력을 들이지 않고 실험 또는 이론에 의해 치환이 가능하거나 불가능한지 결정할 수 있다. 예를 들어, 유리 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시 및 불포화 결합(예컨대 올레핀계)을 갖는 탄소 원자의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물과 다른 화학 성분, 및 생리학적/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 성분과의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학적 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이며, 생물학적 활성을 나타내도록 활성 성분의 흡수에 유리하다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 포유 동물에서 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이나, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예
화합물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 확인되었다. NMR 시프트(δ)는 10-6(ppm)으로 주어진다. NMR은 Bruker AVANCE-400 기계에 의해 측정되었다. 측정을 위한 용매는 중수소화-디메틸 술폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름(CDCl3) 및 중수소화-메탄올(CD3OD)이었고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)이었다.
MS는 FINNIGAN LCQAd(ESI) 질량 분석기(제조사: Thermo, 유형: Finnigan LCQ advantage MAX)에 의해 측정되었다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 Agilent 1200DAD 고압 액체 크로마토그래프(Sunfire C18 150×4.6㎜ 크로마토그래피 컬럼) 및 Waters 2695-2996 고압 액체 크로마토그래프(Gimini C18 150×4.6㎜ 크로마토그래피 컬럼)에서 측정되었다.
카이랄 HPLC 분석은 LC-10A vp(Shimadzu) 또는 SFC-분석기(Berger Instruments Inc.)에서 측정되었다.
옌타이 황하이(Yantai Huanghai) HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카겔 플레이트는 박층 실리카겔 크로마토그래피(TLC) 플레이트로서 사용되었다. TLC에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.15㎜ 내지 0.2㎜이고, 생성물 정제에 사용된 실리카겔 플레이트의 치수는 0.4㎜ 내지 0.5㎜였다.
옌타이 황하이 200 내지 300 메쉬 실리카겔이 일반적으로 컬럼 크로마토그래피용 담체로서 사용되었다.
Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.) 또는 SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)은 카이랄 예비 컬럼 크로마토그래피에 사용되었다.
사용된 CombiFlash 신속 제조 기구는 Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)이었다.
평균 키나아제 억제율 및 IC50 값은 NovoStar ELISA(BMG Co., 독일)로 측정했다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 본 기술분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dari chemical Company 또는 Shanghai Bide Pharmatech Ltd. 등으로부터 구입될 수 있다.
달리 언급되지 않는한, 반응은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에서 수행되었다.
"아르곤 분위기" 또는 "질소 분위기"는 반응 플라스크에 아르곤 또는 질소 벌룬(약 1L)이 구비되어 있음을 의미한다.
"수소 분위기"는 반응 플라스크에 수소 벌룬(약 1L)이 구비되어 있음을 의미한다.
가압 수소화 반응은 Parr 3916EKX 수소화 기구 및 Qinglan QL-500 수소 발생기 또는 HC2-SS 수소화 기구에서 수행되었다.
수소화 반응에서, 반응 시스템은 일반적으로 진공으로 하고 수소로 채웠으며, 상기 작업을 3회 반복하였다.
마이크로파 반응에는 CEM Discover-S 908860 유형 마이크로파 반응기를 사용하였다.
달리 언급되지 않는한, 용액은 수용액을 지칭한다.
달리 언급되지 않는한, 반응 온도는 20℃ 내지 30℃의 실온이다.
실시예에서의 반응 공정은 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되었다. 반응에 사용된 전개 용매, 컬럼 크로마토그래피 내 용리액 시스템 및 화합물의 정제를 위한 박막 크로마토그래피 내 전개 용매 시스템은: A: 디클로로메탄/메탄올 시스템, 및 B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템을 포함하였다. 상기 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조정되었으며, 트리에틸아민과 같은 소량의 알칼리 시약 또는 아세트산과 같은 산성 시약도 조정을 위해 첨가될 수 있다.
실시예 1
N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-이소프로필-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복사마이드 1
Figure pct00038
Figure pct00039
단계 1
메틸 2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복실레이트 1c
메틸 1H-인돌-5-카르복실레이트 1b(400㎎, 2.29m㏖), 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 1a(574㎎, 2.4m㏖), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(118㎎, 0.46 m㏖), 비사이클로[2.2.1]-2-헵텐(429㎎, 4.6m㏖) 및 중탄산나트륨(384㎎, 4.6m㏖)을 10㎖의 N,N-디메틸아세트아마이드에 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가열하고 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1c(570㎎, 수율: 74.9%)를 수득하였다.
단계 2
메틸 1-이소프로필-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복실레이트 1d
화합물 1c(500㎎, 1.5m㏖)를 15㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 상기 용액에 60% 수소화나트륨(120㎎, 3.0m㏖)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 용액에 2-요오도프로판(1.02g, 6.0m㏖)을 첨가하고, 밀봉된 반응 튜브에서 70℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 물로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 전개 용매 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1d(80㎎, 수율: 14.2%)를 수득하였다.
단계 3
1-이소프로필-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복실산 1e
화합물 1d(80㎎, 0.21m㏖)를 5㎖의 메탄올 및 2㎖의 테트라하이드로푸란의 혼합 용매에 용해시켰다. 상기 용액에 3㎖의 4N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축 염산으로 중화하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 미정제 표제 화합물 1e(70㎎)를 수득하고, 이를 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 4
N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-이소프로필-2-(2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복사아마이드 1
2-아미노-2-(4-에틸술포닐페닐)에탄올 1f(67㎎, 0.29m㏖, 특허 출원 "WO2016061160"에 개시된 방법에 따라 제조됨), 상기 미정제 화합물 1e(70㎎, 0.193m㏖), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보닐디이미드 하이드로클로라이드(56㎎, 0.29m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸(40㎎, 0.29m㏖) 및 트리에틸아민(101㎎, 1m㏖)을 10㎖의 디클로로메탄에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 A로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1(40㎎, 수율: 36.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 573.5 [M+1].
1H NMR (400HMz, CDCl3) δ 8.12 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.59 (d , 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.14 (q, 2H), 2.37 (brs, 1H), 1.52 (d, 6H), 1.32 (t, 3H).
실시예 2
2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 2
Figure pct00040
Figure pct00041
단계 1
메틸 2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복실레이트 2b
화합물 1b(7g, 39.96m㏖) 및 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 2a(13.11g, 47.95m㏖)를 200㎖의 N,N-디메틸아세트아마이드에 용해시켰다. 이후, 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(2.07g, 7.99m㏖), 비사이클로[2.2.1]-2-헵텐(3.76g, 39.96m㏖) 및 탄산나트륨(8.47g, 79.92m㏖)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 아르곤 분위기 하에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2b(13g, 수율: 88.47%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 368.1 [M+1].
단계 2
메틸 2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 2c
화합물 2b(0.3g, 815.77μ㏖), 1-브로모-2-플루오로에탄(310.7㎎, 2.45m㏖)을 10㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 반응 용액에 탄산세슘(797.38㎎, 2.45m㏖)을 첨가하고, 마이크로파 조건 하에서 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2c(0.25g, 수율: 74.06%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 414.1 [M+1].
단계 3
2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 2d
화합물 2c(0.25g, 604.17μ㏖)를 20㎖의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 1.5㎖의 4N 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 1M 염산을 적가하여 pH를 3~4로 조정하였다. 반응 용액에 물 20㎖ 및 에틸 아세테이트 20㎖를 첨가하고, 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 A로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2d(0.24g, 수율: 99.4%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI) : 400.1 [M+1].
단계 4
2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 2
화합물 2d(10㎎, 25.01μ㏖)를 2㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 화합물 1f(8.67㎎, 37.83μ㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(6.47㎎, 50.03μ㏖)을 첨가하고, 이어서 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(11.77㎎, 50.03μ㏖)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2(7.9㎎, 수율: 51.7%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 611.5 [M+1].
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.30-4.31 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H).
실시예 3, 4
(S)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 3
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 4
Figure pct00042
Figure pct00043
화합물 2(120㎎, 0.197m㏖)를 카이랄적으로 분리하였다(분리 조건: Superchiral S-AD(Chiralway), 2㎝ I.D.×25㎝ 길이, 5㎛, 이동상: 이산화탄소/에탄올/디에틸아민=60/40/0.05(v/v/v), 유속: 50g/분). 상응하는 분획을 수집하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 3(52㎎) 및 표제 화합물 4(52㎎)를 수득하였다.
화합물 3:
MS m/z (ESI): 610.9 [M+1].
카이랄 HPLC 분석: 체류 시간 7.882분, 카이랄 순도: 100%(크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 4.6×150㎜ 5㎛(가드 컬럼이 구비됨); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1%의 디에틸아민을 함유)=60/40(v/v)).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.40-5.38 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H).
화합물 4:
MS m/z (ESI): 611.0 [M+1].
카이랄 HPLC 분석: 체류 시간 11.747분, 카이랄 순도: 100%(크로마토그래피 컬럼: Lux Amylose-1(AD) 4.6×150㎜ 5㎛(가드 컬럼이 구비됨); 이동상: n-헥산/에탄올(0.1%의 디에틸아민을 함유)=60/40(v/v)).
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.39-5.38 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.33 (brs, 1H), 1.34-1.30 (m, 3H).
실시예 5
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 5
Figure pct00044
Figure pct00045
단계 1
메틸 2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트 5b
메틸 6-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트 5a(500㎎, 2.59m㏖), 화합물 2a(1.06g, 88m㏖), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(67.15㎎, 258.83μ㏖), 비사이클로[2.2.1]-2-헵텐(487.40㎎, 5.18m㏖) 및 탄산칼륨(714.38㎎, 5.18m㏖)을 20㎖의 N,N-디메틸아세트아마이드에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5b(600㎎, 수율: 60.1%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 386.1 [M+1].
단계 2
메틸 2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 5c
화합물 5b(100㎎, 259.24μ㏖), 1-플루오로-2-요오도-에탄(67.64㎎, 388.86μ㏖) 및 탄산세슘(254.32㎎, 777.72μ㏖)을 5㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로파 조건 하에서 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5c(80㎎, 수율: 71.5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 432.1 [M+1].
단계 3
2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 5d
화합물 5c(80㎎, 185.28μ㏖) 및 수산화나트륨(37.05㎎, 926.39μ㏖)을 6㎖의 메탄올 및 0.5㎖의 물의 혼합 용매에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물에 1M 희석 염산을 적가하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 미정제 표제 화합물 5d(50㎎)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 418.0 [M+1].
단계 4
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 5
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸술포닐)페닐)에탄올 5e(16.47㎎, 71.81μ㏖, 특허 출원 "WO2016061160"에 개시된 방법에 따라 제조됨), 상기 미정제 화합물 5d(30㎎, 71.81μ㏖), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보닐디이미드 하이드로클로라이드(20.57㎎, 107.72μ㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸(16.39㎎, 107.72μ㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(27.84㎎, 215.43μ㏖)을 3㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 조합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 5(19㎎, 수율: 42.1%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 629.5 [M+1].
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.72-7.60 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.41-5.39 (m, 1H), 4.63-4.51 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 4H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.35 (brs, 1H), 1.30-1.27 (m, 3H).
실시예 6
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-사이클로프로필-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-카르복사마이드 6
Figure pct00046
Figure pct00047
단계 1
메틸 2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트 6b
화합물 5b(100㎎, 259.24μ㏖), 사이클로프로필보론산 6a(44.54㎎, 518.48μ㏖), 2,2'-비피리딘(48.59㎎, 311.09μ㏖), 구리 아세테이트(56.50㎎, 311.09μ㏖) 및 탄산나트륨(54.95㎎, 518.48μ㏖)을 20㎖의 테트라하이드로푸란에 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 분위기 하에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6b(80㎎, 수율: 72.47%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 426.1 [M+1].
단계 2
2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-인돌-5-카복실산 6c
화합물 6b(90㎎, 211.37μ㏖) 및 수산화나트륨(42.27㎎, 1.06m㏖)을 6㎖의 메탄올 및 0.5㎖의 물의 혼합 용매에 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물에 1M 염산을 적가하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 미정제 표제 화합물 6c(60㎎)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 412.0 [M+1].
단계 3
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-사이클로프로필-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-카르복사마이드 6
화합물 5e(16.71㎎, 72.86μ㏖), 상기 미정제 화합물 6c(30㎎, 72.86μ㏖), 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보닐디이미드 하이드로클로라이드(20.87㎎, 109.28μ㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸(16.63㎎, 109.28μ㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(28.25㎎, 218.57μ㏖)을 3㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 조합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 6(15㎎, 수율: 33.0%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 623.5 [M+1].
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.40 (s , 1H), 4.37 (s , 2H), 4.08-4.04 (m, 2H), 3.14-3.10 (m , 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.21 (brs, 1H),1.31-1.27 (m, 3H), 1.14-1.12 (m, 2H), 0.98-0.89 (m, 2H).
실시예 7
N-((R)-1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-2-((3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 7
Figure pct00048
Figure pct00049
단계 1
4-((5-브로모-1H-인돌-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)모르폴린 7c
5-브로모-1H-인돌-2-카르브알데하이드 7a(120㎎, 0.54m㏖, "Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57(2), 364-377"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조됨)를 10㎖의 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 상기 용액에 3-(트리플루오로메틸)모르폴린 하이드로클로라이드 7b(120㎎, 0.63m㏖) 및 5 방울의 아세트산을 첨가하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 나트륨 트리아세틸보로하이드라이드(240㎎, 1.1m㏖)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 용리액 시스템 B로 CombiFlash 신속 제조 기구로 정제하여 표제 화합물 7c(150 ㎎, 수율: 76.5%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 363 [M+1].
단계 2
4-((5-브로모-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)모르폴린 7d
화합물 7c(80㎎, 0.22m㏖), 1-플루오로-2-요오도에탄(60㎕), 탄산세슘(200㎎, 0.61m㏖) 및 10㎖의 N,N-디메틸포름아마이드를 마이크로파 반응 튜브에 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로파 조건 하에서 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 CombiFlash 신속 제조 기구로 정제하여 표제 화합물 7d(92㎎, 수율: 100%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 409 [M+1].
단계 3
1-(2-플루오로에틸)-2-((3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)-1H-인돌-5-카르복실산 7e
화합물 7d(28㎎, 68μ㏖), 몰리브데늄 헥사카르보닐(35㎎, 133μ㏖), 트랜스-비스(아세타토)비스[o-(디-o-톨리포스피노)벤질]디팔라듐(II)(14㎎, 15μ㏖), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(14㎎, 48μ㏖), 1,8-디아자비사이클로운덱-7-엔(50㎕)을 물(50㎕) 및 1,4-디옥산(0.5㎖)의 혼합 용매에 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로파 조건 하에서 150℃에서 15분 동안 반응시켰다. 반응 용액을 용리액 시스템 A로 CombiFlash 신속 제조 기구로 정제하여 표제 화합물 7e(15 ㎎, 수율: 58%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 375 [M+1].
단계 4
N-((R)-1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-2-((3-(트리플루오로메틸)모르폴리노)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 7
화합물 7e(18㎎, 48μ㏖)를 0.8㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시킨 후, 화합물 5e(12㎎, 52μ㏖), N,N-디이소프로필에틸아민(40㎕) 및 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(30㎎, 78μ㏖)를 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 교반한 후, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 7(6㎎, 수율: 21.4%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 586 [M+1].
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.62-4.37 (m, 3H), 4.12 (d, 1H), 4.05-3.81 (m, 4H), 3.81-3.51 (m, 3H), 3.08-2.87 (m, 4H), 2.38 (d, 1H), 1.20 (t, 3H).
실시예 8
(R)-1-사이클로프로필-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 8
Figure pct00050
Figure pct00051
단계 1
메틸 4-아미노-2-플루오로-5-요오도벤조에이트 8b
메틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트(3.4g, 20.2m㏖, 특허 출원 "WO2013068467"에 개시된 방법에 따라 제조됨)를 30㎖의 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합 용매(V:V=2:1)에 용해시켰다. 상기 용액에 실온에서 염화요오드(3.6g, 22.2m㏖) 및 탄산칼슘(4.03g, 40.4m㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하였다. 여과액을 포화 티오황산나트륨 용액(50㎖×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8b(6.5g, 수율: 100%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 296 [M+1].
단계 2
메틸 2-플루오로-5-요오도-4-(2,2,2-트리플루오로아세트아마이도)벤조에이트 8c
화합물 8b(6.5g, 20.2m㏖)를 100㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 빙조에서 상기 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(3.6g, 22.2m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8c(5.4g, 수율: 69%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 392 [M+1].
단계 3
메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트 8e
화합물 8c(2.28g, 5.8m㏖) 및 tert-부틸디메틸(2-프로핀-1-일옥시)실란 8d(1.49g, 8.74m㏖, "Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(24), 7532-7535"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조됨)를 10㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 상기 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.61g, 0.88m㏖), 요오드화 제1구리(0.222g, 1.17m㏖) 및 트리에틸아민(4.07㎖, 29.2m㏖)을 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 40㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액(30㎖×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8e(1.29g, 수율: 65%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 338 [M+1].
단계 4
메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1H-인돌-5-카르복실레이트 8f
화합물 8e(0.633g, 1.88m㏖) 및 사이클로프로필보론산(1.61g, 18.8m㏖)을 5㎖의 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 상기 용액에 아세트산 구리(1.43g, 7.88m㏖), 2,2-비피리딘(1.23g, 7.88m㏖) 및 탄산나트륨(0.84g, 7.88m㏖)을 첨가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8f(350㎎, 수율: 50%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 378 [M+1].
단계 5
메틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 8g
화합물 8f(350㎎, 0.927m㏖)를 10㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 빙조에서 상기 용액에 테트라하이드로푸란 내 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.85㎖, 1.85m㏖)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 10㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액(10㎖×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8g(230㎎, 수율: 68%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 264 [M+1].
단계 6
메틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 8i
화합물 8g(84㎎, 0.32m㏖) 및 3-메틸-5-트리플루오로메틸피라졸 8h(192㎎, 1.28m㏖, "Tetrahedron Letters, 2016, 57 (14), 1555-1559"에 개시된 공지된 방법에 따라 제조됨)는 10㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 상기 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(336㎎, 1.85m㏖) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(200㎕, 1.28m㏖)를 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 30㎖를 첨가하고, 물(10㎖) 및 포화 염화나트륨 용액(10㎖)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8i(49㎎, 수율 39%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 396 [M+1].
단계 7
1-사이클로프로필-6-플루오로-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카복실산 8j
화합물 8i(50㎎, 0.124m㏖)를 1㎖의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 실온에서 2M 수산화칼륨 용액(1㎖, 2m㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 6M 염산을 첨가하여 pH를 1~2로 조정하고, 물 10㎖를 첨가하고, 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액(10㎖×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 미정제 표제 화합물 8j(50 ㎎)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 382 [M+1].
단계 8
(R)-1-사이클로프로필-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 8
화합물 8j(3.9㎎, 0.01m㏖) 및 화합물 5e(4㎎, 0.015m㏖)를 1㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액에 실온에서 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(3.9㎎, 0.02m㏖), 1-하이드록시벤조트리아졸(2.7㎎, 0.02m㏖) 및 트리에틸아민(7㎕, 0.05m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8(3㎎, 수율: 50%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 593 [M+1].
실시예 9
(R)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 9
Figure pct00052
Figure pct00053
단계 1
메틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 9a
화합물 8e(0.6g, 1.78m㏖)를 5㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 상기 용액에 2-플루오로요오도에탄(0.775g, 4.45m㏖) 및 탄산칼륨(0.862g, 6.24m㏖)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 40㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액(30㎖×1)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 9a(610㎎, 수율: 90%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 384 [M+1].
단계 2
메틸 6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-(하이드록시메틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 9b
실시예 8의 단계 5에서 화합물 8g의 합성 경로에 따라, 출발 화합물 8f를 화합물 9a로 대체하여, 표제 화합물 9b(340㎎, 수율: 80%)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 270 [M+1].
단계 3
메틸 6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 9c
실시예 8의 단계 6에서 화합물 8i의 합성 경로에 따라, 출발 화합물 8g를 화합물 9b로 대체하여, 표제 화합물 9c(170㎎, 수율: 73%)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 402 [M+1].
단계 4
6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-((3-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복실산 9d
실시예 8의 단계 7에서 화합물 8j의 합성 경로에 따라, 출발 화합물 8i를 화합물 9c로 대체하여, 미정제 표제 화합물 9d(150㎎, 수율: 90%)를 제조하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 388 [M+1].
단계 5
(R)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-6-플루오로-1-(2-플루오로에틸)-2-((3-메틸-5-(트리플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 9
실시예 8의 단계 8에서 화합물 8의 합성 경로에 따라, 출발 화합물 8j를 화합물 9d로 대체하여, 표제 화합물 9(1.4㎎, 수율: 20%)를 제조하였다.
MS m/z (ESI): 599 [M+1].
실시예 10
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-이소프로필-1H-인돌-5-카르복사마이드 10
Figure pct00054
Figure pct00055
단계 1
메틸 2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-이소프로필-1H-인돌-5-카르 복실레이트 10a
화합물 2b(47.5㎎, 0.13m㏖)를 1.5㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 상기 용액에 60% 수소화나트륨(32㎎, 0.774m㏖), 이어서 2-요오도프로판(77.4㎕, 0.774m㏖)을 첨가하고, 75℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 15㎖의 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염화나트륨 용액(10㎖×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 전개 용매 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 10a(20㎎, 수율: 40%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 410 [M+1].
단계 2
2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-이소프로필-1H-인돌-5-카르복실산 10b
실시예 9의 단계 4의 합성 경로에 따라, 출발 화합물 9c를 화합물 10a로 대체하여, 미정제 표제 화합물 10b(21㎎, 수율: 100%)를 제조하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 396 [M+1].
단계 3
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-이소프로필-1H-인돌-5-카르복사마이드 10
실시예 9의 단계 5의 합성 경로에 따라, 출발 화합물 9d를 화합물 10b로 대체하여, 표제 화합물 10(25.2㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 607 [M+1].
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.68-7.43 (m, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.31 (q, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 3.03 (q, 2H), 1.43 (d, 6H), 1.22 (t, 3H).
실시예 11
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-사이클로프로필-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 11
Figure pct00056
실시예 6의 합성 경로에 따라, 출발 화합물 5b를 화합물 2b로 대체하여, 표제 화합물 11(23.8㎎)을 제조하였다.
MS m/z (ESI): 623 [M+1].
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.53 (d, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.12-3.93 (m, 3H), 3.02 (q, 2H), 2.89 (b, 1H), 1.27-1.13 (m, 3H), 1.09-0.88 (m, 4H).
실시예 12
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(N-사이클로프로필술파모일)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 12
Figure pct00057
Figure pct00058
단계 1
N-사이클로프로필-4-비닐벤젠술폰아마이드 12b
나트륨 p-스티렌술포네이트 12a를 40㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 상기 용액에 실온에서 티오닐 클로라이드(11.54g, 97.00m㏖) 및 N,N-디메틸포름아마이드(0.5㎖)를 첨가한 후, 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 감압 농축하였다. 반응 용액에 디클로로메탄(100㎖)을 첨가하고, 사이클로프로필아민(2.22g, 38.80m㏖)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 12b(2.0g, 수율: 46.2%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 224 [M+1].
단계 2
Tert-부틸(R)-(1-(4-(N-사이클로프로필술파모일)페닐)-2-하이드록시에틸)카르바메이트 12c
수산화나트륨(1.07g, 26.87m㏖)을 15㎖의 물에 용해시키고, 칼륨 오스메이트 디하이드레이트(132.00㎎, 358.28μ㏖)를 5㎖의 생성된 용액에 용해시켰다. Tert-부틸 카르바메이트(3.67g, 31.35m㏖)를 실온에서 100㎖의 n-프로판올에 용해시키고, 상기 수산화나트륨 수용액과 혼합하였다. 반응 용액에 실온에서 tert-부틸 차아염소산염(2.92g, 26.87m㏖)을 적가하고, 첨가 완료 후 5분 동안 교반하였다. 반응 용액에 하이드로퀴니딘 1,4-프탈아진디일 에테르(418.64㎎, 537.42μ㏖)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 용액에 n-프로판올 내 화합물 12b의 미리-제조된 용액(2.0g, 8.96m㏖) 20㎖ 및 칼륨 오스메이트 디하이드레이트의 수산화나트륨 용액 5㎖를 적가하고, 첨가 완료 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(1000㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 12c(0.3g, 수율: 9.4%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 357 [M+1].
단계 3
(R)-4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)-N-사이클로프로필벤젠술폰아마이드 12d
화합물 12c(300㎎, 841.67μ㏖)를 10㎖의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 4㎖의 농축 염산을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 표제 화합물 12d(215㎎, 수율: 99.6%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 257.4 [M+1].
단계 4
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(N-사이클로프로필술파모일)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 12
화합물 2d(100㎎, 250.15μ㏖)를 2㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 상기 용액에 화합물 12d(87.89㎎, 300.2μ㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(64.66㎎, 500.3μ㏖)을 첨가한 후, 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(190㎎, 500.3μ㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 12(50㎎, 수율: 30.3%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 638 [M+1].
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.69-8.67 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.76-7.73 (d, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.41-4.40 (m, 3H), 3.95-3.93 (m, 2H), 2.15-2.14 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.55-0.53 (m, 4H).
실시예 13
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-((사이클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 13
Figure pct00059
Figure pct00060
단계 1
(4-브로모페닐)(사이클로프로필메틸)술판 13c
4-브로모벤젠티올 13a(2.00g, 10.58m㏖)를 15㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 상기 용액에 탄산칼륨(1.61g, 11.64m㏖) 및 브로모메틸사이클로프로판 13b(1.57g, 11.64m㏖)를 첨가하고, 실온에서 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 13c(2.5g, 수율: 97.2%)를 수득하였다.
단계 2
1-브로모-4-((사이클로프로필메틸)술포닐)벤젠 13d
화합물 13c(2.57g, 10.58m㏖)를 50㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액을 빙조에서 냉각시킨 후, m-클로로퍼옥시벤조산(4.60g, 26.42m㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 13c(2.9g, 수율: 88.3%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 292 [M+18].
단계 3
1-((사이클로프로필메틸)술포닐)-4-비닐 벤젠 13f
4-(사이클로프로필메틸)술포닐브로모벤젠 13d(2.48g, 9.01m㏖)를 80㎖의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 10㎖의 물, 비닐보론산 피나콜 에스테르 13e(2.78g, 18.03m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(520.49㎎, 450.64μ㏖)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘(5.88g, 18.03m㏖)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 분위기 하에서 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 13f(1.83g, 91.3%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 240 [M+18].
단계 4
Tert-부틸(R)-(1-(4-(사이클로프로필메틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)카르바메이트 13g
수산화나트륨(1.00g, 24.70m㏖)을 15㎖의 물에 용해시키고, 칼륨 오스메이트 디하이드레이트(121.18㎎, 329.28μ㏖)을 5㎖의 생성된 용액에 용해시켰다. Tert-부틸 카르바메이트(3.38g, 28.81m㏖)를 실온에서 100㎖의 n-프로판올에 용해시키고, 상기 수산화나트륨 수용액과 혼합하였다. 상기 용액에 실온에서 tert-부틸 차아염소산염(2.68g, 24.70m㏖)을 적가하고, 첨가 완료 후 5분 동안 교반하였다. 반응 용액에 하이드로퀴니딘 1,4-프탈아진디일 에테르(384.64㎎, 493.92μ㏖)를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 용액에 n-프로판올 내 4-사이클로프로필메틸술포닐스티렌 13f의 미리-제조된 용액(1.83g, 8.23m㏖) 20㎖ 및 칼륨 오스메이트 디하이드레이트의 수산화나트륨 용액 5㎖를 적가하고, 첨가 완료 후 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 포화 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(1000㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 13g(1.3g, 수율: 44.43%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 256 [M-100+1].
단계 5
(R)-2-아미노-2-(4-((사이클로프로필메틸)술포닐)페닐)에탄올 13h
화합물 13g(1.30g, 3.66m㏖)를 10㎖의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 4㎖의 농축 염산을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 표제 화합물 13h(0.9g, 96.4%)를 수득하였다.
단계 6
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-((사이클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 13
화합물 2d(200㎎, 500.29μ㏖)를 5㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 화합물 13h(218.97㎎, 750.44μ㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(129.32㎎, 1.00m㏖)을 첨가하고, 이어서 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로 늄 헥사플루오로포스페이트(235.41㎎, 1.00m㏖)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 13(41㎎, 12.8%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 637 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.12 (d, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.76-7.75 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.39-7.38 (d, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.70-4.68 (t, 1H), 4.59-4.56 (t, 1H), 4.38-4.35 (m, 3H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.15-4.11 (dd, 1H), 4.08-4.04 (dd, 1H), 3.05-3.04 (d, 2H), 1.09-1.05 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H).
실시예 14
(R)-N-(1-(4-((사이클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 14
Figure pct00061
Figure pct00062
단계 1
메틸 2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복실레이트 14b
4-플루오로-2-트리플루오로메틸벤질 브로마이드 14a(2.29g, 8.90m㏖), 화합물 1b(1.30g, 7.42m㏖), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(385.05㎎, 1.48m㏖), 비사이클로[2.2.1]-2-헵텐(698.67㎎, 7.42m㏖) 및 탄산칼륨(1.57g, 14.84m㏖)을 20㎖의 N,N-디메틸아세트아마이드에 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 14b(2.0g, 수율: 76.7%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 350 [M-1].
단계 2
메틸 2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 14c
화합물 14b(140㎎, 398.53μ㏖), 1-플루오로-2-요오도-에탄(151.2㎎, 1.20m㏖) 및 탄산세슘(389.54㎎, 1.20m㏖)을 15㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로파 조건 하에서 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 14c(135㎎, 수율: 85.25%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 396 [M-1].
단계 3
2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실산 14d
화합물 14c(135㎎, 339.76μ㏖) 및 수산화나트륨(37.05㎎, 926.39μ㏖)을 6㎖의 메탄올 및 0.5㎖의 물의 혼합 용매에 첨가하였다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물에 1M 희석 염산을 적가하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 미정제 표제 화합물 14d(130㎎)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 382 [M-1].
단계 4
(R)-N-(1-(4-((사이클로프로필메틸)술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 14
화합물 14d(300㎎, 782.65μ㏖)를 5㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 화합물 13h(342.56㎎, 1.17m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(202.3㎎, 1.57m㏖)을 첨가하고, 이어서 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(594.82㎎, 1.57m㏖)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 14(200㎎, 41.2%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 621 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.12 (d, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.69-4.67 (t, 1H), 4.58-4.55 (t, 1H), 4.38-4.35 (m, 3H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.12-4.08 (dd, 1H), 4.05-4.01 (dd, 1H), 3.05-3.02 (d, 2H), 1.05-0.98 (m, 1H), 0.64-0.59 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H).
실시예 15
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(사이클로프로필술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 15
Figure pct00063
Figure pct00064
단계 1
1-((사이클로프로필)술포닐)-4-비닐벤젠 15b
4-사이클로프로필술포닐브로모벤젠 15a(315㎎, 1.21m㏖)를 20㎖의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 5㎖의 물, 화합물 13e(223㎎, 1.45m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(55.8㎎, 48.25μ㏖)을 첨가하고, 이어서 탄산세슘(786.5㎎, 2.41m㏖)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤 분위기 하에서 80℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 15b(210㎎, 83.6%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 226 [M+18].
단계 2
Tert-부틸(R)-(1-(4-(사이클로프로필술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)카르바메이트 15c
수산화나트륨(121㎎, 3.02m㏖)을 15㎖의 물에 용해시키고, 칼륨 오스메이트 디하이드레이트(14.84㎎, 40.33μ㏖)을 5㎖의 생성된 용액에 용해시켰다. Tert-부틸 카르바메이트(413.3㎎, 3.53m㏖)를 실온에서 10㎖의 n-프로판올에 용해시키고, 상기 수산화나트륨 수용액과 혼합하였다. 반응 용액에 실온에서 tert-부틸 차아염소산염(328.4㎎, 3.02m㏖)을 적가하고, 첨가 완료 후 5분 동안 교반하였다. 반응 용액에 하이드로퀴니딘 1,4-프탈아진디일 에테르(47.13㎎, 60.5μ㏖)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 n-프로판올 내 화합물 15b의 용액(0.21g, 1.01m㏖) 10㎖ 및 칼륨 오스메이트 디하이드레이트의 수산화나트륨 용액 5㎖를 적가하고, 첨가 완료 후 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응을 포화 티오황산나트륨 용액으로 켄칭하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 15c(133㎎, 수율: 38.6%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 242 [M-100+1].
단계 3
(R)-2-아미노-2-(4-((사이클로프로필)술포닐)페닐)에탄올 15d
화합물 15c(133㎎, 389.56μ㏖)를 10㎖의 메탄올에 용해시켰다. 상기 용액에 4㎖의 농축 염산을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 표제 화합물 15d(90㎎, 96.4%)를 수득하였다.
단계 4
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(사이클로프로필술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 15
화합물 2d(150㎎, 375.22μ㏖)를 5㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 화합물 15d(90.54㎎, 375.22μ㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(97.00㎎, 750.44μ㏖)을 첨가하고, 이어서 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(285.41㎎, 750.44μ㏖)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 15(100㎎, 42.8%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 621 [M-1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.70-4.68 (t, 1H), 4.60-4.56 (t, 1H), 4.38-4.36 (m, 3H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.16-4.12 (dd, 1H), 4.09-4.05 (dd, 1H), 2.51-2.46 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.09-1.05 (m, 2H).
실시예 16
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-메톡시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 16
Figure pct00065
Figure pct00066
단계 1
Tert-부틸(R)-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)카르바메이트 16a
화합물 5e(50㎎, 218.06μ㏖)를 6㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액에 0℃에서 트리에틸아민(44.63㎎, 436.12μ㏖) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(95.07㎎, 436.12μ㏖)를 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 미정제 생성물을 용리액 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16b(45㎎, 수율: 62.6%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 230.2 [M-100+1].
단계 2
Tert-부틸(R)-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-메톡시에틸)카르바메이트 16b
화합물 16a(50㎎, 151.79μ㏖)를 6㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 상기 용액에 0℃에서 수소화나트륨(11.63㎎, 303.57μ㏖)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 용액에 요오드화 메틸(23.70㎎, 166.96μ㏖)을 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 미정제 생성물을 용리액 시스템 B로 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16b(45㎎, 수율: 86.32%)를 수득하였다.
단계 3
(R)-1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-메톡시에틸아민 16c
화합물 16b(45㎎, 131.03μ㏖)를 10㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 상기 용액에 트리플루오로아세트산(298.80㎎, 2.62m㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하여 미정제 표제 화합물 16c(40㎎)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 4
(R)-2-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-메톡시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 16
화합물 2d(44.75㎎, 111.94μ㏖) 및 상기 미정제 화합물 16c(40.00㎎, 111.94μ㏖)를 20㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시켰다. 상기 용액에 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(31.60㎎, 134.32μ㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(43.40㎎, 335.81μ㏖)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 16(25㎎, 수율: 35.73%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 625.6 [M+1].
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.87-7.85 (d, 2H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 3H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.12-3.06 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H).
실시예 17 (비교예)
(R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 17
Figure pct00067
Figure pct00068
단계 1
메틸 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-인돌-5-카르복실레이트 17b
화합물 1b(1.00g, 5.71m㏖) 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 17a(16.40g, 6.86m㏖)를 15㎖의 N,N-디메틸아세트아마이드에 용해시켰다. 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(296.17㎎, 1.14m㏖), 비사이클로[2.2.1]-2-헵텐(1.1g, 11.68m㏖) 및 탄산나트륨(1.22g, 11.51m㏖)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 아르곤 분위기 하에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 17b(1.60g, 수율: 84.10%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 334.1 [M+1].
단계 2
메틸 2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복실레이트 17c
화합물 17b(500㎎, 1.50m㏖), 1-플루오로-2-요오도-에탄(381.0㎎, 3.0m㏖) 및 탄산세슘(976㎎, 2.0m㏖)을 10㎖의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 용액을 마이크로파 조건 하에서 100℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 17c(500㎎, 수율: 87.86%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 380.1 [M+1].
단계 3
2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카복실산 17d
화합물 17c(500㎎, 1.32m㏖) 및 수산화나트륨(527.2㎎, 13.18m㏖)을 10㎖의 메탄올 및 2㎖의 물의 혼합 용매에 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물에 1M 희석 염산을 적가하여 pH를 ~3으로 조정하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 미정제 표제 화합물 17d(500 ㎎)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
MS m/z (ESI): 366.1 [M+1].
단계 4
(R)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-N-(1-(4-(에틸술포닐)페닐)-2-하이드록시에틸)-1-(2-플루오로에틸)-1H-인돌-5-카르복사마이드 17
(R)-2-아미노-2-(4-(에틸술포닐)페닐)에탄올 5e(76㎎, 0.33m㏖), 상기 미정제 화합물 17d(100㎎, 0.27m㏖), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(125㎎, 0.33m㏖) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(54㎎, 0.42m㏖)을 5㎖의 N,N-디메틸포름아마이드에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 생성된 잔류물을 용리액 시스템 B로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 17(46㎎, 수율: 29.14%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 577.1 [M+1].
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.86 (d, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.46-7.43 (m 3H), 6.3 (s, 1H), 5.3 (d, 1H), 4.64-4.62 (t, 1H), 4.52-4.5 (t, 1H), 4.47-4.45 (t, 1H), 4.41-4.38 (t, 1H), 4.10(d, 2H), 3.92(d, 2H), 3.22-3.16 (m 2H), 1.26-1.19 (m, 3H).
생물학적 분석
본 발명은 하기 시험예를 참조하여 추가로 설명될 것이지만, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
시험예 1. RORγ의 인비트로 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과의 측정
I. 실험 재료 및 기구
1. LanthaScreen® TR-FRET RORγ 공-활성화 시스템(Life Technologies)
2. RORγ LBD (AB 벡터)
3. DMSO (SigmaAldrich)
4. 마이크로플레이트 리더(Tecan)
II. 실험 절차
RORγ 활성에 대한 본 발명의 화합물의 조절을 LanthaScreen TR-FRET(Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) RORγ 공-활성화 시스템으로 스크리닝하였다.
최종 농도 5mM DTT를 함유하는, 완전 완충액 D(완전한 TR-FRET Coregulator)(Life Technologies)를 먼저 제형화하였다. DMSO의 최종 농도는 2%였다. 시험 화합물을 2%의 DMSO를 함유하는 완전 완충액 D에서 2x 최종 농도로 연속적으로 희석하였고, 최대 용량은 60㎛였다. 시험 화합물을 10㎕/웰로 384-웰 플레이트(PerkinElmer)의 시험 웰에 첨가하였다. 각각의 시험 화합물에 대하여 동일한 농도로 2개의 평행 대조 웰을 준비하였다. 4X RORγ LBD(AB 벡터)를 제형화하였다. RORγ LBD를 완전 완충액 D로 1ng/㎕의 농도로 희석하고, 5㎕/웰로 384-웰 플레이트의 시험 웰에 첨가하였다. 음성 대조군 웰은 RORγ LBD가 없는 5㎕의 완전 완충액 D였다. 0.6μM의 플루오레세인-D22(4X) 및 8nM의 테르븀(Tb)-표지된 항-GST 항체(4X)(Life Technologies)를 포함하는 혼합 용액을 완전 완충액 D로 제형화하고, 상기 혼합 용액의 5㎕를 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 총 반응 시스템은 20㎕였다. 상기 384-웰 플레이트를 교반기에서 부드럽게 교반하고, 실온에서 2~4시간 동안 암실에서 인큐베이션하였다.
형광 판독은 Tecan Infinite M1000으로 측정하였다. 화합물의 농도에 대한 520nm/495nm의 방출 파장의 비율의 로그 곡선을 GraphPad Prism 6.0 소프트웨어에 의해 플롯팅하였다. 시험 화합물의 EC50/IC50 값을 계산하였다.
상기 시험에 의해 RORγ의 인비트로 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하고, 생성된 EC50 값을 표 2에 나타낸다.
RORγ의 인비트로 활성에 대한 본 발명의 화합물의 EC50 값 및 비교예의 IC50 값.
실시예 번호 EC50/IC50 a (nM) Emax(%)/최대 억제율 b 유형
1 64 94% 작용제
2 116 68% 작용제
4 15 107% 작용제
5 334 110% 작용제
6 79 105% 작용제
7 80 84% 작용제
11 22 94% 작용제
12 13 89% 작용제
13 69 96% 작용제
14 138 99% 작용제
15 124 109% 작용제
16 18 97% 작용제
17 29 67% 역작용제
a: 작용제의 경우, 상기 값은 EC50을 지칭한다; 역작용제의 경우, 상기 값은 IC50을 지칭한다;
b: 작용제의 경우, 상기 값은 Emax(%)를 지칭한다; 역작용제의 경우, 상기 값은 최대 억제율을 지칭한다.
결론: 본 발명의 화합물은 RORγ의 인비트로 활성에 대해 현저한 작용 효과를 갖는다. 한편, 본 출원인은 고리 A의 오르소기의 변경은 그 조절 효과를 변화시킬 수 있고, 고리 A의 오르소기가 작은 입체장애를 갖는 작용기(예컨대 H)인 실시예 17의 화합물은 역작용제임을 발견하였다.
시험예 2. 효소-결합 면역 정량 분석에 의한 IL-17A에 대한 본 발명의 화합물의 활성 측정
I. 실험 재료 및 기구
1. 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)(Zenbio)
2. 림프구 배양 배지(Zenbio)
3. TexMACS(Miltenyi Biotec)
4. 인간 사이토스팀(Miltenyi Biotec)
5. 인간 IL-17 효소-결합 면역흡착제 키트(R&D System)
6. CO2 인큐베이터(Fisher Scientific)
7. 원심분리기(Fisher Scientific)
8. 96-웰 세포 배양 플레이트(Fisher Scientific)
9. 마이크로플레이트 리더(Tecan)
II. 실험 절차
냉동된 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 예열된 림프구 배양 배지에서 신속하게 소생시키고, 1000rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 세포 배양 상청액을 제거하였다. 상기 세포를 TexMACS 배지에 부드럽게 현탁시키고 계수하였다. T 세포 활성화 시약 사이토스팀(10㎕/㎖)을 상기 세포 현탁액에 비례하여 첨가하였다. 이후, 상기 세포를 1×105 말초 혈액 단핵 세포/웰의 밀도로 96-웰 세포 배양 플레이트에 분주하였다. 시험 화합물을 TexMACS 배지로 구배로 희석하고, 그룹당 2-3개의 평행한 웰로, 시험 웰에 각각 첨가하였다. 사이토스팀 없이 세포만 함유하는 음성 대조군 웰을 제공하여 배경 판독 값을 수득하였다. 상기 세포 배양 플레이트를 인큐베이터에 배치하여 5% 이산화탄소, 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 약물 처리 3일 후 세포 배양 상청액을 수집하고, 원심분리하여 현탁액을 제거하였다. 이후, 상청액 중의 IL-17A를 IL-17A 효소-결합 면역흡착제 키트로 정량화하였다. 시험 화합물의 EC50 값을 GraphPad Prism 6.0으로 계산하였다.
상기 시험에 의해 효소-결합 면역 정량 분석에 의한 IL-17A에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 측정하고, 생성된 EC50 값을 표 3에 나타낸다.
효소-결합 면역 정량 분석에 의한 IL-17A에 대한 본 발명의 화합물의 EC50 값
실시예 번호 EC50 (nM) Emax(%)
2 90 82%
3 169 136%
4 85 93%
11 276 72%
12 25 71%
13 27 65%
14 42 99%
16 8 99%
결론: 본 발명의 화합물은 효소-결합 면역 정량 분석에 의해 IL-17A에 대하여 상당한 조절 효과를 갖는다.
약동학 평가
시험예 3. 마우스에서 본 발명의 화합물의 약동학 분석
1. 요약
시험 동물로서 마우스를 사용하였다. 상이한 시점에서 혈장 내 약물 농도를 마우스에 실시예 4의 화합물의 위내 투여 후 LC/MS/MS 방법에 의해 측정하였다. 본 발명의 화합물의 약동학적 거동을 마우스에서 연구하고 평가하였다.
2. 시험 프로토콜
2.1 시험 화합물
실시예 4의 화합물
2.2 시험 동물
9 마리의 C57 마우스(암컷) 그룹을 Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD로부터 인증서 번호: SCXK(Shanghai) 2013-0006으로 구입하였다.
2.3 시험 화합물의 제조
일정량의 시험 화합물을 칭량하고, 5부피%의 DMSO, 5부피%의 트윈 80 및 90부피%의 일반 식염수를 첨가하여 0.1㎎/㎖ 무색의 깨끗하고 투명한 용액을 제조하였다.
2.4 투여
하룻밤 금식 후, C57 마우스에 2.0㎎/㎏의 투여량 및 0.2㎖/10g의 투여 부피로 시험 화합물을 위내 투여하였다.
3. 공정
마우스에 실시예 4의 화합물을 위내 투여하였다. 투여 전 및 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0 및 24.0 시간에 (각 시점에서 세 마리의 동물로부터) 0.1㎖의 혈액을 채취하였다. 샘플을 헤파린 튜브에 저장하고, 3500rpm에서 10분 동안 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 혈장 샘플을 -20℃에서 저장하였다.
상이한 농도로 시험 화합물의 위내 투여 후 마우스 혈장 내 시험 화합물의 함량을 측정하였다: 투여 후 매번 25㎕의 마우스 혈장을 채취하고, 캄프토테신의 내부 표준 용액(100ng/㎖) 80㎕ 및 아세토니트릴 200㎕를 첨가하고, 5분 동안 볼텍스 혼합하고, 10분 동안 원심분리(3600 rpm)하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 1㎕의 상청액을 혈장 샘플로부터 채취하였다.
4. 약동학 파라미터의 결과
본 발명의 화합물의 약동학적 파라미터는 하기에 나타낸다:
No. 마우스 내 약동학적 분석 (2㎎/㎏)
혈장 농도 곡선 아래 면적 반감기 체류 시간 제거율(Clearance) 겉보기 분배 부피
Cmax
(ng /㎖)		 AUC
(ng /㎖*h)		 T1/2
(h)		 MRT
(h)		 CLz/F
(㎖/분/㎏)		 Vz/F
(㎖/㎏)
실시예 4 3660 50554 11.2 15.5 0.66 637
결론: 본 발명의 화합물은 잘 흡수되고, 약동학적 이점이 있다.
약력학적 평가
시험예 4. 이소형 MC38 결장 종양 마우스 모델에서 RORγ 작용제의 효능
1. 실험 목적
MC38 종양 성장에 대한 실시예 4의 화합물의 억제 효과를 MC38 마우스 모델에서 평가하였다.
2. 실험 방법 및 실험 재료
2.1. 시험 동물 및 식이 조건
실험용 암컷 C57BL/6 마우스를 Charles River Lab(미국)에서 구입하였다. 마우스의 무게는 20~25그램이고, 구입시 7~9주령이었다. 마우스(케이지당 10 마리 마우스)를 23±1℃의 일정 온도 및 50~60%의 습도에서, 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 유지하였다. 마우스를 기관 동물 관리 및 사용 위원회(IACUC 승인 지침)에 따라 처리하고 사용하였다. 동물을 구입한 후, 7일의 적응 식이 후 시험을 시작하였다.
2.2. 실험용 약물
실시예 4의 화합물;
BioXcell로부터 구입한, 항-마우스 PD-1(CD279) 항체(클론 RMP1-14; 카탈로그 번호 BP0146);
BioXcell로부터 구입한, IgG2a 이소형 대조군 항체(클론 2A3; 카탈로그 번호 BE0089).
2.3. 실험 설계 및 실험 방법
2.3.1. 동물 분류:
적응 식이 후, 마우스를 다음과 같이 분류하였다:
그룹 n 투여 모드 투여 요법
IgG2a 이소형 대조군 항체 플러스 비히클 대조군 그룹 8 복강내 주사/경구 투여 Q3dx4/BIDx21
항-마우스 PD-1 항체 8 복강내 주사 Q3dx4
실시예 4의 화합물 8 경구 투여 BIDx21
항-마우스 PD-1 항체 플러스 실시예 4의 화합물 8 복강내 주사/경구 투여 Q3dx4/BIDx21
각주: 1. Q3dx4는 3일마다 총 4회 투여를 지칭하고, 투여는 5, 8, 11 및 14일에 고정된다;
2. BIDx21은 연속 21일 동안 하루에 2회 투여함을 지칭한다.
2.3.2. 실험 방법
암컷 C57BL/6 마우스(20~25g, 7~9주령)를 실험에 사용하였다. 단독 투여된 실시예 4의 화합물 또는 항-마우스 PD-1 항체와 조합하여 투여된 실시예 4의 화합물의 생체내 항종양 활성을 근친교배의 C57BL/6 마우스에서 이소형 MC38 결장 종양(Synta Pharmaceuticals)의 성장을 검출함으로써 평가하였다. 500,000(5×105) MC38 세포를 각 마우스의 오른쪽 복부에 피하 이식하였다. 5일 후, 종양이 40~80mm3으로 성장했을 때, 마우스를 무작위로 분류하였다. 실시예 4의 화합물(30㎎/㎏)을 연속 21일 동안 하루에 2회 투여하였다. 항체가 단독으로 또는 실시예 4의 화합물과 함께 투여된 치료 실험 동안, 항-마우스 PD-1(CD279) 항체(BioXcell)(5㎎/㎏)를 MC38 종양을 보유한 마우스에 5일, 8일, 11일 및 14일에 고정적으로 복강내(ip) 주사하였다. 대조군은 비히클 CMC-Na 약물 제형 및 IgG2a 이소형 대조군 항체를 투여하였다.
2.4. 데이터 설명:
종양 부피는 캘리퍼스로 3차원으로 측정한 후, 다음의 공식에 따라 계산하였다: 종양 부피(mm3)=1×w×h×0.5236, 여기서 밀리미터 단위로, l은 종양의 길이를 나타내고, w는 종양의 폭을 나타내고, h는 종양의 높이를 나타낸다. 종양 성장 억제율 TGI%=100×(TV대조군-TV종양)/(TV대조군-TV초기), 여기서 TV대조군=대조군의 종양 부피; TV종양= 치료군의 종양 부피; TV초기= 5일차의 초기 종양 부피.
3. 결과 및 토론:
도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 4의 화합물 30㎎/㎏을 단독으로 투여한 경우, TGI는 40%였다. 항-마우스 PD-1(CD279) 항체(5㎎/㎏)를 단독으로 주사한 경우, TGI는 51%였다. 항-마우스 PD-1 모노클로날 항체(5㎎/㎏)와 조합하여 투여된 경우, 실시예 4의 화합물(30㎎/㎏)은 상승 효과를 나타냈다(TGI는 63%)였다. 이들 데이터는 동종 MC38 결장 종양 모델에서, 실시예 4의 화합물의 단독 투여는 항종양 활성을 나타내고, 실시예 4의 화합물 및 PD-1 항체의 결합된 투여는 상승 효과를 나타냄을 보여준다. 또한 이들 데이터는 실시예 4의 화합물이 (억제보다) RORγ 활성화와 일치하는 생물학적 활성을 가지며, 면역 요법의 효능을 개선시키는 신규한 방법을 열어준다는 것을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머, 메조머, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00069

    여기서:
    Figure pct00070
    는 이중 결합 또는 단일 결합이고;
    G1, G2 및 G3은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 C, CH, CH2 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R1은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 할로알킬이고;
    R3은 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 할로겐, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, NR10R11, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R6은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬은 할로겐, 니트로, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노, 니트로, 하이드록시 및 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    s는 0, 1, 2 또는 3이며; 및
    t는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    하기 식 (IA)의 화합물인 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00071

    여기서:
    Ra는 수소 또는 알킬이고;
    Figure pct00072
    , 고리 A, G1~G3, R1, R4~R7, n, s 및 t는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    식 (II)의 화합물인 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00073

    여기서:
    Figure pct00074
    , 고리 A, G1~G3, R1, R4~R7, n, s 및 t는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 페닐, 피리딜, 이미다졸일, 피라졸일 및 모르폴린일로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (III)의 화합물인 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00075

    여기서:
    R1, R5~R7, n 및 t는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    식 (IV)의 화합물인 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00076

    여기서:
    R1, R5~R7, n 및 t는 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 알킬, NR10R11 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R10 및 R11은 청구항 1에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 수소 또는 할로겐인 식 (I)의 화합물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
    R7은 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
    다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I)의 화합물:
    Figure pct00077
  12. 치료적으로 유효량의 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석액 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서,
    항-PD-1 항체를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  14. ROR 작용제의 제조에 있어서 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 청구항 12에 따른 약학적 조성물의 용도.
  15. 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 ROR 작용제로서의 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 청구항 12에 따른 약학적 조성물의 용도.
  16. 종양 또는 암의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 항-PD-1 항체와 조합되는 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물 또는 청구항 12에 따른 약학적 조성물의 용도.
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