CN107531679B - 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107531679B CN107531679B CN201780001328.7A CN201780001328A CN107531679B CN 107531679 B CN107531679 B CN 107531679B CN 201780001328 A CN201780001328 A CN 201780001328A CN 107531679 B CN107531679 B CN 107531679B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- alkyl
- benzyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种通式(I)所示的芳香酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，其作为ROR调节剂的用途以及其预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病和癌症等疾病的用途。所述芳香酰胺类衍生物对ROR具有激动或反激动活性。所述芳香酰胺类衍生物与PD‑1抗体联合用药可以用于肿瘤或癌症的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的芳香酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物，其作为ROR调节剂以及其预防和/或治疗自身免疫性等疾病的用途。
背景技术
维甲酸相关孤儿核受体(ROR)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和生活过程。ROR家族包含三种类型RORα、RORβ以及RORγ。三种不同的ROR可以在不同的组织中表达并且控制不同的生理过程，RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺和大脑，RORβ作用范围很小，主要作用于中枢神经系统，RORγ可以在许多组织中表达，包括肝脏、动物脂肪和骨骼肌。哺乳动物缺乏RORγ表现出血糖降低的现象。
RORγ有两种亚型：RORγ1和RORγ2。RORγ1在许多组织，如：胸腺、肌肉、肾脏和肝脏中表达，而RORγ2则只有在免疫细胞内表达，RORγ2被认为能够控制T细胞辅助T细胞17(Th17)的分化。Th17是一类辅助T细胞的细胞，这种细胞可以产生白介素17(IL-17)和其他细胞因子，已经发现Th-17已经被发现与人类炎症疾病和免疫紊乱，如，多发性硬化症、风湿性关节炎、银屑病、克隆疾病和哮喘等疾病有关系，现在又文献报道RORγ可能与前列腺癌的发生与发展有关系。
RORγt是RORγ特异性表达在免疫细胞上的亚型，是人和鼠Th17细胞的主要转录因子，不仅能促进Th17细胞分化，还能调节Th17细胞的特异性效应因子IL-17的表达和分泌，RORγt与多种免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤等的发生、发展密切相关。
RORγ，特别是RORγt型，已确定是Th17细胞的分化的一个重要的转录调节因子。2006年Vanov等人的研究发现，在小鼠实验中，RORγt是Th17细胞分化的一个重要的转录因子。他们的研究显示小鼠在缺乏RORγt时很难诱导形成EAE模型。而在人类Th17细胞分化过程中，RORγt也很快被证实有类似的重要作用，开创性的发现引起了人们对RORγt高度重视。
目前，ROR作为抑制剂在医药界已得到高度的重视，成为研究的热点问题，现已公开的的专利申请包括WO2015171610、WO22015171558、WO2015131035、WO2013169864、WO2014179564、WO2015116904等。
发明人在研究ROR调节剂的过程中，发现了在本发明所述的通式(I)所示的化合物中，环A邻位基团的变化会改变其调节效果，当环A邻位基团为位阻较小的基团(例如H和F)时通式(I)所示的化合物为反激动剂，当环A邻位基团为卤代烷基(例如三氟甲基)、烷基(例如乙基)和卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)类位阻较大的基团时通式(I)所示的化合物为ROR激动剂，由此本发明开发出了新一代的ROR调节剂，并且进一步的研究发现化合物结构上的变化可以调节不同的机制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
X、Y和Z相同或不同，且各自独立地为CR9或N；
环A和环B相同或不同，且各自独立地选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1和R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3和R4形成氧代基；
R5选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1、2或3；且
z为0、1、2、3或4。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(II)所示的化合物：
其中：
X为CR9或N；
Y为CH或N；
R9为氢原子或烷基；且
环A、环B、R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中A环和B环相同或不同，且各自独立地选自杂环基、芳基和杂芳基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II-A)所示的化合物：
其中：
X为CR9或N；R9为氢原子或烷基；
G为CH或N；
Ra选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2或3；
环A、R1～R8、m、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(II-A)所示的化合物，其中
选自
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(III)所示的化合物：
其中：
X为CR9或N；
Y为CH或N；
R9为氢原子或烷基；且
环A、R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(IV)所示的化合物：
其中：
X为CR9或N；
Y为CH或N；
R9为氢原子或烷基；
R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物为通式(IV-A)、通式(IV-B)或通式(IV-C)所示的化合物：
其中：
X为CR9或N；
Y为CH或N；
R9为氢原子或烷基；
Ra选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1、2或3；
q为0、1或2；且
R1～R8、m、y和z如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(IV-A)所示的化合物，其为通式(IV-A-1)所示的化合物：
其中：
R1～R7、p、y和z如通式(IV-A)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R1选自氢原子、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、杂环基和-C(O)NHR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基和杂环基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基和氰基中的一个或多个取代基所取代；优选R1选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基；R8选自氢原子或烷基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R2为卤素；优选氟或氯。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R3或R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟基，或者R3和R4一起形成氧代基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R5选自烷基、环烷基、卤代烷基、烯基和芳基，其中所述的烷基、环烷基和芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、烯基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选R5为异丙基或环丙基。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R6为卤素；优选氟。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，其中R7为任选被选自卤素、环烷基和羟基中的一个或多个取代基所取代的烷基；优选R7为乙基。
典型的通式(I)的化合物，包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明另外提供一种制备根据通式(I)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的中间体，即通式(V)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
X、Y和Z相同或不同，且各自独立地为CR9或N；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R1选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)NHR8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R3和R4形成氧代基；
R5选自烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR8、-C(O)R8、-C(O)OR8和-S(O)mR8，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9选自氢原子、烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烯基、炔基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烯基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2；
x为0、1、2、3或4；且
y为0、1、2或3。
本发明另外提供一种制备根据通式(II-A)化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的中间体，即通式(II-A-1)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：环A、X、Ra、R1、R3～R6、p和y如通式(II-A)中所定义。
本发明另外提供一种制备所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
通式(V)化合物与通式(VI)化合物发生缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
环A、环B、X、Y、Z、R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
本发明另外提供一种制备所述的通式(II-A)化合物的方法，该方法包括：
通式(II-A-1)化合物与通式(II-A-2)化合物发生缩合反应，得到通式(II-A)化合物；
其中：
环A、G、X、Ra、R1～R7、p、y和z如通式(II-A)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述组合物的方法，其包括将通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-A)、(IV-B)、(IV-C)或(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在作为ROR调节剂在制备用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病、肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在作为ROR反激动剂在制备用于预防和/或治疗炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在作为ROR激动剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(IV-A)所示的化合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于ROR激动剂与抗PD-1抗体组合治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(IV-A)所示的化合物作为ROR激动剂在制备用于与抗PD-1抗体组合治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备调节ROR的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备ROR激动剂的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(IV-A)所示的化合物在制备ROR激动剂的药物中的用途。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗炎症和自身免疫性疾病的药物中的用途。
在本文中，所述的炎症和自身免疫性疾病选自银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、血管球性肾炎、心肌炎、甲状腺炎、干眼症、葡萄膜炎、白塞病、哮喘、过敏性皮肤炎、粉刺、克隆氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、支气管炎和皮肌炎过敏性鼻炎。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
在本文中，所述的癌症和肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌，特别是非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤。
本发明进一步涉及一种用作药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎症或自身免疫性疾病，其中所述的炎症和自身免疫性疾病如上所定义。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗肿瘤或癌症，其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及通式(IV-A)所示的化合物，其用于预防和/或治疗肿瘤或癌症，其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物用于ROR激动剂与抗PD-1抗体组合物，其用于预防和/或治疗肿瘤或癌症，其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及通式(IV-A)所示的化合物与抗PD-1抗体组合物，其用于预防和/或治疗肿瘤或癌症，其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防炎症或自身免疫性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。其中所述的炎症和自身免疫性疾病如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(IV-A)所示的化合物。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防肿瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(IV-A)所示的化合物与抗PD-1抗体组合物。其中所述的肿瘤和癌症如上所定义。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于调节ROR。
本发明还涉及通式(IV-A)所示的化合物，其用于ROR激动剂。
本发明还涉及通式(IV-A)所示的化合物与抗PD-1抗体组合物，其用于ROR激动剂。
本发明还涉及一种调节ROR的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3是杂原子；最优选包含3至6个环原子，其中1～2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选哌啶基、哌嗪基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“异氰酸基”指-NCO。
术语“肟基”指＝N-OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(I-A)化合物、和通式(I-B)化合物、双乙氰二氯化钯和降冰片烯溶解到极性溶剂中，在碱性条件下加热反应，得到通式(I-C)化合物，该条件的碱性试剂优选碳酸氢钠，极性溶剂优选N，N-二甲基乙酰胺；得到的通式(I-C)化合物在加热、碱性条件下与碘甲烷和氯代物反应，得到通式(I-D)化合物，该条件的碱性试剂优选氢化钠；得到的通式(I-D)化合物在碱性条件下，水解得到通式(V)化合物，该条件的碱性试剂优选氢氧化钠；得到的通式(V)化合物与通式(VI)化合物、1-羟基苯并三唑和N，N-二异丙基乙胺反应，得到通式(I)化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。
其中：
Rx选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、环B、X、Y、Z、R1～R7、x、y和z如通式(I)中所定义。
本发明通式(II-A)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
将通式(II-1)化合物、和通式(II-2)化合物、双乙氰二氯化钯和降冰片烯溶解到极性溶剂中，在碱性条件下加热反应，得到通式(II-3)化合物，该条件的碱性试剂优选碳酸氢钠，极性溶剂优选N，N-二甲基乙酰胺；得到的通式(II-3)化合物在加热、碱性条件下与碘甲烷和氯代物反应，得到通式(II-4)化合物，该条件的碱性试剂优选氢化钠；得到的通式(II-4)化合物在碱性条件下，水解得到通式(II-A-1)化合物，该条件的碱性试剂优选氢氧化钠；得到的通式(II-A-1)化合物与通式(II-A-2)化合物、1-羟基苯并三唑和N，N-二异丙基乙胺反应，得到通式(II-A)化合物。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、氢氧化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸铯。
其中：
Rx选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、氨基、羧酸酯基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A、G、X、Ra、R1～R7、p、y和z如通式(II-A)中所定义。
附图说明
图1化合物实施例30在C57BL/6小鼠中对MC38结肠直肠肿瘤生长的影响。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用LC-10A vp(Shimadzu)或者SFC-analytical(BergerInstruments Inc.)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
手性制备柱层析使用Prep Star SD-1(Varian Instruments Inc.)或SFC-multigram(Berger Instruments Inc.)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺1
第一步
2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯1c
将1H-吲哚-5-甲酸甲酯1a(50mg，0.28mmol)，1-(溴甲基)-2-三氟甲氧基苯1b(71mg，0.28mmol)，双乙腈二氯化钯(7mg，0.03mmol)，降冰片烯(54mg，0.57mmol)，碳酸氢钠(72mg，0.86mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入过量水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1c(70mg，黄色固体)，产率：70％。
第二步
1-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯1d
将1c(60mg，0.17mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入催化量碘化钾，再加入氢化钠(10mg，0.26mmol，60％in oil)，搅拌反应30分钟后加入2-溴丙烷(103mg，0.86mmol)，升至60℃封管反应12小时。反应液冷却至室温，加入过量水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1d(24mg，黄色油状物)，产率：36％。
第三步
1-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸1e
将1d(25mg，0.064mmol)溶于7mL甲醇和四氢呋喃(V∶V＝5∶2)混合溶剂中，加入4M氢氧化钠溶液2mL，60℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1e(20mg，黄色固体)，产率：83％。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺1
将1e(20mg，0.053mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(16mg，0.08mmol，采用专利申请“WO2015/17335”公开的方法制备而得)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(15mg，0.08mmol)，1-羟基苯并三唑(11mg，0.08mmol)，N，N-二异丙基乙胺(21mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝8∶1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物1(20mg，白色固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：559.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.87(d，2H)，7.64(d，1H)，7.53-7.57(m，3H)，7.31(d，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.03(d，1H)，6.64(t，1H)，6.34(s，1H)，4.79(d，2H)，4.41-4.48(m，1H)，4.20(s，2H)，3.11(q，2H)，1.49(d，6H)，1.28(t，3H)。
实施例2
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺2
第一步
2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯2b
将1a(250mg，1.43mmol)，1-(溴甲基)-2-甲氧基苯2a(301mg，1.5mmol，采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society 2013，135(30)，10934-10937”制备而得)，双乙腈二氯化钯(37mg，0.14mmol)，降冰片烯(268mg，2.86mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，加入碳酸氢钠(240mg，2.86mmol)，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入过量水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物2b(120mg，白色固体)，产率：29％。
第二步
1-异丙基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯2c
将2b(110mg，0.37mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入催化量碘化钾，再加入氢化钠(30mg，0.74mmol，60％in oil)，搅拌反应30分钟后加入2-溴丙烷(183mg，1.49mmol)，升至55℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入过量水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2c(25mg，黄色油状物)，产率：20％。
第三步
1-异丙基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸2d
将2c(25mg，0.085mmol)溶于6mL甲醇和四氢呋喃(V∶V＝4∶2)混合溶剂中，加入4M氢氧化钠溶液2mL，60℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2d(23mg，黄色固体)，产率：95％。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺2
将2d(23mg，0.08mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(24mg，0.12mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(21mg，0.12mmol)，1-羟基苯并三唑(17mg，0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(53mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝8∶1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物2(21mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：505.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.87(d，2H)，7.62(d，1H)，7.53-7.57(m，3H)，7.23(t，1H)，6.91(t，2H)，6.85(t，1H)，6.64(t，1H)，6.30(s，1H)，4.79(d，2H)，4.50-4.56(m，1H)，4.12(s，2H)，3.88(s，3H)，3.11(q，2H)，1.51(d，6H)，1.27(t，3H)。
实施例3
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺3
第一步
2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯3b
将1a(2.7g，15.41mmol)，1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯3a(3.87g，16.18mmol)，双乙腈二氯化钯(399mg，1.54mmol)，降冰片烯(2.9g，30.82mmol)，碳酸氢钠(2.59g，30.82mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物3b(4.4g，浅黄色固体)，产率：86％。
第二步
1-乙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯3c
将3b(4.4g，13.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(1.06g，26.4mmol，60％in oil)和碘乙烷(10.29g，66.01mmol)，搅拌反应12小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物3c(4.2g，浅黄色固体)，产率：88％。
第三步
1-乙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸3d
将3c(1.4g，3.87mmol)溶于15mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液5mL，升温至回流反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物3d(1.1g，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺3
将粗品3d(1.1g，3.17mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(757.31mg，3.8mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.21g，6.33mmol)，1-羟基苯并三唑(856g，6.33mmol)，三乙胺(641mg，6.33mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，用高效液相色谱法纯化所得粗品，得到标题产物3(1g，浅灰白色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：529.9[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.91(d，2H)，7.72-7.77(m，2H)，7.61(d，2H)，7.37-7.49(m，3H)，7.16(d，1H)，6.67(t，1H)，6.34(s，1H)，4.83(d，2H)，4.37(d，2H)，4.05-4.10(m，2H)，3.14(q，2H)，1.25-1.33(m，6H)。
实施例4
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺4
第一步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯4b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯4a(308.1mg，1.2mmol)，双乙腈二氯化钯(29.6mg，0.14mmol)，降冰片烯(215mg，2.28mmol)，碳酸氢钠(191.8mg，2.28mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物4b(141mg，浅黄色固体)，产率：35％。
第二步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯4c
将4b(50mg，0.142mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(12mg，0.285mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(87.53mg，0.711mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4c(34mg，浅黄色固体)，产率：61％。
第三步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸4d
将4c(34mg，0.09mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物4d(26mg，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺4
将粗品4d(26mg，0.068mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(16.4mg，0.082mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26.28mg，0.137mmol)，1-羟基苯并三唑(18.52mg，0.137mmol)，三乙胺(13.87mg，0.137mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物4(13mg，黄色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：561.3[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.91(d，2H)，7.69(dd，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.16(dt，1H)，7.08(d，1H)，6.67(t，1H)，6.34(s，1H)，4.83(d，2H)，4.40-4.47(m，1H)，4.33(s，2H)，3.14(q，2H)，1.53(d，6H)，1.31(t，3H)。
实施例5
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺5
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯5b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯5a(327.83mg，1.2mmol)，双乙腈二氯化钯(29.6mg，0.14mmol)，降冰片烯(215mg，2.28mmol)，碳酸氢钠(191.8mg，2.28mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物5b(136mg，浅黄色固体)，产率：33％。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯5c
将5b(50mg，0.136mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(11mg，0.272mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(84mg，0.68mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5c(38mg，浅黄色固体)，产率：68％。
第三步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸5d
将5c(28mg，0.071mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物5d(14mg，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺5
将粗品5d(28mg，0.07mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(16.92mg，0.085mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(27.12mg，0.141mmol)，1-羟基苯并三唑(19.12mg，0.101mmol)，三乙胺(14.32mg，0.141mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物5(14mg，黄色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：577.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.81(d，2H)，7.65-7.71(m，2H)，7.53-7.56(m，3H)，7.39(dd，1H)，7.00(d，1H)，，6.78(t，1H)，6.30(s，1H)，4.78(d，2H)，4.35-4.42(m，1H)，4.29(s，2H)，3.10(q，2H)，1.50(d，6H)，1.28(t，3H)。
实施例6
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺6
第一步
2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯6a
将1a(3g，17.12mmol)，1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯3b(4.3g，17.98mmol)，双乙腈二氯化钯(444mg，1.71mmol)，降冰片烯(3.22g，34.25mmol)，碳酸氢钠(2.88g，34.25mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物6a(4.6g，浅黄色固体)，产率：81％。
第二步
1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯6b
将6a(4.6g，13.8mmol)溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(11g，27.6mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(84mg，0.68mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物6b(2.9g，浅黄色固体)，产率：75％。
第三步
1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸6c
将6b(1.5g，4mmol)溶于15mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液5mL，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物6c(1.33g，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺6
将粗品6c(1.33g，3.68mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(880.11mg，0.42mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.41g，7.36mmol)，1-羟基苯并三唑(994.66mg，7.36mmol)，三乙胺(744.87mg，7.36mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物6(1.02g，白色固体)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：544.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.89(d，2H)，7.76(d，1H)，7.69(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.38-7.46(m，2H)，7.10(d，1H)，6.74(t，1H)，6.35(s，1H)，4.83(d，2H)，4.42-4.49(m，1H)，4.38(s，2H)，3.14(q，2H)，1.52(d，6H)，1.31(t，3H)。
实施例7
N-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺7
第一步
4-氰基苯亚磺酸钠7b
将4-氰基苯磺酰氯7a(1.01g，5mmol)，亚硫酸钠(1.26g，10mmol)，碳酸氢钠(0.84g，10mmol)加入到20mL水中，75℃搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到粗品标题产物7b(946mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
4-((环丙基甲基)磺酰基)苯甲腈7c
将粗品7b(946mg，5mmol)，(溴甲基)环丙烷(2.03g，15mmol)和催化量的碘甲烷加入到30mL N，N-二甲基甲酰胺中，75℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7c(670mg，白色固体)，产率：61％。
第三步
(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)甲胺7d
将7c(670mg，3mmol)溶于30mL甲醇中，加入5mL氨水，再加入催化量的雷尼镍，氢气置换三次，搅拌反应12小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物7d(0.6g，淡黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺7
将粗品7d(28.06mg，0.12mmol)，粗品6e(30mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.166mmol)，1-羟基苯并三唑(23mg，0.166mmol)，N，N-二异丙基乙胺(22mg，0.166mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物7(16mg，浅黄色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：569.2[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.89(d，2H)，7.76(d，1H)，7.71(d，1H)，7.57(t，3H)，7.38-7.47(m，2H)，7.10(d，1H)，6.86(t，1H)，6.34(s，1H)，4.82(d，2H)，4.42-4.49(m，1H)，4.37(s，2H)，3.03(d，2H)，1.52(d，6H)，0.99-1.02(m，1H)，0.57-0.62(m，2H)，0.17-0.21(m，2H)。
实施例8
N-(4-(乙磺酰基)-2-氟苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺8
第一步
4-(乙磺酰基)-2-氟苄基氨基甲酸叔丁酯8b
将4-溴-2-氟苄基氨基甲酸叔丁酯8a(400mg，1.32mmol，采用专利申请“EP991638”公开的方法制备而得)，乙基亚磺酸钠(229mg，1.97mmol)，碳酸铯(642.7mg，1.97mmol)溶于二甲基亚砜中，加入催化量的碘化亚铜和L-脯氨酸，升温至120℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，加入适量乙酸乙酯，过滤，滤液依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物8b(340mg，浅黄色油状物)，产率：82％。
第二步
(4-(乙磺酰基)-2-氟苯基)甲胺三氟乙酸盐8c
将8b(340mg，1.12mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，得粗品标题产物8c(340mg，浅棕色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)-2-氟苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺8
将粗品8c(21.64mg，0.1mmol)，6e(30mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.83mg，0.166mmol)，1-羟基苯并三唑(22.44mg，0.166mmol)，N，N-二异丙基乙胺(21.46mg，0.166mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物8(10mg，黄色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：561.1[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.67-7.71(m，2H)，7.59(d，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.10(d，1H)，6.89(t，1H)，6.35(s，1H)，4.85(d，2H)，4.42-4.49(m，1H)，4.38(s，2H)，3.15(q，2H)，1.52(d，6H)，1.31(t，3H)。
实施例9
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺9
第一步
1-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯9a
将6c(100mg，0.3mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，一水合醋酸铜(90mg，0.45mmol)，2，2′-联吡啶(70mg，0.45mmol)和碳酸钠(64mg，0.6mmol)，升温至70℃搅拌反应24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9a(65mg，黄色固体)，产率：58％。
第二步
1-环丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸9b
将9a(65mg，0.17mmol)溶于7mL甲醇和四氢呋喃(V∶V＝5∶2)混合溶剂中，加入4M氢氧化钠溶液2mL，升温至60℃搅拌反应1小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物9b(55mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺9
将粗品9b(55mg，0.15mmol)，4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(40mg，0.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)，1-羟基苯并三唑(31mg，0.23mmol)，N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入水和少量甲醇，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝8∶1)混合溶剂萃取(20mL×2)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物9(40mg，白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：541.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.06(s，1H)，7.83(d，2H)，7.79(d，1H)，7.72(d，1H)，7.63(t，1H)，7.57(d，3H)，7.51(t，1H)，7.26(d，1H)，6.01(s，1H)，4.58(d，2H)，4.44(s，2H)，3.25(q，2H)，3.08-3.13(m，1H)，1.10-1.15(m，2H)，1.08(t，3H)，0.94-0.98(m，2H)。
实施例10
2-(2-(乙基苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺10
第一步
2-(2-(乙基苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯10b
将1a(150mg，0.856mmol)，1-(溴甲基)-2-乙基苯10a(179mg，0.899mmol)，双乙腈二氯化钯(22.2mg，0.086mmol)，降冰片烯(161.24mg，1.71mmol)，碳酸氢钠(143.86mg，1.71mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物10b(68mg，浅黄色固体)，产率：27％。
第二步
2-(2-(乙基苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯10c
将10b(67mg，0.23mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(18.27mg，0.46mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(140.45mg，1.14mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物10c(46mg，浅黄色固体)，产率：60％。
第三步
2-(2-(乙基苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸10d
将10c(46mg，0.137mmol)溶于5mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液2mL，升温至回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为4-5，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物10d(42mg，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-(2-(乙基苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺10
将粗品10d(42mg，0.13mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(31.25mg，0.16mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50.01mg，0.26mmol)，1-羟基苯并三唑(35.31mg，0.26mmol)，三乙胺(26.45mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物10(16mg，浅黄色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：503.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.91(d，2H)，7.67(d，1H)，7.58-7.61(m，3H)，7.27-7.31(m，2H)，7.16(t，1H)，6.99(d，1H)，6.62(t，1H)，6.18(s，1H)，4.83(d，2H)，4.54-4.61(m，1H)，4.16(s，2H)，3.14(q，2H)，2.74(q，2H)，1.60(d，6H)，1.25-1.31(m，6H)。
实施例11
N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺11
将粗品6e(42mg，0.11mmol)，5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲胺11a(26.47mg，0.13mmol，采用专利申请“WO201517335”公开的方法制备而得)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42.45mg，0.22mmol)，1-羟基苯并三唑(29.92mg，0.22mmol)，三乙胺(22.41mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物11(16mg，浅黄色固体)，产率：25.8％。
MS m/z(ESI)：544.4[M+1]。
实施例12
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺12
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯12a
将5c(150mg，0.408mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(180mg，2.04mmol)，醋酸铜(14.9mg，0.08mmol)，2，2′-联吡啶(318.5mg，2.04mmol)和碳酸钠(86.5mg，0.816mmol)，升温至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物12a(21mg，浅黄色油状物)，产率：13％。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸12b
将12a(21mg，0.05mmol)溶于2mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液2mL，升温至回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物12b(16mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺12
将粗品12b(16mg，0.04mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(12.2mg，0.06mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(15.6mg，0.08mmol)，1-羟基苯并三唑(11mg，0.08mmol)，三乙胺(9mg，0.08mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物12(13mg，黄色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：575.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.87(d，2H)，7.68-7.71(m，2H)，7.56-7.61(m，3H)，7.41(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.62(t，1H)，6.20(s，1H)，4.79(d，2H)，4.42(s，2H)，3.10(q，2H)，2.96-3.00(m，1H)，1.28(t，3H)，1.10-1.14(m，2H)，1.97-1.01(m，2H)。
实施例13
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺13
第一步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯13a
将4c(100mg，0.285mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(125.4mg，1.42mmol)，醋酸铜(103.4mg，0.569mmol)，2，2′-联吡啶(222.3mg，1.42mmol)和碳酸钠(60.4mg，0.569mmol)，升温至80℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物13a(71mg，浅黄色油状物)，产率：64％。
第二步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸13b
将13a(71mg，0.174mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液3mL，升温至回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物13b(56mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺13
将粗品13b(56mg，0.148mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(44.36mg，0.222mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(56.9mg，0.297mmol)，1-羟基苯并三唑(40.11mg，0.297mmol)，三乙胺(30mg，0.297mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物13(36mg，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：557.1[M-1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.91(d，2H)，7.72(dd，1H)，7.59-7.65(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.18(dt，1H)，6.64(t，1H)，6.21(s，1H)，4.82(d，2H)，4.45(s，2H)，3.14(q，2H)，3.00-3.06(m，1H)，1.32(t，3H)，1.14-1.19(m，2H)，1.02-1.05(m，2H)。
实施例14
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺14
第一步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯14b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-4-三氟甲基)苯14a(286mg，1.97mmol)，双乙腈二氯化钯(16mg，0.057mmol)，降冰片烯(214mg，2.28mmol)，碳酸氢钠(144mg，1.71mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物14b(94mg，浅黄色油状物)，产率：25％。
第二步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯14c
将14b(94mg，0.28mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(27mg，0.56mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(70mg，0.56mmol)，80℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物14c(67mg，浅黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸14d
将粗品14c(67mg，0.18mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物14d(54mg，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺14
将粗品14d(54mg，0.15mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(36mg，0.18mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(57mg，0.3mmol)，1-羟基苯并三唑(39mg，0.3mmol)，三乙胺(33mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物14(23.7mg，白色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：543.9[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.84(d，2H)，7.65(d，1H)，7.52-7.58(m，5H)，7.30(d，2H)，6.74(t，1H)，6.34(s，1H)，4.78(d，2H)，4.47-4.50(m，1H)，4.22(s，2H)，3.10(q，2H)，1.47(d，6H)，1.27(t，3H)。
实施例15
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺15
第一步
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯15b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-2-氟-4-三氟甲基)苯15a(322.8mg，1.26mmol)，双乙腈二氯化钯(13mg，0.057mmol)，降冰片烯(12mg，0.114mmol)，碳酸氢钠(144mg，1.71mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物15b(104mg，浅黄色油状物)，产率：25％。
第二步
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯15c
将15b(131mg，0.37mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(30mg，0.75mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(92mg，0.75mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物15c(72mg，无色油状物)，产率：49％。
第三步
2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸15d
将15c(72mg，0.183mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至70℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物15d(47mg，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺15
将粗品15d(47mg，0.12mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(30mg，0.15mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)，三乙胺(26mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物15(3.1mg，白色固体)，产率：5％。
MS m/z(ESI)：561.5[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.90(d，2H)，7.69(d，1H)，7.57-7.61(m，3H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，7.20(t，1H)，6.69(t，1H)，6.36(s，1H)，4.82(d，2H)，4.50-4.57(m，1H)，4.25(s，2H)，3.14(q，2H)，1.57(d，6H)，1.31(t，3H)。
实施例16
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺16
第一步
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯16b
将1a(200mg，1.14mmol)，1-(溴甲基)-2-氯-4-三氟甲基)苯16a(328mg，1.2mmol)，双乙腈二氯化钯(28mg，0.11mmol)，降冰片烯(215mg，2.28mmol)，碳酸氢钠(144mg，1.71mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物16b(89mg，浅黄色油状物)，产率：22％。
第二步
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯16c
将16b(89mg，0.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(20mg，0.48mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(60mg，0.48mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物16c(41mg，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸16d
将粗品16c(41mg，0.1mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物16d(34mg，无色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
2-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺16
将粗品16d(34mg，0.086mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(26mg，0.13mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmol)，1-羟基苯并三唑(23mg，0.17mmol)，三乙胺(17.4mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。减压浓缩用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物16(6.5mg，白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：576.9[M-1]。
实施例17
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺17
第一步
2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯17b
将1a(200mg，1.13mmol)，1-(溴甲基)-3-三氟甲基)苯17a(286mg，1.2mmol)，双乙腈二氯化钯(16mg，0.06mmol)，降冰片烯(218mg，2.3mmol)，碳酸氢钠(134mg，1.71mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物17b(134mg，浅黄色固体)，产率：32％。
第二步
2-(3-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酸17c
将17b(134mg，0.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(32mg，0.8mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(99mg，0.8mmol)，70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物17c(108mg，浅黄色固体)，产率：72％。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺17
将17c(30mg，0.08mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(20mg，0.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmol)，1-羟基苯并三唑(23mg，0.17mmol)，三乙胺(17mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物17(11mg，白色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：543.5[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.85(d，2H)，7.65(d，1H)，7.50-7.57(m，3H)，7.41-7.47(m，2H)，7.36(d，1H)，6.75(t，1H)，6.33(s，1H)，4.78(d，2H)，4.45-4.53(m，1H)，4.22(s，2H)，4.10-4.16(m，1H)，3.10(q，2H)，1.47(d，6H)，1.27(t，3H)。
实施例18
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺18
第一步
2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯18b
将1a(500mg，2.85mmol)，1-(溴甲基)-4-三氟甲氧基苯18a(716mg，3mmol)，双乙腈二氯化钯(39mg，0.14mmol)，降冰片烯(534mg，5.7mmol)，碳酸氢钠(360mg，4.28mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18b(520mg，浅黄色固体)，产率：55％。
第二步
1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸18c
将18b(200mg，0.573mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(46mg，0.15mmol，60％in oil)，2-溴丙烷(140.84mg，1.15mmol)，于70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18c(92mg，浅黄色油状物)，产率：41％。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺18
将18c(30mg，0.08mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(20mg，0.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31mg，0.16mmol)，1-羟基苯并三唑(21mg，0.16mmol)，三乙胺(17mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物18(13mg，白色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：559.5[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.85(d，2H)，7.65(d，1H)，7.50-7.57(m，3H)，7.41-7.47(m，2H)，7.36(d，1H)，6.75(t，1H)，6.33(s，1H)，4.78(d，2H)，4.45-4.53(m，1H)，4.22(s，2H)，4.10-4.16(m，1H)，3.10(q，2H)，1.47(d，6H)，1.27(t，3H)。
实施例19
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺19
第一步
2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯19a
将1a(1g，5.71mmol)，14b(1.43g，5.99mmol)，双乙腈二氯化钯(150mg，0.571mmol)，降冰片烯(1.1g，11.42mmol)，碳酸氢钠(0.63g，7.42mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，，得粗品标题产物19a(1.5g，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯19b
将粗品19a(0.2g，0.6mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(48mg，1.2mmol，60％in oil)，于0℃搅拌反应1小时，加入碘乙烷(0.19g，1.2mmol)，升温至50℃搅拌反应15小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物19b(63mg，黄色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸19c
将粗品19b(63mg，0.74mmol)溶于11mL甲醇和水(V∶V＝10∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(35mg，0.872mmol)，60℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，滴加2M盐酸至pH为3-4，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物19c(40g，白色固体)，产率：67％。
第四步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺19
将19c(10mg，0.029mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(11.6mg，0.058mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(16mg，0.044mmol)，N，N-二异丙基乙胺(18.7mg，0.044mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应16小时。向反应液加入50mL水，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(60mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物19(8mg，白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：529.5[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.88(d，2H)，7.69(dd，1H)，7.56-7.60(m，4H)，7.32-7.35(m，3H)，6.64(t，1H)，6.34(s，1H)，4.80(d，2H)，4.21(s，2H)，4.08(q，2H)，3.11(q，2H)，1.29(t，3H)，1.21(t，3H)。
实施例20
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺20
第一步
1-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯20a
将19c(75mg，0.22mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，一水合醋酸铜(45mg，0.22mmol)，2，2′-联吡啶(35mg，0.22mmol)和碳酸钠(36mg，0.34mmol)，升温至70℃搅拌反应24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物20a(60mg，黄色固体)，产率：71％。
第二步
1-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸20b
将20a(80mg，0.21mmol)溶于8mL甲醇和四氢呋喃(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，加入4M氢氧化钠溶液2mL，60℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物20b(60mg，淡黄色油固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺20
将粗品20b(60mg，0.17mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(50mg，0.25mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg，0.25mmol)，1-羟基苯并三唑(34mg，0.25mmol)，N，N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝8∶1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物20(20mg，白色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：541.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.09(s，1H)，7.84(d，2H)，7.70(d，3H)，7.58(t，2.5H)，7.52(t，2.5H)，6.24(s，1H)，4.58(d，2H)，4.37(s，2H)，3.25(q，2H)，2.94-2.99(m，1H)，1.12-1.17(m，2H)，1.08(t，3H)，0.97-1.01(m，2H)。
实施例21
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺21
第一步
2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯21a
将18c(50mg，0.14mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.28mmol，60％inoil)，搅拌反应5分钟，加入碘甲烷(30.5mg，0.21mmol)，搅拌反应30分钟。反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物21a(28mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸21b
将粗品21a(28mg，0.07mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，70℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物21b(22mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺21
将粗品21b(22mg，0.063mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(25.1mg，0.126mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24mg，0.126mmol)，1-羟基苯并三唑(17mg，0.126mmol)，三乙胺(13mg，0.126mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物21(12mg，浅黄色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：530.9[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.85(d，2H)，7.69(d，1H)，7.55(d，2H)，7.30(d，1H)，7.16-7.23(m，4H)，6.72(t，1H)，6.35(s，1H)，4.78(d，2H)，4.16(s，2H)，3.60(s，3H)，3.10(q，2H)，1.27(t，3H)。
实施例22
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺22
第一步
1-乙基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯22a
将15c(50mg，0.14mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.28mmol，60％inoil)，碘乙烷(33.3mg，0.21mmol)，50℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，得到粗品标题产物22a(28mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-乙基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸22b
将粗品22a(28mg，0.07mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物22b(24mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺22
将粗品22b(24mg，0.066mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(26.2mg，0.131mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg，0.131mmol)，1-羟基苯并三唑(18mg，0.131mmol)，三乙胺(13.3mg，0.131mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物22(7mg，浅黄色固体)，产率：21％。
MS m/z(ESI)：547.9[M+1]。
实施例23
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺23
第一步
1-乙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯23a
将18c(50mg，0.14mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入氢化钠(12mg，0.28mmol，60％inoil)，碘乙烷(33.5mg，0.21mmol)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩，得到粗品标题产物23a(29mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
1-乙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸23b
将粗品23a(26mg，0.07mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钾溶液1mL，升温至回流搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物23b(21mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺23
将粗品23b(21mg，0.057mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(23mg，0.115mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg，0.115mmol)，1-羟基苯并三唑(15mg，0.115mmol)，三乙胺(12mg，0.115mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物23(8mg，浅黄色固体)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：545.9[M+1]。
实施例24
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-(2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺24
第一步
1-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯24a
将14c(60mg，0.18mmol)，碳酸铯(117mg，0.36mmol)，(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(86mg，0.36mmol)和催化量的碘化钾溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺中，80℃微波反应1小时。反应液冷却至室温，加入60mL乙酸乙酯，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24a(38mg，粘稠状物)，产率：43％。
第二步
1-(2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸24b
将24a(38mg，0.077mmol)溶于6mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液11mL，65℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩去除大部分溶剂，加入5mL四氢呋喃，0℃下滴加1M盐酸至pH为4，减压浓缩得到粗品标题产物24b(14mg，粉色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-(2-羟乙基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺24
将粗品24b(14mg，0.038mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(10mg，0.046mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11mg，0.057mmol)，1-羟基苯并三唑(8mg，0.057mmol)，三乙胺(19mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入40mL乙酸乙酯，用水(20mL)，饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物24(9mg，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：545.5[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.88-7.83(m，2H)，7.65(d，1H)，7.50-7.53(m，4H)，7.32-7.34(m，3H)，6.74(brs，1H)，6.30(s，1H)，4.77(d，2H)，4.29(s，2H)，4.19(t，2H)，3.92(s，2H)，3.85(t，2H)，3.10(q，2H)，1.27(t，3H)。
实施例25
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺25
第一步
2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯25b
将1a(300mg，1.71mmol)，5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶25a(431.58mg，1.8mmol)，双乙腈二氯化钯(44.43mg，0.17mmol)，降冰片烯(322.48mg，3.42mmol)，碳酸氢钠(281.71mg，3.42mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺中，升至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物25b(480mg，浅黄色固体)，产率：84％。
第二步
1-乙基2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯25c
将25b(50mg，2.149mmol)溶于5mL乙腈中，加入碘乙烷(116.64mg，0.748mmol)和碳酸钾(41.34mg，0.3mmol)，50℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物25c(36mg，浅黄色固体)，产率：66％。
第三步
1-乙基2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸25d
将25c(36mg，0.1mmol)溶于3mL甲醇中，加入2M氢氧化钠溶液1mL，70℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为4-5，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题产物25d(27mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第四步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰
胺25
将粗品25d(27mg，0.077mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(23.17mg，0.116mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29.7mg，0.155mmol)，1-羟基苯并三唑(21mg，0.155mmol)，三乙胺(15.69mg，0.155mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物25(22mg，浅黄色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：530.3[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.07(s，1H)，7.87(d，2H)，7.64-7.72(m，3H)，7.57(d，2H)，7.35(d，1H)，6.64(t，1H)，6.29(s，1H)，4.79(d，2H)，4.23(s，2H)，4.11(q，2H)，3.11(q，2H)，1.26-1.30(m，6H)。
实施例26
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰胺26
第一步
1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯26a
将19d(180mg，0.5mmol)溶于20mL1，4-二氧六环中，加入二氧化锰(2.18g，25mmol)，100℃搅拌反应12小时，补加二氧化锰(2.18g，25mmol)，100℃搅拌反应36小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物26a(50mg，白色固体)，产率：27％。
第二步
1-乙基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸26b
将26a(15mg，0.04mmol)溶于5mL甲醇中，加入1M氢氧化钠溶液0.6mL，60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩除去甲醇，向所得残余物中加入2mL四氢呋喃，滴加1M盐酸至pH为4-5，减压浓缩，得到粗品标题产物26b(14mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰胺26
将粗品26b(14mg，0.04mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(10mg，0.048mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14mg，0.072mmol)，1-羟基苯并三唑(10mg，0.072mmol)，三乙胺(16mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。加入20mL乙酸乙酯，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物26(16mg，浅黄色固体)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：543.3[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.00(d，2H)，7.86-7.91(m，3H)，7.79-7.81(d，2H)，7.58-7.53(m，3H)，7.07(s，1H)，6.67-6.69(m，1H)，4.80(d，2H)，4.67(q，2H)，3.11(q，2H)，1.51(t，3H)，1.29(t，3H)。
实施例27
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺27
第一步
1-环丙基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯27a
将15c(150mg，0.427mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(183.39mg，2.13mmol)，一水合醋酸铜(15.51mg，0.085mmol)，2，2′-联吡啶(133.38mg，0.854mmol)和碳酸钠(90.51mg，0.853mmol)，升温至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入二氯甲烷，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物27a(96mg，无色油状物)，产率：57％。
第二步
1-环丙基-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸27b
将27a(96mg，0.254mmol)溶于4mL甲醇和水(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(13mg，0.508mmol)，升温至70℃搅拌反应2小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为4-5，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物27b(31mg，浅黄色油状物)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺27
将粗品27b(31mg，0.082mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(19.6mg，0.099mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.5mg，0.164mmol)，1-羟基苯并三唑(22.2mg，0.164mmol)，三乙胺(16.6mg，0.164mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物27(13mg，白色固体)，产率：28％。
MS m/z(ESI)：559.4[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.87(d，2H)，7.72(d，1H)，7.56-7.62(m，3H)，7.40(t，2H)，7.28(t，1H)，6.79(t，1H)，6.28(s，1H)，4.81(d，2H)，4.36(s，2H)，3.13(q，2H)，3.02-3.07(m，1H)，1.30(t，3H)，1.20-1.25(m，2H)，1.07-1.11(m，2H)。
实施例28
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺28
第一步
1-环丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯28a
将18c(100mg，0.286mmol)溶于二氯甲烷中，分别加入环丙基硼酸(126.12mg，1.43mmol)，醋酸铜(10.4mg，0.057mmol)，2，2′-联吡啶(223.5mg，1.43mmol)和碳酸钠(60.7mg，1.572mmol)，升温至70℃搅拌反应12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28a(71mg，浅黄色油状物)，产率：64％。
第二步
1-环丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸28b
将28a(71mg，0.182mmol)溶于3mL甲醇中，加入3mL水，加入氢氧化钾(35.5mg，0.91mmol)，室温搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，向所得残余物中加入水，滴加浓盐酸至pH为5-6，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物28b(56mg，白色固体)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺28
将粗品28b(56mg，0.149mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(44.6mg，0.223mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(57.2mg，0.298mmol)，1-羟基苯并三唑(40.3mg，0.298mmol)，三乙胺(30.2mg，0.298mmol)溶于二氯甲烷中，搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物28(36mg，白色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：557.3[M+1]；
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.87(d，2H)，7.67(d，1H)，7.56(d，3H)，7.25(d，2H)，7.16(d，2H)，6.64(t，1H)，6.26(s，1H)，4.79(d，2H)，4.25(s，2H)，3.10(q，2H)，2.92-2.96(m，1H)，1.28(t，3H)，1.13-1.17(m，2H)，1.02-1.06(m，2H)。
实施例29
1-环丙基-N-((1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺29
第一步
4-((1-环丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯29b
将20b(23mg，0.064mmol)，4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯29a(21mg，0.096mmol，采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry，2002，10(5)，1347-1359”制备而得)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18mg，0.096mmol)，1-羟基苯并三唑(13mg，0.096mmol)和N，N-二异丙基乙胺(42mg，0.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。向反应液中加入水，再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(V∶V＝8∶1)萃取(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物29b(35.0mg，产率：98％)。
MS m/z(ESI)：554.2[M-1]；
第二步
1-环丙基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺29c
将29b(350mg，0.063mmol)溶于5mL二氯甲烷中，再向反应液中加入1mL三氟乙酸，搅拌反应1小时，向反应液中加入饱和碳酸氢钠至中性，再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂(V∶V＝8∶1)萃取(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物29c(25mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：456.3[M+1]；
第三步
1-环丙基-N-((1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺29
依次将粗品29c(25mg，0.055mmol)，三乙胺(8.5mg，0.082mmol)和乙磺酰氯29d(8mg，0.066mmol，采用公知的方法“Journal of Organic Chemistry，2007，72(15)，5847-5850”制备而得)溶于5mL二氯甲烷中，搅拌反应3小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝8∶1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物29(27mg，产率：90％)。
MS m/z(ESI)：548.5[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.02(s，1H)，7.66-7.71(m，2H)，7.63-7.64(d，1H)，7.48-7.51(m，3H)，6.22(s，1H)，4.34(s，2H)，3.58(d，2H)，3.17(t，2H)，3.01(q，2H)，2.90-2.98(m，1H)，2.75(t，2H)，1.73(m，3H)，1.12-1.33(m，7H)，0.98(t，2H)。
实施例30
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺30
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯30a
将5b(1g，2.72mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，再加入1-溴-2-氟乙烷(345.23mg，2.72mmol)和碳酸铯(1782.95mg，5.44mmol)，100℃条件下，微波反应1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物30a(300mg，产率：23.97％)。
MS m/z(ESI)：412.1[M-1]
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸30b
将30a(2g，4.83mmol)溶于110mL乙醇和水混合溶液中(V∶V＝3∶8)，加入氢氧化钠(580mg，14.5mmol)，80℃条件下，反应1小时。反应液减压浓缩，加入30mL水，滴加1M盐酸至pH为2，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物30b(1500mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：400.4[M-1]
第三步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺30
将粗品30b(1.5g，3.75mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(44.6mg，0.223mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2138.73mg，5.63mmol)，三乙胺(1136.9mg，11.26mmol)溶于30mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。反应液中加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物30(1100mg，产率：49.45％)。
MS m/z(ESI)：579.1[M-1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98-9.01(m，1H)，8.05(s，1H)，7.82-7.86(m，3H)，7.69-7.73(m，2H)，7.53-7.57(m，3H)，7.31-7.33(m，1H)，5.99(s，1H)，4.71-4.72(m，1H)，4.57-4.61(m，3H)，4.44-4.52(m，2H)，4.33(s，2H)，3.22-3.27(m，2H)，1.05-1.09(m，3H)。
实施例31
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺31
第一步
2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯31c
氩气氛下，依次将3-碘-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸乙酯31b(1.0g，2.58mmol，采用公知的方法“Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions1：Organic and Bio-Organic Chemistry，1997(14)，2059-2063”制备而得)、叔丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)硅烷31a(660mg，3.88mmol，采用公知的方法“Journal of theAmerican Chemical Society，2016，138(24)，7532-7535”制备而得)、碘化亚铜(99mg，0.52mmol)、双三苯基磷二氯化钯(362mg，0.52mmol)和三乙胺(1.3g，12.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，升温至60℃搅拌反应3小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物31c(460mg，产率：54％)。
MS m/z(ESI)：334.2[M+1]；
第二步
2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸乙酯31d
将31c(460mg，1.4mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，分别加入环丙基硼酸(178mg，2.1mmol)，一水合醋酸铜(393mg，2.1mmol)，2，2′-联吡啶(328mg，2.1mmol)和碳酸钠(223mg，2.1mmol)，升温至70℃搅拌反应12小时。再补加环丙基硼酸(178mg，2.1mmol)，一水合醋酸铜(393mg，2.1mmol)，2，2′-联吡啶(328mg，2.1mmol)和碳酸钠(223mg，2.1mmol)，搅拌反应6小时，将反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物31d(329mg，产率：64％)。
第三步
1-环丙基-2-(羟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯31f
将31d(329mg，0.88mmol)溶于四氢呋喃中，滴加1mL 1M四丁基氟化铵，搅拌反应1小时。乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得标题产物31f(120mg，产率：52％)。
第四步
1-环丙基-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯31g
氩气氛下，将31f(120mg，0.46mmol)、3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑31e(104mg，0.69mmol，采用公知的方法“Tetrahedron Letters，2016，57(14)，1555-1559”制备而得)和三苯基膦(181mg，0.69mmol)溶于10mL四氢呋喃，再加入偶氮二甲酸二乙酯(120mg，0.69mmol)，加毕，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，再用薄层色谱法纯化以展开剂体系B纯化所得粗品，得标题产物31g(60mg，产率：33.1％)。
MS m/z(ESI)：390.1[M-1]；
第五步
1-环丙基-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸31h
将31g(60mg，0.15mmol)溶于6mL甲醇和四氢呋喃混合溶液中(V∶V＝5∶1)，加入2mL的4M氢氧化钠溶液，60℃条件下，反应3小时。滴加浓盐酸至pH为3，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物31h(55mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：362.1[M-1]；
第六步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺31
将粗品31h(30mg，0.083mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24mg，0.12mmol)，1-羟基苯并三唑(17mg，0.12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(53mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷中，滴加31i(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐(44.6mg，0.223mmol，采用专利申请“US20150291607A1”公开的方法制备而得)，加毕，搅拌反应12小时。反应液中加入水，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝8∶1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物31(30mg，产率：66％)。
MS m/z(ESI)：545.5[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(t，1H)，8.11(s，1H)，7.84(d，2H)，7.75(d，1H)，7.57-7.61(t，3H)，6.79(s，1H)，6.16(s，1H)，5.72(s，2H)，4.59(d，2H)，3.27(q，2H)，3.20-3.23(m，1H)，2.21(s，3H)，1.15-1.21(m，2H)，1.09(t，3H)，0.98-1.05(m，2H)。
实施例32
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺32
第一步
2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯32b
氩气氛下，依次将3-碘-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯甲酸甲酯32a(13.0g，34.85mmol，采用公知的方法“Journal of Medicinal Chemistry，2005，48(5)，1314-1317”制备而得)、31a(8.9g，52.27mmol)、碘化亚铜(1.33g，6.97mmol)、双三苯基磷二氯化钯(4.89g，6.97mmol)和三乙胺(17.63g，174.23mmol)溶于150mL N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，升温至60℃搅拌反应3小时。反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物32b(7.0g，产率：63％)。
第二步
2-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-1-环丙基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯32c
将32b(956mg，2.99mmol)、环丙基硼酸(1.3g，14.96mmol)、醋酸铜(114g，6.28mmol)、2，2’-联吡啶(1.03g，6.58mmol)和碳酸钠(698mg，6.58mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，升温至70℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物32c(500mg，产率：46％)。
第三步
1-环丙基-2-(羟甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯32d
将32c(500mg，1.39mmol)溶于5mL四氢呋喃中，降温至0℃，滴加2.8mL1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液，滴加完毕，搅拌0.5小时。向反应液中加入水，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物32d(300mg)。产品不经纯化，直接投下一步反应。
第四步
1-环丙基-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯32f
氩气氛下，将粗品32d(120mg，0.53mmol)、3-甲基-1H-吡唑32e(104mg，0.69mmol)和三苯基膦(208mg，0.795mmol)溶于3mL四氢呋喃，再加入偶氮二甲酸二乙酯(138mg，0.795mmol)，加毕，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得标题产物32f(51mg，产率：26％)。
第五步
1-环丙基-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸32g
将32f(51mg，0.14mmol)溶于2mL甲醇溶液中，加入1.4mL的2M氢氧化钾溶液，70℃条件下，反应3小时。反应液冷却至室温，滴加1M盐酸至pH为1-2，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物32g(45mg)，产物不经纯化直接用于下一步反应。
第六步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺32
将粗品32g(20mg，0.057mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22mg，0.115mmol)，1-羟基苯并三唑(16mg，0.118mmol)，三乙胺(23mg，0.227mmol)溶于二氯甲烷中，加入(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(23mg，0.115mmol)，加毕，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物32(15mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI)：531.2[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.88-7.86(d，2H)，7.75-7.72(d，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.57-7.55(d，2H)，6.81-6.78(m，1H)，6.75(s，1H)，6.31(s，1H)，5.76(s，2H)，4.81-4.79(d，2H)，3.29-3.24(m，1H)，3.16-3.10(q，2H)，1.32-1.28(t，3H)1.27-1.24(m，2H)，1.12.40-1.08(m，2H).
实施例33
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺33
第一步
2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯33b
氩气氛下，将1-(丙-2-炔-1-基)-4-(三氟甲基)哌啶33a(950mg，6.2mmol，采用专利公开的方法“WO2003093253”制备而得)、31b(1.2g，3.1mmol)、碘化亚铜(118mg，0.62mmol)、双三苯基磷二氯化钯(217mg，0.31mmol)和三乙胺(1.57g，15.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加毕，升温至60℃搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得粗品标题产物33b(920mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
第二步
1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯33c
将粗品33b(140mg，0.40mmol)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(24mg，0.60mmol，60％in oil)，搅拌反应5分钟，加入2-碘丙烷(67mg，0.40mmol)，60℃封管条件下，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化所得残余物，得标题产物33c(105mg，产率：67％)。
第三步
1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸33d
将33c(105mg，0.26mmol)溶于10mL乙醇中，加入3mL 4M氢氧化钠溶液，60℃条件下，搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用二氯甲烷和甲醇混合溶液(V∶V＝1∶1)萃取(20mL×3)，合并有机相，减压浓缩，得到粗品标题产物33d(95mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：367.2[M-1]；
第四步
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺33
将粗品33d(55mg，0.15mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(45mg，0.22mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43mg，0.22mmol)，N，N-二异丙基乙胺(97mg，0.75mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝8∶1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用高效液相色谱法纯化所得残余物，得到标题产物33(40mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI)：550.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(t，1H)，8.12(s，1H)，7.85-7.95(m，2H)，7.66(s，2H)，7.56-7.59(m，2H)，6.42(s，1H)，4.91-4.95(m，1H)，4.59(d，2H)，6.65(s，2H)，3.25(q，2H)，2.88(d，2H)，2.26(brs，1H)，1.97(t，2H)，1.79(d，2H)，1.56(d，6H)，1.36-1.39(m，2H)，1.08(t，3H)。
实施例34
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺34
第一步
1-环丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯34a
将粗品33b(220mg，0.62mmol)溶于1，2-二氯乙烷中，依次加入一水合醋酸铜(178mg，0.93mmol)，2，2′-联吡啶(145mg，0.93mmol)，碳酸钠(99mg，0.93mmol)和环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，升温至70℃，搅拌反应12小时。再加入环丙基硼酸(39mg，0.45mmol)，一水合醋酸铜(178mg，0.93mmol)和2，2′-联吡啶(145mg，0.93mmol)，反应12小时。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩，向所得残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题产物34a(175mg，产率：71％)。
MS m/z(ESI)：395.2[M+1]；
第二步
1-环丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸34b
将34a(175mg，0.44mmol)溶于15mL甲醇和四氢呋喃(V∶V＝2∶1)混合溶剂中，加入4mL 4M氢氧化钠溶液，60℃搅拌反应12小时。反应液冷却至室温，滴加浓盐酸至pH为4，用二氯甲烷和甲醇混合溶液(V∶V＝1∶1)洗涤，合并有机相，减压浓缩，得到粗品标题产物34b(170mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：367.0[M+1]；
第三步
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺34
将粗品34b(80mg，0.22mmol)，(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺(65mg，0.32mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)，N，N-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应12小时。加入水，用二氯甲烷和甲醇(V∶V＝8∶1)混合溶剂萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物34(55mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI)：548.5[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.11(s，1H)，7.83-7.85(m，2H)，7.54-7.59(m，4H)，6.45(s，1H)，4.59(d，2H)，3.71(d，2H)，3.25(q，2H)，3.01(m，1H)，2.28(brs，1H)，2.06(t，2H)，1.78(d，2H)，1.45(q，2H)，1.15(t，2H)，1.05-1.10(m，7H)。
实施例35
2-((2-乙基-4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺35
从2-乙基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯35a出发，采用实施例33类似合成路线，制得标题产物35(4mg)。
MS m/z(ESI)：545.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.07(s，1H)，8.16-8.18(m，1H)，8.09(s，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，6.49(s，1H)，4.91-4.92(m，2H)，4.22-4.25(m，1H)，3.58-3.62(m，1H)，3.25-3.28(m，1H)，3.14-3.20(m，2H)，2.87-2.93(m，1H)，2.61-2.63(m，1H)，2.40-2.43(m，1H)，2.08-2.12(m，1H)，1.84-1.93(m，3H)，0.89-1.35(m，12H)。
实施例36
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟-2-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺36
从1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲氧基)苯出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物36(35mg)。
MS m/z(ESI)：575.3[M+1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，2H)，7.70(d，1H)，7.52-7.5 8(m，4H)，7.33-7.39(m，2H)，5.78(s，1H)，4.56(d，2H)，4.31(s，2H)，3.22-3.30(m，3H)，1.26(q，2H)，1.05-1.09(m，5H)。
实施例37
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺37
从1-(1-溴乙基)-4-(三氟甲基)苯出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物37(12mg)。MS m/z(ESI)：555.3[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.81(m，3H)，7.57-7.55(m，1H)，7.52-7.48(m，5H)，7.37(d，2H)，7.02(s，1H)，6.62(t，1H)，4.72(d，2H)，4.42(q，1H)，3.37-3.35(m，1H)，3.09(q，2H)，1.68(d，3H)，1.26(t，3H)，1.11-1.09(m，2H)，1.04-1.03(m，2H)。
实施例38，39
(R)-1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺38
(S)-1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺39
第一步
(5-溴-1H-吲哚-2-基)(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲酮38c
将5-溴-1H-吲哚-2-甲酸38b(600mg，2.5mmol，采用公知的方法“Journal ofMedicinal Chemistry，2009，52(23)，7512-7527”制备而得)溶于15mL四氢呋喃中，加入2-(三氟甲基)哌啶38a(382.8mg，2.5mmol，采用公知的方法“Tetrahedron，2011，67(1)，69-74”制备而得)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1424.7mg，3.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(967.3mg，7.5mmol)，加毕，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物38c(400mg，产率：42.66％)。
MS m/z(ESI)：375.3[M+1]；
第二步
5-溴-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚38d
将38c(400mg，1.07mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入氢化铝锂(121.38mg，3.2mmol)，加毕，搅拌反应18小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题产物38d(120mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：361.4[M+1]；
第三步
5-溴-1-环丙基-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚38e
将粗品38d(120mg，0.33mmol)溶于5mL 1，2-二氯乙烷中，加入环丙基硼酸(42.81mg，0.50mmol)、2，2′-联吡啶(77.83mg，0.50mmol)、醋酸铜(99.17mg，0.50mmol)和碳酸钠(52.82mg，0.50mmol)，加毕，70℃条件下，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物38e(300mg，产率：22.5％)。
第四步
1-环丙基-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯38f
将38e(100mg，0.25mmol)溶于2mL乙醇和二甲基亚砜(V∶V＝1∶1)混合溶剂中，加入醋酸钯(11.23mg，0.05mmol)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(25.7mg，0.06mmol)和三乙胺(25.17mg，0.25mmol)，加毕，一氧化碳气氛下，80℃条件下，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物38f(80mg，产率：81.39％)。
第五步
1-环丙基-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酸38g
将38f(30mg，0.08mmol)溶于2.1mL甲醇和四氢呋喃(V∶V＝20∶1)混合溶剂中，加入氢氧化钠(30.42mg，0.76mmol)，加毕，45℃条件下，搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，滴加1M盐酸至反应液的pH为3，减压浓缩，得粗品标题产物38g(27mg)，产品不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：365.4[M-1]；
第六步
(R)-1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺38
(S)-1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺39
将粗品38g(30mg，0.08mmol)溶于1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入11a(32.8mg，0.16mmol)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(62.23mg，0.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(31.69mg，0.25mmol)，加毕，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得到标题产物38(12mg，产率：36.7％)和39(12mg，产率：36.7％)。
化合物38：
MS m/z(ESI)：549.1[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间16.910分钟，手性纯度：98％(色谱柱：Lux Amylose-3(AD)，4.6*150cm Length，5um；流动相：乙醇/正己烷＝60/40(v/v))。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.15-8.17(m，1H)，8.09(s，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，6.47(s，1H)，4.91-4.92(m，2H)，4.07-4.15(m，2H)，3.28-3.30(m，2H)，3.14-3.19(m，2H)，2.86-2.92(m，1H)，2.63-2.66(m，1H)，1.90-1.93(m，1H)，1.75-1.79(m，1H)，1.56-1.64(m，3H)，1.31-1.35(m，4H)，1.15-1.17(m，2H)，1.08-1.10(m，2H)。
化合物39：
MS m/z(ESI)：549.1[M+1]；
手性HPLC分析：保留时间11.940分钟，手性纯度：98％(色谱柱：Lux Amylose-3(AD)，4.6*150cm Length，5um；流动相：乙醇/正己烷＝60/40(v/v))。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.15-8.18(m，1H)，8.09(s，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，6.47(s，1H)，4.91-4.92(m，2H)，4.08-4.15(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，3.14-3.19(m，2H)，2.86-2.92(m，1H)，2.63-2.66(m，1H)，1.90-1.94(m，1H)，1.75-1.79(m，1H)，1.56-1.61(m，3H)，1.31-1.35(m，4H)，1.15-1.18(m，2H)，1.08-1.10(m，2H)。
实施例40
2-((2-二乙基哌啶-1-基)甲基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺40
从2-乙基哌啶40a出发，采用实施例33类似合成路线，制得标题产物40(70mg)。
MS m/z(ESI)：510.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.90(d，2H)，7.65-7.66(m，1H)，7.59(s，2H)，6.67(s，1H)，6.40(s，1H)，5.14-5.16(m，1H)，4.82(s，2H)，4.09(d，1H)，3.42(d，1H)，3.14(q，2H)，2.61-2.63(m，1H)，2.27-2.29(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，1.62-1.71(m，10H)，1.39-1.49(m，4H)，1.31(t，3H)，0.94-0.96(m，3H)。
实施例41
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺41
采用实施例2合成路线，将第一步原料2a替换为3-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶，得到标题产物41(10mg)。
MS m/z(ESI)：544.3[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62-8.61(m，1H)，8.07(s，1H)，7.87(d，2H)，7.68-7.66(m，1H)，7.57-7.55(m，3H)，7.46-7.42(m，2H)，6.65(t，1H)，6.30(s，1H)，4.79(d，2H)，4.43-4.40(m，1H)，4.37(s，2H)，3.10(q，2H)，1.51(d，6H)，1.28(t，3H)。
实施例42
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺42
从2-(2-(三氟甲基)苯基)乙酸42a(采用公开的方法“Tetrahedron，2002，58(50)，9925-9932”制备而得)和3-氨基-4-(异丙基氨基)出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物42(15mg)。
MS m/z(ESI)：544.4[M+1]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(t，1H)，8.17(s，1H)，7.77-7.85(m，5H)，7.59-7.62(m，3H)，7.51-7.57(m，1H)，7.22(d，1H)，4.68-4.72(m，1H)，4.59(d，2H)，4.49(s，2H)，3.25(q，2H)，1.51(d，6H)，1.09(t，3H)。
实施例43
6-氯-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺43
从6-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(采用专利申请公开的方法“WO2004022712A2”制备而得)出发，采用实施例4类似合成路线，制得产物43(2.8mg)。
MS m/z(ESI)：593.2[M+1]
实施例44
N-(2-氯-4-(乙磺酰基)苯基)-1-环丙基-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺44
从4-溴-2-氯苄基氨基甲酸叔丁酯(采用专利申请“WO2005082859A1”公开的方法制备而得)出发，采用实施例8类似合成路线，制得产物44(10mg)。
MS m/z(ESI)：582.2[M+1]；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.95(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.67-7.63(m，2H)，6.48(s，1H)，4.75(s，2H)，3.80(s，2H)，3.29-3.21(m，3H)，3.12-3.09(m，2H)，2.19-2.09(m，3H)，1.88-1.85(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.24-1.20(m，5H)，1.12-1.08(m，2H)。
实施例45
1-异丙基-N-(4-(甲磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺45
采用实施例14的合成路线，将第四步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为(4-(甲磺酰基)苯基)甲胺(采用专利申请“US20160122318A1”公开的方法制备而得)，得到标题产物45(17.1mg)。
MS m/z(ESI)：529.5[M+1]
实施例46
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺46
采用实施例14的合成路线，将第一步原料14a替换为1-溴甲基-4-氟苯，得到产物46(26mg)。
MS m/z(ESI)：493.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.85(d，2H)，7.67(d，1H)，7.53-7.57(m，3H)，7.15-7.19(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，6.87(t，1H)，6.3 6(s，1H)，4.80(d，2H)，4.51-4.58(m，1H)，4.16(s，2H)，3.11(q，2H)，1.49(d，6H)，1.30(t，3H)。
实施例47
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺47
采用实施例14的合成路线，将第二步原料2-溴丙烷替换为碘甲烷，得到标题产物47(26mg)。
MS m/z(ESI)：515.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.88(d，2H)，7.71-7.61(m，5H)，7.44-7.39(m，3H)，6.35(s，1H)，4.70(s，2H)，4.31(s，2H)，3.63(s，3H)，3.19(q，2H)，0.90(t，3H)。
实施例48
2-(4-溴苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺48
采用实施例2的合成路线，将第一步原料2a替换为1-溴-4-(溴甲基)苯，得到标题产物48(58mg)。
MS m/z(ESI)：552.9[M+1]
实施例49
2-(4-氰苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺49
将48(50mg，0.09mmol)、氰化亚铜(17mg，0.18mmol)和碘化亚铜(17.1mg，0.09mmol)溶于1mL N，N-二甲基乙酰胺，200℃条件下，微波反应30分钟。反应液冷却至室温，减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得标题产物49(39mg，产率：86.7％)。
MS m/z(ESI)：500.5[M+1]
实施例50
2-(4-氨基甲酰基苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺50
将49(20mg，0.04mmol)溶于甲醇中，加入0.1mL 2M氢氧化钾溶液和0.1mL双氧水，加毕，反应15分钟。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品标题产物50(16mg)。
MS m/z(ESI)：518.2[M+1]
实施例51
N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺51
采用实施例14合成路线，将第四步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为11a，得标题产物51(11mg)。
MS m/z(ESI)：544.5[M+1]
实施例52
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-3-甲基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺52
采用实施例14合成路线，将第一步原料1a替换为3-甲基-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(采用公知的方法“RSC Advances，2015，5(86)，70329-70332”制备而得)，得标题产物52(9mg)。
MS m/z(ESI)：557.5[M+1]
实施例53
1-环戊基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺53
采用实施例14合成路线，将第二步原料2-溴丙烷替换为溴代环戊烷，得标题产物53(23mg)。
MS m/z(ESI)：569.5[M+1]
实施例54
N-(4-(乙磺酰基)-2-氟苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺54
采用实施例14合成路线，将第四步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为8c，得标题产物54(11mg)。
MS m/z(ESI)：561.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(d，1H)，7.59-7.70(m，7H)，7.31-7.35(m，2H)，6.82(t，1H)，6.38(s，1H)，4.83(d，2H)，4.50-4.53(m，1H)，4.25(s，1H)，3.15(q，2H)，1.49(d，6H)，1.32(t，3H)。
实施例55
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-苯基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺55
采用实施例20合成路线，将实施例20第一步原料环丙基硼酸替换为苯基硼酸，制得标题产物55(2.7mg)
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76-8.74(dd，1H)，8.44-8.41(dd，1H)，8.12(s，1H)，7.89-7.87(d，2H)，7.61-7.53(m，3H)，7.49-7.43(m，4H)，7.19-7.17(m，2H)，7.11-7.06(m，2H)，6.64-6.61(t，1H)，6.62(s，1H)，6.48(s，1H)，4.80-4.78(d，2H)，2.25-2.18(m，2H)，0.91-0.87(t，3H)。
实施例56
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(3-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺56
采用实施例42的合成路线，将第一步原料42a替换为2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(采用公知的方法“Angewandte Chemie，International Edition，2010，49(27)，4665-4668，S4665/1-S4665/60”制备而得)，得标题产物56(4.6mg)
MS m/z(ESI)：544.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.89-7.87(dd，1H)，7.83-7.81(dd，1H)，7.58-7.39(m，7H)，6.72(s，1H)，4.81-4.79(d，2H)，4.62-4.55(m，1H)，4.42(s，2H)，3.14-3.08(m，2H)，1.47-1.45(d，6H)，1.30-1.262(t，3H)。
实施例57
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺57
采用实施例42合成路线，将第一步原料42a替换为2-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(Admas)，得标题产物57(4.6mg)。
MS m/z(ESI)：562.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.84-7.81(m，3H)，7.59-7.52(m，3H)，7.39-7.27(m，3H)，6.87-6.85(t，1H)，4.78-4.76(d，2H)，4.66-4.59(m，1H)，4.39(s，2H)，3.12-3.06(m，2H)，1.55-1.53(d，6H)，2.28-1.24(t，3H)。
实施例58
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-氟苄基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺58
采用实施例42合成路线，将第一步原料42a替换为4-氟苯乙酸(采用公知的方法“RSC Advances，2016，6(8)，6719-6723”制备而得)，得标题产物58(4.6mg)。
MS m/z(ESI)：494.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.09(d，2H)，7.80-7.75(dd，3H)，7.54(s，2H)，7.24(s，2H)，7.07-7.06(d，2H)，4.80-4.73(d，3H)，4.61(s，2H)，3.11-3.06(m，2H)，1.55-1.53(d，6H)，1.31-1.23(t，3H)。
实施例59
N-(2-氯4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺59
采用实施例8合成路线，将第一步原料8a替换为4-溴-2-氯苄基氨基甲酸叔丁酯，第二步原料6e替换为14d，制得标题产物59(16mg)。
MS m/z(ESI)：577.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.52-7.74(m，7H)，7.29-7.31(m，2H)，6.93(t，1H)，6.34(s，1H)，4.81(d，2H)，4.22(s，2H)，3.48(m，1H)，3.11(q，2H)，1.47(d，6H)，1.26(t，3H)。
实施例60
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-2-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺60
采用实施例42合成路线，将第一步原料42a替换为4-三氟甲氧基苯乙酸，得标题产物60(15mg)。
MS m/z(ESI)：559.9[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，2H)，8.20-8.18(d，1H)，8.00(s，1H)，7.83-7.76(m，3H)，7.57-7.55(d，2H)，7.35-7.33(d，2H)，7.26-7.24(d，2H)，4.84-4.81(m，2H)，4.68(s，2H)，3.16-3.09(m，2H)，1.58-1.57(d，6H)，1.30-1.26(t，3H)。
实施例61
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺61
采用实施例15合成路线，将第二步原料2-溴丙烷替换为碘甲烷，得标题产物61(15mg)。
MS m/z(ESI)：532.9[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.87(m，2H)，7.74(d，1H)，7.57(m，2H)，7.30-7.37(m，3H)，7.21(t，1H)，6.83(t，1H)，6.38(s，1H)，4.80(d，2H)，4.25(s，2H)，3.68(s，3H)，3.12(q，2H)，1.32(t，3H)。
实施例62
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺62
采用实施例42合成路线，将第一步原料42a替换为4-三氟甲基苯乙酸，42b替换为3-氨基-4-(乙基氨基)苯甲酸甲酯(采用公知的方法“Bioorganic&Medicinal Chemistry，2005，13(5)，1587-1597”制备而得)，得标题产物62(15mg)。
MS m/z(ESI)：530.4[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(t，1H)，9.21(s，1H)，7.83-7.85(m，3H)，7.71(d，2H)，7.55-7.62(m，5H)，4.60(d，2H)，4.47(s，2H)，4.27(t，2H)，3.26(q，2H)，1.23(t，3H)，1.09(t，3H)。
实施例63
1-环丙基-N-((1-(环丙基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺63
从(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(采用专利申请“WO2001096303A1”公开的方法制备而得)出发，采用实施例19类似合成路线，制得标题产物63(15mg)。
MS m/z(ESI)：560.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(m，1H)，7..63-7.53(m，4H)，7.35-7.33(m，2H)，6.32-6.27(m，2H)，4.31(s，2H)，3.85-3.82(m，3H)，3.42-3.39(t，2H)，3.10-3.07(t，1H)，2.93-2.90(m，1H)，2.85-2.78(m，3H)，2.29-2.23(m，1H)，1.28-1.25(m，2H)，1.18-1.16(m，4H)，1.06-1.00(m，2H)，0.98-0.96(m，2H)。
实施例64
1-烯丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺64
采用实施例15合成路线，将第二步原料2-溴丙烷替换为烯丙基溴，得第四步产物64(13mg)。
MS m/z(ESI)：559.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.58-7.63(m，3H)，7.37-7.41(m，2H)，7.30-7.34(m，2H)，6.70(t，1H)，5.99(m，1H)，5.01(dd，2H)，4.81(d，2H)，4.21(s，3H)，3.61(d，2H)，3.14(q，2H)，1.31(t，3H)。
实施例65
1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺65
采用实施例20合成路线，将实施例20的第一步原料19c替换为33b，将第三步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为11a，制得标题产物65(38mg)。
MS m/z(ESI)：549.5[M+1]；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(brs，1H)，8.97(s，1H)，8.27(d，1H)，8.15(s，1H)，7.75(d，1H)，7.59(d，2H)，6.46(s，1H)，4.69(d，2H)，3.73(s，2H)，3.38(q，2H)，3.27(brs，1H)，3.01(d，2H)，2.28(brs，1H)，2.07(t，2H)，1.78(d，2H)，1.47(q，2H)，1.06-1.17(m，7H)。
实施例66
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(哌啶-1-甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺66
MS m/z(ESI)：468.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(brs，1H)，8.13(s，1H)，7.83(d，2H)，7.73(brs，1H)，7.58(d，2H)，7.49(brs，1H)，6.41(s，1H)，4.58(d，2H)，4.27(brs，2H)，3.58(brs，2H)，3.25(q，2H)，2.36(brs，3H)，1.79(brs，2H)，1.48(brs，2H)，1.39(brs，2H)，1.31(brs，2H)，1.23(brs，2H)，1.08(t，3H)。
实施例67
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(吗啉甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺67
采用实施例66合成路线，将第三步原料哌啶替换为吗啉，制得标题产物67(21mg)。
MS m/z(ESI)：470.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(brs，1H)，8.16(brs，1H)，7.83(d，2H)，7.73(brs，1H)，7.58(d，2H)，7.50(brs，1H)，6.47(brs，1H)，4.59(d，2H)，4.32(brs，2H)，3.57-3.64(m，4H)，3.36(brs，4H)，3.27(q，2H)，2.41(brs，2H)，1.30(brs，3H)，1.08(t，3H)。
实施例68
1-乙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺68
从哌嗪-1-羧酸叔丁酯68a(采用公知的方法“Chemical Communications(Cambridge，United Kingdom)，2013，49(61)，6867-6869”制备而得)出发，采用实施例33类似合成路线，制得标题产物68(11mg)。
MS m/z(ESI)：483.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(brs，1H)，8.15(s，1H)，7.83-7.85(m，2H)，7.72(d，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，1H)，6.49(s，1H)，4.589(d，2H)，4.28(q，2H)，3.7(s，2H)，3.42(brs，4H)，3.23(q，2H)，2.85(brs，4H)，2.60(s，3H)，1.31(t，3H)，1.09(t，3H)
实施例69
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-甲基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺69
采用实施例3的合成路线，将第二步原料碘乙烷替换为碘甲烷，制得标题产物69(8mg)。
MS m/z(ESI)：515.4[M+1]；
实施例70
2-(2-溴苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺70
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为1-溴-2-(溴甲基)苯，制得标题产物70(21mg)。
MS m/z(ESI)：553.3[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.85(d，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.53-7.56(m，3H)，7.18-7.20(m，1H)，7.12-7.14(m，1H)，6.97-6.99(m，1H)，6.65(t，1H)，6.25(s，1H)，4.77(d，2H)，4.44-4.49(m，1H)，4.23(s，2H)，3.09(q，2H)，1.53(d，6H)，1.28(t，3H)。
实施例71
2-(2-氰苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺71
采用实施例1的合成路线，将第一步原料1b替换为2-(溴甲基)苯甲腈，制得标题产物71(15mg)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+1]
实施例72
2-(2-环丙基苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-1-异丙基-1H-吲哚-5-甲酰胺72
从1-溴-2-(溴甲基)苯出发，采用实施例1的类似合成路线，制得标题产物72(9mg)。
MS m/z(ESI)：515.3[M+1]；
实施例73
N-(4-(乙磺酰基)-2-氯苄基)-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺73
采用实施例8的合成路线，将第一步原料8a替换为4-溴-2-氯苄基氨基甲酸叔丁酯，制得标题产物73(11mg)。
MS m/z(ESI)：577.1[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，1H)，7.88(d，1H)，7.53-7.73(m，6H)，7.35-7.44(m，2H)，7.06(d，1H)，6.31(s，1H)，4.79(d，2H)，4.38-4.45(m，1H)，4.34(s，2H)，3.11(q，2H)，1.48(d，6H)，1.27(t，3H)
实施例74
1-环丙基-2-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺74
第一步
1-环丙基-2-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲腈74b
从4，4-二氟哌啶出发，采用实施例38类似合成路线，制得标题产物74(10mg)。
MS m/z(ESI)：517.5[M+1]；
实施例75
6-氯-1-环丙基-N-((1-(乙磺酰基)哌啶-4-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺75
从6-氯-1H-吲哚-5-甲酸甲酯出发，采用实施例19类似合成路线，制得标题产物75(5mg)。
MS m/z(ESI)：582.2[M+1]
实施例76
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酰胺76
从20a出发，采用实施例1类似合成路线，得到标题产物76(35mg)。
MS m/z(ESI)：555.3[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21(t，1H)，8.33(s，1H)，8.11(d，2H)，7.96-7.98(m，3H)，7.84(d，2H)，7.74(d，1H)，7.59(d，2H)，7.13(s，1H)，4.60(d，2H)，3.62-3.67(m，1H)，3.25(q，2H)，1.15(brs，2H)，1.08(t，3H)，0.80-0.84(m，2H)
实施例77
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-(羟基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺77
将76(10mg，0.018mmol)溶于4mL甲醇和四氢呋喃的混合溶剂(V∶V＝3∶1)，加入硼氢化钠(1.5mg，0.036mmol)，搅拌反应2小时。反应减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得标题产物77(9.7mg，产率：96％)。
MS m/z(ESI)：557.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.83(d，2H)，7.73-7.75(m，3H)，7.67(d，2H)，7.56-7.58(m，3H)，6.27(d，1H)，6.24(d，1H)，6.18(s，1H)，4.57(d，2H)，3.25(q，2H)，3.02-3.07(m，1H)，1.15(brs，2H)，1.07(t，3H)，0.84(m，2H).
实施例78
(S)-1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((2-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺78
采用实施例39的合成路线，将第六步原料11a替换为4-(乙磺酰基)苯基)甲胺，得到标题产物78(20mg)。
MS m/z(ESI)：548.6[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.85-7.87(m，2H)，7.70-7.73(m，1H)，7.62-7.64(m，1H)，7.4-7.56(m，2H)，6.82-6.85(m，1H)，6.63(s，1H)，4.79-4.80(m，2H)，4.40-4.54(m，2H)，3.83-3.86(m，1H)，3.33-3.40(m，3H)，3.08-3.14(m，2H)，2.85-2.89(m，1H)，2.01-2.04(m，2H)，1.63-1.80(m，5H)，1.42-1.43(m，1H)，1.03-1.08(m，2H)，0.87-0.90(m，2H)。
实施例79
N-(4-(乙磺酰基)苄基)-6-氟-1-异丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺79
从6-氟-1-(三异丙基硅基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯79a(采用公知的方法“EuropeanJournal of Organic Chemistry，2006，(13)，2956-2969”制备而得)出发，采用实施例6类似合成路线，制得标题产物79(6mg)。
MS m/z(ESI)：561.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，1H)，7.91(d，2H)，7.76(d，1H)，7.61(d，2H)，7.47(t，1H)，7.42(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.24(d，1H)，7.10(d，1H)，6.35(s，1H)，4.85(d，2H)，4.39-4.42(m，1H)，4.34(s，2H)，1.34(q，2H)，1.49(d，6H)，1.32(t，3H)。
实施例80
1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-(-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酰胺80
采用实施例20合成路线，将第三步原料(4-(乙磺酰基)苯基)甲胺替换为11a，得标题产物80(60mg)。
MS m/z(ESI)：542.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(t，1H)，8.95(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.70-7.73(m，3H)，7.57(t，2H)，7.51(d，2H)，6.25(s，1H)，4.68(d，2H)，4.38(s，2H)，3.39(q，2H)，2.97-2.99(m，1H)，1.11-1.16(m，5H)，1.00-1.02(m，2H)。
实施例81
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-6-氟-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酰胺81
采用实施例5合成路线，将第一步原料5a替换为79b，将第二步原料2-溴丙烷替换为1-溴-2-氟乙烷，制得标题产物81(55mg)。
MS m/z(ESI)：599.4[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(brs，1H)，7.84-7.86(m，3H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.58-7.60(m，2H)，7.48(d，1H)，7.34(d，1H)，5.94(s，1H)，4.73(brs，1H)，4.57-4.61(m，3H)，4.51(brs，1H)，4.44(brs，1H)，4.31(s，2H)，3.26(q，2H)，1.09(t，3H)。
实施例82
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺82
从5-(溴甲基)-2-(三氟甲基)吡啶出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物82(55mg)。
MS m/z(ESI)：542.2[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，1H)，8.77(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94(d，1H)，7.83-7.89(m，3H)，7.71(d，1H)，7.54-7.59(m，3H)，6.18(s，1H)，4.58(d，2H)，4.42(s，2H)，3.25(q，2H)，3.02-3.06(m，1H)，1.10-1.12(m，2H)，1.08(t，3H)，1.02-1.03(m，2H)。
实施例83
1-环丙基-N-(4-(乙磺酰基)苄基)-2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺83
从2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)吡啶(采用专利申请“WO2009103478A1”公开的方法制备而得)出发，采用实施例1类似合成路线，制得标题产物83(12mg)。
MS m/z(ESI)：542.2[M+1]
实施例84
1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-6-氟-2-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺84
从4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯出发，采用实施例33类似合成路线，得到标题产物84(27mg)。
MS m/z(ESI)：566.5[M+1]
实施例85
1-环丙基-N-((5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-2-((3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-5-甲酰胺85
采用实施例31合成路线，将第六步原料31i替换为11a，制得标题产物85(30mg)。
MS m/z(ESI)：546.5[M+1]；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(brs，1H)，8.95(s，1H)，8.23-8.25(m，1H)，8.13(s，1H)，7.78(d，1H)，7.57-7.62(m，2H)，6.79(s，1H)，6.17(s，1H)，5.72(s，2H)，4.67(s，2H)，3.39(d，2H)，3.21(brs，1H)，2.20(s，3H)，1.11-1.16(m，5H)，1.01(brs，2H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明实施例化合物对RORγ体外活性的测定
一、实验材料及仪器
1.
TR-FRET RORγ共激活体系(Life Technologies)
2.RORγLBD(AB Vector)
3.DMSO(SigmaAldrich)
4. 384孔细胞培养板(Perkin Elmer)
5.酶标仪(Tecan)
二、实验步骤
采用LanthaScreen TR-FRET(时间分辨荧光能量共振转移)RORγ共激活体系筛选本发明的化合物对RORγ活性的调节。
首先配制完整缓冲液D(complete TR-FRET Coregulator)(Life Technologies)包含终浓度5mM DTT。DMSO终浓度为2％。将待测化合物在含有2％DMSO的完整缓冲液D中连续稀释为2x终浓度，最高剂量为的60μm。10μl/孔加入384孔板的试验孔(PerkinElmer)。每个检测化合物在相同浓度下设置2个平行对照孔。准备4X RORγLBD(AB Vector)。使用完整缓冲液D稀释RORγLBD浓度为1ng/μL。5μl/孔加入384孔测定板的试验孔。阴性对照孔为5μL完整缓冲液D，无RORγLBD。使用完全缓冲液D配制含有0.6μM荧光素-D22(4X)和8nM铽(Tb)标记的抗GST抗体(4X)(Life Technologies)混合液，将5μL混合液加入到384孔板中。总反应体系为20μL。在振荡器上轻轻混匀该384孔板并在室温下避光孵育2-4小时。
使用Tecan Infinite M1000检测荧光读数，通过GraphPad Prism 6.0软件绘制发射波长520nm/495nm的比值与化合物浓度的对数曲线，计算待测化合物的IC50/EC50值。
本发明化合物对RORγ体外活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50/EC50值见表1。
表1 本发明化合物对RORγ体外活性的IC50/EC50值
a：如果是反激动剂，数值标示为IC50；如果是激动剂，数值标示为EC50。
结论：本发明化合物对RORγ体外活性具有明显的调节作用，在实验结果中显示在通式(I)所示的化合物中A环取代基的改变对RORγ体外活性的调节显示不同的机制，在A环的邻位有较大的取代基(例如：三氟甲基、甲氧基、乙基、三氟甲氧基)时，表现出激动的效果(见实施例1、2、4、6和10等)，在A环的邻位有较小的取代基(例如：氢原子、氟)时，表现出抑制的效果(见实施例14、15、17和18等)。
测试例2、本发明实施例化合物对IL-17A酶联免疫定量分析活性测定
一、实验材料及仪器
1.人外周血单核细胞(PBMC)(Zenbio)
2.淋巴细胞培养基(Zenbio)
3.TexMACS(Miltenyi Biotec)
4.人Cytostim(Miltenyi Biotec)
5.人IL-17酶联免疫试剂盒(R&D系统)
6.CO2培养箱(Fisher Scientific)
7.离心机(Fisher Scientific)
8. 96孔细胞培养板(Fisher Scientific)
9.酶标仪(Tecan)
二、实验步骤
将冻存的人外周血单核细胞(PBMC)在预热的淋巴细胞培养基中快速复苏，离心1000rpm，10min，除去细胞培养上清，将细胞轻轻悬浮于TexMACS培养基中，计数细胞。在细胞悬液中按比例加入T细胞激活试剂cytostim(10μl/ml)，然后以1×105外周血单核细胞/孔的密度将细胞种植于96孔细胞培养板中。使用TexMACS培养基梯度稀释待测化合物，分别加入各实验孔中，每组2-3个平行孔。准备只含细胞不含cytostim的阴性对照孔，以得到背景读数。将细胞培养板放置于5％二氧化碳37℃培养箱孵育3天。药物处理3天后收取细胞培养上清液，离心去除悬浮物。然后使用IL-17A酶联免疫试剂盒定量上清液中IL-17A。使用GraphPad Prism 6.0计算待测化合物的IC50/EC50值。
本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析通过以上的试验进行测定，测得的IC50/EC50值见表2。
表2 本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析的IC50/EC50值
a：如果是反激动剂，数值标示为IC50；如果是激动剂，数值标示为EC50。
结论：本发明化合物对IL-17A酶联免疫定量分析活性具有明显的调节作用。
测试例3、本发明实施例化合物体内药效研究
一、实验材料及仪器
1.抗鼠-PD-1抗体(BioXcell)
2.鼠IgG2a(BioXcell)
二、实验步骤
通过检测MC38小鼠结肠肿瘤在同系C57BL/6小鼠上的生长情况，评估单独使用实施例30或实施例30与抗鼠-PD-1抗体联合用药的体内抗肿瘤活性。
将MC38细胞(5×105)植入每只小鼠的右侧腹部皮下，待5天后，当肿瘤生长至40-80mm3后，将小鼠随机分成4组，分别给药。分组如下：
第①组：空白组，为CMC-Na溶剂配方与IgG2a同型对照抗体联合给药。其中CMC-Na溶剂配方的给药方案同第②组药物单用组，IgG2a同型对照抗体的给药方案同第③组抗体单用组。
第②组：药物单用组，每天给药(实施例30，12.5mg/kg)2次，连续给药21天。
第③组：抗体单用组，即图1中“抗PD-1抗体”组，在小鼠种瘤后第5，8，11，14天，对携带MC38肿瘤的小鼠腹腔(i.p.)注射抗鼠PD-1(CD279)抗体(BioXcell)(5mg/只)。
第④组：抗体与实施例30化合物联合用药组，即图1中“抗PD-1抗体+实施例30”。其中抗体用药同第③组抗体单用给药方案，实施例30化合物用药同第②组药物单用给药方案。
用卡尺在三个维度中测量肿瘤体积，然后根据下式计算：
肿瘤体积(mm3)＝l×w×h×0.5236，其中，l表示肿瘤长度，w表示肿瘤的宽度，h表示肿瘤的高度，单位为毫米。
如图1所示，单独给药实施例30 12.5mg/kg时，TGI为34％。单独注射抗鼠PD-1(CD279)抗体(5mg/只)时，TGI为25％。当实施例30(12.5mg/kg)与抗鼠PD-1单克隆抗体(5mg/只)联合用药时，表现出较强的协同效应(TGI为68％)。
TGI％＝100x(TV对照-TV肿瘤-TV初始)/(TV对照-TV初始)，其中TGI＝肿瘤生长抑制率；TV对照＝对照组的肿瘤体积；TV肿瘤＝治疗组的肿瘤体积；TV初始＝5天时的肿瘤体积。
这些数据表明了在MC38结肠肿瘤模型中，单独施用实施例30表现出抑瘤活性，同时实施例30与PD-1抗体联合用药表现出较强的协同作用，这也表明实施例30具有与RORγ激活(而非抑制)一致的生物活性，为提高免疫治疗的疗效开辟了新途径。
Claims (28)
1.一种通式(I)所示的化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，
其中：
X为CR9；
Y和Z相同或不同，且各自独立地为CR9；
环A选自3至8元杂环基、6元芳基和5或6元杂芳基；
环B选自6元芳基和5或6元杂芳基；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、3至6元环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、3至8元杂环基和-C(O)NHR8；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和卤素；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基；
或者R3和R4形成氧代基；
R5选自氢原子、C1-6烷基、3至6元环烷基、C2-6烯基、6元芳基和5元或6元杂芳基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、C1-6烷基和卤素；
R7为C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R8为氢原子或C1-6烷基；
R9选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
x为0、1、2、3或4；
y为0或1；且
z为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(II)所示的化合物：
其中：
X为CR9；
Y为CH；
R9为氢原子或C1-6烷基；且
环A、环B、R1～R7、x、y和z如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(III)所示的化合物：
其中：
X为CR9；
Y为CH；
R9为氢原子或C1-6烷基；且
环A、R1～R7、x、y和z如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其为通式(IV)所示的化合物：
其中：
X为CR9；
Y为CH；
R9为氢原子或C1-6烷基；且
R1～R7、x、y和z如权利要求1中所定义。
5.一种通式(IV-A)所示的化合物：
其中：
X为CR9或N；
Y为CH；
R9为氢原子或C1-6烷基；
Ra选自C1-6烷基、3至6元环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、3至8元杂环基和-C(O)NHR8；
p为0、1、2或3；且
R1～R8、y和z如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R1相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
7.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R2相同或不同，且各自独立地为卤素。
8.根据权利要求7所述的通式(I)所示的化合物，其中R2相同或不同，且各自独立地为氟或氯。
9.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R5选自C1-6烷基、3至6元环烷基、C2-6烯基和6元芳基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素和羟基中的一个或多个取代基所取代。
10.根据权利要求9所述的通式(I)所示的化合物，其中R5为异丙基或环丙基。
11.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，其中R7为乙基。
12.化合物，其选自：
13.一种通式(V)所示化合物：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，
其中：
X为CH；
Y和Z相同或不同，且各自独立地为CR9；
环A选自3至8元杂环基、6元芳基和5或6元杂芳基；
R1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、3至6元环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、3至8元杂环基和-C(O)NHR8；
R3和R4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和羟基；
R5选自C1-6烷基、3至6元环烷基、C2-6烯基、6元芳基和5或6元杂芳基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R6选自氢原子、C1-6烷基和卤素；
R8为氢原子或C1-6烷基；
R9选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
x为0、1、2、3或4；且
y为0或1。
14.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括：
通式(V)化合物与通式(VI)化合物发生缩合反应，得到通式(I)化合物；
其中：
环A、环B、X、Y、Z、R1～R7、x、y和z如权利要求1中所定义。
15.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～12中任一项所述的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的药物组合物作为ROR调节剂在制备用于预防和/或治疗炎症、自身免疫性疾病和肿瘤的药物中的用途。
17.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的药物组合物作为ROR反激动剂在制备用于预防和/或治疗炎症或自身免疫性疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的药物组合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述的肿瘤为癌症。
20.根据权利要求5所述的通式(IV-A)所示的化合物作为ROR激动剂在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的肿瘤为癌症。
22.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的药物组合物在制备调节ROR的药物中的用途。
23.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的药物组合物在制备ROR激动剂的药物中的用途。
24.根据权利要求5所述的通式(IV-A)所示的化合物在制备ROR激动剂的药物中的用途。
25.根据权利要求17所述的用途，其中所述的炎症或自身免疫性疾病选自银屑病、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、血管球性肾炎、心肌炎、甲状腺炎、干眼症、葡萄膜炎、白塞病、哮喘、过敏性皮肤炎、粉刺、克隆氏病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、支气管炎和皮肌炎过敏性鼻炎。
26.根据权利要求18和20中任一项所述的用途，其中所述的肿瘤选自实体瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。
27.根据权利要求18和20中任一项所述的用途，其中所述的肿瘤选自非霍奇金淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、IV期黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、肝细胞癌、乳突肾性瘤、头颈部肿瘤、白血病和骨髓瘤。
28.根据权利要求27所述的用途，其中所述的肺癌为非小细胞肺癌。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2016101586758 | 2016-03-18 | ||
| CN201610158675 | 2016-03-18 | ||
| PCT/CN2017/077114 WO2017157332A1 (zh) | 2016-03-18 | 2017-03-17 | 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107531679A CN107531679A (zh) | 2018-01-02 |
| CN107531679B true CN107531679B (zh) | 2021-07-02 |
Family
ID=59850085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201780001328.7A Active CN107531679B (zh) | 2016-03-18 | 2017-03-17 | 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107531679B (zh) |
| TW (1) | TW201733982A (zh) |
| WO (1) | WO2017157332A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018298193A1 (en) * | 2017-07-06 | 2020-01-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Indole-formamide derivative, preparation method therefor and use thereof in medicine |
| BR112020004611A2 (pt) * | 2017-09-12 | 2020-09-24 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | derivado de indol formamida substituído por átomo de deutério, método de preparação do mesmo e aplicações médicas do mesmo |
| WO2020011147A1 (en) * | 2018-07-10 | 2020-01-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | RORγ ANTAGONIST AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE |
| CN110872243B (zh) * | 2018-08-31 | 2023-03-31 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 磺酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| WO2020140960A1 (zh) * | 2019-01-04 | 2020-07-09 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 吲哚甲酰胺类衍生物的晶型及其制备方法 |
| TW202100513A (zh) * | 2019-03-11 | 2021-01-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 氘原子取代的吲哚甲酰胺類衍生物的晶型及其製備方法 |
| CN110151760B (zh) * | 2019-06-06 | 2022-02-11 | 上海海洋大学 | 双吲哚化合物fgfc1在制备抗非小细胞肺癌药物中的应用 |
| AU2020360342A1 (en) * | 2019-09-30 | 2022-04-21 | Shanghai Litedd Co., Ltd. | Sulfo-substituted biaryl compound or salt thereof, preparation method therefor, and use thereof |
| CN112745268B (zh) * | 2019-10-31 | 2022-09-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法 |
| CN113666853B (zh) * | 2020-05-15 | 2023-04-18 | 上海辉启生物医药科技有限公司 | 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物 |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496572A (en) * | 1981-08-26 | 1985-01-29 | Pfizer Inc. | Benzo-fused thromboxane synthetase inhibitors |
| CN1503787A (zh) * | 2001-04-20 | 2004-06-09 | 新化合物 | |
| CN1553909A (zh) * | 2000-12-21 | 2004-12-08 | 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物 | |
| US20060148830A1 (en) * | 2002-10-03 | 2006-07-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Lpa receptor antagonist |
| CN101421235A (zh) * | 2006-04-12 | 2009-04-29 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 5-酰氨基-2-酰胺吲哚 |
| WO2010051245A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides |
| CN102574836A (zh) * | 2009-08-07 | 2012-07-11 | 中外制药株式会社 | 氨基吡唑衍生物 |
| WO2013087805A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglu5 receptors |
| CN104640846A (zh) * | 2012-09-21 | 2015-05-20 | 赛诺菲 | 用作apj受体调节剂的苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物 |
| WO2017024018A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of ror-gamma |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ598455A (en) * | 2009-09-03 | 2014-03-28 | Allergan Inc | Compounds as tyrosine kinase modulators |
| US10040767B2 (en) * | 2014-05-15 | 2018-08-07 | Peloton Therapeutics, Inc. | Benzimidazole derivatives and uses thereof |
-
2017
- 2017-03-17 WO PCT/CN2017/077114 patent/WO2017157332A1/zh active Application Filing
- 2017-03-17 CN CN201780001328.7A patent/CN107531679B/zh active Active
- 2017-03-20 TW TW106109163A patent/TW201733982A/zh unknown
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4496572A (en) * | 1981-08-26 | 1985-01-29 | Pfizer Inc. | Benzo-fused thromboxane synthetase inhibitors |
| CN1553909A (zh) * | 2000-12-21 | 2004-12-08 | 作为gaba受体配体的苯并咪唑和吡啶并咪唑衍生物 | |
| CN1503787A (zh) * | 2001-04-20 | 2004-06-09 | 新化合物 | |
| US20060148830A1 (en) * | 2002-10-03 | 2006-07-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Lpa receptor antagonist |
| CN101421235A (zh) * | 2006-04-12 | 2009-04-29 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 5-酰氨基-2-酰胺吲哚 |
| WO2010051245A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides |
| CN102574836A (zh) * | 2009-08-07 | 2012-07-11 | 中外制药株式会社 | 氨基吡唑衍生物 |
| WO2013087805A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglu5 receptors |
| CN104640846A (zh) * | 2012-09-21 | 2015-05-20 | 赛诺菲 | 用作apj受体调节剂的苯并咪唑-羧酸酰胺衍生物 |
| WO2017024018A1 (en) * | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of ror-gamma |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Fragment-based design of 3-aminopyridine-derived amides as potent inhibitors of human nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT);Peter S. Dragovich等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20131231;第24卷;第954–962页 * |
| Novel benzimidazole derivatives as selective CB2 agonists;Daniel Pagé等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20080522;第18卷;第3695–3700页 * |
| Synthesis and Anti-Hepatitis B Virus Activity of a Novel Class of Thiazolylbenzimidazole Derivatives;Yu Luo等;《Arch. Pharm. Chem. Life Sci.》;20111231;第2卷;第78–83页 * |
| Synthesis of some new benzimidazole-5(6)-carboxylic acid;Hakan Goker等;《J.Heterocyclic Chem.》;19951231;第32卷;第1767-1773页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107531679A (zh) | 2018-01-02 |
| WO2017157332A1 (zh) | 2017-09-21 |
| TW201733982A (zh) | 2017-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107531679B (zh) | 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN107428742B (zh) | 苯并呋喃类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN103517910B (zh) | 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺 | |
| CN110627796B (zh) | 含氮杂环类衍生物及其在医药上的应用 | |
| TW202028183A (zh) | 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用 | |
| WO2021027911A1 (zh) | 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂 | |
| CN113874374A (zh) | 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| KR102306951B1 (ko) | 이온 채널의 조절제로서의 융합된 피페리딘 아미드 | |
| KR20160132041A (ko) | Trpm8 길항제로 사용되는 아자스피로 유도체 | |
| CN107033097B (zh) | 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN109952298B (zh) | 吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN108069955B (zh) | 3-吡啶基-4-苯并噻唑基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN108779115B (zh) | 五元杂芳环并桥环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2022194269A1 (zh) | 新型egfr降解剂 | |
| CN113825757A (zh) | 取代的稠合双环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113518779A (zh) | 噻吩并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN112654605B (zh) | 桥杂环基取代的嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| TW202214594A (zh) | 含硫異吲哚啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| TW201835079A (zh) | ６－吡唑－［１，２，４］三唑並［４，３－α］吡啶－３－醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| CN109485595B (zh) | 亲水性基团取代的吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN108779100B (zh) | 3,4-二吡啶基吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113056455A (zh) | 异噁唑甲酰胺化合物及其用途 | |
| TW201623275A (zh) | 噻吩並環烷基或噻吩並雜環基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| WO2023066371A1 (zh) | 含氮的四环化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN112996783B (zh) | 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |