KR102473601B1

KR102473601B1 - Ep4 길항약과 면역 체크 포인트 저해약을 포함하여 이루어진 조합

Info

Publication number: KR102473601B1
Application number: KR1020197000093A
Authority: KR
Inventors: 다카오 요시다; 아키코 쇼야마; 히로츠구 다카노
Original assignee: 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2016-07-07
Filing date: 2017-07-06
Publication date: 2022-12-01
Also published as: MX2018015567A; TW202224675A; DK3482760T3; ZA201900060B; PH12019500002A1; RU2748731C2; SG11201811591UA; CN109475520B; TWI795362B; EP3482760B1; JPWO2018008711A1; TW201806593A; AU2017292522A1; TWI805255B; JP6323629B1; BR112019000243A2; PL3482760T3; AU2017292522A9; RU2018146479A; US11065226B2

Abstract

본 발명의 과제는, 유효한 암 치료법을 발견하여, 의약품으로서 제공하는 데에 있다. 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약(예컨대, 항PD-1 항체 등)을 조합하여 이루어진 의약을 제공한다. 본 발명의 조합은, 강한 항종양 효과를 발휘하기 때문에, 암 치료에 유용하다.

Description

EP4 길항약과 면역 체크 포인트 저해약을 포함하여 이루어진 조합

본 발명은, 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 이루어진 의약에 관한 것이다.

(식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)

프로스타글란딘 E₂(PGE₂)는 아라키돈산 캐스케이드 중의 대사산물로서 알려져 있고, 세포 보호 작용, 자궁 수축 작용, 동통 임계값의 저하 작용, 소화관의 연동 운동 촉진 작용, 각성 작용, 위산 분비 억제 작용, 혈압 강하 작용, 이뇨 작용 등을 갖고 있는 것이 알려져 있다.

최근의 연구 중에서, PGE₂ 수용체에는, 각각 역할이 다른 서브타입이 존재한다는 것을 알게 되었다. 현시점에서 알려져 있는 서브타입은, 대별하여 4개 있으며, 각각 EP₁, EP₂, EP₃, EP₄라고 불리고 있다(비특허문헌 1).

이들 서브타입 중, EP₄ 수용체는, 대식세포로부터의 MCP-1 생성 억제, 림프구로부터의 TNF-α, IL-2, 및 IFN-γ 생성 억제, 그리고 IL-10 생성 증강에 따른 항염증, 혈관 확장, 혈관 신생, 탄성 섬유의 형성 억제, MMP-9 발현 제어에 관여하고 있다고 생각되고 있다. 또한, EP₄ 수용체는, 골수(미엘로이드) 유래 면역 억제 세포(Myeloid Derived Suppressor Cells), 제어성 T 세포 및 자연 살해 세포를 통한 암 면역 제어에도 관여하고 있다고 생각되고 있다.

이들로부터, EP₄ 수용체에 강하게 결합하여, 길항 작용을 갖는 화합물은, EP₄ 수용체의 활성화에 따른 질환, 예컨대 골질환, 암, 전신성 육아종, 면역질환, 알레르기, 아토피, 천식, 치조농루, 치육염, 치주병, 알츠하이머, 가와사키병, 열상, 다장기부전, 만성 두통, 동통, 혈관염, 정맥부전, 정맥류, 동맥류, 대동맥류, 치루, 요붕증, 스트레스, 자궁내막증, 자궁선근증, 신생아 동맥관 개존증, 담석증 등의 질환 치료에 유용하다고 생각된다(비특허문헌 2-7).

한편, 특허문헌 1에는, 프로스타글란딘 E 수용체에 관련된 질환, 예컨대 동통, 염증, 및 암 등의 치료에 이용되는 화합물로서, 하기 일반식 (A)로 표시되는 화합물이 사용되는 것이 기재되어 있다.

일반식 (A)는

(식 중, Ar^1a는 경우에 따라서는 R^1a 또는 R^3a로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴기이고; R^1a는 CN,NO₂, 또는 CON(R^5a)₂ 등이며; W^a는 O, N, 및 S로부터 선택된 0∼2개의 헤테로 원자를 포함하는 3∼6원 결합기를 나타내고, 상기 결합기는 경우에 따라 CO, S(O)_na, C=C, 또는 아세틸렌기를 포함하고 있으며; Ar^2a는 경우에 따라서는 R^3a로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴기이고; R^3a는 할로겐, 또는 CN 등이며; X^a는 W^a의 결합 부위에 대하여 Ar^2a의 오르토에 결합한 링커이고; Q^a는 COOH 등이다.(기의 정의를 일부 발췌함))이다.

또한, 특허문헌 2에는, 하기 일반식 (B)의 화합물이 PGE₂ 수용체, 특히 EP₃ 및/또는 EP₄에 대하여 결합하고, 길항 작용을 갖기 때문에, 동통 및 암 등의 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 것이 기재되어 있다.

일반식 (B)는

(식 중, R^1b는 -COOH 등을 나타내며; A^b는 (i) 단결합, (ii) C1∼6 알킬렌, (iii) C2∼6 알케닐렌, 또는 (iv) C2∼6 알키닐렌 등을 나타내고; B^b 환는, C3∼12의 단환 혹은 이환의 탄소환, 또는 3∼12원의 단환 혹은 이환의 복소환을 나타내며; R^2b는 니트로, 또는 시아노 등을 나타내고; Q^b는 C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐, 1∼3개의 할로겐 원자에 의해 치환되어 있는 C1∼6 알킬, 시아노, 또는 니트로 등을 나타내며; D^b는 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 원자 1 또는 2원으로 이루어진 연결쇄이고, 그 쇄 중에 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하고 있어도 좋으며, 또한 연결쇄는 1∼4개의 R^40b로 치환되어 있어도 좋고; R^40b는 옥소 또는 할로겐 등을 나타내며; R^3b는 (1) C1∼6 알킬, 또는 (2) 1∼5개의 R^42b로 치환되어 있거나 혹은 무치환의 C3∼15의 단환, 이환 혹은 삼환의 탄소환, 또는 3∼15원의 단환, 이환 혹은 삼환의 복소환을 나타내고; R^42b는 C1∼6 알킬, C1∼6 알콕시, 할로겐, 시아노, -NR^46bCOR^47b, 또는 Cyc10^b를 나타낸다.(기의 정의를 일부 발췌함))이다.

또한, 특허문헌 3에는, 프로스타글란딘 E 수용체에 관련된 질환, 예컨대 동통, 염증, 및 암 등의 치료에 이용되는 화합물로서, 하기 일반식 (C)로 표시되는 화합물이 사용되는 것이 기재되어 있다.

일반식 (C)는

(식 중, HET^c는 O, S(O)_nc, 및 N(O)_mc로부터 선택되는 0∼3개의 헤테로 원자를 갖는 5∼12원의 단환식 또는 이환식의 방향환계를 나타내고, mc는 0 또는 1이며, nc는 0, 1 또는 2이고; Ac는 1원자 또는 2원자 부분이며, -W^c- 또는 -C(O)- 등으로 이루어진 군으로부터 선택되고, W^c는 O, S(O)_nc, 또는 NR^17c이며; X^c는 O, S(O)_nc, 및 N(O)_mc로부터 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 갖는 5∼10원의 단환식 또는 이환식의 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고, Y^c는 O, S(O)_nc, NR^17c, 또는 결합 등을 나타내며; B^c는 -(C(R^18c)₂)_pc-Y^c-(C(R^18c)₂)_qc-이고; pc 및 qc는 독립적으로 0∼3이며; Z^c는 OH 등이고; R^1c, R^2c, 및 R^3c는 독립적으로 할로겐, -CO₂R^9c, 또는 -CON(R^6c)₂ 등을 나타낸다.(기의 정의를 일부 발췌함))이다.

또한, 특허문헌 1∼3 및 비특허문헌 1∼7 어디에도 본 발명에 이용되는 삼환성 스피로 화합물에 대해서 전혀 기재도 시사도 되어 있지 않다.

한편, 암세포나 암의 미소 환경에는, 암에 대한 면역 응답을 방해하는 각종 면역 체크 포인트 분자가 존재한다. 면역 체크 포인트 저해약은, 면역 억제 기구를 해제하고, 암에 대한 면역 반응을 활성화하는 새로운 치료법이며, 이미, 면역 체크 포인트 저해약으로서, 항CTLA-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4) 항체의 이필리무맙(ipilimumab)이나 항PD-1(programmed cell death-1) 항체의 니볼루맙(nivolumab) 및 펨브롤리주맙(pembrolizumab) 등이 국내외에서 승인을 얻어, 암 치료에서 사용되고 있다.

특허문헌 1 : 국제 공개 제2000/020371호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제 공개 제2003/016254호 팜플렛 특허문헌 3 : 국제 공개 제1999/047497호 팜플렛

비특허문헌 1 : 저널·오브·리피드·메디에이터즈·앤드·셀·시그널링(Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling), 제12권, 379-391 페이지, 1995년 비특허문헌 2 : 파마콜로지컬·리뷰즈(Pharmacological Reviews), 제65권, 1010-1052 페이지, 7월, 2013년 비특허문헌 3 : 제105회 미국 암연구회의(American Association for Cancer Research(AACR)), 요지 번호: LB-265, 프레젠테이션 표제: ONO-AE3-208 inhibits myeloid derived suppressor cells and glioma growth, 프레젠테이션 일시: 2014년 4월 8일 비특허문헌 4 : 펩스·레터스(FEBS Letters), 제364권, 339-341 페이지, 1995년 비특허문헌 5 : 캔서·사이언스(Cancer Science), 제105권, 1142-1151 페이지, 2014년 비특허문헌 6 : 캔서·리서치(Cancer Research), 제70권, 1606-1615 페이지, 2010년 비특허문헌 7 : 캔서·리서치(Cancer Research), 제62권, 28-32 페이지, 2002년

본 발명의 과제는, 유효한 암 치료법을 발견하여 의약품으로서 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 예의 연구한 결과, 후술하는 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그(이하, 본 발명에 이용되는 화합물이라 약기하는 경우가 있음)가, EP₄ 수용체 길항약으로서 작용한다는 것, 및 본 발명에 이용되는 화합물과 면역 체크 포인트 저해약의 조합(이하, 본 발명의 조합이라 약기하는 경우가 있음)에 의해, 본 발명의 과제가 해결된다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은,

[1] 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 이루어진 의약,

(식 중, R¹은 COOR⁸, 테트라졸, SO₃H, SO₂NH₂, SO₂NHR^8-1, CONHSO₂R^8-1, SO₂NHCOR^8-1, 또는 히드록삼산을 나타내고,

R⁸은 수소 원자, C1-4 알킬, 또는 벤질을 나타내며,

R^8-1은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-10 탄소환, 또는 3-10원 복소환을 나타내고, 각각의 상기 C3-10 탄소환 및 3-10원 복소환은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -O(C1-4 할로알킬), C1-4 알킬티오, -S(C1-4 할로알킬), 할로겐, 또는 니트릴(「-CN」을 나타냄; 이하 동일함)로 치환되어 있어도 좋고,

L¹은 C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 또는 C2-5 알키닐렌을 나타내며,

R²는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, -O(C1-4 할로알킬), -S(C1-4 할로알킬), -C(O)(C1-4 알킬), -SO₂(C1-4 알킬), -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)₂, -NHC(O)(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)C(O)(C1-4 알킬), -NHSO₂(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)SO₂(C1-4 알킬), -SO₂NH(C1-4 알킬), -SO₂N(C1-4 알킬)₂, -NR¹⁷R¹⁷, 니트로, 니트릴, 수산기, 알데히드(포르밀을 나타냄; 이하 동일함), 또는 카르복실을 나타내고, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,

상기 R²에 있어서의 (C1-4 알킬)₂는 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내고, 각각의 C1-4 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

X¹은 CR⁶ 또는 질소 원자를 나타내고, R⁶은 수소 원자 또는 R²를 나타내며,

X²는 CR⁷ 또는 질소 원자를 나타내고, R⁷은 수소 원자, R², 또는 -L³-R⁹를 나타내며, L³은 메틸렌, 산소 원자, 또는 산화되어 있어도 좋은 황 원자를 나타내고, R⁹는 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 4-10원 복소환을 나타내며,

L²는 -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂O-, -OCH₂-, -CH₂S-, -SCH₂-, -CH₂S(O)-, -S(O)CH₂-, -CH₂SO₂-, -SO₂CH₂-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂-, 또는 -SO₂NH-를 나타내고,

R³은 C1-4 알킬 또는 할로겐을 나타내며,

R⁴는 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 할로알킬을 나타내고,

X³은 메틸렌, 산소 원자, 산화되어 있어도 좋은 황 원자, 또는 NR¹⁰을 나타내며, R¹⁰은 C1-4 알킬, -C(O)(C1-4 알킬), -C(O)O(C1-4 알킬), 또는 -SO₂(C1-4 알킬)을 나타내고, 각각의 상기 C1-4 알킬은 할로겐으로 치환되어 있어도 좋으며,

ring은 벤젠환 또는 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,

는 단결합 또는 이중 결합을 나타내며,

R⁵는 (1) 할로겐, (2) C1-4 알킬, (3) 카르복실, (4) 니트릴, (5) -CONHR¹¹, (6) -C(O)R¹², (7) -OR¹⁴, (8) -S(O)_tR¹⁵, (9) -CH₂R¹⁶, (10) -NR¹⁷R¹⁷, (11) -NHCOR¹¹, (12) C4-10 탄소환, 또는 (13) 4-10원 복소환을 나타내고, 상기 C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환은 1∼3개의 R¹⁸로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R¹⁸이 복수인 경우, R¹⁸은 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

R¹¹은 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 페닐, 또는 4-6원 복소환을 나타내고, R¹¹은 1∼3개의 R¹³으로 치환되어 있어도 좋으며, 상기 R¹³이 복수인 경우, R¹³은 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, R¹³은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 수산기, -NR²⁰R²¹, 벤젠, 또는 4-6원 복소환을 나타내고,

R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬을 나타내고,

R¹²는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 4-6원 복소환을 나타내며, 상기 C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 4-6원 복소환은 각각 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환되어 있어도 좋고,

R¹⁴는 수소 원자, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 벤질을 나타내며, 상기 C1-6 알킬은 1∼3개의 R¹⁹로 치환되어 있어도 좋고, 상기 R¹⁹가 복수인 경우, R¹⁹는 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

R¹⁹는 C1-4 알콕시, -CONH(C1-4 알킬), -CON(C1-4 알킬)₂, 또는 C1-4 알킬 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있어도 좋은 5-6원 단환식 방향족 복소환을 나타내고,

상기 R¹⁹에 있어서의 (C1-4 알킬)₂는 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내며, 각각의 C1-4 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

R¹⁵는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 벤질을 나타내고,

R¹⁶은 수산기 또는 C1-4 알콕시를 나타내며,

R¹⁷은 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 또는 C3-6 시클로알킬을 나타내고,

R¹⁸은 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 옥소, 니트릴, 수산기, 히드록시메틸, 1-메틸-1-히드록시에틸, (C1-4 알킬)SO₂-, 4-6원 복소환, (C1-4 알킬)NH-, 또는 (C1-4 알킬)₂N-을 나타내며,

상기 R¹⁸에 있어서의 (C1-4 알킬)₂는 독립된 2개의 C1-4 알킬을 나타내고, 각각의 C1-4 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며,

m은 1∼4의 정수를 나타내고, n은 0∼4의 정수를 나타내며, p는 0∼2의 정수를 나타내고, q는 0∼6의 정수를 나타내며, r은 0∼6의 정수를 나타내고, s는 0∼4의 정수를 나타내며, t는 0∼2의 정수를 나타내고,

단, p, q, r, 및 s가 각각 2 이상의 정수를 나타내는 경우, R², R³, R⁴, 및 R⁵는 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.)

[2] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물인 상기 [1]에 기재된 의약,

(식 중, na는 0∼1의 정수를 나타내고, qa는 0∼3의 정수를 나타내며, ra는 0∼4의 정수를 나타내고, X^3a는 메틸렌 또는 산소 원자를 나타내며, 그 밖의 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

[3] s가 1∼4의 정수이고, 적어도 하나의 R⁵가 -CONHR¹¹인 상기 [1] 또는 상기 [2]에 기재된 의약,

[4] L²가 -NHCO- 또는 -CONH-인 상기 [1] 내지 상기 [3] 중 어느 하나에 기재된 의약,

[5] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 일반식 (I-2)로 표시되는 화합물인 상기 [1] 내지 상기 [4] 중 어느 하나에 기재된 의약,

(식 중, R^2a는 할로겐을 나타내고, R^6a는 수소 원자 또는 할로겐을 나타내며, 그 밖의 기호는 상기 [1] 및 상기 [2]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

[6] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이

(1) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(2) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(시클로프로필메틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(3) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(4) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-메틸-2-프로파닐)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(5) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-메톡시-2-프로파닐]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(6) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(7) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(시클로프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(8) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(9) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(시클로펜틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(10) 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2S)-2-부타닐카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]-4-시아노페닐}부탄산,

(11) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(12) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(시스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(13) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피리디닐카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(14) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-피리다지닐카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(15) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(시클로부틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(16) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-피라졸-4-일]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(17) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(18) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(19) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-에톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산, 또는

(20) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(에틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(21) 4-[4-시아노-2-({[(1R,2R)-6'-(메틸카르바모일)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(22) 4-{4-시아노-2-[({(1R,2R)-6'-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(23) 4-{4-시아노-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(24) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-플루오로-6-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(25) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-플루오로-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(26) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-플루오로-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(27) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(28) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(29) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-메톡시-6-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(30) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-메톡시-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(31) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,3S)-5-(메틸카르바모일)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(32) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,3S)-5-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(33) 4-[4-시아노-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-3',3'-디메틸-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 또는

(34) 4-[4-시아노-2-({[(1S,2R)-3',3'-디메틸-6'-(메틸카르바모일)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산인 상기 [1]에 기재된 의약,

[7] s가 1∼4의 정수이고, 적어도 하나의 R⁵가 1∼3개의 R¹⁸로 치환되어 있어도 좋은 C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환이며, 상기 R¹⁸이 복수인 경우, R¹⁸이 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋은 상기 [1] 또는 상기 [2]에 기재된 의약,

[8] L²가 -NHCO- 또는 -CONH-인 상기 [7]에 기재된 의약,

[9] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 일반식 (I-3)으로 표시되는 화합물인 상기 [1], 상기 [2], 상기 [7], 및 상기 [8] 중 어느 하나에 기재된 의약,

(식 중, R^5a는 1∼3개의 R¹⁸로 치환되어 있어도 좋은 C4-10 탄소환 또는 4-10원 복소환이며, 상기 R¹⁸이 복수인 경우, R¹⁸은 각각 독립적으로 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 그 밖의 기호는 상기 [1], 상기 [2], 및 상기 [5]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

[10] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이

(1) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(2) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(3) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(4) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(5) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-피라졸-1-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(6) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(7) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(4-피리다지닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(8) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-옥소-1-피롤리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(9) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(10) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-피라졸-1-일)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(11) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(12) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(6-메틸-3-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(13) 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산,

(14) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(15) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-티아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(16) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-옥사졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(17) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(18) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-피리다지닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산,

(19) 4-[4-시아노-2-({[(2'R,3S)-5-(3-피리디닐)-2H-스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 또는

(20) 4-[4-시아노-2-({[(1S,2R)-3',3'-디메틸-6'-(3-피리디닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산인 상기 [1]에 기재된 의약,

[11] 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 이루어진 의약,

[12] 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 이루어진 의약,

[13] 면역 체크 포인트 저해약이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, 아르기나제(Arginase) I, TIGIT 및 CD115로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 체크 포인트 분자의 저해약인 상기 [1] 내지 상기 [12] 중 어느 하나에 기재된 의약,

[14] 면역 체크 포인트 저해약이 항PD-1 항체인 상기 [1] 내지 상기 [13] 중 어느 하나에 기재된 의약,

[15] 면역 체크 포인트 저해약이 항CTLA-4 항체인 상기 [1] 내지 상기 [13] 중 어느 하나에 기재된 의약,

[16] 암 치료를 위한, 상기 [1] 내지 상기 [15] 중 어느 하나에 기재된 의약,

[17] 암이 백혈병, 악성 림프종, 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 두경부암, 식도암, 식도선암, 위암, 십이지장암, 대장암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 갑상선암, 폐암, 유암, 난소암, 자궁경암, 자궁체암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 신암, 신우·요관암, 요로상피암, 음경암, 전립선암, 정소종양, 골·연부육종, 악성 골종양, 피부암, 흉선종, 중피종, 및 원발불명암인 상기 [16]에 기재된 의약,

[18] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 이루어진 암 치료제,

[19] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약의 각각의 유효량을 포유동물(바람직하게는 인간 환자)에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 방법,

[20] 암 치료를 위한, 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약의 조합,

[21] 암 치료제를 제조하기 위한, 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 용매화물, 이의 N-옥사이드체 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약의 조합,

[22] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료를 위한 의약,

[23] 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료를 위한 의약,

[24] 면역 체크 포인트 저해약이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, 아르기나제 I, TIGIT 및 CD115로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 체크 포인트 분자의 저해약인 상기 [23]에 기재된 의약,

[25] 면역 체크 포인트 저해약이 항PD-1 항체인 상기 [23] 또는 상기 [24]에 기재된 의약,

[26] 면역 체크 포인트 저해약이 항CTLA-4 항체인 상기 [23] 또는 상기 [24]에 기재된 의약,

[27] 암이 위암, 대장암, 폐암, 신암, 또는 악성 흑색종인 상기 [23] 내지 [26] 중 어느 하나에 기재된 의약,

[28] 면역 체크 포인트 저해약과 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 포함하는 암 치료제,

[29] 면역 체크 포인트 저해약과 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효 성분으로서 포함하는 암 치료제,

[30] 면역 체크 포인트 저해약이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, 아르기나제 I, TIGIT 및 CD115로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 체크 포인트 분자의 저해약인 상기 [29]에 기재된 암 치료제,

[31] 면역 체크 포인트 저해약이 항PD-1 항체인 상기 [29] 또는 상기 [30]에 기재된 제,

[32] 면역 체크 포인트 저해약이 항CTLA-4 항체인 상기 [29] 또는 상기 [30]에 기재된 암 치료제,

[33] 암이 위암, 대장암, 폐암, 신암, 또는 악성 흑색종인 상기 [29] 내지 [32] 중 어느 하나에 기재된 암 치료제,

[34] 상기 [1]에 기재된 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 면역 체크 포인트 저해약을 유효 성분으로서 포함하는 암 치료제,

[35] 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 면역 체크 포인트 저해약을 유효 성분으로서 포함하는 암 치료제,

[36] 면역 체크 포인트 저해약이 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, 아르기나제 I, TIGIT 및 CD115로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 체크 포인트 분자의 저해약인 상기 [35]에 기재된 제,

[37] 면역 체크 포인트 저해약이 항PD-1 항체인 상기 [35] 또는 상기 [36]에 기재된 제,

[38] 면역 체크 포인트 저해약이 항CTLA-4 항체인 상기 [35] 또는 상기 [36]에 기재된 제,

[39] 암이 위암, 대장암, 폐암, 신암, 또는 악성 흑색종인 상기 [35] 내지 [38] 중 어느 하나에 기재된 제,

[40] 면역 체크 포인트 저해약과 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료를 위한 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그,

[41] 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 유효량을 면역 체크 포인트 저해약과 조합하여, 암의 치료를 필요로 하는 포유동물(바람직하게는 인간 환자)에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 방법,

[42] 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료제,

[43] 면역 체크 포인트 저해약이 투여되어 있는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 유효 성분으로 하는 암 치료제,

[44] 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그가 투여되어 있는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 면역 체크 포인트 저해약을 유효 성분으로 하는 암 치료제,

[45] 암 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 면역 체크 포인트 저해약의 조합의 용도,

[46] 면역 체크 포인트 저해약과 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료제의 제조를 위한 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그의 용도,

[47] 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그와 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료제의 제조를 위한 면역 체크 포인트 저해약의 용도,

[48] 유효 용량의 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그를 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 방법으로서, 환자는 추가로 면역 체크 포인트 저해약에 의한 치료를 받고 있는 상기 치료 방법, 또는

[49] 유효 용량의 면역 체크 포인트 저해약을 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료 방법으로서, 환자는 추가로 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그에 의한 치료를 받고 있는 상기 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 조합은 암 치료에 유용하다.

도 1은 마우스 대장암 세포주 MC38의 동종이식 모델에 있어서의 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용 효과를 나타낸다. 도면 중, 병용은, 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용군을 나타낸다.
도 2는 마우스 대장암 세포주 MC38의 동종이식 모델에 있어서의 실시예 2-2 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용 효과를 나타낸다. 도면 중, 병용은, 실시예 2-2 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용군을 나타낸다.
도 3은 마우스 대장암 세포주 MC38의 동종이식 모델에 있어서의 실시예 2-13 화합물과 항마우스 CTLA-4 항체와의 병용 효과를 나타낸다. 도면 중, 병용은, 실시예 2-13 화합물과 항마우스 CTLA-4 항체와의 병용군을 나타낸다.
도 4는 마우스 섬유육종 세포주 Sa1N의 동종이식 모델에 있어서의 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용 효과를 나타낸다. 도면 중, 병용은, 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용군을 나타낸다.
도 5는 마우스 대장암 세포주 CT26의 동종이식 모델에 있어서의 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용 효과를 나타낸다. 도면 중, 병용은, 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용군을 나타낸다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 있어서, 「C1-4 알킬」은, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 및 이소부틸이다.

본 발명에 있어서, 「C1-3 알킬」은, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필이다.

본 발명에 있어서, 「C1-5 알킬렌」은, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 및 펜틸렌이다.

본 발명에 있어서, 「C2-5 알케닐렌」은, 예컨대 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 및 4-펜테닐렌 등이다.

본 발명에 있어서, 「C2-5 알키닐렌」은, 예컨대 에티닐렌, 1-프로피닐렌, 2-프로피닐렌, 1-부티닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 1-펜티닐렌, 2-펜티닐렌, 3-펜티닐렌, 및 4-펜티닐렌 등이다.

본 발명에 있어서, 「할로겐」은, 불소, 염소, 브롬, 및 요오드이다.

본 발명에 있어서, 「C1-4 알콕시」는, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, tert-부톡시, 이소부톡시 등이다.

본 발명에 있어서, 「C1-4 알킬티오」는, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, tert-부틸티오, 이소부틸티오 등이다.

본 발명에 있어서, 「C2-4 알케닐」은, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 및 3-부테닐 등이다.

본 발명에 있어서, 「C2-4 알키닐」은, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 및 3-부티닐 등이다.

본 발명에 있어서, 「C1-4 할로알킬」은, 할로겐으로 치환된 C1-4 알킬을 나타내고, 예컨대 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2-트리플루오로에틸, 1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,2-디브로모-1,2,2-트리플루오로에틸, 1-클로로-1,2,2,2-테트라플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2-플루오로프로필, 2-클로로프로필, 1-플루오로프로필, 1-클로로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 2,3-디플루오로프로필, 1,3-디플루오로프로필, 1,2-디플루오로프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1,1-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,3,3-트리플루오로프로필, 1,3,3-트리플루오로프로필, 1,2,2-트리플루오로프로필, 1,1,2-트리플루오로프로필, 1,1,3-트리플루오로프로필, 1,1,2,2-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 3-플루오로부틸, 3-클로로부틸, 2-플루오로부틸, 2-클로로부틸, 1-플루오로부틸, 1-클로로부틸, 3,3-디플루오로부틸, 2,3-디플루오로부틸, 1,3-디플루오로부틸, 1,2-디플루오로부틸, 2,2-디플루오로부틸, 1,1-디플루오로부틸, 3,3,3-트리플루오로부틸, 2,3,3-트리플루오로부틸, 1,3,3-트리플루오로부틸, 1,2,2-트리플루오로부틸, 1,1,2-트리플루오로부틸, 1,1,3-트리플루오로부틸, 1,1,2,2-테트라플루오로부틸, 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로부틸 등이다.

본 발명에 있어서, 「산화되어 있어도 좋은 황 원자」는, 황(S), 술폭시드(S(O)), 및 술폰(SO₂)을 나타낸다.

본 발명에 있어서, 「4-10원 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는, 4-10원의 단환식 또는 이환식 복소환을 의미하고, 예컨대 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티오피란, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퓨린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조디옥솔, 벤조옥사티올, 크로멘, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티오피란, 테트라히드로티오피란, 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로푸라잔, 테트라히드로푸라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 테트라히드로트리아졸로피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퍼히드로나프티리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤조옥사티안, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라지노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥솔란, 디옥산, 디옥사인단, 벤조디옥산, 티오크로만, 디히드로벤조디옥신, 디히드로벤조옥사티인, 크로만, 피라졸로피리미딘, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 피롤로피리다진, 이미다조피라진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리딘, 및 디히드로피리도옥사진 환 등이다.

본 발명에 있어서, 「3-10원 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼5개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10원의 단환식 또는 이환식 복소환을 의미하고, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티이란, 및 상기 「4-10원 복소환」으로 기재한 복소환 등이다.

본 발명에 있어서, 「5-10원 방향족 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 5-10원의 단환식 또는 이환식 방향족 복소환을 의미하고, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌, 이소인돌, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퓨린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 프테리딘, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 및 신놀린 환 등이다.

본 발명에 있어서, 「5-6원 단환식 방향족 복소환」은, 예컨대 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 및 티아디아졸 환 등이다.

본 발명에 있어서, 「C4-10 탄소환」이란, C4∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환을 의미하고, 예컨대 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 퍼히드로펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 및 퍼히드로나프탈렌 환 등이다.

본 발명에 있어서, 「C3-10 탄소환」이란, C3∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환을 의미하고, 예컨대 시클로프로판, 및 상기 「C4-10 탄소환」에서 기재한 탄소환 등이다.

본 발명에 있어서, 「C1-6 알킬」은, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필, 2-메틸-2-에틸프로필, 1-에틸부틸, 및 2-에틸부틸 등이다.

본 발명에 있어서, 「C3-6 시클로알킬」은, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다.

본 발명에 있어서, 「4-6원 복소환」이란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는 4-6원의 단환식 복소환을 의미하고, 예컨대 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피라진, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 및 티아디아졸 환 등이다.

본 발명에 있어서, R¹로서 바람직하게는 COOR⁸이다.

본 발명에 있어서, R⁸로서 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-4 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.

본 발명에 있어서, R^8-1로서 바람직하게는, C1-4 알킬, 벤젠 또는 피리딘이며, 상기 벤젠 및 피리딘은 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -O(C1-4 할로알킬), C1-4 알킬티오, -S(C1-4 할로알킬), 할로겐, 또는 니트릴로 치환되어 있어도 좋다.

본 발명에 있어서, L¹로서 바람직하게는 C1-5 알킬렌 또는 C2-5 알케닐렌이며, 보다 바람직하게는 C1-5 알킬렌이고, 특히 바람직하게는 프로필렌이다.

본 발명에 있어서, R²로서 바람직하게는 불소이다.

본 발명에 있어서, X¹로서 바람직하게는 CR⁶이다.

본 발명에 있어서, R⁶으로서 바람직하게는 수소 원자 또는 불소이며, 보다 바람직하게는 수소 원자이다.

본 발명에 있어서, X²로서 바람직하게는 CR⁷이다.

본 발명에 있어서, R⁷로서 바람직하게는 불소, 니트릴, -CH₂R⁹, 또는 -OR⁹이며, 보다 바람직하게는 니트릴이다.

본 발명에 있어서, R⁹로서 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환되어 있어도 좋은 4-10원 복소환이고, 상기 4-10원 복소환으로서 바람직하게는 5-10원 방향족 복소환이며, 보다 바람직하게는 5-10원 함질소 방향족 복소환(예컨대, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 이미다조피라진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘 등)이다.

본 발명에 있어서, L²로서 바람직하게는 -CH=CH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂-, 또는 -SO₂NH-이고, 보다 바람직하게는 -NHCO- 또는 -CONH-이며, 특히 바람직하게는 -NHCO-이다.

본 발명에 있어서, R³으로서 바람직하게는 불소이다.

본 발명에 있어서, R⁴로서 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 트리플루오로메틸이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.

본 발명에 있어서, X³으로서 바람직하게는 메틸렌 또는 산소 원자이고, 보다 바람직하게는 산소 원자이다.

본 발명에 있어서, R¹⁰으로서 바람직하게는 메틸, 에틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 또는 tert-부톡시카르보닐이다.

본 발명에 있어서, ring으로서 바람직하게는 벤젠, 티오펜, 또는 피라졸 환이고, 보다 바람직하게는 벤젠환이다.

본 발명에 있어서, R⁵로서 바람직하게는 -CONHR¹¹, 불소, 메톡시, 벤젠환, 또는 4-10원 복소환이고, 상기 4-10원 복소환으로서 바람직하게는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥사졸리딘, 옥사디아졸, 트리아졸, 티오펜, 푸란, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리딘, 피롤로피리딘, 또는 디히드로피리도옥사진 환이다.

본 발명에 있어서, R¹¹로서 바람직하게는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 피란, 피롤리딘, 피페리딘, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리다진, 또는 피리미딘 환이며, 보다 바람직하게는 C1-6 알킬이다.

본 발명에 있어서, R¹³으로서 바람직하게는, 할로겐, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-4 알콕시, 수산기, -NR²⁰R²¹, 벤젠, 옥세탄, 피리딘, 피라졸, 또는 옥사졸 환이며, 보다 바람직하게는 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로펜틸, 시클로부틸, 옥세탄, 수산기, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 벤젠, 피리딘, 피라졸, 또는 옥사졸 환이다.

본 발명에 있어서, R²⁰으로서 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이다.

본 발명에 있어서, R²¹로서 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이다.

본 발명에 있어서, R¹²로서 바람직하게는 C1-3 알킬, C3-6 시클로알킬, 벤젠, 또는 4-6원 복소환이다. 상기 4-6원 복소환으로서 바람직하게는 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피라진, 피란, 티오피란, 옥사진, 옥사디아진, 티아진, 티아디아진, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 푸라잔, 옥사디아졸, 또는 티아디아졸 환이다. 상기 4-6원 복소환은 C1-4 알콕시로 치환되어 있어도 좋다.

본 발명에 있어서, R¹⁴로서 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 에틸, 벤젠, 또는 벤질이다.

본 발명에 있어서, R¹⁹로서 바람직하게는 메톡시, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 또는 피리딘 환이다.

본 발명에 있어서, R¹⁵로서 바람직하게는 메틸, 시클로프로필, 또는 벤젠이다.

본 발명에 있어서, R¹⁶으로서 바람직하게는 수산기이다.

본 발명에 있어서, R¹⁷로서 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 시클로프로필이며, 보다 바람직하게는 메틸이다.

본 발명에 있어서, R¹⁸로서 바람직하게는 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 옥소, 니트릴, 수산기, 히드록시메틸, 1-메틸-1-히드록시에틸, 메틸술포닐, 피리딘, 디메틸아미노이다.

본 발명에 있어서, m으로서 바람직하게는 1∼2의 정수이며, 보다 바람직하게는 1이다.

본 발명에 있어서, n으로서 바람직하게는 0∼1의 정수이며, 보다 바람직하게는 1이다.

본 발명에 있어서, p로서 바람직하게는 0이다.

본 발명에 있어서, q로서 바람직하게는 0이다.

본 발명에 있어서, r로서 바람직하게는 0∼4의 정수이며, 보다 바람직하게는 0∼2의 정수이다.

본 발명에 있어서, s로서 바람직하게는 0∼2의 정수이며, 보다 바람직하게는 1 또는 2이다.

본 발명에 있어서, t로서 바람직하게는 0∼2의 정수이다.

본 발명에 있어서, X^3a로서 바람직하게는 산소 원자이다.

본 발명에 있어서, na로서 바람직하게는 0∼1의 정수이며, 보다 바람직하게는 1이다.

본 발명에 있어서, qa로서 바람직하게는 0이다.

본 발명에 있어서, ra로서 바람직하게는 0∼2의 정수이다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I)로서 바람직하게는, 상기 ring, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^8-1, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, L¹, L², L³, X¹, X², X³, m, n, p, q, r, s, 및 t의 각각의 바람직한 정의의 조합이다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물로서 바람직하게는, 일반식 (I-a)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 및 [2]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 보다 바람직하게는 일반식 (I-1)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 및 [2]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 다른 양태로서, 보다 바람직하게는, 일반식 (I-b)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 및 [2]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 더욱 바람직하게는 일반식 (I-c)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 및 [2]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 또한 바람직하게는 일반식 (I-d)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 및 [2]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 더 바람직하게는 일반식 (I-e)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1] 및 [2]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 특히 바람직하게는 일반식 (I-2)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1], [2], 및 [5]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 가장 바람직하게는 일반식 (I-4)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1], [2], 및 [5]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 또 다른 양태로서, 보다 바람직하게는, 일반식 (I-f)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1], [2], 및 [9]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 더욱 바람직하게는 일반식 (I-g)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1], [2], 및 [9]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 또한 바람직하게는 일반식 (I-h)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1], [2], 및 [9]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 더 바람직하게는 일반식 (I-i)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1], [2], 및 [9]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 특히 바람직하게는 일반식 (I-3)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1], [2], 및 [9]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이며, 가장 바람직하게는 일반식 (I-5)

(식 중, 모든 기호는 상기 [1], [2], 및 [9]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)로 표시되는 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이다.

본 발명에 있어서, 상기 일반식 (I-a), 일반식 (I-b), 일반식 (I-c), 일반식 (I-d), 일반식 (I-e), 일반식 (I-f), 일반식 (I-g), 일반식 (I-h), 일반식 (I-i), 및 일반식 (I-1)의 군으로부터 선택되는 일반식에 있어서, 각각 독립적으로 바람직하게는, L¹이 프로필렌이며, L²가 -CH=CH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂-, 또는 -SO₂NH-이다. 보다 바람직하게는, L¹이 프로필렌이며, L²가 -NHCO- 또는 -CONH-이다. 더욱 바람직하게는, L¹이 프로필렌 이며, L²가 -NHCO-이다.

본 발명에 있어서, 상기 일반식 (I-2), 일반식 (I-3), 일반식 (I-4), 및 일반식 (I-5)의 군으로부터 선택되는 일반식에 있어서, 각각 독립적으로 바람직하게는 L¹이 프로필렌이다.

본 발명에 있어서, 일반식 (I)의 다른 양태로서 가장 바람직하게는, 후기의 실시예 1의 화합물, 실시예 2-1∼실시예 2-47의 화합물, 실시예 3의 화합물, 실시예 4-1∼실시예 4-3의 화합물, 실시예 5∼6의 화합물, 실시예 7-1∼실시예 7-28의 화합물, 실시예 8∼9의 화합물, 실시예 10-1∼실시예 10-12의 화합물, 실시예 11의 화합물, 실시예 12-1∼실시예 12-3의 화합물, 실시예 13∼17의 화합물, 실시예 18-1∼실시예 18-3의 화합물, 실시예 19의 화합물, 실시예 20-1∼실시예 20-5의 화합물, 실시예 21∼22의 화합물, 실시예 23-1∼실시예 23-2의 화합물, 실시예 24∼27의 화합물, 실시예 28-1∼실시예 28-2의 화합물, 실시예 29∼30의 화합물, 실시예 31-1∼실시예 31-2의 화합물, 실시예 32의 화합물, 실시예 33-1∼실시예 33-5의 화합물, 실시예 34∼36의 화합물, 실시예 37-1∼실시예 37-2의 화합물, 실시예 38-1∼실시예 38-2의 화합물, 혹은 실시예 39의 화합물, 이의 염, 이의 N-옥사이드체, 이의 용매화물, 또는 이들의 프로드러그이다.

본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기 등에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중 결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 따른 이성체(R체, S체, α체, β체, 에난시오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D체, L체, d체, l체), 크로마토그래피 분리에 따른 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 회전 이성체, 이들 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은, 전부 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명에 있어서는, 호변이성에 따른 이성체도 전부 포함한다.

본 발명에 있어서는, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에 있어서 분명한 바와 같이 기호

는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내고,

는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합되어 있는 것을 나타내며,

는 α-배치와 β-배치의 임의의 혼합물인 것을 나타낸다.

[염]

일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법에 의해 염으로 변환된다.

염으로는 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다.

염은 수용성인 것이 바람직하다.

약학적으로 허용되는 염으로는, 예컨대 산부가염, 알칼리 금속염, 알칼리 토류 금속염, 암모늄염, 또는 아민염 등을 들 수 있다.

산부가염으로는, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 또는 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.

알칼리 금속염으로는, 예컨대 칼륨 및 나트륨 등과의 염을 들 수 있다.

알칼리 토류 금속염으로는, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 등과의 염을 들 수 있다.

암모늄염으로는, 예컨대 테트라메틸암모늄 등과의 염을 들 수 있다.

아민염으로는, 예컨대 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, 및 N-메틸-D-글루카민 등과의 염을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 이용되는 화합물은, 임의의 방법에 의해 N-옥사이드체로 할 수 있다. N-옥사이드체란, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 질소 원자가, 산화된 것을 나타낸다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물 및 이의 염은, 용매화물로 변환할 수도 있다.

용매화물은 비독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로는, 예컨대 물, 또는 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와 같은 용매화물을 들 수 있다. 용매화물로서 바람직하게는 수화물이다.

[프로드러그]

일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그란, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그로는, 예컨대 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 상기 아미노기가 아실화, 알킬화, 인산화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등); 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 수산기를 갖는 경우, 상기 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화, 붕산화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 수산기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물 등)을 들 수 있고; 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 카르복시기를 갖는 경우, 상기 카르복시기가 에스테르화, 아미드화된 화합물(예컨대, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 카르복시기가 에틸에스테르화, 페닐에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 디메틸아미노메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸에스테르, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸에스테르화, 프탈리딜에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸에스테르화, 메틸아미드화된 화합물 등) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 것이어도 좋다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 프로드러그는, 히로카와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자 설계」 163∼198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은, 생리적 조건에 의해 일반식 (I)로 표시되는 화합물로 변화되는 것이어도 좋다.

또한, 일반식 (I)로 표시되는 화합물을 구성하는 각 원자는, 그 동위원소(예컨대, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁷⁷Br, ¹²⁵I 등) 등으로 치환되어 있어도 좋다.

[본 발명에 이용되는 화합물의 제조 방법]

일반식 (I)로 표시되는 화합물은, 공지된 방법, 예컨대 이하에 나타내는 방법, 이들에 준하는 방법 또는 실시예에 나타내는 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 이용하여도 좋다. 이러한 염으로는, 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로서 기재된 것이 이용된다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -NHCO-인 일반식 (IVa)로 표시되는 화합물, 또는 L²가 -CONH-인 일반식 (IVb)로 표시되는 화합물은, 각각 하기의 반응 공정식 (Ia) 또는 반응 공정식 (Ib)로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, 모든 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

또는

즉, 일반식 (IVa)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIa)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIa)로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (IVb)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIb)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIb)로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

아미드화 반응은 공지이며, 예컨대

(1) 산할라이드를 이용하는 방법,

(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법,

(3) 축합제를 이용하는 방법 등을 들 수 있다.

이들 방법을 구체적으로 설명하면,

(1) 산할라이드를 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에 또는 무용매로, 산할라이드화제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 약 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산할라이드를 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에서, 아민과 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에, 약 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 얻어진 산할라이드를 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중에, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 이용하여, 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.

(2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등)의 존재 하에서, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와, 약 0∼40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합 산무수물을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에, 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

(3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대 카르복실산과 아민을, 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에, 또는 무용매로, 염기(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에서 또는 비존재 하에서, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 1-프로필포스폰산 환형 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride(T3P) 등)을 이용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)의 사용 유무 하에, 약 0℃∼환류 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.

이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은, 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기 하에, 무수 조건으로 행하는 것이 바람직하다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -NHSO₂-인 일반식 (IVc)로 표시되는 화합물, 또는 L²가 -SO₂NH-인 일반식 (IVd)로 표시되는 화합물은, 각각 하기의 반응 공정식 (Ic) 또는 반응 공정식 (Id)로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

또는

즉, 일반식 (IVc)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIc)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIc)로 표시되는 화합물을 술폰아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (IVd)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IId)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIId)로 표시되는 화합물을 술폰아미드화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

술폰아미드화 반응은 공지이며, 예컨대 술폰산을 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸에테르 등) 중에 또는 무용매로, 산할라이드(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 오염화인, 삼염화인 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 술포닐할로겐을 염기(디이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재 하에서, 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중에, 아민과 약 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -NHCH₂-인 일반식 (IVe)로 표시되는 본 발명에 이용되는 화합물, 또는 L²가 -CH₂NH-인 일반식 (IVf)로 표시되는 화합물은, 각각 하기의 반응 공정식 (Ie) 또는 반응 공정식 (If)로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

또는

즉, 일반식 (IVe)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIe)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIe)로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (IVf)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIf)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIf)로 표시되는 화합물을 환원적 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다.

환원적 아미노화 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세트산 및 이들의 혼합물 등) 중에, 환원제(수소화트리아세톡시붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등)의 존재 하에서, 약 0∼40℃의 온도에서 행해진다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -OCH₂-인 일반식 (IVg)로 표시되는 본 발명에 이용되는 화합물, 또는 L²가 -CH₂O-인 일반식 (IVh)로 표시되는 화합물은, 각각 하기의 반응 공정식 (Ig) 또는 반응 공정식 (Ih)로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, Xg는 할로겐, 토실레이트, 또는 메실레이트이며, 그 밖의 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

또는

(식 중, Xh는 할로겐, 토실레이트, 또는 메실레이트이며, 그 밖의 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

즉, 일반식 (IVg)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIg)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIg)로 표시되는 화합물을 에테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (IVh)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIh)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIh)로 표시되는 화합물을 에테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 에테르화 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸에테르 등) 중에, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 혹은 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 혹은 이들 혼합물의 존재 하에서, 약 0∼100℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -SCH₂-인 일반식 (IVj)로 표시되는 본 발명에 이용되는 화합물, 또는 L²가 -CH₂S-인 일반식 (IVk)로 표시되는 화합물은, 각각 하기의 반응 공정식 (Ij) 또는 반응 공정식 (Ik)로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, Xj는 할로겐, 토실레이트, 또는 메실레이트이며, 그 밖의 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

또는

(식 중, Xk는 할로겐, 토실레이트, 또는 메실레이트이며, 그 밖의 기호는 상기 [1]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

즉, 일반식 (IVj)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIj)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIj)로 표시되는 화합물을 티오에테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 또한, 일반식 (IVk)로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIk)로 표시되는 화합물 및 일반식 (IIIk)로 표시되는 화합물을 티오에테르화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 티오에테르화 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸에테르 등) 중에, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 혹은 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 그 수용액 혹은 이들 혼합물의 존재 하에서, 0∼100℃에서 반응시킴으로써 행해진다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -S(O)CH₂- 또는 -SO₂CH₂-인 화합물은, 상기 일반식 (IVj)로 표시되는 화합물의 황 원자를 적절하게 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -CH₂S(O)- 또는 -CH₂SO₂-인 화합물은, 상기 일반식 (IVk)로 표시되는 화합물의 황 원자를 적절하게 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 산화 반응(술폭시드화 반응: -SCH₂-→-S(O)CH₂-, 또는 -CH₂S-→-CH₂S(O)-)는 공지이며, 예컨대 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, 메탄올, t-부틸알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에, 수 중에 또는 이들 혼합 용매 중에, 1∼1.2 당량의 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕산나트륨, 차아염소산나트륨, 과산(3-클로로과벤조산, 과아세트산 등), 옥손(상품명, 이하, 옥손이라 약기함; 칼륨퍼옥시모노술페이트), 과망간산칼륨, 크롬산, 디메틸디옥솔란 등)의 존재 하에서, 약 -40∼0℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.

이 산화 반응(술폰화 반응: -SCH₂-→-SO₂CH₂-, 또는 -CH₂S-→-CH₂SO2-)은 공지이며, 예컨대 적당한 유기 용매(디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 헥산, 메탄올, t-부틸알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드 등) 중에, 수 중에 또는 이들의 혼합 용매 중에, 과잉의 산화제(과산화수소, 과요오드산나트륨, 아질산아실, 과붕산나트륨, 차아염소산나트륨, 과산(3-클로로과벤조산, 과아세트산 등), 옥손(상품명; 칼륨퍼옥시모노술페이트), 과망간산칼륨, 크롬산, 디메틸디옥솔란 등)의 존재 하에서, 약 20∼60℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -CH=CH-인 일반식 (IVm)으로 표시되는 화합물은, 하기의 반응 공정식 (Im)으로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

즉, 일반식 (IVm)으로 표시되는 화합물은, 일반식 (IIIm)으로 표시된 화합물을 비닐화 반응시킴으로써 제조된 일반식 (Vm)으로 표시된 화합물 및 일반식 (IIm)으로 표시된 화합물을 Heck화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 비닐화 반응은 공지이며, 예컨대 일반식 (IIIm)으로 표시된 화합물 및 메틸트리페닐포스포늄브로마이드를 이용하여, 유기 용매(예컨대, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 또는 이들 유기 용매를 적절하게 혼합한 용매 등) 중에, 염기(예컨대, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, n-부틸리튬, tert-부톡시칼륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔트리에틸아민(DBU) 등) 존재 하에서, 약 0℃∼120℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.

이 Heck화 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 디에틸에테르, 벤젠, 디클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 또는 이들 유기 용매를 적절하게 혼합한 용매 등) 중에, 염기(예컨대, 인산삼칼륨, 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등) 및 촉매(예컨대, 팔라듐 촉매(예컨대, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등), 니켈 촉매(예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈, 비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 등), 코발트 촉매(예컨대, 염화코발트 등), 구리 촉매(예컨대, 염화구리 등), 아연 촉매(예컨대, 아연 등), 또는 이들 촉매를 적절하게 혼합한 촉매 등) 존재 하에서, 또한, 인 시약(예컨대, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp), Ph₂P-(CH₂)₆-PPh₂ 등) 존재 하에서 또는 비존재 하에서, 약 0℃∼120℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, L²가 -CH₂CH₂-인 화합물은, 상기 일반식 (IVm)으로 표시되는 화합물의 「-CH=CH-」를 적절하게 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 환원 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 물, 아세트산에틸, 아세트산, 또는 이들 유기 용매를 적절하게 혼합한 용매 등) 중에, 수소화 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 백금-탄소, 니켈, 라니-니켈, 염화루테늄 등)의 존재 하에서, 산(염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플오로붕산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재 하에서 또는 비존재 하에서, 상압 또는 가압 하의 수소 분위기 하에서, 포름산암모늄 존재 하에서 또는 히드라진 존재 하에서, 약 0∼200℃의 온도에서 행해진다.

반응 공정식 (Ia)에 있어서의 일반식 (IIIa)로 표시되는 화합물에 있어서, q가 0이며, m이 1인 일반식 (IIIaa)로 표시되는 화합물은, 하기의 반응 공정식 (Iaa)로 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.

(식 중, Raa는 C1-4 알킬이며, 그 밖의 기호는 상기 [1] 및 [2]에 기재된 기호와 동일한 의미를 나타낸다.)

즉, 일반식 (IIIaa)로 표시되는 화합물은, 일반식 (Vaa)로 표시된 화합물을 비닐화 반응시킴으로써 제조된 일반식 (VIaa)로 표시된 화합물을 환화 반응, 계속해서 가수 분해 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 비닐화 반응은 공지이며, 예컨대 일반식 (Vaa)로 표시된 화합물 및 메틸트리페닐포스포늄브로마이드를 이용하여, 유기 용매(예컨대, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 또는 이들 유기 용매를 적절하게 혼합한 용매 등) 중에, 염기(예컨대, 탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, n-부틸리튬, tert-부톡시칼륨, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔트리에틸아민(DBU) 등) 존재 하에서, 약 0℃∼120℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.

이 환화 반응은 공지이며, 예컨대 일반식 (VIaa)로 표시된 화합물 및 디아조 화합물을 이용하여, 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 메탄올, 에탄올, 헥산, 테트라히드로푸란, 물, 또는 이들 유기 용매를 적절하게 혼합한 용매 등) 중에, 촉매(루테늄 촉매(예컨대, 디클로로(시멘)루테늄다이머([Ru(p-cymene)Cl₂]₂), RuCl₂(PPh₃)₃, RuCl(Cp)(PPh₃)₂ 등), 로듐 촉매(예컨대, Rh₂(O-CO-hepty)₄, Rh₂(O-CO-tBu)₄, Rh₂(OAc)₄, Rh₂(O-Piv)₄, Rh₂((S)-PTTL)₄, Rh₂((S)-DOSP)₄, Rh₂(esp)₂, Rh₂((S)-NTTL)₄ 등), 은 촉매(예컨대, 테트라플오로붕산은(I) 등), 구리 촉매(예컨대, CuOTf, Cu(OAc)₂, [Cu(MeCN)₄]PF₆ 등), 주석 촉매(예컨대, Sn(tpp)(OTf)₂ 등), 철 촉매(예컨대, [Fe(Cp)(CO)₂(thf)]BF₄ 등), 코발트 촉매, 2,6-비스(4-이소프로필-4,5-디히드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((S)-4-이소프로필-4,5-디히드로옥사졸-2-일)피리딘, 2,6-비스((R)-4-이소프로필-4,5-디히드로옥사졸-2-일)피리딘)의 존재 하에서, 약 -78℃∼120℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 이 환화 반응에 있어서, 공지된 광학 활성의 비대칭 촉매를 이용함으로써 광학 활성의 삼환성 스피로 화합물(일반식 (VIIaa)로 표시되는 화합물의 광학 활성체)을 제조할 수 있다.

이 가수 분해 반응(카르복실기의 탈보호 반응)은 공지이며, 예컨대 알칼리 가수 분해 등을 들 수 있다. 알칼리 가수 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) 중에, 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화바륨, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들 혼합물을 이용하여, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.

반응 공정식 (Ib)에 있어서의 일반식 (IIIb)로 표시되는 화합물, 반응 공정식 (Id)에 있어서의 일반식 (IIId)로 표시되는 화합물, 또는 반응 공정식 (If)에 있어서의 일반식 (IIIf)로 표시되는 화합물에 있어서, m이 1인 화합물은, 상기 반응 공정식 (Iaa)에 있어서의 일반식 (IIIaa)로 표시되는 화합물을 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

반응 공정식 (Ic)에 있어서의 일반식 (IIIc)로 표시되는 화합물에 있어서, m이 정수 1로 표시되는 화합물은, 상기 반응 공정식 (Iaa)에 있어서의 일반식 (IIIaa)로 표시되는 화합물을 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

반응 공정식 (Ie)에 있어서의 일반식 (IIIe)로 표시되는 화합물 또는 반응 공정식 (Im)에 있어서의 일반식 (IIIm)으로 표시되는 화합물에 있어서, m이 1인 화합물은, 상기 반응 공정식 (Iaa)에 있어서의 일반식 (IIIaa)로 표시된 화합물을 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용하여, 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

반응 공정식 (Ig)에 있어서의 일반식 (IIIg)로 표시되는 화합물 또는 반응 공정식 (Ij)에 있어서의 일반식 (IIIj)로 표시되는 화합물에 있어서, m이 1인 화합물은, 상기 반응 공정식 (Iaa)에 있어서의 일반식 (IIIaa)로 표시되는 화합물을 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용하여, 카르복실산을 환원하여 1급 알코올 유도체로 한 후, 상기 알코올 유도체를 할로겐 유도체, 토실레이트 유도체, 또는 메실레이트 유도체로 변환함으로써 제조할 수 있다.

반응 공정식 (Ih)에 있어서의 일반식 (IIIh)로 표시되는 화합물에 있어서, m이 1인 화합물은, 상기 반응 공정식 (Iaa)에 있어서의 일반식 (IIIaa)로 표시되는 화합물을 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」 또는 「테트라헤드론·레터(Tetrahedron Letter), 제28권, 4489-4492 페이지, 1987년」에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

반응 공정식 (Ik)에 있어서의 일반식 (IIIk)로 표시되는 화합물에 있어서, m이 1인 화합물은, 상기 반응 공정식 (Iaa)에 있어서의 일반식 (IIIaa)로 표시되는 화합물을 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」 또는 「테트라헤드론·레터(Tetrahedron Letter), 제28권, 4489-4492 페이지, 1987년」에 기재된 방법을 이용하여, 2급 알코올 유도체로 한 후, 상기 알코올 유도체를 티올 유도체로 변환함으로써 제조할 수 있다.

반응 공정식 중, 출발 원료로서 이용하는 일반식 (IIIa), 일반식 (IIIb), 일반식 (IIIc), 일반식 (IIId), 일반식 (IIIe), 일반식 (IIIf), 일반식 (IIIg), 일반식 (IIIh), 일반식 (IIIj), 일반식 (IIIk), 또는 일반식 (IIIm)으로 표시되는 화합물에 있어서, m이 1이며, q가 1∼3의 정수인 화합물, 또는 m이 2∼4의 정수이고, q가 1∼6의 정수인 화합물은, 공지이거나, 혹은 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

반응 공정식 중, 출발 원료로서 이용하는 일반식 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIj), (IIk), (IIm), 및 (Vaa)로 표시되는 화합물은 공지이거나, 혹은 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.

또한, 아미노기, 카르복실기, 또는 수산기를 갖는 본 발명에 이용되는 화합물은, 필요에 따라, 이들 기에 대하여 범용되는 보호기, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 보호기로 보호된 화합물을 이용하여, 상기 반응 공정식 (Ia) 혹은 (Ib)에 기재된 아미드화 반응, 상기 반응 공정식 (Ic) 혹은 (Id)에 기재된 술폰아미드화 반응, 상기 반응 공정식 (Ie) 혹은 (If)에 기재된 환원적 아미노화 반응, 상기 반응 공정식 (Ig) 혹은 (Ih)에 기재된 에테르화 반응, 상기 반응 공정식 (Ij) 혹은 (Ik)에 기재된 티오에테르화 반응, 또는 상기 반응 공정식 (Im)에 기재된 Heck 반응까지의 반응을 행한 후 또는 적절한 반응 공정 후, 공지된 탈보호 반응, 혹은, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 탈보호 반응을 행하여 제조할 수 있다.

일반식 (I)로 표시되는 화합물 중, 상기에 나타낸 이외의 화합물에 대해서는, 본 명세서 내에 기재된 실시예, 혹은 공지된 방법, 예컨대 문헌「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」에 기재된 방법을 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.

본 발명에 이용되는 화합물 중, 광학 활성을 갖는 화합물은, 광학 활성을 갖는 출발 원료 또는 시약을 이용하여 제조하거나, 라세미체의 제조 중간체를 광학 분할하고, 계속해서 본 발명에 이용되는 화합물로 유도하거나, 혹은 라세미체의 본 발명에 이용되는 화합물을 광학 분할함으로써 제조할 수도 있다.

이 광학 분할의 방법은 공지이며, 예컨대 다른 광학 활성의 화합물과 염·착체 등을 형성하게 하여, 재결정을 행한 후, 목적으로 하는 화합물을 단리하거나, 혹은 직접 키랄 컬럼 등을 이용하여 분리하는 방법 등을 들 수 있다.

본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은, 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 수욕(water bath), 유욕(oil bath), 사욕(sand bath), 또는 마이크로파를 이용하여 행할 수 있다.

본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 적절하게, 고분자 폴리머(예컨대, 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌글리콜 등)에 담지시킨 고상 담지 시약을 이용하여도 좋다.

본 명세서 내의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.

본 발명에 이용되는 화합물은, 통상, 각종 첨가제 또는 용매 등의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화한 후에, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 여기서, 약학적으로 허용되는 담체란, 일반적으로 의약품의 제제에 이용되는 유효 성분 이외의 물질을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 그 제제의 투여량에 있어서 약리 작용을 보이지 않아, 무해하고, 유효 성분의 치료 효과를 방해하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체는, 유효 성분 및 제제의 유용성을 높이고, 제제화를 쉽게 하며, 품질의 안정화를 도모하거나, 또는 사용성을 향상시키는 등의 목적으로 이용할 수도 있다. 구체적으로는, 약사일보사 2016년 간행 「의약품 첨가물 사전 2016」(일본 의약품 첨가제 협회 편집) 등에 기재되어 있는 바와 같은 물질을, 적절하게 목적에 따라 선택하면 된다.

투여에 이용되는 제형으로는, 예컨대 경구 투여용 제제(예: 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액제, 시럽제, 경구 젤리제 등), 구강용 제제(예: 구강용 정제, 구강용 스프레이제, 구강용 반고형제, 함수제(含嗽劑) 등), 주사용 제제(예: 주사제 등), 투석용 제제(예: 투석용제 등), 흡입용 제제(예: 흡입제 등), 안과용 제제(예: 점안제, 안연고제 등), 이과용 제제(예: 점이제 등), 비과용 제제(예: 점비제 등), 직장용 제제(예: 좌제, 직장용 반고형제, 장주제 등), 질용 제제(예: 질정, 질용 좌제 등), 및 피부용 제제(예: 외용 고형제, 외용 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 겔제, 첩부제 등) 등을 들 수 있다.

본 발명에 이용되는 화합물의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng∼1000 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼100 mg의 범위에서 1일 1회∼수회 비경구 투여되거나, 또는 1일 1시간∼24시간의 범위에서 정맥 내에 지속 투여한다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.

[면역 체크 포인트 저해약]

본 발명에 있어서, 면역 체크 포인트 분자는, 억제성 공동 신호(cosignal)를 전달함으로써 면역 억제 기능을 발휘하는 분자를 의미한다. 면역 체크 포인트 분자로는, CTLA-4, PD-1, PD-L1(programmed cell death-ligand 1), PD-L2(programmed cell death-ligand 2), LAG-3(Lymphocyte activation gene 3), TIM3(T cell immunoglobulin and mucin-3), BTLA(Band T lymphocyte attenuator), B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR(adenosine A2a receptor), KIR(killer inhibitory receptor), VISTA(V-domain Ig-containing suppressor of T cell activation), IDO1(Indoleamine 2,3-dioxygenase), 아르기나제 I, TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain), CD115 등이 알려져 있지만(Nature Reviews Cancer, 12, 252-264 페이지, 2012년, Cancer Cell, 27, 450-461 페이지, 2015년을 참조), 정의와 일치하는 작용을 갖는 분자라면 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 조합에서 이용되는 면역 체크 포인트 저해약은, 면역 체크 포인트 분자의 기능을 저해하는 물질이다. 면역 체크 포인트 저해약으로는, 면역 체크 포인트 분자의 기능(시그널)을 억제할 수 있는 물질이라면 특별히 한정되지 않는다.

면역 체크 포인트 저해약으로서 바람직하게는, 인간 면역 체크 포인트 분자의 저해약이며, 더욱 바람직하게는, 인간 면역 체크 포인트 분자에 대한 중화 항체이다.

면역 체크 포인트 저해약으로서, 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, IDO1, 아르기나제 I, TIGIT 및 CD115로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 체크 포인트 분자의 저해약을 들 수 있다. 이하에 면역 체크 포인트 저해약의 예를 들 수 있지만, 면역 체크 포인트 저해약은 이들에 한정되지 않는다.

면역 체크 포인트 저해약으로는, 예컨대 항CTLA-4 항체(예컨대, 이필리무맙(야보이(등록상표)), 트레멜리무맙(Tremelimumab), 항PD-1 항체(예컨대, 인간 항인간 PD-1 모노클로날(중화) 항체(예컨대, 니볼루맙(Nivolumab)(옵디보(등록상표)), REGN-2810), 인간화 항인간 PD-1 모노클로날(중화) 항체(예컨대, 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)(KEYTRUDA(등록상표)), PDR-001, BGB-A317, AMP-514(MEDI0680)), 항PD-L1 항체(예컨대, 아테졸리주맙(Atezolizumab)(RG7446, MPDL3280A), 아벨루맙(Avelumba)(PF-06834635, MSB0010718C), 두발루맙(Durvalumab)(MEDI4736), BMS-936559), 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질(예컨대, AMP-224), 항Tim-3 항체(예컨대, MBG453), 항LAG-3 항체(예컨대, BMS-986016, LAG525), 항KIR 항체(예컨대, 리릴루맙(Lirilumab)) 등이다. 또한, 상기 기지의 항체의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) 또는 가변 영역(VR)을 포함하는 항체도 면역 체크 포인트 저해약의 일 양태이다. 예컨대, 항PD-1 항체의 또 다른 일 양태로는, 예컨대 니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) 또는 가변 영역(VR)을 포함하는 항체를 들 수 있다.

니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) 또는 가변 영역(VR)을 포함하는 항체로는, 예컨대 (1) (a) 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변 영역 CDR1, (b) 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변 영역 CDR2, (c) 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변 영역 CDR3, (d) 서열번호 6의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변 영역 CDR1, (e) 서열번호 7의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변 영역 CDR2 및 (f) 서열번호 8의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함하는 항PD-1 항체 또는 (2) 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 가변 영역 및 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진 경쇄 가변 영역을 포함하는 항PD-1 항체(바람직하게는 (1) 또는 (2)의 단리 인간 모노클로날 IgG4 항체)를 들 수 있다.

본 발명의 조합에서 이용되는 면역 체크 포인트 저해약으로서 바람직하게는, 항CTLA-4 항체, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질이다. 더욱 바람직하게는, 항CTLA-4 항체, 항PD-1 항체, 항PD-L1 항체, 항PD-L2 항체, PD-L1 융합 단백질, PD-L2 융합 단백질이다. 특히 바람직하게는, 항CTLA-4 항체와 항PD-1 항체이다. 항PD-1 항체로서 바람직하게는, 니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역(CDR) 또는 가변 영역(VR)을 포함하는 항체(니볼루맙을 포함함)이며, 더욱 바람직하게는, 니볼루맙이다.

본 발명에서는, 이들 면역 체크 포인트 저해약 중 어느 1종 또는 임의의 복수 종을 본 발명에 이용되는 화합물과 조합하여 이용할 수 있다.

본 발명이 조합에 이용되는 면역 체크 포인트 저해약의 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 최적의 원하는 효과를 가져오도록 조정된다.

예컨대, 항PD-1 항체를 사용하는 경우, 투여량의 일 양태는, 0.1∼20 mg/kg 체중이다. 예컨대, 니볼루맙을 사용하는 경우, 투여량의 일 양태는, 0.3∼10 mg/kg 체중이며, 바람직하게는, 2 mg/kg, 3 mg/kg 또는 6 mg/kg 체중이다.

예컨대, 항CTLA-4 항체를 사용하는 경우, 투여량의 일 양태는, 0.1∼20 mg/kg 체중이다. 바람직하게는, 0.1∼10 mg/kg 체중이며, 보다 바람직하게는, 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중이다.

[독성]

본 발명의 조합의 독성은 낮기 때문에, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.

[의약품에의 적용]

본 발명의 조합은, 암 치료에 유용하다.

보다 구체적으로는, 암으로서, 예컨대 백혈병(예컨대, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병), 악성 림프종(호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(예컨대, 성인 T 세포 백혈병, 여포성 림프종, 미만성 대세포형 B 세포성 림프종), 다발성 골수종, 골수 이형성 증후군, 두경부암, 식도암, 식도선암, 위암, 십이지장암, 대장암, 결장암, 직장암, 간장암(예컨대, 간세포암), 담낭·담관암, 담도암, 췌장암, 갑상선암, 폐암(예컨대, 비소세포 폐암(예컨대, 편평 상피 비소세포 폐암, 비편평 상피 비소세포 폐암), 소세포 폐암), 유암, 난소암(예컨대, 장액성 난소암), 자궁경암, 자궁체암, 자궁내막암, 질암, 외음부암, 신암(예컨대, 신세포암), 신우·요관암, 요로상피암(예컨대, 방광암, 상부요로암), 음경암, 전립선암, 정소 종양(예컨대, 배세포 종양), 골·연부육종, 악성 골종양, 피부암(예컨대, 포도막 악성 흑색종, 악성 흑색종, 메르켈 세포암), 흉선종, 중피종, 교아종, 혈액암, 및 원발불명암 등을 들 수 있다.

이 중, 예컨대 면역 체크 포인트 저해약 또는 EP4 수용체 길항약 단독에 의한 치료 효과가 충분하지 않은 암 환자에 대하여, 본 발명의 조합은, 특히 그 항종양 효과를 최대한으로 발휘하는 것을 기대할 수 있다. 또한, 본 발명의 조합에 의해, 각각의 약제의 용량을 낮추어 투여하는 것도 가능해지고, 부작용의 경감을 기대할 수 있다.

본 발명의 조합은, 일 양태로서, 전이성 암의 치료나 전이의 억제에도 적용 가능하다.

본 발명의 조합은, 일 양태로서, 재발을 억제한다.

본 발명에 있어서, 치료는, 종양 사이즈의 저하, 종양의 성장 억제(지연 또는 정지), 종양의 전이 억제(지연 또는 정지), 재발 억제(방지 또는 지연), 및 암과 관련된 하나 또는 복수의 증상의 완화 중 적어도 하나를 생기게 하는 것을 의미한다.

본 발명의 조합은, 일 양태로서, 호지킨 림프종, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 간세포암, 담도암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 신암, 요로상피암, 중피종, 악성 흑색종, 교아종, 또는 혈액암의 치료에 사용된다.

본 발명의 조합은, 일 양태로서, 호지킨 림프종, 두경부암, 식도암, 위암, 대장암, 간세포암, 담도암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 난소암, 요로상피암, 중피종, 교아종, 또는 혈액암의 치료에 사용된다.

본 발명의 조합은, 일 양태로서, 위암, 대장암, 폐암, 신암, 또는 악성 흑색종의 치료에 사용된다.

본 발명의 조합에 있어서의 병용 투여는, 동일 또는 상이한 제형에 있어서의 화합물의 동시 투여, 혹은 화합물의 개별 투여(예컨대, 순차적 투여)를 포함한다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 조합은, (1) 치료 효과의 보완 및/또는 증강, (2) 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는 (3) 부작용의 경감을 위해, 다른 약물(예컨대, 공지된 항암 치료)과 조합하여 사용되어도 좋다.

따로 정의되지 않는 한, 본 명세서 내에서 사용되는 모든 기술적, 과학적 용어, 및 약어는, 본 발명의 분야에 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

또한, 본 명세서에 있어서, 명시적으로 인용되는 모든 특허문헌 및 비특허문헌 혹은 참고문헌의 내용은, 전부 본 명세서의 일부로서 여기에 인용할 수 있다.

실시예

합성 실시예:

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.

NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는, 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.

본 명세서 내에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 따라 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, ACD/Name(등록상표)을 이용하거나, Chemdraw Ultra(버젼 12.0, Cambridge Soft사 제조)를 이용하거나, 또는 IUPAC 명명법에 따라 명명한 것이다.

참고예 1: 4 - 메틸렌크로만

질소 기류 하에, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(435 g)의 테트라히드로푸란(이하, THF라고 약기함)(1500 mL) 용액에 리튬비스트리메틸실릴아미드의 THF(1.3 mol/ℓ, 931 mL) 용액을 빙냉 하에 적하한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-크로마논(150 g)의 THF(180 mL) 용액을 -5℃에서 적하한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 빙냉 하에 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(75.9 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.59-2.75, 4.18-4.31, 4.89, 5.51, 6.79-6.94, 7.12-7.20, 7.56.

참고예 2: 에틸 ( 2'R,4S )-2,3- 디히드로스피로 [ 크로멘 -4,1'-시클로프로판]-2'-카르보킬레이트

질소 기류 하에, 참고예 1에서 제조한 화합물(75.9 g)의 디클로로메탄(2500 mL) 용액에 디클로로(p-시멘)루테늄(II) 다이머(15.8 g), (S,S)-2,6-비스(4-이소프로필-2-옥사졸린-2-일)피리딘(15.6 g)을 첨가하였다. 디아조아세트산에틸(13% 디클로로메탄 함유, 134 g)의 디클로로메탄(150 mL) 용액을 실온에서 천천히 적하한 후, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(91.2 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.26, 1.54-1.67, 2.07-2.22, 4.05-4.21, 4.27, 6.68, 6.78-6.89, 7.04-7.12.

참고예 3: ( 2'R,4S )-2,3- 디히드로스피로 [ 크로멘 -4,1'-시클로프로판]-2'- 카르복실산

참고예 2에서 제조한 화합물(91.2 g)의 메탄올(400 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(400 mL) 용액에, 수산화리튬 1수화물(29.6 g)의 수용액(160 mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 시트르산 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄으로 재결정함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(55.2 g)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.59-1.67, 1.68-1.76, 2.15, 2.21-2.29, 4.12-4.23, 4.25-4.36, 6.70, 6.80-6.92, 7.06-7.16;

HPLC 유지 시간: 6.9분(CHIRALPAK IC 4.6 mm×250 mm 헥산:아세트산에틸:포름산=97:3:1).

참고예 4: 메틸 ( 2'R,4S )-2,3- 디히드로스피로 [ 크로멘 -4,1'-시클로프로판]-2'-카르보킬레이트

질소 기류 하에, 참고예 3에서 제조한 화합물(40.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라고 약기함)(200 mL) 용액에 탄산칼륨(28.5 g)을 첨가한 후, 요오드메탄(31.9 g)을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 넣고, 헥산-아세트산에틸 혼합 용액으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(40.1 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.57-1.69, 2.09-2.22, 3.71, 4.07-4.17, 4.27, 6.68, 6.78-6.90, 7.04-7.14.

참고예 5: 메틸 ( 2'R,4S )-6- 요오도 -2,3- 디히드로스피로 [ 크로멘 -4,1'-시클로프로판]-2'-카르보킬레이트

질소 기류 하에, 참고예 4에서 제조한 화합물(40.1 g)의 메탄올(320 mL) 용액에 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인(35.6 g), 진한 황산 3방울을 빙냉 하에 첨가한 후, 그 상태에서 1.5시간 동안, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산-아세트산에틸 혼합 용액으로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 수층을 헥산-아세트산에틸 혼합 용액으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(63.8 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.33(헥산:아세트산에틸=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.60, 2.06-2.19, 3.71, 4.09, 4.20-4.31, 6.59, 6.93, 7.36.

참고예 6:(2'R,4S )-6- 요오도 -2,3- 디히드로스피로 [ 크로멘 -4,1'-시클로프로판]-2'-카르복실산

참고예 5에서 제조한 화합물(15.0 g)의 메탄올(60 mL) 및 1,2-디메톡시에탄(60 mL) 용액에, 수산화나트륨 수용액(2 mol/L, 44 mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염산을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(14.4 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.57-1.74, 2.11, 2.16-2.25, 4.10-4.20, 4.23-4.33, 6.59, 6.94, 7.37.

참고예 7: 에틸 4-(4- 포르밀 -2- 니트로페닐 ) 부타노에이트

질소 기류 하에, 아연 분말(99.2 g)의 N,N-디메틸아세트아미드(이하, DMA라고 약기함)(700 mL) 용액에 요오드(26.0 g)를 첨가하고, 10분간 교반하였다. 4-브로모부티르산에틸(200 g)을 적하한 후, 80℃에서 2시간 동안 교반함으로써 아연 시약을 조제하였다. 질소 기류 하에, 3-니트로-4-브로모벤즈알데히드(100 g)의 THF(500 mL) 용액에 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(7.14 g), 아세트산팔라듐(1.96 g)을 첨가한 후, 빙냉 하에서 조제한 아연 시약(500 mL)을 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(91.2 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.61(헥산:아세트산에틸=2:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.27, 1.97-2.09, 2.42, 3.01, 4.15, 7.57, 8.04, 8.38, 10.03.

참고예 8: 에틸 4-(4- 시아노 -2- 니트로페닐 ) 부타노에이트

참고예 7에서 제조한 화합물(92.0 g)의 DMF(350 mL) 용액에 히드록실아민염산염(26.0 g)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화아세틸(30 mL)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(81.0 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.65(헥산:아세트산에틸=2:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.27, 1.92-2.10, 2.37-2.45, 2.91-3.06, 4.15, 7.55, 7.81, 8.21.

참고예 9: 에틸 4-(2-아미노-4- 시아노페닐 ) 부타노에이트

참고예 8에서 제조한 화합물(17.0 g)의 에탄올(80 mL) 용액에, 팔라듐탄소(50% wet, 8.0 g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(12.0 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=2:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.28, 1.79-1.95, 2.38-2.45, 2.50-2.60, 4.09-4.30, 6.89, 6.93-6.98, 7.04-7.10.

참고예 10: 에틸 4-[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6- 요오도 -2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

참고예 6에서 제조한 화합물(14.4 g), 및 참고예 9에서 제조한 화합물(10.0 g)의 DMA(90 mL) 용액에 4-메틸모르폴린(24.0 mL), 4-디메틸아미노피리딘(5.33 g), 프로필포스폰산 무수물 환상 트리머(이하, T3P라 약칭함)(1.7 mol/L, 46.5 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸, 물, 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸 혼합 용액으로 세정함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(19.3 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=2:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.20, 1.61, 1.66-1.79, 1.83, 2.18-2.28, 2.39-2.49, 2.60, 3.66, 3.90, 4.00-4.12, 4.26, 6.58, 7.05, 7.15-7.22, 7.26-7.31, 7.33, 8.72, 9.39.

참고예 11: ( 2'R,4S )-2'-{[5- 시아노 -2-(4- 에톡시 -4- 옥소부틸 )페닐] 카르바모일 }-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-6-카르복실산

참고예 10에서 제조한 화합물(7.40 g)의 DMF(60 mL) 용액에 아세트산나트륨(3.35 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(555 mg)를 첨가하고, 일산화탄소 분위기 하에, 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 잠시 동안 교반한 후, tert-부틸메틸에테르, 물을 첨가하고, 셀라이트(상품명)로 여과하였다. 여과액에 염산 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(6.14 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:아세트산에틸:메탄올=8:4:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.08, 1.65-1.80, 1.83-1.92, 2.25-2.36, 2.37-2.49, 2.55-2.66, 2.71, 3.55, 3.79, 4.12-4.23, 4.37, 6.88, 7.15-7.22, 7.27-7.32, 7.61, 7.83, 8.73, 9.40.

참고예 12: 에틸 4-[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 메틸카르바모일 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

참고예 6에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 11에서 제조한 화합물(60.0 mg)을 이용하고, 참고예 9에서 제조한 화합물 대신에, 메틸아민염산염(87.5 mg)을 이용하여, 참고예 10과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(53.0 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.07, 1.64-1.79, 1.81-1.89, 2.20-2.35, 2.40, 2.60, 2.69, 2.98, 3.44-3.59, 3.68-3.83, 4.07-4.19, 4.27-4.38, 6.05, 6.82, 7.15-7.22, 7.27-7.32, 7.35-7.44, 8.72, 9.37.

실시예 1: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 메틸카르바모일 )-2,3- 디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물(53 mg)을 이용하고, 메탄올 대신에 에탄올을 이용하여, 참고예 6과 동일한 조작을 행함으로써, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(45 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.21-1.30, 1.55, 1.65-1.82, 2.06-2.26, 2.38-2.67, 2.67-2.76, 3.02, 3.57, 4.33, 4.49-4.58, 6.25, 6.81, 7.19, 7.23-7.30, 7.94, 8.87, 9.93.

실시예 2

메틸아민염산염 대신에, 상당하는 아민 화합물을 이용하여, 참고예 12→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 2-1: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(시클로프로필메틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.23-0.31, 0.52-0.63, 0.96-1.14, 1.22-1.30, 1.55, 1.66-1.81, 2.06-2.24, 2.38-2.66, 2.66-2.76, 3.31, 3.57, 4.34, 4.49-4.59, 6.31, 6.83, 7.19, 7.24-7.29, 7.32, 7.95, 8.87, 9.93.

실시예 2- 2: 4 -{4- 시아노 -2-[({( 2'R,4S )-6-[(2- 메톡시에틸 ) 카르바모일 ]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.51(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.26, 1.55, 1.67-1.84, 2.06-2.27, 2.39-2.67, 2.67-2.78, 3.39, 3.51-3.78, 4.33, 4.49-4.59, 6.62, 6.82, 7.19, 7.24-7.29, 7.32, 7.92, 8.86, 9.88.

실시예 2-3: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-메틸-2-프로파닐)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.63(클로로포름:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.37, 1.57, 1.64-1.85, 2.04-2.25, 2.42-2.48, 2.60-2.71, 4.01-4.15, 4.24-4.38, 6.80, 7.34-7.45, 7.52-7.66, 7.88, 9.89, 12.11.

실시예 2-4: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2S)-1-메톡시-2-프로파닐]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.62(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.22, 1.65-1.89, 2.12-2.26, 2.33, 2.62-2.77, 3.30-3.32, 3.37, 3.41, 3.47, 4.21-4.39, 6.82, 7.37-7.51, 7.58, 8.05.

실시예 2-5: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.51(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.61, 1.66-1.87, 2.08-2.25, 2.50, 2.59-2.73, 3.81, 4.06-4.19, 4.28-4.42, 6.90, 7.41, 7.49-7.61, 7.73, 7.88, 7.99, 9.91, 10.19, 12.10.

실시예 2-6: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(3-메톡시-1-아제티디닐)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.54(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.56, 1.67-1.80, 2.04-2.26, 2.45, 2.58-2.72, 3.21, 3.74-3.91, 4.06-4.27, 4.30, 4.37-4.51, 6.83, 7.15, 7.34-7.44, 7.57, 7.88, 9.89, 12.11.

실시예 2-7: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(1,3-옥사졸-2-일메틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.64(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.63, 1.65-1.83, 2.07-2.25, 2.48, 2.58-2.70, 4.03-4.16, 4.27-4.40, 4.47-4.64, 6.87, 7.15, 7.40, 7.48, 7.56, 7.67, 7.87, 8.04, 9.02, 9.90, 12.10.

실시예 2-8: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-옥사졸-2-일카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.40(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.61, 1.66-1.80, 1.86, 2.11-2.25, 2.52, 2.61-2.72, 4.14, 4.38, 6.93, 7.19, 7.42, 7.54-7.65, 7.76, 7.88, 7.96, 9.92, 11.38, 12.10.

실시예 2-9: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.59, 1.67-1.81, 1.92, 2.10-2.25, 2.54, 2.60-2.72, 3.77, 4.12, 4.35, 6.59, 6.89, 7.42, 7.55-7.62, 7.68, 7.77, 7.88, 9.92, 10.75, 12.10.

실시예 2- 10: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 시클로프로필카르바모일 )-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.65(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.49-0.59, 0.65-0.75, 1.58, 1.66-1.82, 2.06-2.26, 2.47, 2.61-2.71, 2.81, 4.09, 4.34, 6.83, 7.36-7.45, 7.54-7.65, 7.88, 8.30, 9.89, 12.09.

실시예 2-11: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(부틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)-4-시아노페닐]부탄산

TLC: Rf 0.79(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.93-1.00, 1.21-1.83, 2.06-2.25, 2.37-2.77, 3.41-3.50, 3.51-3.63, 4.33, 4.54, 6.18, 6.81, 7.15-7.31, 7.94, 8.87, 9.93.

실시예 2-12: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(시클로헥실카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.86(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.10-1.87, 1.94-2.26, 2.38-2.79, 3.50-3.64, 3.85-4.04, 4.33, 4.54, 6.04, 6.81, 7.14-7.31, 7.93, 8.87, 9.93.

실시예 2- 13: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 이소프로필카르바모일 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.74(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.27, 1.34-1.92, 2.01-2.30, 2.38-2.80, 3.50-3.61, 4.18-4.43, 4.54, 6.00, 6.81, 7.15-7.31, 7.94, 8.87, 9.93.

실시예 2- 14: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 시클로펜틸카르바모일 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.83(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.20-1.86, 2.00-2.26, 2.38-2.79, 3.50-3.64, 4.25-4.45, 4.46-4.61, 6.13, 6.81, 7.13-7.31, 7.94, 8.87, 9.93.

실시예 2-15: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소부틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.83(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.84-1.03, 1.21-2.01, 2.06-2.26, 2.37-2.79, 3.20-3.38, 3.51-3.62, 4.34, 4.49-4.59, 6.18-6.32, 6.82, 7.14-7.32, 7.94, 8.87, 9.93.

실시예 2- 16: 4 -{2-[({( 2'R,4S )-6-[(2S)-2- 부타닐카르바모일 ]-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]-4-시아노페닐}부탄산

TLC: Rf 0.84(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.95, 1.18-1.91, 2.05-2.25, 2.39-2.78, 3.50-3.64, 4.03-4.20, 4.33, 4.48-4.60, 5.97, 6.81, 7.13-7.32, 7.94, 8.87, 9.93.

실시예 2-17: 4-{2-[({(2'R,4S)-6-[(2R)-2-부타닐카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]-4-시아노페닐}부탄산

TLC: Rf 0.84(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.98, 1.18-1.32, 1.49-1.86, 2.05-2.25, 2.39-2.81, 3.57, 4.11, 4.33, 4.54, 5.95, 6.81, 7.13-7.33, 7.93, 8.81, 8.86, 9.93.

실시예 2-18: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(벤질카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)-4-시아노페닐]부탄산

TLC: Rf 0.84(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.20-1.86, 2.06-2.26, 2.40-2.79, 3.58, 4.34, 4.48-4.72, 6.47, 6.80, 7.15-7.42, 7.99, 8.87, 9.92.

실시예 2-19: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(3 R)-테트라히드로-3-푸라닐카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.56(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.59, 1.67-1.83, 1.90, 2.07-2.26, 2.46, 2.61-2.71, 3.58, 3.72, 3.82-3.92, 4.10, 4.33, 4.48, 6.85, 7.38-7.48, 7.58, 7.67, 7.88, 8.39, 9.91, 12.11.

실시예 2-20: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.57(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.77-1.85, 1.95-2.26, 2.38-2.77, 3.48-3.77, 3.83-4.04, 4.33, 4.54, 5.97, 6.81, 7.15-7.35, 7.92, 8.87, 9.92.

실시예 2-21: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(시스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.64(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.20-1.31, 1.51-1.86, 2.05-2.24, 2.38-2.79, 3.51-3.62, 3.94-4.09, 4.33, 4.54, 6.16, 6.82, 7.13-7.31, 7.92, 8.87, 9.92.

실시예 2-22: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.17(아세트산에틸:메탄올=9:1, 크로마토렉스 디올 TLC 플레이트(후지 실리시아));

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.19-1.34, 1.59, 1.66-1.84, 2.09-3.16, 3.38, 3.62-3.81, 4.33, 4.52, 6.85, 7.15-7.31, 7.52-7.64, 7.87, 8.80, 9.55.

실시예 2-23: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피리디닐카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.83(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.58, 1.73, 1.88-1.99, 2.10-2.24, 2.60-2.70, 4.06-4.18, 4.30-4.40, 6.90, 7.14, 7.41, 7.57, 7.72, 7.77-7.90, 8.18, 8.38, 9.91, 10.78, 12.09.

실시예 2-24: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-피리디닐메틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.62(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.58, 1.63-1.84, 2.01-2.24, 2.59-2.69, 4.04-4.16, 4.27-4.39, 4.55, 6.87, 7.22-7.33, 7.40, 7.55, 7.66-7.80, 7.87, 8.45-8.55, 9.01, 9.90, 12.09.

실시예 2-25: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[(2R)-1-메톡시-2-프로파닐]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.76(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.12, 1.59, 1.67-1.83, 2.08-2.25, 2.47, 2.61-2.70, 3.23-3.31, 3.40, 4.09, 4.20, 4.33, 6.85, 7.39-7.46, 7.58, 7.65, 7.89, 8.09, 9.90, 12.11.

실시예 2-26: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(3-옥세타닐메틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.56(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.59, 1.66-1.80, 2.09-2.25, 2.46, 2.61-2.71, 3.15, 3.52, 4.10, 4.28-4.39, 4.63, 6.85, 7.37-7.47, 7.57-7.64, 7.89, 8.50, 9.92, 12.10.

실시예 2-27: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(3S)-테트라히드로-3-푸라닐카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.50(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.51-1.63, 1.64-1.97, 2.04-2.28, 2.41-2.47, 2.60-2.70, 3.58, 3.64-3.77, 3.80-3.92, 4.02-4.16, 4.26-4.38, 4.38-4.53, 6.84, 7.36-7.48, 7.58, 7.67, 7.87, 8.37, 9.91, 12.10.

실시예 2-28: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(시클로부틸메틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.63(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.52-1.62, 1.62-1.88, 1.88-2.06, 2.06-2.24, 2.60-2.70, 3.23-3.30, 4.01-4.14, 4.26-4.37, 6.83, 7.36-7.45, 7.59, 7.88, 8.31, 9.91, 12.10.

실시예 2- 29: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(3- 피리다지닐카르바모일 )-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.65(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.59, 1.72, 1.87-1.99, 2.05-2.24, 2.54-2.70, 4.05-4.23, 4.30-4.44, 6.93, 7.41, 7.57, 7.72, 7.76-7.93, 8.38, 9.00, 9.99, 11.45, 12.11.

실시예 2-30: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-메틸-4-피페리디닐)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.21(디클로로메탄:메탄올:28% 암모니아수=4:1:0.1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.49-1.83, 1.90-2.06, 2.06-2.24, 2.65, 2.81, 3.73, 4.02-4.15, 4.26-4.37, 6.83, 7.37-7.46, 7.56, 7.63, 7.90, 8.14, 10.01.

실시예 2-31: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-피라졸-4-일카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.65-1.90, 2.24, 2.35, 2.60-2.80, 4.20-4.42, 6.89, 7.39-7.50, 7.59, 7.70, 7.89, 8.03.

실시예 2-32: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2,2-디플루오로에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.76(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.81, 2.06-2.25, 2.41-2.47, 2.58-2.71, 3.55-3.78, 4.04-4.17, 4.25-4.40, 5.84-6.36, 6.87, 7.41, 7.48, 7.55, 7.67, 7.87, 8.73, 9.91, 12.10.

실시예 2-33: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[(3S)-1-메틸-3-피롤리디닐]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.33(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.50-1.59, 1.62-1.84, 2.06-2.23, 2.37, 2.64, 2.74-2.84, 4.14, 4.24-4.36, 4.45, 6.83, 7.35-7.48, 7.55, 7.63, 7.98, 8.45, 10.09.

실시예 2-34: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-티아졸-2-일카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.68(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.56-1.64, 1.65-1.81, 1.86-1.96, 2.10-2.24, 2.60-2.70, 4.07-4.19, 4.32-4.43, 6.94, 7.26, 7.41, 7.53-7.60, 7.79, 7.82-7.90, 9.92, 12.11, 12.53.

실시예 2-35: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-피리디닐카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.58-1.65, 1.72, 1.83, 2.08-2.24, 2.61-2.70, 4.30-4.43, 6.94, 7.35-7.45, 7.57, 7.79, 7.88, 8.11-8.18, 8.30, 8.90, 9.93, 10.24, 12.09.

실시예 2-36: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피리미디닐카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.63, 1.63-1.80, 1.84-1.95, 2.07-2.24, 2.60-2.70, 4.06-4.19, 4.29-4.43, 6.90, 7.24, 7.41, 7.57, 7.64, 7.75, 7.86, 8.72, 9.91, 10.94, 12.08.

실시예 2-37: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,2-옥사졸-3-일카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.65(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.36-1.50, 1.62, 1.86-2.15, 2.53-2.68, 2.68-2.89, 4.19-4.37, 6.85, 6.91, 7.31-7.41, 7.41-7.49, 7.62, 7.79, 8.36, 8.75, 11.61, 12.62.

실시예 2- 38: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 시클로부틸카르바모일 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.72(아세트산에틸);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.62-1.90, 2.02-2.44, 2.59-2.80, 4.19-4.30, 4.33, 4.49, 6.82, 7.37-7.51, 7.58, 8.04.

실시예 2-39: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-{[1-(2-메틸-2-프로파닐)-1H-피라졸-4-일]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.64(아세트산에틸);

¹H-NMR(CD₃OD):δ 1.59, 1.67-1.92, 2.16-2.29, 2.30-2.41, 2.62-2.78, 4.21-4.32, 4.33-4.46, 6.88, 7.37-7.51, 7.58, 7.65-7.74, 8.03, 8.11.

실시예 2-40: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.62(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.44-1.86, 2.02-2.24, 2.59-2.70, 3.35-3.44, 3.80-4.15, 4.25-4.37, 6.84, 7.37-7.46, 7.57, 7.64, 7.87, 8.13, 9.90, 12.09.

실시예 2-41: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,2-옥사졸-5-일카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.71(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.56-1.66, 1.73, 1.87, 2.06-2.25, 2.60-2.70, 4.06-4.19, 4.31-4.44, 6.39, 6.94, 7.41, 7.57, 7.67, 7.81, 7.87, 8.50, 9.92, 11.90, 12.09.

실시예 2-42: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(4-피리디닐카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=4:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.57-1.66, 1.73, 1.83, 2.09-2.24, 2.60-2.70, 4.08-4.21, 4.31-4.42, 6.95, 7.41, 7.52-7.61, 7.74-7.91, 8.42-8.52, 9.91, 10.38, 12.09.

실시예 2-43: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.55-1.65, 1.66-1.90, 2.06-2.29, 2.50, 2.60-2.74, 3.66, 4.06-4.22, 4.30-4.46, 6.17, 6.93, 7.35-7.45, 7.52-7.61, 7.77, 7.88, 9.91, 10.15, 12.10.

실시예 2- 44: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 프로필카르바모일 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.75(아세트산에틸);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.88, 1.45-1.63, 1.68-1.82, 2.07-2.25, 2.45, 2.61-2.72, 3.15-3.26, 4.10, 4.32, 6.85, 7.39-7.46, 7.57-7.63, 7.88, 8.32, 9.90, 12.11.

실시예 2-45: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-에톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.51(아세트산에틸);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.11, 1.59, 1.67-1.83, 2.07-2.26, 2.47, 2.61-2.71, 3.35-3.52, 4.10, 4.33, 6.85, 7.38-7.48, 7.57-7.64, 7.88, 8.42, 9.90, 12.09.

실시예 2- 46: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 에틸카르바모일 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.59(아세트산에틸);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.10, 1.58, 1.65-1.80, 2.07-2.24, 2.45, 2.58-2.69, 3.19-3.33, 4.09, 4.32, 6.84, 7.37-7.45, 7.57, 7.62, 7.88, 8.33, 9.89, 12.09.

실시예 2-47: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-메톡시-2-메틸-2-프로파닐)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.72(헥산:아세트산에틸=1:3);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.33, 1.57, 1.67-1.86, 2.08-2.25, 2.47, 2.62-2.71, 3.27, 3.53, 4.09, 4.32, 6.82, 7.35-7.45, 7.48, 7.57-7.62, 7.88, 9.89, 12.10.

참고예 13: 에틸 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

참고예 11에서 제조한 화합물(50 mg) 및 아세틸히드라진(16 mg)의 디클로로메탄(0.5 mL) 용액에, 트리에틸아민(60 μL)과 T3P(1.7 mol/L 아세트산에틸 용액, 95 μL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써 얻은 화합물의 THF(5 mL) 용액에, 버제스 시약(Burgess Reagent: 메틸 N-(트리에틸암모니오술포닐)카르바메이트)(117 mg)을 실온에서 첨가하였다. 마이크로파 반응 장치(바이오타지사 제조)를 이용하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(22 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.53(헥산:아세트산에틸=1:3);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.94, 1.65-1.83, 1.89, 2.26-2.34, 2.35-2.44, 2.56-2.63, 2.66-2.76, 3.12-3.28, 3.36-3.55, 3.58-3.74, 4.07-4.23, 4.30-4.41, 6.92, 7.18, 7.28, 7.54, 7.70, 8.72, 9.39.

실시예 3: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 13에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.93(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.27, 1.54, 1.70-1.91, 2.17, 2.32, 2.45-2.90, 3.64, 4.35-4.48, 4.56-4.66, 6.92, 7.20, 7.28, 7.58, 8.15, 8.92, 9.91, 12.68.

실시예 4

아세틸히드라진 대신에, 상당하는 히드라진 화합물을 이용하여, 참고예 13→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 4-1: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.64(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.14-1.32, 1.78, 2.07-2.41, 2.43-2.91, 3.63, 4.33-4.49, 4.61, 6.86-6.96, 7.16-7.32, 7.54, 8.13, 8.92, 9.91.

실시예 4-2: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(2-메틸-2-프로파닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.83(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.19-1.32, 1.44-1.52, 1.64-1.87, 2.10-2.40, 2.44-2.90, 3.64, 4.35-4.49, 4.56-4.67, 6.93, 7.16-7.35, 7.60, 8.15, 8.92, 9.92.

실시예 4-3: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.32, 1.60, 1.66-1.82, 2.10-2.24, 2.60-2.70, 2.92, 4.09-4.21, 4.31-4.42, 6.99, 7.41, 7.46, 7.57, 7.71, 7.88, 9.91, 12.08.

참고예 14: 에틸 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

참고예 11에서 제조한 화합물(80 mg) 및 아세트아미드옥심(32 mg)의 아세트산에틸(0.5 mL) 용액에, 트리에틸아민(0.144 mL)과 T3P(1.7 mol/L 아세트산에틸 용액, 0.380 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일간 가열 환류한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(49 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.55(헥산:아세트산에틸=1:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.92, 1.64-1.83, 1.86-1.95, 2.22-2.35, 2.36-2.44, 2.45, 2.54-2.65, 2.72, 3.39-3.54, 3.59-3.73, 4.10-4.23, 4.32-4.44, 6.94, 7.20, 7.28, 7.59, 7.84, 8.74, 9.39.

실시예 5: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 14에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.74(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.55-1.64, 1.67-1.83, 2.11-2.29, 2.39, 2.51-2.60, 2.61-2.73, 4.11-4.25, 4.31-4.44, 7.02, 7.41, 7.52-7.62, 7.83, 7.88, 9.90, 12.10.

참고예 15: 에틸 4-[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(4- 플루오로페닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

참고예 10에서 제조한 화합물(70 mg)의 1,2-디메톡시에탄(0.4 mL) 용액에, 실온에서 탄산세슘(84 mg), 4-플루오로페닐보론산(36 mg), 및 정제수(0.4 mL)를 첨가하여 아르곤 치환하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(5 mg)를 첨가하고, 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(54 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.48(헥산:아세트산에틸=2:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.83, 1.64-1.79, 1.82-1.93, 2.29, 2.33-2.43, 2.48-2.74, 3.30, 3.49, 4.06-4.19, 4.26-4.38, 6.84-6.91, 6.97, 7.04-7.15, 7.15-7.22, 7.22-7.32, 7.39-7.51, 8.73, 9.30.

실시예 6: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(4- 플루오로페닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 15에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.58(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.50-1.60, 1.72, 1.87, 2.06-2.24, 2.60-2.69, 4.03-4.15, 4.24-4.35, 6.87, 7.11, 7.19-7.29, 7.32-7.44, 7.56, 7.61-7.70, 7.87, 9.88, 12.09.

실시예 7

4-플루오로페닐보론산 대신에, 상당하는 보론산 화합물 또는 복소환을 이용하여, 참고예 15→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 7-1: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-페닐-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1)

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.58-1.81, 2.14-2.27, 2.36-2.46, 2.49-2.71, 2.78, 4.22-4.37, 6.92, 7.15, 7.16-7.22, 7.26-7.51, 7.52-7.61, 8.69, 8.95.

실시예 7- 2: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(4- 피리디닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.36(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.52-1.63, 1.64-1.79, 1.87-1.99, 2.08-2.30, 2.43-2.73, 3.99-4.20, 4.25-4.41, 6.93, 7.31, 7.40, 7.56, 7.66-7.71, 7.87, 8.51-8.62, 9.88, 11.90-12.18.

실시예 7- 3: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(3- 피리디닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.36(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.56, 1.65-1.77, 1.88-2.00, 2.06-2.30, 2.34-2.75, 4.03-4.19, 4.25-4.39, 6.92, 7.22, 7.37-7.51, 7.57, 7.87, 7.99-8.09, 8.48-8.53, 8.87, 9.87.

실시예 7- 4: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(1H- 피라졸 -1-일)-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.23-1.34, 1.62, 1.66-1.83, 2.05-2.23, 2.40-2.59, 2.61-2.82, 3.37-3.47, 4.22-4.35, 4.44-4.52, 6.49, 6.88, 7.11, 7.20, 7.28, 7.41, 7.71, 8.86, 9.95.

실시예 7- 5: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(1H- 피라졸 -5-일)-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.35(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.51-1.62, 1.63-1.86, 2.04-2.33, 2.34-2.75, 3.98-4.14, 4.23-4.35, 6.65, 6.82, 7.29, 7.40, 7.48-7.60, 7.63, 7.87, 9.91, 12.47.

실시예 7- 6: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(4- 피리다지닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.62, 1.63-1.80, 1.95-2.06, 2.09-2.33, 2.34-2.78, 4.01-4.22, 4.28-4.42, 6.97, 7.42, 7.47, 7.57, 7.71, 7.87, 7.94-8.04, 9.20, 9.60, 9.87, 12.1.

실시예 7-7: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.25(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.44-1.88, 2.22-2.33, 2.48, 2.58-2.76, 3.70, 4.16-4.36, 6.81-6.95, 7.11-7.34, 7.39, 7.56, 8.73, 9.16.

실시예 7-8: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-피리미디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.57, 1.65-1.79, 1.92-2.03, 2.06-2.35, 2.36-2.77, 4.01-4.17, 4.27-4.40, 6.94, 7.33, 7.40, 7.50-7.61, 7.87, 9.12, 9.86, 12.08.

실시예 7- 9: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(2- 티에닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.51-1.61, 1.65-1.78, 1.79-1.88, 2.05-2.31, 2.40-2.76, 3.98-4.14, 4.23-4.36, 6.83, 7.04-7.16, 7.30-7.49, 7.57, 7.86, 9.90, 12.08.

실시예 7- 10: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(2-옥소-1- 피롤리디닐 )-2,3- 디히 드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.50-1.59, 1.60-1.80, 1.93-2.12, 2.19, 2.31-2.51, 2.54-2.78, 3.78, 3.93-4.09, 4.19-4.31, 6.78, 7.09, 7.29, 7.40, 7.56, 7.85, 9.91, 12.08.

실시예 7-11: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-티아졸-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.53(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.20-1.30, 1.58, 1.73-1.90, 2.26-2.37, 2.52, 2.64-2.82, 4.19-4.41, 6.81-6.97, 7.13-7.35, 7.77, 8.60, 8.69, 9.25.

실시예 7-12: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.59-1.70, 1.76-1.84, 2.31, 2.43-2.53, 2.60-2.80, 4.15-4.44, 6.72, 6.89, 6.97, 7.09-7.36, 7.68, 7.89, 8.43, 8.70, 9.15.

실시예 7- 13: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(6- 메톡시 -3- 피리디닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.56(아세트산에틸);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.65-1.93, 2.14-2.29, 2.33, 2.58, 2.67-2.78, 3.92, 4.21, 4.32, 6.80-6.91, 7.06, 7.30, 7.42, 7.48, 7.84-7.95, 8.31.

실시예 7-14: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(1H-피라졸-1-일)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.60(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.57, 1.63-1.79, 1.89-2.01, 2.08-2.25, 2.50-2.56, 2.60-2.72, 4.03-4.18, 4.27-4.40, 6.59, 6.93, 7.27, 7.40, 7.47-7.60, 7.80-7.91, 7.96, 8.27, 8.63, 8.76, 9.88, 12.10.

실시예 7-15: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.58(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.51-1.62, 1.63-1.80, 1.84-1.95, 2.06-2.25, 2.51-2.57, 2.60-2.75, 3.18, 4.02-4.17, 4.23-4.39, 6.88, 7.01-7.21, 7.35-7.47, 7.55, 7.87, 8.10-8.29, 9.92, 12.10.

실시예 7- 16: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(6- 메틸 -3- 피리디닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.63(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.46-1.56, 1.56-1.79, 2.03, 2.16, 2.66, 4.15, 4.22-4.33, 6.86, 7.20, 7.27, 7.33-7.44, 7.44-7.52, 8.08-8.21, 8.70, 11.11.

실시예 7-17: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(6-플루오로-3-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.59(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.52-1.60, 1.65-1.79, 1.93, 2.07-2.23, 2.60-2.70, 4.03-4.15, 4.27-4.37, 6.90, 7.19-7.27, 7.40, 7.45, 7.56, 7.87, 8.25, 8.51, 9.87, 12.09.

실시예 7-18: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(메틸술포닐)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.57(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.58, 1.72, 1.92-2.01, 2.09-2.24, 2.60-2.70, 4.06-4.17, 4.30-4.40, 6.96, 7.33-7.45, 7.58, 7.88, 8.06, 8.41, 9.09, 9.90, 12.10.

실시예 7-19: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.55(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.51-1.61, 1.65-1.80, 1.91, 2.09-2.24, 2.60-2.70, 4.09, 4.25-4.36, 6.47, 6.89, 7.18, 7.38-7.45, 7.45-7.50, 7.56, 7.88, 8.17, 8.47, 9.94, 11.65, 12.06.

실시예 7-20: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.65(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.48-1.58, 1.65-1.79, 1.88, 2.06-2.14, 2.19, 2.59-2.70, 3.03, 3.40-3.47, 3.99-4.11, 4.19-4.33, 6.81, 7.03, 7.23, 7.29, 7.40, 7.56, 7.86, 7.95, 9.87, 12.08.

실시예 7-21: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[6-(메틸아미노)-3-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.52-1.61, 1.72, 1.84-1.94, 2.06-2.23, 2.60-2.70, 2.94, 4.02-4.13, 4.25-4.36, 6.88, 6.99, 7.14, 7.34-7.43, 7.56, 7.86, 8.09-8.21, 9.91, 12.13, 13.60.

실시예 7-22: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[3-(2-히드록시-2-프로파닐)페닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.56(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.46, 1.54-1.62, 1.72, 1.79-1.88, 2.07-2.24, 2.60-2.70, 4.02-4.15, 4.25-4.36, 5.05, 6.88, 7.09, 7.29-7.46, 7.57, 7.66, 7.87, 9.90, 12.09.

실시예 7-23: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-옥소-1-아제티디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=20:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.54-1.79, 2.02-2.11, 2.19, 2.39-2.68, 3.01-3.05, 3.55-3.61, 3.95-4.03, 4.20-4.29, 6.77-6.81, 7.16, 7.41, 7.56, 7.85, 9.90, 12.10.

실시예 7-24: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=20:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.54-1.79, 2.05-2.24, 2.39-2.68, 3.96-4.06, 4.23-4.31, 4.36-4.45, 6.81, 7.01, 7.27, 7.41, 7.56, 7.86, 9.92, 12.10.

실시예 7-25: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[(4 R)-4-히드록시-2-옥소-1-피롤리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=20:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.80, 2.06-2.13, 2.19, 2.37-2.81, 3.47-3.55, 4.00-4.08, 4.20-4.39, 5.29-5.37, 6.78, 7.14, 7.25, 7.40, 7.55, 7.87, 9.91, 12.10.

실시예 7-26: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[4-(메틸술포닐)페닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.58, 1.72, 1.92, 2.08-2.24, 2.60-2.70, 3.23, 4.05-4.17, 4.27-4.39, 6.93, 7.25, 7.41, 7.50, 7.57, 7.84-7.99, 9.88, 12.09.

실시예 7-27: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(4-시아노페닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.58(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.56, 1.72, 1.93, 2.08-2.24, 2.59-2.69, 4.04-4.16, 4.27-4.38, 6.92, 7.25, 7.40, 7.51, 7.56, 7.87, 9.86, 12.08.

실시예 7-28: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.51-1.61, 1.64-1.88, 2.08-2.28, 2.39-2.46, 2.58-2.71, 3.82, 4.05-4.17, 4.27-4.39, 6.32, 6.90, 7.00, 7.25, 7.37-7.45, 7.55, 7.86, 9.89, 12.10.

참고예 16: 에틸 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부타노에이트

4-플루오로페닐보론산 대신에, 1-(2-테트라히드로피라닐)-1H-피라졸-4-보론산 피나콜에스테르를 이용하여, 참고예 15와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=1:2);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.86, 1.64-1.79, 1.82-1.90, 2.02-2.16, 2.21-2.29, 2.34-2.43, 2.52-2.72, 3.28-3.42, 3.45-3.60, 3.65-3.80, 4.03-4.16, 4.25-4.40, 5.35-5.45, 6.81, 6.90, 7.13-7.23, 7.28, 7.71, 7.76, 8.74, 9.36.

실시예 8: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(1H- 피라졸 -4-일)-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 16에서 제조한 화합물(30 mg)의 1,4-디옥산(1 mL) 용액에, 염산-1,4-디옥산(4 mol/L, 0.1 mL) 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후, 실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.40(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.55, 1.64-1.79, 1.81-1.92, 2.04-2.27, 2.35-2.47, 2.52-2.74, 4.02, 4.27, 6.76, 7.09, 7.32, 7.40, 7.56, 7.85, 7.99, 9.89.

참고예 17: 에틸 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

아르곤 치환 하에, 참고예 10에서 제조한 화합물(4.00 g)의 디메틸술폭시드(40 mL) 용액에, 아세트산칼륨(1.44 g), 비스(피나콜레이트)디보론(2.43 g), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(300 mg)를 첨가하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.54 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.37(헥산:아세트산에틸=2:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.01, 1.20-1.29, 1.31, 1.63-1.77, 1.84, 2.18-2.27, 2.33-2.42, 2.53-2.60, 3.20-3.34, 3.45-3.60, 4.00-4.10, 4.25-4.37, 6.78, 7.18, 7.28, 7.52, 8.68, 9.37.

실시예 9: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(2- 피리디닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

아르곤 치환 하에, 참고예 17에서 제조한 화합물(100 mg)의 1,2-디메톡시에탄(0.3 mL) 용액, 수용액(0.3 mL), 2-브로모피리딘(36 μL), 탄산세슘(120 mg), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(7.5 mg)를 첨가하고, 95℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써 얻은 에틸 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트를 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.44(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.54-1.66, 1.68-1.88, 2.07-2.29, 2.54-2.76, 4.04-4.17, 4.26-4.38, 6.89, 7.23-7.33, 7.40, 7.52-7.64, 7.77-7.99, 8.61, 9.90, 12.10.

실시예 10

2-브로모피리딘 대신에, 상당하는 할로겐 함유 복소환을 이용하여, 실시예 9와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 10-1: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피리미디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.54-1.83, 2.07-2.28, 2.35-2.77, 4.05-4.22, 4.26-4.42, 6.93, 7.29-7.45, 7.56, 7.88, 7.94, 8.15, 8.84, 9.93, 12.10.

실시예 10- 2: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(1,3-티아졸-2-일)-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

[화 92]

TLC: Rf 0.81(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.19-1.32, 1.34-1.85, 2.10-2.25, 2.40-2.79, 3.61, 4.35, 4.48-4.62, 6.88, 7.15-7.30, 7.35, 7.38-7.47, 7.68-7.77, 7.85, 8.88, 10.00.

실시예 10- 3: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(1,3- 옥사졸 -2-일)-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.81(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.18-1.29, 1.53, 1.68-1.86, 2.09-2.33, 2.43-2.87, 3.60, 4.39, 4.52-4.64, 6.90, 7.15, 7.17, 7.28, 7.67, 7.72, 8.05, 8.92, 9.95.

실시예 10-4: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.58(아세트산에틸:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.21-1.32, 1.56, 1.69-1.86, 2.14-2.31, 2.44-2.88, 3.64, 4.15-4.20, 4.34, 4.53, 6.86, 7.13-7.31, 7.63, 7.68, 7.79, 8.92, 10.01.

실시예 10- 5: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-(3- 피리다지닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.17-1.31, 1.61, 1.66-1.90, 2.11-2.32, 2.36-2.82, 3.48-3.71, 4.35, 4.54, 6.98, 7.21, 7.28, 7.36, 7.66, 7.83, 7.80-7.83, 8.87, 9.15, 10.07.

실시예 10-6: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(2-피라지닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.25, 1.61, 1.68-1.88, 2.08-2.29, 2.40-2.87, 3.49, 4.25-4.41, 4.52, 6.97, 7.21, 7.29, 7.46, 7.61, 8.45, 8.62, 8.85, 8.97, 9.93.

실시예 10-7: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(메틸술포닐)-2-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.48(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.61, 1.73, 1.80-1.92, 2.07-2.28, 2.38-2.75, 3.34, 4.06-4.20, 4.26-4.44, 6.96, 7.41, 7.57, 7.71, 7.88, 7.97, 8.18-8.36, 9.06, 9.91, 12.08.

실시예 10-8: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-6-[5-(히드록시메틸)-2-피리디닐]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.51-1.62, 1.63-1.87, 2.07-2.30, 2.53-2.75, 4.03-4.19, 4.25-4.39, 4.54, 5.29, 6.88, 7.40, 7.52-7.64, 7.70-7.94, 8.53, 9.92, 12.07.

실시예 10-9: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-플루오로-2-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.64(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.64, 1.65-1.88, 2.06-2.32, 2.40-2.80, 4.00-4.19, 4.24-4.40, 6.89, 7.40, 7.51-7.65, 7.71-7.84, 7.88, 8.00-8.05, 8.60, 9.92, 12.08.

실시예 10-10: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(6-메톡시-2-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.64, 1.66-1.79, 1.79-1.91, 2.03-2.30, 2.40-2.79, 3.94, 4.02-4.16, 4.26-4.40, 6.70, 6.89, 7.40, 7.48-7.62, 7.73, 7.80-7.89, 9.89, 12.07.

실시예 10-11: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-메톡시-2-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.70(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.16-1.30, 1.57, 1.70-1.83, 2.04-2.27, 2.52, 2.59-2.73, 2.74-2.92, 3.54, 3.92, 4.30, 4.48, 6.89, 7.19, 7.24-7.31, 7.38, 7.49, 7.52, 8.18, 8.83, 10.06.

실시예 10-12: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.69(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.19-1.31, 1.56, 1.70-1.88, 2.12-2.32, 2.42-2.84, 3.54, 4.37, 4.56, 6.92, 7.16-7.31, 7.71-7.82, 8.91, 9.84.

실시예 11: 4-(4-시아노-2-{[(2'R,4S)-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐]아미노}페닐)부탄산

참고예 9에서 제조한 화합물과 참고예 3에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 10→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.62(클로로포름:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CD₃OD):δ 1.66, 1.77-1.91, 2.08-2.28, 2.34, 2.48, 2.71, 4.16, 4.28, 6.74, 6.82-6.91, 7.06, 7.42, 7.48, 7.91.

참고예 18: (2'R,4S)-2'-{[2-(4-에톡시-4-옥소부틸)-5-플루오로페닐]카르바모일}-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-6-카르복실산

3-니트로-4-브로모벤즈알데히드 대신에, 5-플루오로-2-요오도니트로벤젠을 이용하여, 참고예 7→참고예 9→참고예 10→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.12, 1.52-1.77, 2.12, 2.26, 2.51-2.62, 3.87-4.02, 4.12, 4.34, 6.86, 6.92, 7.20, 7.41, 7.47, 7.68, 9.68, 12.68.

실시예 12

참고예 11에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 18에서 제조한 화합물을 이용하고, 메틸아민염산염 또는 상당하는 아민 화합물을 이용하여, 참고예 12→실시예 1과 동일하게 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 12-1: 4-[4-플루오로-2-({[(2'R,4S)-6-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.69(아세트산에틸:메탄올=19:1); ¹H-NMR(CD₃OD):δ 1.62-1.87, 2.12-2.28, 2.32, 2.56-2.78, 2.90, 4.23, 4.34, 6.76-6.89, 7.20, 7.38-7.51, 7.54.

실시예 12-2: 4-{4-플루오로-2-[({(2'R,4S)-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.67(아세트산에틸:메탄올=19:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.51-1.79, 2.06-2.22, 2.41-2.61, 3.25, 3.36-3.46, 4.07, 4.31, 6.83, 6.95, 7.19, 7.33, 7.43, 7.63, 8.42, 9.74, 12.06.

실시예 12-3: 4-{4-플루오로-2-[({(2'R,4S)-6-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.64(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.66-1.86, 2.12-2.37, 2.57-2.70, 3.88, 4.25, 4.37, 6.81-6.92, 7.21, 7.45, 7.58, 7.63, 7.68, 8.00.

참고예 19: 에틸 4-(2-{[(1R,2R)-6'-(벤질옥시)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르보닐]아미노}-4-시아노페닐)부타노에이트

4-크로마논 대신에, 6-(벤질옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 10과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.25, 1.38-1.45, 1.68-1.81, 1.82-1.87, 2.32-2.46, 2.57-2.67, 2.86-3.08, 3.82-3.92, 3.97-4.07, 5.00, 6.46, 6.77, 7.12, 7.17, 7.25-7.31, 7.32-7.43, 8.78, 9.15.

실시예 13: 4-[2-({[(1R,2R)-6'-(벤질옥시)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)-4-시아노페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 19에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.53(디클로로메탄:메탄올=10:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.36-1.43, 1.66-1.77, 1.79-1.85, 2.31, 2.42-2.73, 2.84-3.09, 5.05, 6.49, 6.81, 7.13-7.21, 7.24-7.30, 7.32-7.47, 8.72, 8.92.

실시예 14: 4-[4-시아노-2-({[(1R,2R)-6'-히드록시-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

실시예 13에서 제조한 화합물(40 mg)의 아세트산에틸(3 mL) 및 1,4-디옥산(1 mL) 용액에 10% 팔라듐/탄소(12 mg)를 첨가하여, 수소로 치환하고, 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(32 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=10:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.36-1.43, 1.65-1.85, 2.32, 2.47-2.55, 2.58-2.76, 2.83-3.08, 6.37, 6.62, 7.06, 7.22, 7.25-7.37, 8.74, 8.92.

참고예 20 : 에틸 4-(4-시아노-2-{[(1R,2R)-6'-히드록시-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르보닐]아미노}페닐)부타노에이트

실시예 13에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 19에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 14와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.24, 1.38-1.43, 1.70-1.87, 2.31-2.49, 2.58-2.67, 2.85-3.07, 3.89-4.01, 4.04-4.16, 4.49, 6.31, 6.58, 7.04, 7.17, 7.26-7.31, 8.78, 9.18.

참고예 21: 에틸 4-[4-시아노-2-({(1R,2R)-6'-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

질소 기류 하에, 참고예 20에서 제조한 화합물(30 mg) 및 (1-메틸피라졸-4-일)메탄올(9.6 mg)의 톨루엔(0.2 mL) 용액에 시아노메틸렌트리부틸포스포란(0.06 mL)을 적하하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(7 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.26, 1.39-1.42, 1.68-1.85, 2.28-2.51, 2.55-2.65, 2.83-3.05, 3.87-4.01, 4.04-4.18, 4.89, 6.40, 6.72-6.79, 7.06-7.38, 7.41, 7.51, 8.77, 9.13.

실시예 15: 4-{4-시아노-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메톡시]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 21에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.26(디클로로메탄:메탄올=20:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.45-1.57, 1.66-1.79, 2.13-2.25, 2.26-2.75, 2.84-2.92, 3.81, 4.90, 6.51, 6.77, 7.09, 7.39, 7.47, 7.55, 7.77, 7.96.

참고예 22: 에틸 4-[4-시아노-2-({(1R,2R)-6'-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

참고예 20에서 제조한 화합물(50 mg)의 DMF(0.5 mL) 용액에, 탄산칼륨(33 mg)과 테트라부틸암모늄요오다이드(4.4 mg), 계속해서 2-클로로-N-메틸아세트아미드(25.7 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 20% 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(51 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=4:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.19, 1.39-1.44, 1.68-1.84, 1.86-1.89, 2.27-2.70, 2.84-3.08, 3.79-3.93, 3.95-4.06, 4.07, 4.44, 6.38, 6.55, 6.70, 7.13-7.20, 7.26-7.30, 8.75, 9.07.

실시예 16: 4-{4-시아노-2-[({(1R,2R)-6'-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 22에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.59(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.44-1.51, 1.56, 2.07-2.34, 2.66, 2.87, 6.54, 6.76, 7.12, 7.41, 7.56, 7.92, 8.01, 9.75, 12.12.

실시예 17: 4-{4-시아노-2-[({(1R,2R)-6'-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

2-클로로-N-메틸아세트아미드 대신에, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 이용하여, 참고예 22→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.54(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.47-1.58, 1.71, 2.08-2.32, 2.33-2.70, 2.82-2.91, 3.00, 4.74, 6.49, 6.70, 7.10, 7.41, 7.57, 7.91, 9.79, 12.16.

참고예 23: 에틸 4-[4-시아노-2-({(1R,2R)-6'-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르보닐}아미노)페닐]부타노에이트

질소 분위기 하에, 참고예 20에서 제조한 화합물(100 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에, 트리에틸아민(0.1 mL) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드(128 mg)를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로, 반응액에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드(128 mg)를 첨가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(130 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.22-1.29, 1.39-1.44, 1.70-1.83, 1.86-1.91, 2.34-2.51, 2.60-2.67, 2.95-3.14, 3.90-4.02, 4.05-4.16, 6.67, 7.03, 7.19, 7.21-7.31, 8.78, 9.19.

참고예 24: ( 1R,2R )-2-{[5- 시아노 -2-(4- 에톡시 -4- 옥소부틸 )페닐] 카르바모일 }-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-6'-카르복실산

참고예 23에서 제조한 화합물(120 mg)을 DMSO(3 mL)에 용해하고, 감압 하에서 초음파에 의해 탈기하였다. 반응액에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp)(18 mg), 아세트산팔라듐(II)(10 mg), 염화리튬(92 mg), 포름산나트륨(148 mg), 디이소프로필에틸아민(0.34 mL) 및 무수 아세트산(0.19 mL)을 첨가하고, 일산화탄소로 치환하여 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1 N의 염산 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.18, 1.44-1.51, 1.64-1.79, 1.85-1.90, 2.35-2.48, 2.57-2.78, 2.99-3.17, 3.84-3.91, 4.03-4.11, 7.18, 7.24-7.36, 7.52, 7.89, 8.81, 9.29.

실시예 18

참고예 11에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 24에서 제조한 화합물을 이용하고, 메틸아민염산염 또는 상당하는 아민 화합물을 이용하여, 참고예 12→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 18- 1: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 1R,2R )-6'-( 메틸카르바모일 )-2',3'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.29(디클로로메탄:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.26-1.31, 1.66-1.78, 1.82-1.87, 2.23-2.30, 2.34-2.48, 2.52-2.71, 2.91-3.03, 3.04, 3.13-3.27, 6.21-6.29, 7.17, 7.19-7.35, 7.70, 8.82, 9.56.

실시예 18- 2: 4 -{4- 시아노 -2-[({( 1R,2R )-6'-[(2- 메톡시에틸 ) 카르바모일 ]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.50(디클로로메탄:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.25-1.31, 1.65-1.77, 1.81-1.86, 2.23-2.30, 2.35-2.47, 2.51-2.71, 2.91-3.03, 3.13-3.27, 3.41, 3.54-3.78, 6.62-6.67, 7.17, 7.19-7.30, 7.34, 7.66, 8.82, 9.51.

실시예 18-3: 4-{4-시아노-2-[({(1R,2R)-6'-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)카르바모일]-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.28(디클로로메탄:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.26-1.34, 1.68-1.78, 1.81-1.88, 2.25-2.31, 2.43-2.72, 2.95-3.06, 3.17-3.23, 3.92, 7.16-7.33, 7.42, 7.52, 7.75, 7.86, 7.99, 8.83, 9.54.

실시예 19: 4-[4-시아노-2-({[(1R,2R)-6'-(3-피리디닐)-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 23에서 제조한 화합물을 이용하고, 4-플루오로페닐보론산 대신에, 피리딘-3-보론산을 이용하여, 참고예 15→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.30(디클로로메탄:메탄올=20:1);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.58-1.66, 1.75-1.90, 2.25-2.45, 2.47-2.55, 2.68-2.79, 3.07-3.16, 7.15, 7.34-7.56, 7.98, 8.10, 8.52, 8.78.

참고예 25: ( 2'R,4S )-2'-{[5- 시아노 -2-(4- 에톡시 -4- 옥소부틸 )페닐] 카르바모일 }-7-플루오로-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-6-카르복실산

4-크로마논 대신에, 7-플루오로크로만-4-온을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 10→참고예 11과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.13, 1.66-1.78, 1.84-1.90, 2.25-2.35, 2.42-2.47, 2.58-2.67, 3.60-3.73, 3.78-3.90, 4.10-4.22, 4.35-4.44, 6.60, 7.19, 7.26-7.33, 7.50, 8.71, 9.37.

실시예 20

참고예 11에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 25에서 제조한 화합물을 이용하고, 메틸아민염산염 또는 상당하는 아민 화합물을 이용하여, 참고예 12→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 20-1: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-플루오로-6-(메틸카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.74(디클로로메탄:메탄올=10:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.18-1.29, 1.50-1.62, 1.70-1.80, 2.05-2.15, 2.20-2.27, 2.44-2.76, 3.03, 3.54-3.60, 4.31-4.40, 4.54-4.59, 6.57, 6.82-6.95, 7.20, 7.24-7.33, 8.06, 8.88, 9.94.

실시예 20-2: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-플루오로-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.49(디클로로메탄:메탄올=10:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.19-1.26, 1.58-1.64, 1.68-1.84, 2.05-2.29, 2.45-2.77, 3.39, 3.53-3.64, 3.65-3.72, 4.31-4.43, 4.54-4.62, 6.57, 7.17-7.34, 8.05, 8.88, 9.93.

실시예 20-3: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(에틸카르바모일)-7-플루오로-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.62(헥산:아세트산에틸=1:3);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.09, 1.55, 1.65-1.78, 2.02-2.28, 2.47, 2.60-2.71, 3.17-3.33, 4.12, 4.33, 6.73, 7.19, 7.41, 7.56, 7.88, 8.07, 9.89, 12.11.

실시예 20-4: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-플루오로-6-(프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.56(헥산:아세트산에틸=1:2);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.87, 1.42-1.58, 1.62-1.78, 2.04-2.23, 2.42, 2.60-2.69, 3.11-3.23, 4.12, 4.31, 6.73, 7.18, 7.41, 7.56, 7.88, 8.06, 9.90, 12.11.

실시예 20-5: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-플루오로-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=1:3);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.13, 1.53, 1.63-1.79, 2.02-2.24, 2.46, 2.61-2.69, 3.96-4.18, 4.33, 6.72, 7.14, 7.41, 7.56, 7.80-7.92, 9.89, 12.11.

실시예 21: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6- 플루오로 -2,3- 디히드로스피로 [ 크로멘 -4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

4-크로마논 대신에, 6-플루오로-4-크로마논을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 10→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올=10:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.46-1.80, 2.18-2.24, 2.48-2.75, 4.09-4.32, 6.55, 6.75-6.87, 7.21, 7.25-7.34, 8.66, 9.00.

참고예 26: 에틸 4-(2-{[(2'R,4S)-6-벤조일-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐]아미노}-4-시아노페닐)부타노에이트

참고예 10에서 제조한 화합물(30 mg)의 아니솔(1 mL) 용액에 페닐보론산(10 mg), 탄산칼륨(22 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체(9 mg)를 첨가하고, 일산화탄소 분위기 하에, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(18 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(헥산:아세트산에틸=1:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.99, 1.61-1.80, 1.87, 2.27-2.36, 2.37-2.44, 2.61, 2.71, 3.43-3.56, 3.66, 3.81, 4.11-4.23, 4.32-4.42, 6.86, 7.19, 7.27, 7.42-7.62, 7.73, 8.73, 9.38.

실시예 22: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-벤조일-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)-4-시아노페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 26에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.64, 1.64-1.78, 2.10-2.30, 2.41-2.75, 3.20-3.49, 4.10-4.23, 4.33-4.45, 6.94, 7.36-7.45, 7.46-7.59, 7.60-7.73, 7.87, 9.89, 12.09.

실시예 23

페닐보론산 대신에, 상당하는 보론산을 이용하여, 참고예 26→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 23-1: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(시클로프로필카르보닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.41(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.02-1.38, 1.67-1.83, 2.06-2.38, 2.45-2.78, 4.33-4.45, 4.53-4.67, 6.89, 7.19, 7.25-7.30, 7.87, 7.98, 8.88, 9.85.

실시예 23-2: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-아세틸-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)-4-시아노페닐]부탄산

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.20-1.31, 1.70-1.85, 2.05-2.20, 2.23-2.33, 2.44-2.83, 4.33-4.45, 4.53-4.65, 6.85, 7.20, 7.28, 7.70, 8.06, 8.89, 9.83.

참고예 27: 에틸 4-(4-시아노-2-{[(2'R,4S)-6-(메탄술포닐)-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐]아미노}페닐)부타노에이트

아르곤 분위기 하에, L-프롤린(7 mg)의 DMSO(2 mL) 용액에 수산화나트륨(2.3 mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물에 참고예 10에서 제조한 화합물(40 mg), 요오드화구리(11 mg), 메탄술핀산나트륨(37 mg)을 첨가하고, 마이크로파 반응 장치(바이오타지사 제조)를 이용하여 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(33 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.58(헥산:아세트산에틸=1:3);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.13, 1.66-1.80, 1.91, 2.20-2.45, 2.53-2.64, 2.67, 3.01, 3.45-3.60, 3.73-3.86, 4.11-4.20, 4.40, 6.96, 7.20, 7.30, 7.40, 7.63, 8.71, 9.44.

실시예 24: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(메틸술포닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 27에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.53-1.64, 1.72, 1.80-1.87, 2.08-2.29, 2.35-2.74, 3.18, 4.05-4.20, 4.32-4.44, 7.02, 7.40, 7.42, 7.57, 7.64, 7.87, 9.95, 12.10.

실시예 25: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-( 시클로프로필술포닐 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

메탄술핀산나트륨 대신에, 시클로프로판술핀산나트륨을 이용하여, 참고예 27→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1); ¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.00-1.15, 1.20-1.43, 1.60-1.82, 2.09-2.35, 2.38-2.60, 2.63-2.75, 3.39, 4.35, 4.57, 6.95, 7.20, 7.29, 7.59, 7.71, 8.90, 9.64.

참고예 28: ( 2'R,4S )-7-( 벤질옥시 )-2,3- 디히드로스피로 [1- 벤조피란 -4,1'-시클로프로판]-2'-카르복실산

4-크로마논 대신에, 7-(벤질옥시)-2,3-디히드로-4H-크로멘-4-온을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.21(헥산:아세트산에틸=1:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.53-1.70, 2.07, 2.20, 4.20-4.09, 4.23-4.33, 5.01, 6.46, 6.52, 6.60, 7.27-7.44.

HPLC 유지 시간: 12.2분(CHIRALPAK IC 4.6 mm×250 mm 헥산:아세트산에틸:포름산=97:3:1).

참고예 29: 에틸 4-(2-{[( 2'R,4S )-7-( 벤질옥시 )-2,3- 디히드로스피로 [1- 벤조피란 -4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐]아미노}-4-시아노페닐)부타노에이트

참고예 6에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 28에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 10과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.13, 1.54-1.61, 1.64-1.81, 2.22, 2.37-2.45, 2.51-2.66, 3.55-3.68, 3.72-3.86, 4.03, 4.16, 4.22-4.32, 4.99, 6.42-6.51, 6.73, 7.18, 7.28, 7.29-7.44, 8.72, 9.28.

실시예 26: 4 -[2-({[( 2'R,4S )-7-( 벤질옥시 )-2,3- 디히드로스피로 [ 크로멘 -4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)-4-시아노페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 29에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.58, 1.68-1.84, 2.10-2.20, 2.36, 2.46, 2.50-2.75, 4.03-4.16, 4.20-4.32, 5.02, 6.48, 6.54, 6.71, 7.20, 7.27-7.45, 8.54, 8.82.

참고예 30: 에틸 4-(4- 시아노 -2-{[( 2'R,4S )-7-히드록시-2,3- 디히드로스피로 [1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐]아미노}페닐)부타노에이트

참고예 29에서 제조한 화합물(650 mg)의 에탄올(50 mL)과 아세트산에틸(10 mL)의 혼합 용액에, ASCA-2(상품명, 50% wet, 300 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 8시간 동안 교반였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제한 후, tert-부틸메틸에테르 및 헥산으로 세정함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(368 mg)을 얻었다.

TLC: Rf 0.28(헥산:아세트산에틸=1:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.16, 1.55-1.62, 1.66-1.80, 2.16-2.25, 2.38-2.47, 2.52-2.66, 3.60-3.73, 3.76-3.87, 4.04-4.15, 4.22-4.32, 4.63, 6.28-6.37, 6.69, 7.18, 7.28, 8.71, 9.28.

실시예 27: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-(3-피리디닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 20에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 30에서 제조한 화합물을 이용하고, 4-플루오로페닐보론산 대신에, 피리딘-3-보론산을 이용하여, 참고예 23→참고예 15→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.39(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.55-1.63, 1.65-1.80, 2.09-2.18, 2.21, 2.40-2.47, 2.53-2.77, 4.04-4.16, 4.28-4.38, 7.05, 7.15, 7.25, 7.41, 7.43-7.50, 7.57, 7.88, 8.02-8.08, 8.55, 8.85, 9.90, 12.10.

실시예 28

참고예 20에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 30에서 제조한 화합물을 이용하고, 메틸아민염산염 또는 2-메톡시에틸아민을 이용하여, 참고예 23→참고예 24→참고예 12→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 28- 1: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-7-( 메틸카르바모일 )-2,3- 디히드로스피로 [크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.56, 1.63-1.80, 2.02-2.15, 2.20, 2.42, 2.57-2.69, 2.74, 4.01-4.13, 4.23-4.37, 6.99, 7.24, 7.36, 7.40, 7.56, 7.86, 8.34, 9.89, 12.11.

실시예 28-2: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.40(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.63-1.89, 2.00-2.13, 2.25-2.47, 2.48-2.73, 2.78-2.93, 3.24-3.39, 3.51, 3.55-3.65, 3.85-4.06, 6.68, 6.79, 7.06, 7.20, 7.29, 7.98, 8.78, 9.84.

실시예 29: 4-[2-({[(2'R,4S)-6-(벤질옥시)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)-4-시아노페닐]부탄산

4-크로마논 대신에, 6-(벤질옥시)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-온을 이용하고, 요오드메탄 대신에, 요오드에탄을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 6→참고예 10→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.46-1.55, 1.62-1.80, 2.12-2.18, 2.43-2.48, 2.51-2.76, 4.18-4.26, 4.95-5.07, 6.62, 6.75-6.80, 7.18, 7.28, 7.31-7.45, 8.68, 9.14.

참고예 31: 에틸 4-(4-시아노-2-{[(2'R,4S)-6-히드록시-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐]아미노}페닐)부타노에이트

4-크로마논 대신에, 6-(벤질옥시)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-4-온을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 6→참고예 10→참고예 30과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.66(헥산:아세트산에틸=1:2);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.16, 1.52-1.58, 1.66-1.83, 2.21, 2.41, 2.55-2.73, 3.65-3.78, 3.84-3.98, 4.02-4.13, 4.17-4.27, 4.54, 6.33, 6.55, 6.68, 7.19, 7.28, 8.74, 9.38.

실시예 30: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-6-히드록시-2,3- 디히드로스피로 [ 크로멘 -4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 12에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 31에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.55-1.70, 1.77-1.90, 2.11-2.20, 2.33, 2.40-2.48, 2.67-2.78, 4.04-4.15, 4.17-4.26, 6.28, 6.53, 6.64, 7.41, 7.48, 7.90.

실시예 31

참고예 20에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 31에서 제조한 화합물을 이용하고, (1-메틸피라졸-4-일)메탄올 대신에, 2-옥사졸메탄올 또는 메탄올을 이용하여, 참고예 21→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 31-1: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(1,3-옥사졸-2-일메톡시)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.45(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CD₃OD): δ 1.58-1.76, 1.77-1.90, 2.09-2.21, 2.33, 2.47, 2.72, 4.08-4.17, 4.18-4.29, 5.11, 6.53, 6.70, 6.77, 7.21, 7.42, 7.48, 7.92, 7.96.

실시예 31-2: 4-(4-시아노-2-{[(2'R,4S)-6-메톡시-2,3-디히드로스피로[1-벤조피란-4,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐]아미노}페닐)부탄산

TLC: Rf 0.35(아세트산에틸);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.50-1.56, 1.65-1.80, 2.00-2.09, 2.20, 2.35-2.47, 2.55-2.60, 2.61-2.69, 2.70-2.75, 3.69, 3.92-4.04, 4.15-4.26, 6.43, 6.71, 7.40, 7.56, 7.85, 9.86, 12.11.

실시예 32: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-(1,3-옥사졸-2-일메톡시)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 20에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 30에서 제조한 화합물을 이용하고, (1-메틸피라졸-4-일)메탄올 대신에, 2-옥사졸메탄올을 이용하여, 참고예 21→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.58-1.68, 1.68-1.80, 2.03-2.15, 2.18-2.46, 2.41-2.50, 2.50-2.63, 2.64-2.83, 4.00-4.13, 4.20-4.31, 5.05, 5.17, 6.33, 6.48, 6.63, 7.10, 7.20, 7.28, 7.73, 8.62, 8.91.

참고예 32: 에틸 ( 2'R,4S )-7- 메톡시 -2,3- 디히드로스피로 [1- 벤조피란 -4,1'-시클로프로판]-2'-카르복실레이트

참고예 3에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 28에서 제조한 화합물을 이용하고, 요오드메탄 대신에, 요오드에탄을 이용하여 참고예 4와 동일한 조작을 행하였다. 얻어진 화합물(2.1 g)의 아세트산에틸(5 mL) 용액에, 수산화팔라듐/탄소(10% wet, 0.2 g)를 첨가하여, 수소 분위기 하에, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(상품명)로 여과한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사(1.31 g)의 DMF(5 mL) 용액에 탄산칼륨(1.46 g)을 첨가한 후, 요오드메탄(1.5 g)을 적하하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 넣고, 헥산-아세트산에틸 혼합 용액으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.38 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.69(헥산:아세트산에틸=1:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.25, 1.55-1.60, 2.05, 2.13-2.20, 3.75, 4.05-4.20, 4.23-4.31, 6.38, 6.45, 6.59.

실시예 33

참고예 4에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 32에서 제조한 화합물을 이용하고, 메틸아민염산염 또는 상당하는 아민 화합물을 이용하여, 참고예 5→참고예 6→참고예 10→참고예 11→참고예 12→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 33- 1: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,4S )-7- 메톡시 -6-( 메틸카르바모일 )-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.39(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.42-1.60, 1.65-1.79, 2.00-2.29, 2.32-2.74, 2.77, 3.83, 4.05-4.17, 4.24-4.38, 6.54, 7.35-7.45, 7.55, 7.89, 7.98, 9.88, 12.12.

실시예 33-2: 4-{4-시아노-2-[({(2'R,4S)-7-메톡시-6-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.39(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.46-1.60, 1.64-1.81, 2.00-2.29, 2.36-2.76, 3.27, 3.38-3.48, 3.85, 4.06-4.18, 4.25-4.36, 6.56, 7.40, 7.41, 7.55, 7.89, 8.09, 9.87, 12.10.

실시예 33-3: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(에틸카르바모일)-7-메톡시-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.54(헥산:아세트산에틸=1:3);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.09, 1.47-1.58, 1.65-1.78, 2.04-2.23, 2.47, 2.60-2.69, 3.21-3.30, 3.84, 4.11, 4.30, 6.54, 7.35-7.44, 7.56, 7.89, 8.04, 9.88, 12.11.

실시예 33-4: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-메톡시-6-(프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.70(헥산:아세트산에틸=1:3);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 0.87, 1.41-1.58, 1.63-1.76, 2.00-2.23, 2.43, 2.59-2.70, 3.13-3.28, 3.84, 4.11, 4.29, 6.55, 7.32-7.42, 7.56, 7.90, 8.02, 9.88, 12.11.

실시예 33-5: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-7-메톡시-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.68(헥산:아세트산에틸=1:3);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.14, 1.46-1.58, 1.63-1.78, 2.01-2.22, 2.46, 2.58-2.69, 3.84, 3.97-4.16, 4.31, 6.55, 7.34-7.43, 7.56, 7.74, 7.89, 9.87, 12.09.

실시예 34: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-7-메톡시-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 4에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 32에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 5→참고예 6→참고예 10→참고예 11→참고예 13→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.38(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.16-1.27, 1.50-1.58, 1.66-1.85, 2.09-2.30, 2.42-2.83, 3.46, 3.85, 4.35, 4.55, 6.48, 7.19, 7.27, 7.68, 8.88, 9.90.

실시예 35: 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(4-모르폴리닐)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 10에서 제조한 화합물(72 mg)의 DMF(1 mL) 용액에 탄산세슘(129 mg), [(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)클로라이드(9 mg), 모르폴린(34 mg)을 첨가하고, 마이크로파 반응 장치(바이오타지사 제조)를 이용하여 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 수용액을 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(야마젠 자동 정제 장치)에 의해 정제하여, 에틸에스테르체(46 mg)를 얻었다. 참고예 12에서 제조한 화합물 대신에,얻어진 에틸에스테르체를 이용하여 실시예 1과 동일한 반응을 행함으로써 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.36(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ 1.45-1.55, 1.62-1.80, 2.00-2.10, 2.16-2.26, 2.32-2.77, 2.89-3.06, 3.65-3.78, 3.90-4.05, 4.13-4.26, 6.39, 6.67, 6.74, 7.40, 7.56, 7.84, 9.87, 12.08.

참고예 33: 에틸 4-(4- 시아노 -2-{[( 2'R,3S )-5- 요오도 -2H- 스피로 [1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-카르보닐]아미노}페닐)부타노에이트

4-크로마논 대신에, 3-쿠마란온을 이용하고, 요오드메탄 대신에, 요오드에탄을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 4→참고예 5→참고예 6→참고예 10과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.32, 1.57, 1.66-1.82, 2.36-2.70, 2.79, 3.95-4.22, 4.70, 6.60, 7.02, 7.20, 7.24-7.32, 7.38, 8.74, 9.40.

실시예 36: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,3S )-5-(3- 피리디닐 )-2H- 스피로 [1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 10에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 33에서 제조한 화합물을 이용하고, 4-플루오로페닐보론산 대신에, 피리딘-3-보론산을 이용하여, 참고예 15→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.42(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.06, 1.62-1.92, 2.58, 2.78, 2.94, 4.85, 6.47, 6.87, 7.01-7.40, 8.41, 8.61, 8.79, 9.75.

실시예 37

참고예 10에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 33에서 제조한 화합물을 이용하고, 메틸아민염산염 또는 2-메톡시에틸아민을 이용하여, 참고예 11→참고예 12→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 37- 1: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 2'R,3S )-5-( 메틸카르바모일 )-2H- 스피로 [1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.47(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.57, 1.61-1.86, 2.30-2.73, 3.02, 3.22, 4.59, 4.73, 6.18, 6.76, 7.18, 7.20-7.32, 7.59, 8.70, 9.51.

실시예 37- 2: 4 -{4- 시아노 -2-[({( 2'R,3S )-5-[(2- 메톡시에틸 ) 카르바모일 ]-2H-스피로[1-벤조푸란-3,1'-시클로프로판]-2'-일}카르보닐)아미노]페닐}부탄산

TLC: Rf 0.57(디클로로메탄:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.58, 1.60-1.85, 2.30-2.75, 3.19, 3.41, 3.50-3.73, 4.61, 4.74, 6.47-6.62, 6.77, 7.19, 7.21-7.40, 7.56, 8.72, 9.47.

참고예 34: 6 - 요오도 -3,3-디메틸-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-온

6-아미노-3,3-디메틸-인단-1-온(2.1 g)의 염산(5 mol/L, 15 mL) 수용액에 아질산나트륨 수용액(4.5 mol/L, 4 mL)을 빙냉 하에 적하한 후, 30분간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 요오드화칼륨 수용액(4 mol/L, 6 mL)을 빙냉 하에 적하한 후, 아세토니트릴(20 mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉 하에서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.66 g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.86(헥산:아세트산에틸=1:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.38-1.44, 2.59, 7.25-7.30, 7.90, 8.03.

참고예 35: 에틸 4-(4- 시아노 -2-{[( 1S,2R )-6'- 요오도 -3',3'-디메틸-2',3'- 디히드로스피로 [시클로프로판-1,1'-인덴]-2-카르보닐]아미노}페닐)부타노에이트

4-크로마논 대신에, 참고예 34에서 제조한 화합물을 이용하여, 참고예 1→참고예 2→참고예 3→참고예 10과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.14-1.35, 1.44, 1.64-1.79, 1.79-1.88, 2.17, 2.28-2.50, 2.50-2.71, 3.83, 4.05, 6.91, 7.11, 7.19, 7.22-7.31, 7.45-7.53, 8.79, 9.28.

실시예 38

참고예 10에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 35에서 제조한 화합물을 이용하고, 메틸아민염산염 또는 2-메톡시에틸아민을 이용하여, 참고예 11→참고예 12→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

실시예 38-1: 4-[4-시아노-2-({[(1S,2R)-6'-[(2-메톡시에틸)카르바모일]-3',3'-디메틸-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.64(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.28-1.40, 1.72, 1.86, 2.01-2.10, 2.14-2.23, 2.63, 3.16, 3.40, 3.53-3.81, 6.64, 7.17, 7.22-7.31, 7.33-7.44, 7.70, 8.82, 9.51.

실시예 38- 2: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 1S,2R )-3',3'-디메틸-6'-( 메틸카르바모일 )-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

TLC: Rf 0.55(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 1.29-1.42, 1.63-1.80 1.83-1.90, 1.98-2.11, 2.11-2.24, 2.32-2.56, 2.57-2.69, 3.04, 3.19, 6.24, 7.11-7.19, 7.21-7.34, 7.72, 8.82, 9.57.

실시예 39: 4 -[4- 시아노 -2-({[( 1S,2R )-3',3'-디메틸-6'-(3- 피리디닐 )-2',3'-디히드로스피로[시클로프로판-1,1'-인덴]-2-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산

참고예 10에서 제조한 화합물 대신에, 참고예 35에서 제조한 화합물을 이용하고, 4-플루오로페닐보론산 대신에, 피리딘-3-보론산을 이용하여, 참고예 15→실시예 1과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.

TLC: Rf 0.62(아세트산에틸:메탄올=9:1);

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.59, 1.27-1.43, 1.55-1.69, 1.79, 2.18-2.38, 2.52-2.64, 2.64-2.91, 6.53, 7.16-7.35, 7.54, 8.39-8.50, 8.75-8.84, 9.35.

약리 실시예:

약리 실시예 1: 프로스타노이드 수용체 서브타입 발현 세포를 이용한 EP ₄ 길항 활성 측정 실험

니시가키(Nishigaki) 연구진의 방법(비특허문헌 4)에 따라, 래트 EP₄ 수용체 서브타입을 각각 발현한 CHO 세포를 조제하여 실험에 제공하였다. 서브 컨플루언트가 될 때까지 배양한 세포를 박리하고, 1x10⁶ cells/mL가 되도록 분석 배지(MEM containing 1 mmol/L IBMX, 1% HSA)에 현탁시켰다. 세포 현탁액(25 μL)을 종농도 10 nmol/L의 PGE₂ 단독, 또는 이것과 시험 화합물을 함께 포함하는 용액(25 μL)을 첨가하여 반응을 시작하고, 실온에서 30분간 반응시킨 후, cAMP 분석 키트(CISBIO사 제조)에 기재되어 있는 방법에 따라, 세포 내의 cAMP량을 정량하였다.

또한, 시험 화합물의 안타고니스트 작용(IC₅₀값)은, PGE₂ 단독으로 최고 이하(submaximal) cAMP 생성 작용을 나타내는 농도인 10 nM의 반응에 대한 억제율로서 산출하여, IC₅₀값을 구하였다.

그 결과, 본 발명에 이용되는 화합물이, 강력한 EP₄ 수용체 길항 활성을 갖는다는 것을 알 수 있었다. 예컨대, 몇 개의 본 발명에 이용되는 화합물의 IC₅₀값은, 하기의 표 1에 나타낸 바와 같았다. 한편, 특허문헌 2에 기재된 실시예 8-128의 EP₄ 수용체 길항 활성은, 매우 약하여 2800 nM였다.

[표 1]

일반식 (I)로 대표되는 EP₄ 수용체 길항약으로서, 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산(실시예 2-13 화합물)을 사용하여 이하의 시험을 행하였다.

약리 실시예 2-1: 마우스 대장암 세포주 MC38의 동종이식 모델에 있어서의 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용 효과

마우스 대장암 세포주인 MC38(Cancer Res. (1975), 35(9), p2434-9)의 동종이식 모델로, 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체의 병용 효과를 평가하였다. MC38은, 10 vol%의 FBS, 100 유닛/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지로 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이식 당일, 배양 상청을 제거한 후, MC38을 PBS로 세정하고, 회수하였다. 회수한 MC38을 PBS에 현탁시켜, 이식용 세포로 하였다. 마취 하에서 암컷 C57BL/6 마우스의 우측 복부에, 20만 개의 이식용 세포를 피하 이식하였다. 이식 7일째에, 상기 마우스를 매체군, 실시예 2-13 화합물 단독군, 항마우스 PD-1 항체 단독군, 및 병용군(실시예 2-13 화합물 및 항마우스 PD-1 항체)의 4군에 10예씩 할당하였다. 실시예 2-13 화합물은 3 mg/kg으로, 이식 7일째는 1회, 이식 8일째에서 이식 28일째까지는 1일 2회, 실시예 2-13 화합물 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 반복 경구 투여하였다. 항마우스 PD-1 항체는 20 mg/kg의 용량으로 이식 7일째에, 10 mg/kg의 용량으로 이식 13 및 19일째에, 항마우스 PD-1 항체 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 복강내 투여하였다. 또한, 매체군 및 항마우스 PD-1 항체군의 마우스에 대해서는 증류수를 실시예 2-13 화합물과 동일한 기간 반복 경구 투여하였다. 또한, 매체군 및 실시예 2-13 화합물군의 마우스에 대해서는 PBS를 항마우스 PD-1 항체와 동일한 시기에 복강내 투여하였다. 종양 체적(mm³)은, 디지탈 캘리퍼스를 이용하여, 종양의 단경 및 장경을 측정하고, 이하의 수식에 의해 산출하였다.

[수식 1]

종양 체적=[(단경)^2×장경]/2

도 1에 각 군의 종양 체적의 시간 경과에 따른 추이를 나타낸다. 또한, 표 2에는 종양 소실예의 결과를 나타낸다.

[표 2]

이상의 결과로부터, 실시예 2-13 화합물은 단독으로 종양 증식을 억제하고, 항마우스 PD-1 항체와 병용함으로써 종양 증식을 더욱 강하게 억제하였다.

약리 실시예 2-2: 마우스 대장암 세포주 MC38의 동종이식 모델에 있어서의 실시예 2-2 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용 효과

마우스 대장암 세포주인 MC38(Cancer Res. (1975), 35(9), p 2434-9)의 동종이식 모델로, 실시예 2-2 화합물과 항마우스 PD-1 항체의 병용 효과를 평가하였다. MC38은, 10 vol%의 FBS, 100 유닛/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지로 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이식 당일, 배양 상청을 제거한 후, MC38을 PBS로 세정하고, 회수하였다. 회수한 MC38을 PBS에 현탁시켜, 이식용 세포로 하였다. 마취 하에서 암컷 C57BL/6 마우스의 우측 복부에, 100만 개의 이식용 세포를 피하 이식하였다. 이식 8일째에, 상기 마우스를 매체군, 실시예 2-2 화합물 단독군, 항마우스 PD-1 항체 단독군, 및 병용군(실시예 2-2 화합물 및 항마우스 PD-1 항체)의 4군에 10예씩 할당하였다. 실시예 2-2 화합물은 3 mg/kg으로, 이식 8일째에서 이식 24일째까지는 1일 2회, 실시예 2-2 화합물 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 반복 경구 투여하였다. 항마우스 PD-1 항체는 20 mg/kg의 용량으로 이식 8일째에, 10 mg/kg의 용량으로 이식 14 및 20일째에, 항마우스 PD-1 항체 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 복강내 투여하였다. 또한, 매체군 및 항마우스 PD-1 항체군의 마우스에 대해서는 증류수를 실시예 2-2 화합물과 동일한 기간 반복 경구 투여하였다. 또한, 매체군 및 실시예 2-2 화합물군의 마우스에 대해서는 PBS를 항마우스 PD-1 항체와 동일한 시기에 복강내 투여하였다. 종양 체적(mm³)은, 디지탈 캘리퍼스를 이용하여, 종양의 단경 및 장경을 측정하고, 이하의 수식에 의해 산출하였다.

[수식 2]

종양 체적=[(단경)^2×장경]/2

도 2에 각 군의 종양 체적의 시간 경과에 따른 추이를 나타낸다. 본 결과로부터, 실시예 2-2 화합물은 단독으로 종양 증식을 억제하고, 항마우스 PD-1 항체와 병용함으로써 종양 증식을 더욱 강하게 억제하였다.

약리 실시예 3: 마우스 대장암 세포주 MC38의 동종이식 모델에 있어서의 실 시예 2-13 화합물과 항마우스 CTLA-4 항체와의 병용 효과

마우스 대장암 세포주인 MC38의 동종이식 모델로, 실시예 2-13 화합물과 항마우스 CTLA-4 항체와의 병용 효과를 평가하였다. MC38은, 10 vol%의 FBS, 2 mmol/L의 Glutamax, 100 유닛/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지를 이용하여 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이식 당일, 배양 상청을 제거한 후, MC38을 PBS로 세정하고, 회수하였다. 회수한 MC38을 PBS에 현탁시켜, 이식용 세포로 하였다. 마취 하에서 암컷 C57BL/6 마우스의 우측 복부에, 100만 개의 이식용 세포를 피하 이식하였다. 이식 7일째에, 상기 마우스를 매체군, 실시예 2-13 화합물 단독군, 항마우스 CTLA-4 항체 단독군, 및 병용군(실시예 2-13 화합물 및 항마우스 CTLA-4 항체)의 4군에 15예씩 할당하였다. 실시예 2-13 화합물은 5 mg/kg으로, 이식 7일째에서 이식 28일째까지 1일 2회, 실시예 2-13 화합물 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 반복 경구 투여하였다. 항마우스 CTLA-4 항체는 10 mg/kg의 용량으로 이식 후 7, 10, 14 및 17일째에, 항마우스 CTLA-4 항체 단독군, 및 병용군의 마우스에 대해 복강내 투여하였다. 또한, 매체군 및 항마우스 CTLA-4 항체군의 마우스에 대해서는 증류수를 실시예 2-13 화합물과 동일한 기간 반복 경구 투여하였다. 또한, 매체군의 마우스에 대해서는 마우스 IgG1 항체를 항CTLA-4 항체와 동일한 시기에 복강내 투여하였다. 종양 체적(mm³)은, 디지탈 캘리퍼스를 이용하여, 종양의 단경, 장경 및 높이를 측정하고, 이하의 수식에 의해 산출하였다.

[수식 3]

종양 체적=단경×장경×높이×0.52

도 3에 각 군의 종양 체적의 시간 경과에 따른 추이를 나타낸다. 본 결과로부터, 실시예 2-13 화합물은 단독으로 종양 증식을 억제하고, 항마우스 CTLA-4 항체와 병용함으로써 종양 증식을 더욱 강하게 억제하였다.

약리 실시예 4: 마우스 섬유육종 세포주 Sa1N의 동종이식 모델에 있어서의 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용 효과

마우스 섬유육종 세포주인 Sa1N(Cancer Res. (2012), 72(4), p 917-27)의 동종이식 모델로, 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체의 병용 효과를 평가하였다. Sa1N은, 10 vol%의 FBS, 2 mmol/L의 Glutamax, 100 유닛/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지를 이용하여 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이식 당일, 배양 상청을 제거한 후, Sa1N을 PBS로 세정하고, 회수하였다. 회수한 Sa1N을 PBS에 현탁시켜, 이식용 세포로 하였다. 마취 하에서 암컷 A/J 마우스의 우측 복부에, 200만 개의 이식용 세포를 피하 이식하였다. 이식 7일째에, 상기 마우스를 매체군, 실시예 2-13 화합물 단독군, 항마우스 PD-1 항체 단독군, 및 병용군(실시예 2-13 화합물 및 항마우스 PD-1 항체)의 4군에 15예씩 할당하였다. 실시예 2-13 화합물은 5 mg/kg으로, 이식 7일째에서 이식 21일째까지 1일 2회, 실시예 2-13 화합물 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 반복 경구 투여하였다. 항마우스 PD-1 항체는 3 mg/kg의 용량으로 이식 후 7, 10, 14 및 17일째에 항마우스 PD-1 항체 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 복강내 투여하였다. 또한, 매체군 및 항마우스 PD-1 항체 단독군의 마우스에 대해서는 증류수를 실시예 2-13 화합물과 동일한 기간 반복 경구 투여하였다. 또한, 매체군 및 실시예 2-13 화합물 단독군의 마우스에 대해서는 마우스 IgG1 항체를 항마우스 PD-1 항체와 동일한 시기에 복강내 투여하였다. 종양 체적(mm³)은, 디지탈 캘리퍼스를 이용하여, 종양의 단경, 장경 및 높이를 측정하고, 이하의 수식에 의해 산출하였다.

[수식 4]

종양 체적=단경×장경×높이×0.52

도 4에 각 군의 종양 체적의 시간 경과에 따른 추이를 나타낸다. 그 결과, 실시예 2-13 화합물은 단독으로 종양 증식을 억제하고, 항마우스 PD-1 항체와 병용함으로써 종양 증식을 더욱 강하게 억제하였다.

약리 실시예 5: 마우스 대장암 세포주 CT26의 동종이식 모델에 있어서의 실 시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체와의 병용 효과

마우스 대장암 세포주인 CT26(Cancer Res. (2013), 73(12), p 3591-603)의 동종이식 모델로, 실시예 2-13 화합물과 항마우스 PD-1 항체의 병용 효과를 평가하였다. CT26은, 10 vol%의 FBS, 2 mmol/L의 Glutamax, 100 유닛/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신을 포함하는 RPMI 배지를 이용하여 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 이식 당일, 배양 상청을 제거한 후, CT26을 PBS로 세정하고, 회수하였다. 회수한 CT26를 PBS에 현탁시켜, 이식용 세포로 하였다. 마취 하에서 암컷 BALB/c 마우스의 우측 복부에, 100만 개의 이식용 세포를 피하 이식하였다. 이식 7일째에, 상기 마우스를 매체군, 실시예 2-13 화합물 단독군, 항마우스 PD-1 항체 단독군, 및 병용군(실시예 2-13 화합물 및 항마우스 PD-1 항체)의 4군에 15∼18예씩 할당하였다. 실시예 2-13 화합물은 5 mg/kg으로, 이식 7일째에서 이식 21일째까지 1일 2회, 실시예 2-13 화합물 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 반복 경구 투여하였다. 항마우스 PD-1 항체는 3 mg/kg의 용량으로 이식 후 7, 10, 14 및 17일째에 항마우스 PD-1 항체 단독군 및 병용군의 마우스에 대해 복강내 투여하였다. 또한, 매체군 및 항마우스 PD-1 항체 단독군의 마우스에 대해서는 증류수를 실시예 2-13 화합물과 동일한 기간 반복 경구 투여하였다. 또한, 매체군 및 실시예 2-13 화합물 단독군의 마우스에 대해서는 마우스 IgG1 항체를 항마우스 PD-1 항체와 동일한 시기에 복강내 투여하였다. 종양 체적(mm³)은, 디지탈 캘리퍼스를 이용하여, 종양의 단경, 장경 및 높이를 측정하고, 이하의 수식에 의해 산출하였다.

[수식 5]

종양 체적=단경×장경×높이×0.52

도 5에 각 군의 종양 체적의 시간 경과에 따른 추이를 나타낸다.

그 결과, 실시예 2-13 화합물은 단독으로 종양 증식을 억제하고, 항마우스 PD-1 항체와 병용함으로써 종양 증식을 더욱 강하게 억제하였다.

본 발명의 조합은, 강한 항종양 효과를 발휘하기 때문에, 암 치료에 유용하다.

<110> ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> COMBINATIONS COMPRISING AN EP4 ANTAGONIST AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR <130> P17-073WO <150> US 62/359504 <151> 2016-07-07 <160> 8 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala Ser Gly Ile Thr Phe Ser Asn Ser 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 100 105 110 Ser <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Asn Ser Gly Met His 1 5 <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Asn Asp Asp Tyr 1 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr 1 5

Claims

4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염 또는 이의 용매화물과 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 이루어진, 암 치료를 위한 의약 조성물로서,
상기 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체 또는 항CTLA-4 항체인, 의약 조성물.
제1항에 있어서, 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체인 의약 조성물.
제1항에 있어서, 면역 체크 포인트 저해약은 항CTLA-4 항체인 의약 조성물.
제1항에 있어서, 암은 위암, 대장암, 폐암, 신암, 또는 악성 흑색종인 의약 조성물.
4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염 또는 이의 용매화물과 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암 치료를 위한 의약 조성물로서,
상기 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체 또는 항CTLA-4 항체인, 의약 조성물.
제5항에 있어서, 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체인 의약 조성물.
제5항에 있어서, 면역 체크 포인트 저해약은 항CTLA-4 항체인 의약 조성물.
제5항에 있어서, 암은 위암, 대장암, 폐암, 신암, 또는 악성 흑색종인 의약 조성물.
4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염 또는 이의 용매화물과 면역 체크 포인트 저해약을 조합하여 이루어진 암 치료제로서,
상기 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체 또는 항CTLA-4 항체인, 암 치료제.
면역 체크 포인트 저해약과 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는, 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 암 치료제로서,
상기 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체 또는 항CTLA-4 항체인, 암 치료제.
4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염 또는 이의 용매화물과 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는, 면역 체크 포인트 저해약을 유효 성분으로서 포함하는 암 치료제로서,
상기 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체 또는 항CTLA-4 항체인, 암 치료제.
면역 체크 포인트 저해약이 투여되고 있는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 하는 암 치료제로서,
상기 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체 또는 항CTLA-4 항체인, 암 치료제.
4-[4-시아노-2-({[(2'R,4S)-6-(이소프로필카르바모일)-2,3-디히드로스피로[크로멘-4,1'-시클로프로판]-2'-일]카르보닐}아미노)페닐]부탄산, 이의 염 또는 이의 용매화물이 투여되고 있는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 면역 체크 포인트 저해약을 유효 성분으로 하는 암 치료제로서,
상기 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체 또는 항CTLA-4 항체인, 암 치료제.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크 포인트 저해약은 항PD-1 항체인 암 치료제.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크 포인트 저해약은 항CTLA-4 항체인 암 치료제.
제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 위암, 대장암, 폐암, 신암, 또는 악성 흑색종인 암 치료제.
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