TW202224675A - 含有ｅｐ拮抗藥與免疫核查點阻礙藥而成之組合的用途 - Google Patents

含有ｅｐ拮抗藥與免疫核查點阻礙藥而成之組合的用途 Download PDF

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Abstract

本發明之課題為發現有效之癌治療法，而提供醫藥品。本發明提供將通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物、其N-氧化物或這些化合物之前藥與免疫核查點阻礙藥(例如抗PD-1抗體等)組合而成之醫藥
Figure 111107751-A0101-11-0001-1
本發明之組合由於發揮強力抗腫瘍效果，對癌治療有用。

Description

含有EP4拮抗藥與免疫核查點阻礙藥而成之組合的用途
本發明係有關由通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物、其N-氧化物或這些化合物之前藥(prodrug)與免疫核查點阻礙藥組合而成之醫藥
Figure 111107751-A0101-12-0001-4
(式中，所有符號與後述者同意義)。
已知前列腺素E2(PGE2)為花生四烯酸級聯(Arachidonic acid cascade)中之代謝產物，具有細胞保護作用、子宮收縮作用、降低疼痛閾值作用、促進消化道蠕動 運動作用、覺醒作用、抑制胃酸分泌作用、降低血壓作用、利尿作用等。
於近年之研究中，己知PGE2受體有分別擔任不同任務之亞型存在。於目前己知之亞型分為4大類，分別稱為EP1、EP2、EP3、EP4(非專利文獻1)。
該等亞型中EP4受體認為參予抑制從巨噬細胞產生MCP-1、從淋巴球產生TNF-α、IL-2及IFN-γ及藉由增強IL-10產生，抑制抗炎症、血管擴張、血管新生、彈性纖維形成、調控MMP-9表現。另，EP4受體咸認亦參予控制源自骨髓(myeloid cell)之免疫抑制細胞(骨髓衍生之抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells))、調控性T細胞及自然殺手細胞介入之癌免疫。
藉由此，咸認與EP4受體強力結合，具有拮抗作用之化合物可用於治療由於EP4受體活化所致之疾病，例如骨疾病、癌、全身性肉芽腫、免疫疾病、過敏、特異體質過敏症、氣喘、齒槽膿漏、牙齦炎、牙周病、阿滋海默症、川崎病、熱傷、多臟器衰竭、慢性頭痛、疼痛、血管炎、靜脈不全、靜脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、壓力、子宮內膜症、子宮肌腺症、新生兒開放性動脈導管症、膽石症等疾病(非專利文獻2-7)。
另一方面，於專利文獻1記載有使用下述通式(A)表示之化合物可作為用於治療與前列腺素E受體相關之疾病，例如疼痛、炎症及癌等之化合物。
通式(A)為
Figure 111107751-A0101-12-0003-5
(式中，Ar1a依情況為可經R1a或R3a取代之芳基或雜芳基；R1a為CN、NO2或CON(R5a)2等；Wa表示含有0至2個選自O、N及S之雜原子之3至6員結合基，上述結合基依情況含有CO、S(O)na、C=C或乙炔基；Ar2a依情況為可經R3a取代之芳基或雜芳基；R3a為鹵素或CN等；Xa為對於Wa之結合部位係結合於Ar2a鄰位之連結基；Qa為COOH等。(摘錄部分基之定義))。
於專利文獻2記載有下述通式(B)之化合物對係與PGE2受體，尤其是EP3及/或EP4結合，由於具有拮抗作用，於預防及/或治療疼痛及癌等疾病有用。
通式(B)為
Figure 111107751-A0101-12-0003-6
(式中，R1b表示-COOH等；Ab表示(i)單鍵、(ii)C1至6伸烷基、(iii)C2至6伸烯基或(iv)C2至6伸炔基等；Bb環表示C3至12之單環或二環之碳環或3至12員單環或二環之雜環；R2b表示硝基或氰基等；Qb表示C2至6烯基、C2至 6炔基、可經1至3個鹵素取代之C1至6烷基、氰基或硝基等；Db為由選自碳原子、氮原子、氧原子及硫原子之原子1或2員組成之連結鏈，該鏈中可含有雙鍵或參鍵，又，連結鏈可經1至4個R40b取代；R40b表示側氧基或鹵素等；R3b表示(1)C1至6烷基或(2)可經1至5個R42b取代或無取代之C3至15之單環、二環或三環之碳環或3至15員單環、二環或三環之雜環；R42b表示C1至6烷基、C1至6烷氧基、鹵素、氰基、-NR46bCOR47b或Cyc10b。(摘錄部分基之定義))。
於專利文獻3記載有使用下述通式(C)表示之化合物作為可用於治療與前列腺素E受體相關之疾病，例如疼痛、炎症及癌等之化合物。
通式(C)為
Figure 111107751-A0101-12-0004-8
(式中，HETc表示具有0至3個選自O、S(O)nc及N(O)mc之雜原子之5至12員單環式或二環式芳環系，mc為0或1，nc為0、1或2；Ac為1原子或2原子部分，為選自由-Wc-或-C(O)-等所組成之群，Wc為O、S(O)nc或NR17c；Xc表示具有1至3個選自O、S(O)nc及N(O)mc之雜原子之5至10員單環式或二環式芳基或雜芳基，Yc表示O、S(O)nc、NR17c或鍵結等；Bc為-(C(R18c)2)pc-Yc-(C(R18c)2)qc-；pc及qc各自獨立，為0至3；Zc為OH等；R1c、R2c及R3c各自獨 立，表示鹵素、-CO2R9c或-CON(R6c)2等。(摘錄部分基之定義))。
又，專利文獻1至3及非專利文獻1至7中之任一文獻對於本發明中使用之三環性螺化合物均無任何記載或啟示。
另一方面，於癌細胞或癌的微小環境有種種妨礙對癌之免疫回應之免疫核查點分子存在。免疫核查點阻礙藥為解除免疫抑制機構，將對癌之免疫反應活化之新的治療法，亦即，作為免疫核查點阻礙藥，抗CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4))抗體之依畢利姆瑪(ipilimumab)或抗PD-1(細胞程式死亡-配體1(programmed cell death-1))抗體之尼佛魯瑪(nivolumab)及派姆利魯瑪(pembrolizumab)等已在國內外獲得承認，作為癌治療使用。
[先行技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2000/020371號說明書
[專利文獻2]國際公開第2003/016254號說明書
[專利文獻3]國際公開第1999/047497號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]脂質類媒介物及細胞信號傳導期刊(Jounal of Lipid Mediators and Cell Signalling)第12卷，第 379-391頁，1995年。
[非專利文獻2]藥理學評論(Pharmacological Review)，第65卷，第1010-1052頁，7月，2013年
[非專利文獻3]第105次美國癌研究會議(American Association for Cancer Research (AACR))、要旨編號：LB-265、演講標題：ONO-AE3-208 inhibits myeloid derived suppressor cells and glioma growth(抑制骨髓衍生抑制性細胞及膠質瘤成長)，演講日期：2014年4月8日
[非專利文獻4]FEBS Letters，第364卷，第339-341頁，1995年
[非專利文獻5]癌症科學(Cancer Science)，第105卷，第1142-1151頁，2014年
[非專利文獻6]癌症研究(Cancer Research)，第70卷，第1606-1615頁，2010年
[非專利文獻7]癌症研究(Cancer Research)，第62卷，第28-32頁，2002年
本發明之課題為發現有效之癌治療法，並提供作為醫藥品。
本發明人等為了解決上述課題，進行深入研究之結果發現後述通式(I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥(以下，亦簡稱為本發明使用 之化合物)係作用為EP4受體拮抗藥並且將本發明使用之化合物與免疫核查點阻礙藥組合(以下，亦簡稱為本發明之組合)，可解決本發明之課題，因而完成本發明。
亦即，本發明係有關
[1]一種醫藥，係由通式(I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥組合而成
Figure 111107751-A0101-12-0007-9
(式中，
R1表示COOR8、四唑、SO3H、SO2NH2、SO2NHR8-1、CONHSO2R8-1、SO2NHCOR8-1或羥肟酸hydroramic acid、
R8表示氫原子、C1-4烷基或苯甲基、
R8-1表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-10碳環或3-10員雜環，各個該C3-10碳環及3-10員雜環可經C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-O(C1-4鹵烷基)、C1-4烷硫基、-S(C1-4鹵烷基)、鹵素或腈基(表示「-CN」；以下亦相同)取代、
L1表示C1-5伸烷基、C2-5伸烯基或C2-5伸炔基、
R2表示鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、-O(C1-4鹵烷基)、-S(C1-4鹵烷基)、-C(O)(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHC(O)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)C(O)(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-NR17R17、硝基、腈基、羥基、醛基(表示甲醯基；以下亦相同)或羧基，各個該C1-4烷基可經鹵素取代、
該R2中之(C1-4烷基)2表示各自獨立之2個C1-4烷基，各個C1-4烷基可相同亦可不同
X1表示CR6或氮原子，R6表示氫原子或R2，
X2表示CR7或氮原子，R7表示氫原子、R2或-L3-R9，L3表示亞甲基、氧原子或可經氧化之硫原子，R9表示可經選自由鹵素、C1-4烷基及C1-4鹵烷基所組成之群組之取代基取代之4-10員雜環，
L2表示-CH2CH2-、-CH=CH-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH2S(O)-、-S(O)CH2-、-CH2SO2-、-SO2CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-或-SO2NH-，
R3表示C1-4烷基或鹵素，
R4表示鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基，
X3表示亞甲基、氧原子、可經氧化之硫原子或NR10，R10表示C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)或-SO2(C1-4烷基)，各個該C1-4烷基可經鹵素取代，
ring表示苯環或5-6員單環式芳族雜環，
Figure 111107751-A0101-12-0009-10
表示單鍵或雙鍵，
R5表示(1)鹵素、(2)C1-4烷基、(3)羧基、(4)腈基、(5)-CONHR11、(6)-C(O)R12、(7)-OR14、(8)-S(O)tR15、(9)-CH2R16、(10)-NR17R17、(11)-NHCOR11、(12)C4-10碳環或(13)4-10員雜環，該C4-10碳環或4-10員雜環可經1至3個R18取代，該R18為複數時，R18各自獨立，可相同亦可不同
R11表示C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或4-6員雜環，R11可經1至3個R13取代，該R13為複數時，R13各自獨立，可相同亦可不同，
R13表示鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、-NR20R21、苯或4-6員雜環，
R20及R21各自獨立，表示氫原子或C1-4烷基，
R12表示C1-6烷基、C3-6環烷基、苯或4-6員雜環，該C3-6環烷基、苯或4-6員雜環各自獨立，可經鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代，
R14表示氫原子、C1-6烷基、C3-6環烷基、苯或苯甲基，該C1-6烷基可經1至3個R19取代，該R19為複數時，R19各自獨立，可相同亦可不同，
R19表示C1-4烷氧基、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4 烷基)2或可經選自由C1-4烷基及C1-4鹵烷基所組成之群組之取代基取代之5-6員單環式芳族雜環，
該R19中之(C1-4烷基)2表示獨立之2個C1-4烷基，各個C1-4烷基可相同亦可不同，
R15表示C1-6烷基、C3-6環烷基、苯或苯甲基，
R16表示羥基或C1-4烷氧基，
R17各自獨立，表示氫原子、C1-6烷基或C3-6環烷基，
R18表示鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、側氧基、腈基、羥基、羥甲基、1-甲基-1-羥乙基、(C1-4烷基)SO2-、4-6員雜環、(C1-4烷基)NH-或(C1-4烷基)2N-，
該R18中之(C1-4烷基)2表示獨立之2個C1-4烷基，各個C1-4烷基可相同亦可不同，
m表示1至4之整數，n表示0至4之整數，p表示0至2之整數，q表示0至6之整數，r表示0至6之整數，s表示0至4之整數，t表示0至2之整數，
惟，p、q、r及s各個表示2以上之整數時，R2、R3、R4及R5各自獨立，可相同亦可不同)、
[2]如上述[1]所述之醫藥，其中，該通式(I)表示之化合物為通式(I-1)表示之化合物
Figure 111107751-A0101-12-0011-11
(式中，na表示0至1之整數，qa表示0至3之整數，ra表示0至4之整數，X3a表示亞甲基或氧原子，其他之符號與上述[1]表示之符號同意義)，
[3]如上述[1]或[2]所述之醫藥，其中，該s為1至4之整數，且至少有一個R5為-CONHR11，
[4]如上述[1]至[3]中任一項所述之醫藥，其中，該L2為-NHCO-或-CONH-，
[5]如上述[1]至[4]中任一項所述之醫藥，其中，該通式(I)表示之化合物為通式(I-2)表示之化合物，
Figure 111107751-A0101-12-0011-12
(式中，R2a表示鹵素，R6a表示氫原子或鹵素，其他之符號與上述[1]及上述[2]所述之符號同意義)，
[6]如上述[1]所述之醫藥，其中，該通式(I)表示之化合物為：
(1)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯(chromene)-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(2)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(3)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(4)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-甲基-2-丙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(5)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-{[(2S)-1-甲氧基-2-丙基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(6)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(7)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環丙基胺基甲醯 基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(8)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(9)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環戊基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(10)4-{2-[({(2’R,4S)-6-[(2S)-2-丁基胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]-4-氰基苯基}丁酸、
(11)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(反式-4-羥基環己基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(12)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(順式-4-羥基環己基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(13)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-吡啶基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(14)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-嗒
Figure 111107751-A0101-12-0013-150
基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(15)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環丁基胺基甲醯 基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(16)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-{[1-(2-甲基-2-丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(17)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(18)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(19)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-乙氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸或
(20)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(乙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(21)4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6’-(甲基胺基甲醯基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(22)4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6’-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(23)4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6’-[(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)胺基甲醯基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(24)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-氟-6-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(25)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(26)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-氟-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(27)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(28)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-7-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(29)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-甲氧基-6-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(30)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(31)4-[4-氰基-2-({[(2’R,3S)-5-(甲基胺基甲醯 基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(32)4-{4-氰基-2-[({(2’R,3S)-5-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(33)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-6’-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3’,3’-二甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸或
(34)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3’,3’-二甲基-6’-(甲基胺基甲醯基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸，
[7]如上述[1]或上述[2]所述之醫藥，其中，該s為1至4之整數，至少有一個R5為可經1至3個R18取代之C4-10碳環或4-10員雜環，該R18為複數時，R18各自獨立，可相同亦可不同，
[8]如上述[7]所述之醫藥，其中，該L2為-NHCO-或-CONH-，
[9]如上述[1]、上述[2]、上述[7]及上述[8]中任一項所述之醫藥，其中，該通式(I)表示之化合物為通式(I-3)表示之化合物
Figure 111107751-A0101-12-0017-13
(式中，R5a為可經1至3個R18取代之C4-10碳環或4-10員雜環，該R18為複數時，R18各自獨立，可相同亦可不同，其他之符號與上述[1]、上述[2]及上述[5]所述之符號同意義)，
[10]如上述[1]所述之醫藥，其中，該通式(I)表示之化合物為
(1)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 111107751-A0101-12-0017-147
二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(2)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-環丙基-1,3,4-
Figure 111107751-A0101-12-0017-148
二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(3)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 111107751-A0101-12-0017-149
二唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(4)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(5)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(6)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(7)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-嗒
Figure 111107751-A0101-12-0018-151
基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(8)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-側氧基-1-吡咯啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(9)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(10)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(11)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(12)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(13)4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、
(14)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(15)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(16)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,3-
Figure 111107751-A0101-12-0019-152
唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(17)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(18)4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-嗒
Figure 111107751-A0101-12-0019-154
基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、
(19)4-[4-氰基-2-({[(2’R,3S)-5-(3-吡啶基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸或
(20)4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3’,3’-二甲基-6’-(3-吡啶基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸，
[11]一種醫藥，係由4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥組合而成，
[12]一種醫藥，係由4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥組合而成，
[13]如上述[1]至上述[12]中任一項所述之醫藥，其中，該免疫核查點阻礙藥為選自由CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM3、BTLA、B7H3、B7H4、CD160、CD39、CD73、A2aR、KIR、VISTA、IDO1、精氨酸酶I(Arginase I)、TIGIT及CD115所組成之群組之免疫核查點分子之阻礙藥，
[14]如上述[1]至上述[13]中任一項所述之醫藥，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗PD-1抗體，
[15]如上述[1]至上述[13]中任一項所述之醫藥，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗CTLA-4抗體，
[16]如上述[1]至上述[15]中任一項所述之醫藥，其中，該醫藥為用於癌治療，
[17]如上述[16]所述之醫藥，其中，該癌為白血病、惡性淋巴腫、多發性骨髓腫、骨髓異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽嚢/膽管癌、膽道癌、胰臓癌、甲狀腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰部癌、腎癌、腎盂/尿道癌、尿路上皮癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸腫瘍、骨/軟組織肉瘤、惡性骨腫瘍、皮膚癌、胸腺瘤、間皮瘤及原發不明癌，
[18]一種癌治療劑，係由上述[1]所述之通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物、其N-氧化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥組合而成，
[19]一種癌治療方法，其特徵為對哺乳動物(較好為 人類病患)投予各個有效量之上述[1]所述之通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物、其N-氧化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥，
[20]一種癌治療用之組合，係上述[1]所述之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥之組合，
[21]一種上述[1]所述之通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑化物、其N-氧化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥之組合之用途，係用於製造癌治療劑，
[22]一種用於癌治療之醫藥，係將上述[1]所述之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥組合而投予，
[23]一種用於癌治療之醫藥，係將4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥及免疫核查點阻礙藥組合而投予，
[24]如上述[23]所述之醫藥，其中，該免疫核查點阻礙藥為選自由CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM3、BTLA、B7H3、B7H4、CD160、CD39、CD73、A2aR、KIR、VISTA、IDO1、精胺酸酶I、TIGIT及CD115所組成之群組之免疫核查點分子之阻礙藥，
[25]如上述[23]或上述[24]所述之醫藥，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗PD-1抗體，
[26]如上述[23]或上述[24]所述之醫藥，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗CTLA-4抗體，
[27]如上述[23]至[26]中任一項所述之醫藥，其中，該癌為胃癌、大腸癌、肺癌、腎癌或惡性黑色素瘤，
[28]一種癌治療劑，係含有上述[1]所述之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥作為有效成分，且係與免疫核查點阻礙藥組合而投予，
[29]一種癌治療劑，係含有4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥作為有效成分，且係與免疫核查點阻礙藥組合而投予，
[30]如上述[29]所述之治療劑，其中，該免疫核查點阻礙藥為選自由CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM3、BTLA、B7H3、B7H4、CD160、CD39、CD73、A2aR、KIR、VISTA、IDO1、精胺酸酶I、TIGIT及CD115所組成之群組之免疫核查點分子之阻礙藥，
[31]如上述[29]或上述[30]所述之治療劑，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗PD-1抗體，
[32]如上述[29]或上述[30]所述之治療劑，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗CTLA-4抗體，
[33]如上述[29]至上述[32]中任一項所述之治療劑，其中，該癌為胃癌、大腸癌、肺癌、腎癌或惡性黑色素瘤，
[34]一種癌治療劑，係含有免疫核查點阻礙藥作為有 效成分，且係與上述[1]所述之通式(I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥組合而投予，
[35]一種癌治療劑，係含有免疫核查點阻礙藥作為有效成分，且係與4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥組合而投予，
[36]如上述[35]所述之癌治療劑，其中，該免疫核查點阻礙藥為選自由CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM3、BTLA、B7H3、B7H4、CD160、CD39、CD73、A2aR、KIR、VISTA、IDO1、精氨酸酶I、TIGIT及CD115所組成之群組之免疫核查點分子之阻礙藥，
[37]如上述[35]或上述[36]所述之癌治療劑，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗PD-1抗體，
[38]如上述[35]或上述[36]所述之癌治療劑，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗CTLA-4抗體，
[39]如上述[35]至上述[38]中任一項所述之癌治療劑，其中，該癌為胃癌、大腸癌、肺癌、腎癌或惡性黑色素瘤，
[40]一種4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥之用途，係用於與免疫核查點阻礙藥組合而投予，
[41]一種癌治療方法，係將有效量之4-[4-氰基 -2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥組合，並投予至需要癌治療之哺乳動物(較好是人類病患)，
[42]一種癌治療劑，係將4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥組合而投予，
[43]一種癌治療劑，係以4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥作為有效成分，並投予至投予免疫核查點阻礙藥之病患，
[44]一種癌治療劑，係將免疫核查點阻礙藥作為有效成分，投予至投予4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥之病患，
[45]一種4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥與免疫核查點阻礙藥組合之用途，係用於製造癌治療用之醫藥，
[46]一種4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲 醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥之用途，係用於製造與免疫核查點阻礙藥組合而投予之癌治療劑，
[47]一種免疫核查點阻礙藥之用途，係用於製造與4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥組合而投予之癌治療劑，
[48]一種上述之治療方法，係對病患投予有效用量之4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥之癌治療方法，其中，該病患另接受免疫核查點阻礙藥之治療，或
[49]一種上述之治療方法，係對病患投予有效用量之免疫核查點阻礙藥之癌治療方法，其中，該病患另接受4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥之治療。
本發明之組合對於癌治療有用。
第1圖表示於小鼠大腸癌細胞株MC38之同種移植模 型中，實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體之併用效果。圖中，併用表示實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體之併用群。
第2圖表示於小鼠大腸癌細胞株MC38之同種移植模型中，實施例2-2化合物與抗小鼠PD-1抗體之併用效果。圖中，併用表示實施例2-2化合物與抗小鼠PD-1抗體之併用群。
第3圖表示於小鼠大腸癌細胞株MC38之同種移植模型中，實施例2至13化合物與抗小鼠CTLA-4抗體之併用效果。圖中，併用表示實施例2至13化合物與抗小鼠CTLA-4抗體之併用群。
第4圖表示於小鼠纖維肉瘤細胞株Sa1N之同種移植模型中，實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體之併用效果。圖中，併用表示實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體之併用群。
第5圖表示於小鼠大腸癌細胞株CT26之同種移植模型中，實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體之併用效果。圖中，併用表示實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體之併用群。
以下，對本發明加以詳細說明。
於本發明，「C1-4烷基」為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基及異丁基。
於本發明，「C1-3烷基」為例如甲基、乙基、 正丙基及異丙基。
於本發明，「C1-5伸烷基」為例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸戊基。
於本發明，「C2-5伸烯基」為例如伸乙烯基、1-伸丙烯基、2-伸丙烯基、1-伸丁烯基、2-伸丁烯基、3-伸丁烯基、1-伸戊烯基、2-伸戊烯基、3-伸戊烯基及4-伸戊烯基等。
於本發明，「C2-5伸炔基」為例如伸乙炔基、1-伸丙炔基、2-伸丙炔基、1-伸丁炔基、2-伸丁炔基、3-伸丁炔基、1-伸戊炔基、2-伸戊炔基、3-伸戊炔基及4-伸戊炔基等。
於本發明，「鹵素」為氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
於本發明，「C1-4烷氧基」為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、第三丁氧基、異丁氧基等。
於本發明，「C1-4烷硫基」為例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、第三丁硫基、異丁硫基等。
於本發明，「C2-4烯基」為例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基等。
於本發明，「C2-4炔基」為例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基及3-丁炔基等。
於本發明，「C1-4鹵烷基」表示經鹵素取代 之C1-4烷基，例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、2,2-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2,2-四氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、1,2-二溴-1,2,2-三氟乙基、1-氯-1,2,2,2-四氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、1-氟丙基、1-氯丙基、3,3-二氟丙基、2,3-二氟丙基、1,3-二氟丙基、1,2-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,3,3-三氟丙基、1,3,3-三氟丙基、1,2,2-三氟丙基、1,1,2-三氟丙基、1,1,3-三氟丙基、1,1,2,2-四氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、3-氟丁基、3-氯丁基、2-氟丁基、2-氯丁基、1-氟丁基、1-氯丁基、3,3-二氟丁基、2,3-二氟丁基、1,3-二氟丁基、1,2-二氟丁基、2,2-二氟丁基、1,1-二氟丁基、3,3,3-三氟丁基、2,3,3-三氟丁基、1,3,3-三氟丁基、1,2,2-三氟丁基、1,1,2-三氟丁基、1,1,3-三氟丁基、1,1,2,2-四氟丁基及2,2,3,3,3-五氟丁基等。
於本發明，「可經氧化之硫原子」表示硫(S)、亞碸(S(O))及碸(SO2)。
於本發明，「4-10員雜環」係指含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之4-10員單環或二環式雜環，為例如氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌
Figure 111107751-A0101-12-0028-279
、吡
Figure 111107751-A0101-12-0028-280
、嘧啶、嗒
Figure 111107751-A0101-12-0028-281
、吖呯、二吖呯、呋喃、吡喃、
Figure 111107751-A0101-12-0028-282
呯、噻吩、噻喃、噻呯、
Figure 111107751-A0101-12-0028-283
唑、異
Figure 111107751-A0101-12-0028-284
唑、噻唑、異噻唑、呋咱、
Figure 111107751-A0101-12-0029-225
二唑、
Figure 111107751-A0101-12-0029-226
、
Figure 111107751-A0101-12-0029-227
二
Figure 111107751-A0101-12-0029-228
、
Figure 111107751-A0101-12-0029-229
吖呯、
Figure 111107751-A0101-12-0029-230
二吖呯、噻二唑、噻
Figure 111107751-A0101-12-0029-231
、噻二
Figure 111107751-A0101-12-0029-232
、噻吖呯、噻二吖呯、吲哚、異吲哚、吲哚
Figure 111107751-A0101-12-0029-233
、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、喹
Figure 111107751-A0101-12-0029-234
、嘌呤、酞
Figure 111107751-A0101-12-0029-235
、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并
Figure 111107751-A0101-12-0029-236
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二
Figure 111107751-A0101-12-0029-237
茂(benzodioxole)、苯并
Figure 111107751-A0101-12-0029-238
硫醇、色烯、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡
Figure 111107751-A0101-12-0029-239
、四氫吡
Figure 111107751-A0101-12-0029-240
、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒
Figure 111107751-A0101-12-0029-241
、四氫嗒
Figure 111107751-A0101-12-0029-242
、全氫嗒
Figure 111107751-A0101-12-0029-243
、二氫吖呯、四氫吖呯、全氫吖呯、二氫二吖呯、四氫二吖呯、全氫二吖呯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-244
呯、四氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-245
呯、全氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-246
呯、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫噻呯、四氫噻呯、全氫噻呯、二氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-247
唑、四氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-248
唑(
Figure 111107751-A0101-12-0029-249
唑啶)、二氫異
Figure 111107751-A0101-12-0029-250
唑、四氫異
Figure 111107751-A0101-12-0029-251
唑(異
Figure 111107751-A0101-12-0029-252
唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-253
二唑、四氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-254
二唑(
Figure 111107751-A0101-12-0029-255
二唑啶)、二氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-256
、四氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-257
、二氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-258
二
Figure 111107751-A0101-12-0029-259
、四氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-260
二
Figure 111107751-A0101-12-0029-261
、二氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-262
吖呯、四氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-263
吖呯、全氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-266
吖呯、二氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-267
二吖呯、四氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-268
二吖呯、全氫
Figure 111107751-A0101-12-0029-269
二吖呯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻
Figure 111107751-A0101-12-0029-271
、四氫噻
Figure 111107751-A0101-12-0029-272
、二氫噻二
Figure 111107751-A0101-12-0029-273
、四氫噻二
Figure 111107751-A0101-12-0029-274
、二氫噻吖呯、四氫噻吖呯、全氫噻吖呯、二氫噻二吖呯、四氫噻二吖呯、全氫噻二吖呯、四氫三唑并吡
Figure 111107751-A0101-12-0029-278
、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫
Figure 111107751-A0101-12-0029-277
(oxathiane)、吲 哚啉、異吲哚啉、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞
Figure 111107751-A0101-12-0030-205
、四氫酞
Figure 111107751-A0101-12-0030-206
、全氫酞
Figure 111107751-A0101-12-0030-207
、二氫萘啶、四氫萘啶、全氫萘啶、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并氧硫
Figure 111107751-A0101-12-0030-208
、二氫苯并
Figure 111107751-A0101-12-0030-209
、二氫苯并噻
Figure 111107751-A0101-12-0030-210
、吡
Figure 111107751-A0101-12-0030-211
并嗎啉、二氫苯并
Figure 111107751-A0101-12-0030-212
唑、全氫苯并
Figure 111107751-A0101-12-0030-213
唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二
Figure 111107751-A0101-12-0030-214
戊烷、二
Figure 111107751-A0101-12-0030-220
烷、二
Figure 111107751-A0101-12-0030-216
茚滿、苯并二
Figure 111107751-A0101-12-0030-217
烷、硫代色滿(throchromane)、二氫苯并二
Figure 111107751-A0101-12-0030-219
英、二氫苯并氧硫雜環己二烯(dihydro benzooxathiine)、色滿(chromane)、吡唑并嘧啶、咪唑并嗒
Figure 111107751-A0101-12-0030-221
、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并嗒
Figure 111107751-A0101-12-0030-222
、咪唑并吡
Figure 111107751-A0101-12-0030-223
、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、三唑并吡啶及二氫吡啶并
Figure 111107751-A0101-12-0030-224
環等。
於本發明，「3-10員雜環」係指含有1至5個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之3-10員單環或二環式雜環，例如氮雜環丙烷、氧雜環丙烷、硫雜環丙烷及上述「4-10員雜環」所述之雜環等。
於本發明，「5-10員芳族雜環」係指含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之5-10員單環或二環式芳族雜環，例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡 唑、呋喃、噻吩、
Figure 111107751-A0101-12-0031-193
唑、異
Figure 111107751-A0101-12-0031-194
唑、噻唑、異噻唑、呋咱、
Figure 111107751-A0101-12-0031-195
二唑、噻二唑、吡啶、吡
Figure 111107751-A0101-12-0031-196
、嘧啶、嗒
Figure 111107751-A0101-12-0031-197
、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、嘌呤、苯并
Figure 111107751-A0101-12-0031-198
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、酞
Figure 111107751-A0101-12-0031-199
、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉及噌啉環等。
於本發明，「5-6員單環式芳族雜環」為例如吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡
Figure 111107751-A0101-12-0031-200
、嘧啶、嗒
Figure 111107751-A0101-12-0031-201
、呋喃、噻吩、
Figure 111107751-A0101-12-0031-203
唑、異
Figure 111107751-A0101-12-0031-204
唑、噻唑、異噻唑、呋咱、
Figure 111107751-A0101-12-0031-202
二唑及噻二唑環等。
於本發明，「C4-10碳環」係指C4至10之單環或二環式碳環，例如環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、苯、戊搭烯、全氫戊搭烯、薁、全氫薁、茚、全氫茚、茚滿、萘、二氫萘、四氫萘及全氫萘環等。
於本發明，「C3-10碳環」係指C3至10之單環或二環式碳環，例如環丙烷及於上述「C4-10碳環」所述之碳環等。
於本發明，「C1-6烷基」為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁 基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、2-甲基-2-乙基丙基、1-乙基丁基及2-乙基丁基等。
於本發明，「C3-6環烷基」係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
於本發明，「4-6員雜環」係指含有1至4個選自氧原子、氮原子及硫原子之雜原子之4-6員單環式雜環，例如氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡
Figure 111107751-A0101-12-0032-183
、吡喃、噻喃、
Figure 111107751-A0101-12-0032-184
、
Figure 111107751-A0101-12-0032-185
二
Figure 111107751-A0101-12-0032-186
、噻
Figure 111107751-A0101-12-0032-187
、噻二
Figure 111107751-A0101-12-0032-188
、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、嗒
Figure 111107751-A0101-12-0032-189
、呋喃、噻吩、
Figure 111107751-A0101-12-0032-190
唑、異
Figure 111107751-A0101-12-0032-191
唑、噻唑、異噻唑、呋咱、
Figure 111107751-A0101-12-0032-192
二唑及噻二唑環等。
於本發明，R1較好為COOR8。
於本發明，R8較好為氫原子或C1-4烷基，更好為氫原子。
於本發明，R8-1較好為C1-4烷基、苯或吡啶，該苯及吡啶可經C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-O(C1-4鹵烷基)、C1-4烷硫基、-S(C1-4鹵烷基)、鹵素或腈基取代。
於本發明，L1較好為C1-5伸烷基或C2-5伸烯基，更好為C1-5伸烷基，最好為伸丙基。
於本發明，R2較好為氟原子。
於本發明，X1較好為CR6。
於本發明，R6較好為氫原子或氟原子，更好為氫原子。
於本發明，X2較好為CR7。
於本發明，R7較好為氟原子、腈基、-CH2R9或-OR9，更好為腈基。
於本發明，R9較好為可經甲基或三氟甲基取代之4-10員雜環，該4-10員雜環較好為5-10員芳族雜環，更好為5-10員含氮芳族雜環(例如吡唑、咪唑、三唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并嗒
Figure 111107751-A0101-12-0033-178
、咪唑并嗒
Figure 111107751-A0101-12-0033-179
、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡
Figure 111107751-A0101-12-0033-180
、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶等)。
於本發明，L2較好為-CH=CH-、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-或-SO2NH-，更好為-NHCO-或-CONH-，最好為-NHCO-。
於本發明，R3較好為氟原子。
於本發明，R4較好為甲基、乙基或三氟甲基，更好為甲基。
於本發明，X3較好為亞甲基或氧原子，更好為氧原子。
於本發明，R10較好為甲基、乙基、甲基羰基、乙基羰基、甲磺醯基、乙磺醯基或第三丁氧基羰基。
於本發明，ring較好為苯、噻吩或吡唑環，更好為苯環。
於本發明，R5較好為-CONHR11、氟原子、甲氧基、苯環或4-10員雜環，該4-10員雜環較好為氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、
Figure 111107751-A0101-12-0033-181
唑烷、
Figure 111107751-A0101-12-0033-182
二唑、三唑、噻吩、呋 喃、吡唑、噻唑、
Figure 111107751-A0101-12-0034-156
唑、咪唑、吡啶、吡
Figure 111107751-A0101-12-0034-157
、嗒
Figure 111107751-A0101-12-0034-158
、嘧啶、吡唑并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶或二氫吡啶并
Figure 111107751-A0101-12-0034-159
環。
於本發明，R11較好為C1-6烷基、C3-6環烷基、吡喃、吡咯啶、哌啶、吡唑、噻唑、
Figure 111107751-A0101-12-0034-160
唑、異
Figure 111107751-A0101-12-0034-161
唑、吡啶、嗒
Figure 111107751-A0101-12-0034-162
或嘧啶環，更好為C1-6烷基。
於本發明，R13較好為鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、-NR20R21、苯、氧雜環丁烷、吡啶、吡唑或
Figure 111107751-A0101-12-0034-163
唑環，更好為氟原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、環戊基、環丁基、氧雜環丁烷、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、二甲胺基、苯、吡啶、吡唑或
Figure 111107751-A0101-12-0034-164
唑環。
於本發明，R20較好為氫原子或甲基。
於本發明，R21較好為氫原子或甲基。
於本發明，R12較好為C1-3烷基、C3-6環烷基、苯或4-6員雜環。該4-6員雜環較好為氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、吡
Figure 111107751-A0101-12-0034-165
、吡喃、噻喃、
Figure 111107751-A0101-12-0034-166
、
Figure 111107751-A0101-12-0034-167
二
Figure 111107751-A0101-12-0034-168
、噻
Figure 111107751-A0101-12-0034-169
、噻二
Figure 111107751-A0101-12-0034-170
、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡
Figure 111107751-A0101-12-0034-171
、嘧啶、嗒
Figure 111107751-A0101-12-0034-172
、呋喃、噻吩、
Figure 111107751-A0101-12-0034-173
唑、異
Figure 111107751-A0101-12-0034-174
唑、噻唑、異噻唑、呋咱、
Figure 111107751-A0101-12-0034-177
二唑或噻二唑環。該4-6員雜環可經C1-4烷氧基取代。
於本發明，R14較好為氫原子、甲基、乙基、苯或苯甲基。
於本發明，R19較好為甲氧基、-CONHCH3、 -CON(CH3)2、
Figure 111107751-A0101-12-0035-155
唑、噻唑、吡唑或吡啶環。
於本發明，R15較好為甲基、環丙基或苯。
於本發明，R16較好為羥基。
於本發明，R17較好為甲基、乙基或環丙基，更好為甲基。
於本發明，R18較好為氟原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、環丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、側氧基、腈基、羥基、羥甲基、1-甲基-1-羥乙基、甲磺醯基、吡啶、二甲胺基。
於本發明，m較好為1至2之整數，更好為1。
於本發明，n較好為0至1之整數，更好為1。
於本發明，p較好為0。
於本發明，q較好為0。
於本發明，r較好為0至4之整數，更好為0至2之整數。
於本發明，s較好為0至2之整數，更好為1或2。
於本發明，t較好為0至2之整數。
於本發明，X3a較好為氧原子。
於本發明，na較好為0至1之整數，更好為1。
於本發明，qa較好為0。
於本發明，ra較好為0至2之整數。
於本發明，通式(I)較好為上述之ring、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8-1、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、L1、L2、L3、X1、X2、X3、m、n、p、q、r、s及t之各個較佳定義之組合。
於本發明，通式(I)表示之化合物較好為通式(I-a)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0036-14
(式中，所有符號表示與上述[1]及[2]所述之符號同意義)，更好為通式(I-1)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0037-15
(式中，所有符號表示與上述[1]及[2]所述之符號同意義)。
於本發明，通式(I)表示之化合物之另一態樣更好為通式(I-b)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0037-16
(式中，所有符號表示與上述[1]及[2]所述之符號同意義)，另，更好為通式(I-c)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0038-17
(式中，所有符號表示與上述[1]及[2]所述之符號同意義)，又，又更好為通式(I-d)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0038-18
(式中，所有符號表示與上述[1]及[2]所述之符號同意義)，另，再更好為通式(I-e)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0039-19
(式中，所有符號表示與上述[1]及[2]所述之符號同意義)，另，特別好為通式(I-2)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0039-20
(式中，所有符號表示與上述[1]、[2]及[5]所述之符號同意義)，最好為通式(I-4)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0040-21
(式中，所有符號表示與上述[1]、[2]及[5]所述之符號同意義)。
於本發明，通式(I)表示之化合物之另一態樣更好為通式(I-f)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0040-22
(式中，所有符號表示與上述[1]、[2]及[9]所述之符號同意義)，又更好為通式(I-g)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0041-23
(式中，所有符號表示與上述[1]、[2]及[9]所述之符號同意義)，再更好為通式(I-h)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0041-24
(式中，所有符號表示與上述[1]、[2]及[9]所述之符號同意義)，更好為通式(I-i)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0042-25
(式中，所有符號表示與上述[1]、[2]及[9]所述之符號同意義)，特別好為通式(I-3)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0042-26
(式中，所有符號表示與上述[1]、[2]及[9]所述之符號同意義)，最好為通式(I-5)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥
Figure 111107751-A0101-12-0043-27
(式中，所有符號表示與上述[1]、[2]及[9]所述之符號同意義)。
於本發明，於選自上述通式(I-a)、通式(I-b)、通式(I-c)、通式(I-d)、通式(I-e)、通式(I-f)、通式(I-g)、通式(I-h)、通式(I-i)及通式(I-1)群之通式中，各自獨立，較好L1為伸丙基，L2為-CH=CH-、-NHCO-、-CONH-、-NHSO2-或-SO2NH-。更好L1為伸丙基，L2為-NHCO-或-CONH-。最好L1為伸丙基，L2為-NHCO-。
於本發明，於選自上述通式(I-2)、通式(I-3)、通式(I-4)及通式(I-5)群之通式中，各自獨立，較好L1為伸丙基。
於本發明，通式(I)之另一態樣最好為下述實施例1之化合物、實施例2-1至實施例2-47之化合物、實施例3之化合物、實施例4-1至實施例4-3之化合物、實施例5至6之化合物、實施例7-1至實施例7-28之化合物、實施例8至9之化合物、實施例10-1至實施例10-12之化合物、實施例11之化合物、實施例12-1至實施例12-3之 化合物、實施例13至17之化合物、實施例18-1至實施例18-3之化合物、實施例19之化合物、實施例20-1至實施例20-5之化合物、實施例21至22之化合物、實施例23-1至實施例23-2之化合物、實施例24至27之化合物、實施例28-1至實施例28-2之化合物、實施例29至30之化合物、實施例31-1至實施例31-2之化合物、實施例32之化合物、實施例33-1至實施例33-5之化合物、實施例34至36之化合物、實施例37-1至實施例37-2之化合物、實施例38-1至實施例38-2之化合物或實施例39之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前藥。
於本發明中，若無特別說明，異構體包含所有，例如於烷基、烷氧基及伸烷基等包含直鏈者及支鏈者。於雙鍵、環、縮合環之異構體(E、Z、順式、反式體)、由於不對稱碳存在等之異構體(R、S體、α、β體、對映體、非對映體)、具有旋光性之光學活性體(D、L、d、l體)、藉由層析分離之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構體、該等之任意比例之混合物、消旋混合物都包含於本發明。又，於本發明亦包含所有由於互變異構之異構體。
於本發明，若無特別說明，係業者都明瞭之符號：
Figure 111107751-A0101-12-0044-28
表示結合於紙面另一側(亦即α-組態)，
Figure 111107751-A0101-12-0045-29
表示結合於紙面側(亦即β-組態)，
／
表示α-組態與β-組態任意比例之混合物。
[鹽]
通式(I)表示之化合物可以公知之方法轉換為鹽。
鹽較好為藥學上容許之鹽。
鹽較好為水溶性鹽。
藥學上容許之鹽可列舉例如酸附加鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽或胺鹽等。
酸附加鹽可列舉例如如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽之無機酸鹽或如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽或葡糖酸鹽之有機酸鹽。
鹼金屬鹽可列舉例如與鉀及鈉等所成之鹽。
鹼土金屬鹽可列舉例如與鈣及鎂等所成之鹽。
銨鹽可列舉例如與四甲基銨等所成之鹽。
胺鹽可列舉例如與三乙胺、甲胺、二甲胺、 環戊胺、苯甲胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥基甲基)胺基甲烷、離胺酸、精胺酸及N-甲基-D-還原葡糖胺等所成之鹽。
又，本發明中使用之化合物可以任意方法作成N-氧化物體。N-氧化物體表示通式(I)表示之化合物之氮原子經氧化者。
通式(I)表示之化合物及其鹽可轉換為溶劑化物。
溶劑化物較好為無毒性且為水溶性。適當之溶劑化物可列舉例如水或如醇系溶劑(例如乙醇等)之溶劑化物。溶劑化物較好為水合物。
[前藥]
通式(I)表示之化合物之前藥係於生體內藉由酵素或胃酸等之反應而轉換為通式(I)表示之化合物者。通式(I)表示之化合物之前藥可列舉例如通式(I)表示之化合物具有胺基時，為該胺基經醯基化、烷基化、磷酸化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之胺基經二十烷醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三丁基化之化合物等)；通式(I)表示之化合物具有羥基時，為該羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二 甲胺基甲基羰基化之化合物等)；通式(I)表示之化合物具有羧基時，為該羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如通式(I)表示之化合物之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙基酯化、甲基醯胺化之化合物等)等。該等化合物可藉由本體公知之方法製造之。又，通式(I)表示之化合物之前藥可為水合物及非水合物中之任何一種。通式(I)表示之化合物之前藥亦可為在如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」163至198頁中記載之生理條件下轉換為通式(I)表示之化合物者。
另，構成通式(I)表示之化合物之各原子亦可經其同位元素(例如2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、18F、35S、36Cl、77Br、125I等)等取代。
[本發明中使用之化合物之製造方法]
通式(I)表示之本發明化合物可以公知之方法，例如根據以下表示之方法、以該等方法為基準之方法或實施例中表示之方法製造。又，於以下之各製造方法，原料化合物可作為鹽使用。該等鹽可使用作為通式(I)表示之化合物之藥學上容許之鹽而記載之鹽。
於通式(I)表示之化合物，L2為-NHCO-之通式(IVa)表示之化合物或L2為-CONH-之通式(IVb)表示之化合物各個可以下述之反應步驟式(Ia)或反應步驟式(Ib)所示 之方法製造。
Figure 111107751-A0101-12-0048-31
(式中，所有符號與上述[1]所述之符號同意義)或
Figure 111107751-A0101-12-0048-32
(式中，所有符號與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVa)表示之化合物可藉由將通式(IIa)表示之化合物及通式(IIIa)表示之化合物進行醯胺化反應而製造。又，通式(IVb)表示之化合物可藉由將通式(IIb)表示之化合物及通式(IIIb)表示之化合物進行醯胺化反應而製造。
醯胺化反應為公知，可列舉例如
(1)使用醯基鹵之方法
(2)使用混合酸酐之方法
(3)使用縮合劑之方法等。
將該等方法做具體的說明
(1)使用醯基鹵之方法可藉由例如將羧酸於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑中，於約-20℃至回流溫度與醯基鹵化劑(草醯氯、亞硫醯氯等)進行反應，將獲得之醯基鹵於鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺等)存在下，於胺及有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中，於約0至40℃之溫度反應而進行。又，亦可將獲得之醯基鹵於有機溶劑(二
Figure 111107751-A0101-12-0049-296
烷、四氫呋喃等)中使用鹼水溶液(碳酸氫鈉水或氫氧化鈉溶液等)，於約0至40℃與胺反應而進行。
(2)使用混合酸酐之方法可藉由例如將羧酸於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑中，於鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺等)存在下、於約0至40℃與醯基鹵(三甲基乙醯氯、對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)等進行反應，將獲得之混合酸酐在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃等)中，於約0至40℃與胺反應而進行。
(3)使用縮合劑之方法可藉由例如將羧酸及胺於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二乙醚、四氫呋喃等)中或無溶劑中，於鹼(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)存在下或不存在下使用縮合劑(1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]碳二亞胺(EDC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1-丙基磷酸環酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride(T3P)等)，使用或不使用1-羥基苯并三唑(HOBt)，於約0℃至回流溫度反應而進行。
該等(1)、(2)及(3)之反應任一者都以在惰性氣體(氬、氮等)氛圍下，於無水條件下進行較佳。
於通式(I)表示之化合物，L2為-NHSO2-之通式(IVc)表示之化合物或L2為-SO2NH-之通式(IVd)表示之化合物各個可以下述之反應步驟式(Ic)或反應步驟式(Id)表示之方法製造之。
Figure 111107751-A0101-12-0050-33
(式中，所有符號與上述[1]所述之符號同意義)或
Figure 111107751-A0101-12-0051-35
(式中，所有符號與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVc)表示之化合物可藉由將通式(IIc)表示之化合物及通式(IIIc)表示之化合物進行磺醯胺化反應而製造。又，通式(IVd)表示之化合物可藉由將通式(IId)表示之化合物及通式(IIId)表示之化合物進行磺醯胺化反應而製造。
磺醯胺化反應為公知，可藉由例如將磺酸在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚等)中或無溶劑中，於-20℃至回流溫度與醯基鹵(草醯氯、亞硫醯氯、五氯化磷、三氯化磷等)進行反應，將獲得之磺醯鹵化物於鹼(二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲胺基吡啶等)存在下，於有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、四氫呋喃等)中，於約0至40℃與胺反應而進行。
於通式(I)表示之化合物，L2為-NHCH2-之通式(IVe)表示之本發明中使用之化合物或L2為-CH2NH-之通式(IVf)表示之化合物各個可以下述之反應步驟式(Ie)或反應 步驟式(If)表示之方法製造之。
Figure 111107751-A0101-12-0052-36
(式中，所有符號與上述[1]所述之符號同意義)或
Figure 111107751-A0101-12-0052-37
(式中，所有符號與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVe)表示之化合物可藉由將通式(IIe)表示之化合物及通式(IIIe)表示之化合物進行還原性胺基化反應而製造。又，通式(IVf)表示之化合物可由將通式(IIf)表示之化合物及通式(IIIf)表示之化合物進行還原性胺基化 反應而製造。
還原性胺基化反應為公知，為例如在有機溶劑(二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、乙酸及該等之混合物等)中，在還原劑(三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等)存在下，於約0至40℃之溫度進行。
於通式(I)表示之化合物，L2為-OCH2-之通式(IVg)表示之本發明中使用之化合物或L2為-CH2O-之通式(IVh)表示之化合物各個可以下述之反應步驟式(Ig)或反應步驟式(Ih)表示之方法製造之。
Figure 111107751-A0101-12-0053-38
(式中，Xg為鹵素、甲苯磺酸根或甲磺酸根，其他之符號與上述[1]所述之符號同意義)或
Figure 111107751-A0101-12-0054-39
(式中，Xh為鹵素、甲苯磺酸根或甲磺酸根。其他之符號與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVg)表示之化合物可藉由將通式(IIg)表示之化合物及通式(IIIg)表示之化合物進行醚化反應製造之。又，通式(IVh)表示之化合物可由將通式(IIh)表示之化合物及通式(IIIh)表示之化合物進行醚化反應製造之。
該醚化反應為公知，可藉由例如在有機溶劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚等)中，於鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或該等之混合物存在下，於約0至100℃反應而進行。
於通式(I)表示之化合物，L2為-SCH2-之通式(IVj)表示之本發明中使用之化合物或L2為-CH2S-之通式(IVk)表示之化合物各個可以下述之反應步驟式(Ij)或反應步驟式(Ik)表示之方法製造之。
Figure 111107751-A0101-12-0055-40
(式中，Xj為鹵素、甲苯磺酸根或甲磺酸根，其他之符號與上述[1]所述之符號同意義)
或
Figure 111107751-A0101-12-0055-41
(式中，Xk為鹵素、甲苯磺酸根或甲磺酸根，其他之符號與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVj)表示之化合物可藉由將通式(IIj)表示之化合物及通式(IIIj)表示之化合物進行硫醚化反應而製造。又，通式(IVk)表示之化合物可藉由將通式(IIk)表示之化合物及通式(IIIk)表示之化合物進行硫醚化反應而製造。
該硫醚化反應為公知，可藉由例如在有機溶 劑(二甲基甲醯胺、二甲亞碸、氯仿、二氯甲烷、二乙醚、四氫呋喃、甲基第三丁基醚等)中，於鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或該等之混合物存在下，於0至100℃反應而進行。
於通式(I)表示之化合物，L2為-S(O)CH2-或-SO2CH2-之化合物可藉由將上述通式(IVj)表示之化合物之硫原子進行適當氧化反應而製造。
於通式(I)表示之化合物，L2為-CH2S(O)-或-CH2SO2-之化合物可藉由將上述通式(IVk)表示之化合物之硫原子進行適當氧化反應而製造。
該氧化反應(亞碸化反應：-SCH2-→-S(O)CH2-或-CH2S-→-CH2S(O)-)為公知，可藉由例如在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、第三丁基醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺等)中，水中或該等之混合溶劑中，在1至1.2當量之氧化劑(過氧化氫、高碘酸鈉、亞硝酸醯酯、過硼酸鈉、次氯酸鈉、過氧酸(3-氯過氧苯甲酸、過氧乙酸等)、歐奇松(OXONE)(商品名，以下，簡稱為歐奇松；過一硫酸氫鉀)、過錳酸鉀、鉻酸、二甲基二氧環戊烷等)存在下，於約-40至0℃之溫度反應而進行。
該氧化反應(磺化反應：-SCH2-→-SO2CH2-或-CH2S-→-CH2SO2-)為公知，可藉由例如在適當有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、苯、己烷、甲醇、第三丁基醇、丙酮、 乙腈、四氫呋喃、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺等)中，水中或該等之混合溶劑中，在過剰之氧化劑(過氧化氫、高碘酸鈉、亞硝酸醯酯、過硼酸鈉、次氯酸鈉、過氧酸(3-氯過氧苯甲酸、過氧乙酸等)、歐奇松(商品名；過一硫酸氫鉀)、過錳酸鉀、鉻酸、二甲基二氧環戊烷等)存在下，於約20至60℃之溫度反應而進行。
於通式(I)表示之化合物，L2為-CH=CH-之通式(IVm)表示之化合物可以下述之反應步驟式(Im)表示之方法製造之。
Figure 111107751-A0101-12-0057-42
(式中，所有符號與上述[1]所述之符號同意義)
亦即，通式(IVm)表示之化合物可藉由將由通式(IIIm)表示之化合物進行乙烯化反應而製造之通式(Vm)表示之化合物及通式(IIm)表示之化合物進行赫克反應(Heck反應) 製造之。
該乙烯化反應為公知。可藉由例如使用通式(IIIm)表示之化合物及甲基三苯基溴化鏻，於有機溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、苯或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)中，於鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、第三丁氧基鉀、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(DBU)等)存在下，於約0℃至120℃之溫度反應而進行。
該赫克反應為公知，可藉由例如在有機溶劑(例如甲苯、二乙醚、苯、二氯苯、二甲基甲醯胺或該等之有機溶劑適當混合之溶劑等)中，於鹼(例如磷酸三鉀、碳酸氫鈉、三乙胺等)及催化劑(例如鈀催化劑(例如氯化鈀、乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀(0)等)、鎳催化劑(例如四(三苯基膦)鎳、雙(三苯基膦)鎳(II)等)、鈷催化劑(例如氯化鈷等)、銅催化劑(例如氯化銅等)、鋅催化劑(例如鋅等)或將該等催化劑適當混合之催化劑等)存在下，另在磷試藥(例如1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)、Ph2P-(CH2)6-PPh2等)存在下或不存在下，於約0℃至120℃之溫度反應而進行。
於通式(I)表示之化合物，L2為-CH2CH2-之化合物可藉由將上述通式(IVm)表示之化合物之「-CH=CH-」進行適當之還原反應製造之。
該還原反應為公知，例如可於有機溶劑(例如四氫呋喃、二
Figure 111107751-A0101-12-0058-295
烷、二甲氧基乙烷、二乙醚、甲醇、乙醇、苯、甲苯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、二甲基甲醯胺、水、 乙酸乙酯、乙酸或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)中，於氫催化劑(鈀-碳、鈀黒、鈀、氫氧化鈀、二氧化鉑、鉑-碳、鎳、雷尼鎳、三氯化釕等)存在下，於酸(鹽酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸、乙酸、對-甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)存在下或不存在下，於常壓或加壓下之氫氣氛圍下，於甲酸銨存在下或肼存在下，於約0至200℃之溫度進行。
於反應步驟式(Ia)之通式(IIIa)表示之化合物中，q為0，m為1之通式(IIIaa)表示之化合物可以下述之反應步驟式(Iaa)表示之方法製造。
Figure 111107751-A0101-12-0059-43
(式中，Raa為C1-4烷基，其他符號與上述[1]及[2]所述之符號同意義)
亦即，通式(IIIaa)表示之化合物可由將通式(Vaa)表示 之化合物進行乙烯化反應製造之通式(VIaa)表示之化合物進行環化反應，接著進行水解反應製造之。
該乙烯化反應為公知，可藉由例如使用通式(Vaa)表示之化合物及甲基三苯基溴化鏻，於有機溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、苯或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)中，於鹼(例如碳酸鉀、氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、第三丁氧基鉀、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯三乙胺(DBU)等)存在下，於約0℃至120℃之溫度反應而進行。
該環化反應為公知，可藉由例如使用通式(VIaa)表示之化合物及重氮化合物，於有機溶劑(例如甲苯、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、己烷、四氫呋喃、水或將該等有機溶劑適當混合之溶劑等)中，於催化劑(釕催化劑(例如二氯(對異丙基甲苯基)釕二聚體([Ru(p-cymene)Cl2]2)、RuCl2(PPh3)3、RuCl(Cp)(PPh3)2等)、銠催化劑(例如Rh2(O-CO-hepty)4、Rh2(O-CO-tBu)4、Rh2(OAc)4、Rh2(O-Piv)4、Rh2((S)-PTTL)4、Rh2((S)-DOSP)4、Rh2(esp)2、Rh2((S)-NTTL)4等)、銀催化劑(例如四氟硼酸銀(I)等)、銅催化劑(例如CuOTf、Cu(OAc)2、[Cu(MeCN)4]PF6等)、錫催化劑(例如Sn(tpp)(OTf)2等)、鐵催化劑(例如[Fe(Cp)(CO)2(thf)]BF4等)、鈷催化劑、2,6-雙(4-異丙基-4,5-二氫
Figure 111107751-A0101-12-0060-291
唑-2-基)吡啶、2,6-雙((S)-4-異丙基-4,5-二氫
Figure 111107751-A0101-12-0060-292
唑-2-基)吡啶、2,6-雙((R)-4-異丙基-4,5-二氫
Figure 111107751-A0101-12-0060-293
唑-2-基)吡啶)存在下，於約-78℃至120℃之溫度反應而進行。又，於該環 化反應，可使用公知之光學活性之不對稱催化劑製造光學活性之三環性螺化合物(通式(VIIaa)表示之化合物之光學活性體)。
該水解反應(羧基之脫保護反應)為公知，可列舉例如鹼水解等。藉由鹼水解之脫保護反應可藉由例如於有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二
Figure 111107751-A0101-12-0061-290
烷等)中使用鹼金屬之氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、鹼土金屬之氫氧化物(氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀等)、其水溶液或該等之混合物，於0至100℃之溫度進行。
於反應步驟式(Ib)中之通式(IIIb)表示之化合物、反應步驟式(Id)中之通式(IIId)表示之化合物或反應步驟式(If)中之通式(IIIf)表示之化合物中，m為1之化合物可將上述反應步驟式(Iaa)中之通式(IIIaa)表示之化合物以公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法製造之。
於反應步驟式(Ic)中之通式(IIIc)表示之化合物，m為1之整數表示之化合物可由將上述反應步驟式(Iaa)中之通式(IIIaa)表示之化合物以公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法製造之。
於反應步驟式(Ie)中之通式(IIIe)表示之化合物或反應步驟式(Im)中之通式(IIIm)表示之化合物中，m為1之化合物可將上述反應步驟式(Iaa)中之通式(IIIaa)表示之化合物以公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法進行還原反應製造之。
於反應步驟式(Ig)中之通式(IIIg)表示之化合物或反應步驟式(Ij)中之通式(IIIj)表示之化合物中，m為1之化合物可將上述反應步驟式(Iaa)中之通式(IIIaa)表示之化合物使用公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法，將羧酸還原，作成1級醇衍生物後將該醇衍生物轉換成鹵素衍生物、甲苯磺酸鹽衍生物或甲磺酸鹽衍生物製造之。
於反應步驟式(Ih)中之通式(IIIh)表示之化合物中，m為1之化合物可將上述反應步驟式(Iaa)中之通式(IIIaa)表示之化合物使用公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」或「Tetrahedron Letter、第28卷、4489-4492頁、1987年」中記載之方法製造之。
於反應步驟式(Ik)中之通式(IIIk)表示之化合 物中，m為1之化合物可由將上述反應步驟式(Iaa)中之通式(IIIaa)表示之化合物使用公知之方法、例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」或「TetrAhedron Letter、第28卷、4489-4492頁、1987年」中記載之方法作成2級醇衍生物後將該醇衍生物轉換為硫醇衍生物製造之。
於反應步驟式中，於作為起始原料使用之通式(IIIa)、通式(IIIb)、通式(IIIc)、通式(IIId)、通式(IIIe)、通式(IIIf)、通式(IIIg)、通式(IIIh)、通式(IIIj)、通式(IIIk)或通式(IIIm)表示之化合物中，m為1、q為1至3之整數之化合物或m為2至4之整數、q為1至6之整數之化合物為公知，或藉由使用公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法可容易地製造之。
反應步驟式中，作為起始原料使用之通式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIj)、(IIk)、(IIm)及(Vaa)表示之化合物為公知或藉由使用公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法可容易地製造之。
又，具有胺基、羧基或羥基之本發明中使用 之化合物，必要時，對於該等基可使用廣用之保護基，例如以「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之保護基保護之化合物，可於進行至上述反應步驟式(Ia)或(Ib)中記載之醯胺化反應、上述反應步驟式(Ic)或(Id)中記載之磺醯胺化反應、上述反應步驟式(Ie)或(If)中記載之還原性胺基化反應、上述反應步驟式(Ig)或(Ih)中記載之醚化反應、上述反應步驟式(Ij)或(Ik)中記載之硫醚化反應或上述反應步驟式(Im)中記載之赫克反應後或於適當之反應步驟後，進行公知之脫保護反應或進行例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之脫保護反應製造之。
通式(I)表示之化合物中，對於上述表示以外之化合物可將本說明書中記載之實施例或公知之方法，例如「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)」中記載之方法組合使用製造之。
本發明使用之化合物中，具有光學活性之化合物可藉由使用具有光學活性之起始原料或試藥製造或將消旋體之製造中間體進行光學分割，接著導入於本發明中使用之化合物，或是將本發明中使用之消旋體化合物進行 光學分割製造之。
該光學分割之方法為公知，例如與其他光學活性化合物形成鹽/錯合物等，進行再結晶後將作為目的之化合物分離或直接使用對掌性管柱等進行分離之方法等。
於本說明書中之各反應中，伴隨加熱之反應為業者所明瞭的，可使用水浴、油浴、砂浴或微波進行。
於本說明書中之各反應，亦可使用負載於適當高分子聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等)之固相負載試藥。
於本說明書中之各反應，反應生成物可藉由通常之精製手段，例如於常壓下或減壓下之蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂之高效液體層析、薄層層析、離子交換樹脂、淨化樹脂或管柱層析或洗浄、再結晶等方法精製。精製可於每個反應進行，亦可於數個反應完成後進行。
本發明中使用之化合物，通常係與各種添加劑或溶劑等藥學上容許之載體一同製劑化，以全身性或局部、經口或非經口之形態投予。此處，藥學上容許之載體係指於通常醫藥品之製劑中使用之有效成分以外之物質。藥學上容許之載體較好為於該製劑之投予量不顯示藥理作用且無害，不妨礙有效成分治療效果者較佳。藥學上容許之載體可依提昇有效成分及製劑之有用性，容易製劑化，使品質安定化或提昇使用性等為目的而使用。具體而言，只要對應適當之目的，選擇如藥事日報社2016年刊「醫藥 品添加物事典2016」(日本醫藥品添加劑協會編集)等中記載之物質即可。
投予時使用之劑型可列舉例如經口投予用製劑(例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、經口液劑、糖漿劑、經口凝膠劑等)、口腔用製劑(例如：口腔用錠劑、口腔用噴霧劑、口腔用半固體劑、含嗽劑等)、注射用製劑(例如：注射劑等)、透析用製劑(例如：透析用劑等)、吸入用製劑(例如：吸入劑等)、眼科用製劑(例如：點眼劑、眼軟膏劑等)、耳科用製劑(例如：點耳劑等)、鼻科用製劑(例如：點鼻劑等)、直腸用製劑(例如：栓劑、直腸用半固體劑、灌腸劑等)、陰道用製劑(例如：陰道錠、陰道用栓劑等)及皮膚用製劑(例如：外用固體劑、外用液劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼付劑等)等。
本發明中使用之化合物之投予量依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，通常成人每人每次在1ng至1000mg之範圍，以一日一次至數次經口投予、成人每人每次在0.1ng至100mg之範圍，以一日一次至數次非經口投予或以在1日1小時至24小時之範圍於靜脈內持續投予。當然，如上所述，投予量藉由種種條件而變動，有比上述投予量少之量即充分之情況，亦有必需超過該範圍投予之情況。
[免疫核查點阻礙藥]
於本發明，免疫核查點分子係指傳達抑制性共信號，發揮免疫抑制機能之分子。免疫核查點分子雖已知有 CTAL-4、PD-1、PD-L1(程序化細胞死亡-配體1，programmed cell death-ligand 1)、PD-L2(程序化細胞死亡-配體2)、LAG-3(淋巴球活化基因3(Lymphocyte activation gene 3))、TIM3(T細胞免疫球蛋白及黏蛋白-3(T cell immunoglobulin and mucin-3))、BTLA(B和T淋巴球弱化子(B and T lymphocyte attenuator))、B7H3、B7H4、CD160、CD39、CD73、A2aR(腺苷A2a受體(Adenosine A2a receptor)、KIR(殺牛細胞抑制性受體(killer inhibitory receptor))、VISTA(含V結構域Ig的T細胞活化抑制劑(V-domain Ig-containing suppressor of T cell activation))、IDO1(吲哚胺2,3-雙加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase))、精氨酸酶I、TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain)、CD115等(參照Nature Reviews Cancer、12、252-264頁、2012年、Cancer Cell、27、第450-461頁、2015年)，只要具有與定義一致作用之分子即可，並無特別限制。
本發明組合使用之免疫核查點阻礙藥為阻礙免疫核查點分子機能之物質。免疫核查點阻礙藥只要可抑制免疫核查點分子機能(信號)之物質即可，並無特別限制。
免疫核查點阻礙藥較好為人類免疫核查點分子之阻礙藥，更好為對於人類免疫核查點分子之中和抗體。
免疫核查點阻礙藥可列舉例如選自由CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM3、BTLA、B7H3、B7H4、CD160、CD39、CD73、A2aR、KIR、VISTA、IDO1、精氨酸酶I、TIGIT及CD115所組成之群組之免疫 核查點分子之阻礙藥。以下列舉免疫核查點阻礙藥之例，惟，免疫核查點阻礙藥不只限於該等藥。
免疫核查點阻礙藥可列舉例如抗CTLA-4抗體(例如依畢利姆瑪(Ipilimumab)(益伏(Yervoy)(註冊商標))、特美利姆瑪(Tremelimumab))、抗PD-1抗體(例如人類抗人類PD-1單株(中和)抗體(例如尼伏魯瑪(Nivolumab)保疾伏(OPDIVO)(註冊商標))、REGN-2810)、人類化抗人類PD-1單株(中和)抗體(例如派姆利魯瑪(Pembrolizumab)(吉舒達(KEYTRUDA)(註冊商標))、PDR-001、BGB-A317、AMP-514(MEDI0680))、抗PD-L1抗體(例如德舒利魯瑪(Atezolizumab)(RG7446、MPDL3280A)、維魯瑪(Avelumab)(PF-06834635、MSB0010718C)、杜伐魯瑪(Durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559)、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質(例如AMP-224)、抗Tim-3抗體(例如MBG453)、抗LAG-3抗體(例如BMS-986016、LAG525)、抗KIR抗體(例如利力魯瑪(Lirilumab))等。又，含有上述己知抗體之重鏈及輕鏈互補性決定領域(CDRs)或可變領域(VR)之抗體亦為免疫核查點阻礙藥之一態樣。例如作為抗PD-1抗體之另一態樣可列舉含有例如尼伏魯瑪之重鏈及輕鏈互補性決定領域(CDRs)或可變領域(VR)之抗體。
作為含有尼伏魯瑪之重鏈及輕鏈互補性決定領域(CDRs)或可變領域(VR)之抗體可列舉例如(1)含有(a)包含序列編號3之胺基酸序列之重鏈可變領域CDR1、(b) 包含序列編號4之胺基酸序列之重鏈可變領域CDR2、(c)包含序列編號5之胺基酸序列之重鏈可變領域CDR3、(d)包含序列編號6之胺基酸序列之輕鏈可變領域CDR1、(e)包含序列編號7之胺基酸序列之輕鏈可變領域CDR2及(f)包含序列編號8之胺基酸序列之輕鏈可變領域CDR3之抗PD-1抗體或(2)含有包含序列編號1之胺基酸序列之重鏈可變領域及包含序列編號2之胺基酸序列之輕鏈可變領域之抗PD-1抗體(較好為(1)或(2)之分離人類單株IgG4抗體)。
本發明之組合中使用之免疫核查點阻礙藥較好為抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質。更好為抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、PD-L1融合蛋白質、PD-L2融合蛋白質。最好為抗CTLA-4抗體與抗PD-1抗體。抗PD-1抗體較好為含有尼伏魯瑪之重鏈及輕鏈互補性決定領域(CDRs)或可變領域(VR)之抗體(包含尼伏魯瑪)，更好為尼伏魯瑪。
於本發明，可將該等免疫核查點阻礙藥中之任何1種或任意複數種與本發明中使用之化合物組合使用。
本發明之組合中使用之免疫核查點阻礙藥之投予量雖依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、處理時間等而異，惟可調整至能帶來最期望之效果。
例如使用抗PD-1抗體時，投予量之一態樣為 0.1至20mg/kg體重。例如使用尼伏魯瑪時，投予量之一態樣為0.3至10mg/kg體重，較好為2mg/kg、3mg/kg或6mg/kg體重。
例如使用抗CTLA-4抗體時，投予量之一態樣為0.1至20mg/kg體重。較好為0.1至10mg/kg體重，更好為3mg/kg或10mg/kg體重。
[毒性]
由於本發明之組合毒性低，作為醫藥品可安全地使用。
[醫藥品之適用]
本發明之組合於癌治療有用。
更具體而言，癌可列舉例如白血病(例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病)、惡性淋巴腫(何杰金氏淋巴腫(Hodgkin's lymphoma)、非何杰金氏淋巴腫(例如成人T細胞白血病、濾胞性淋巴腫、濔漫性大細胞型B細胞性淋巴腫))、多發性骨髓腫、骨髓異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌(例如肝細胞癌)、膽嚢/膽管癌、膽道癌、胰臓癌、甲狀腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌(例如扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌)、小細胞肺癌)、乳癌、卵巢癌(例如漿液性卵巢癌)、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰部癌、腎癌(例如腎細胞癌)、腎盂/尿道癌、尿路上皮癌(例如膀胱癌、上部尿路癌)、 陰莖癌、前列腺癌、睪丸癌(例如胚細胞腫瘍)、骨/軟組織肉瘤、惡性骨腫瘍、皮膚癌(例如葡萄膜惡性黑色素瘤、惡性黑色素瘤、默克(Merkel)細胞癌)、胸腺瘤、間皮瘤、膠芽瘤、血液癌及原發不明癌等。
該等中，對於例如免疫核查點阻礙藥或EP4受體拮抗藥單獨治療效果不充分之癌病患，本發明之組合尤其可期待發揮其抗腫瘍之最大效果。又，藉由本發明之組合可降低各個藥劑之投予用量，可期待減輕副作用。
本發明組合之一態樣亦適用於治療轉移性癌或抑制轉移。
本發明組合之一態樣為抑制再發。
於本發明，治療係指降低腫瘍大小、抑制腫瘍成長(延遲或停止)、抑制腫瘍轉移(延遲或停止)、抑制再發(防止或延遲)及緩和至少一種與癌相關之1種或複數種症狀。
本發明組合之一態樣為用於治療何杰金氏淋巴腫、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、膽道癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、腎癌、尿路上皮癌、間皮瘤、惡性黑色素瘤、膠芽瘤或血液癌。
本發明組合之一態樣用為於治療何杰金氏淋巴腫、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、膽道癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、間皮瘤、膠芽瘤或血液癌。
本發明組合之一態樣為用於治療胃癌、大腸 癌、肺癌、腎癌或惡性黑色素瘤。
於本發明組合之併用投予係包含同時投予相同或不同劑形之化合物或化合物各個分別投予(例如逐次的投予)。
於本發明，本發明之組合為了(1)補齊及/或增強治療效果、(2)改善動態/吸收、降低投予量及/或(3)減輕副作用，可與其他藥物(例如公知之抗癌治療)組合使用。
其他若未特別定義，本說明書中使用之所有技術性/科學性的用語及簡稱係指具有與本發明領域之從業者可理解者同意義。
於本說明書，陳述中引用之所有專利文獻及非專利文獻或參考參考文獻之內容可引用作為本說明書之一部分。
[實施例]
合成實施例：
以下，藉由實施例詳細敍述本發明加，惟，本發明不只限於該等例。
於層析分離之處及TLC中括弧內的溶劑表示使用之溶出溶劑或展開溶劑，比例表示體積比。
於NMR處表示之括弧內之溶劑係表示測定時使用之溶劑。
本說明書中使用之化合物名稱通常使用以 IUPAC之規則為基準命名之電腦程式、ACD/Name(註冊商標)或Chemdraw Ultra(版本12.0、Cambridge Soft公司製造)或是以IUPAC命名法為基準命名。
參考例1：4-亞甲基色滿
Figure 111107751-A0101-12-0073-44
於氮氣氣流下，於冰冷下，於甲基三苯基溴化鏻(435g)之四氫呋喃(以下，簡稱為THF)(1500mL)溶液中滴下二(三甲基矽基)胺基鋰之THF(1.3mol/L、931mL)溶液後於室溫攪拌1小時。於-5℃滴下4-色滿酮(chromanone)(150g)之THF(180mL)溶液後於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(75.9g)。
TLC：Rf 0.62(己烷：乙酸乙酯=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 2.59-2.75,4.18-4.31,4.89,5.51,6.79-6.94,7.12-7.20,7.56。
參考例2：(2’R,4S)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-羧酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0074-45
於氮氣氣流下，於參考例1製造之化合物(75.9g)之二氯甲烷(2500mL)溶液中加入二氯(對-異丙基甲苯)釕(II)二聚體(15.8g)、(S,S)-2,6-雙(4-異丙基-2-
Figure 111107751-A0101-12-0074-289
唑啉-2-基)吡啶(15.6g)。於室溫慢慢滴下重氮乙酸乙酯(含有13%二氯甲烷、134g)之二氯甲烷(150mL)溶液後攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液後以二氯甲烷萃取，獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(91.2g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.54-1.67,2.07-2.22,4.05-4.21,4.27,6.68,6.78-6.89,7.04-7.12。
參考例3：(2’R,4S)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-羧酸
Figure 111107751-A0101-12-0074-46
於參考例2製造之化合物(91.2g)之甲醇(400mL)及1,2-二甲氧基乙烷(400mL)溶液中加入氫氧化鋰 一水合物(29.6g)之水(160mL)溶液，於室溫攪拌一晚。於反應混合物中加入10%檸檬酸水溶液後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以二氯甲烷再結晶，獲得具有以下物性值之標題化合物(55.2g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59-1.67,1.68-1.76,2.15,2.21-2.29,4.12-4.23,4.25-4.36,6.70,6.80-6.92,7.06-7.16；
HPLC保持時間：6.9分鐘(Chiralpak IC 4.6mm×250mm己烷：乙酸乙酯：甲酸=97：3：1)。
參考例4：(2’R,4S)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-羧酸甲酯
Figure 111107751-A0101-12-0075-47
於氮氣氣流下，於參考例3製造之化合物(40.0g)之N,N-二甲基甲醯胺(以下，簡稱為DMF)(200mL)溶液中加入碳酸鉀(28.5g)後滴下碘甲烷(31.9g)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物注入於冰水中，以己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(40.1g)。
TLC：Rf 0.30(己烷：乙酸乙酯=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.69,2.09-2.22,3.71,4.07-4.17,4.27,6.68,6.78-6.90,7.04-7.14。
參考例5：(2’R,4S)-6-碘-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-羧酸甲酯
Figure 111107751-A0101-12-0076-48
於氮氣氣流下，於冰冷下，於參考例4製造之化合物(40.1g)之甲醇(320mL)溶液中加入1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲(35.6g)、濃硫酸3滴後於原狀攪拌1.5小時，再於室溫攪拌2.5小時。反應混合物以己烷-乙酸乙酯混合溶液稀釋後以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，水層以己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(63.8g)。
TLC：Rf 0.33(己烷：乙酸乙酯=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.60,2.06-2.19,3.71,4.09,4.20-4.31,6.59,6.93,7.36。
參考例6：(2’R,4S)-6-碘-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-羧酸
Figure 111107751-A0101-12-0077-49
於參考例5製造之化合物(15.0g)之甲醇(60mL)及1,2-二甲氧基乙烷(60mL)溶液中加入氫氧化鈉水溶液(2mol/L、44mL)，於室溫攪拌1.5小時。於反應混合物中加入鹽酸後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(14.4g)。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57-1.74,2.11,2.16-2.25,4.10-4.20,4.23-4.33,6.59,6.94,7.37。
參考例7：4-(4-甲醯基-2-硝基苯基)丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0077-50
於氮氣氣流下，於鋅粉末(99.2g)之N,N-二甲基乙醯胺(以下，簡稱為DMA)(700mL)溶液中加入碘(26.0g)，攪拌10分鐘。滴下4-溴丁酸乙酯(200g)後於80℃攪拌2小時，調製鋅試藥。於氮氣氣流下，於3-硝基-4-溴苯甲醛(100g)之THF(500mL)溶液中加入2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(7.14g)、乙酸鈀(1.96g)後冰冷下滴加經調製之鋅試藥(500mL)，於室溫攪拌30分鐘。於反應 混合物中加入飽和氯化銨水溶液、水後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(91.2g)。
TLC：Rf 0.61(己烷：乙酸乙酯=2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.97-2.09,2.42,3.01,4.15,7.57,8.04,8.38,10.03。
參考例8：4-(4-氰基-2-硝基苯基)丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0078-51
於參考例7製造之化合物(92.0g)之DMF(350mL)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(26.0g)，於50℃攪拌1小時，加入乙醯氯(30mL)，於90℃攪拌2小時。於反應混合物中加入水後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(81.0g)。
TLC：Rf 0.65(己烷：乙酸乙酯=2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.92-2.10,2.37-2.45,2.91-3.06,4.15,7.55,7.81,8.21。
參考例9：4-(2-胺基-4-氰基苯基)丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0079-52
於參考例8製造之化合物(17.0g)之乙醇(80mL)溶液中加入鈀碳(50% wet、8.0g)，於氫氣氛圍下，於室溫攪拌9小時。反應混合物以矽藻土(商品名)過濾後將濾液濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(12.0g)。
TLC：Rf 0.56(己烷：乙酸乙酯=2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28,1.79-1.95,2.38-2.45,2.50-2.60,4.09-4.30,6.89,6.93-6.98,7.04-7.10。
參考例10：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-碘-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0079-53
於參考例6製造之化合物(14.4g)及參考例9製造之化合物(10.0g)之DMA(90mL)溶液中加入4-甲基嗎啉(24.0mL)、4-二甲胺基吡啶(5.33g)、丙基膦酸酐環狀三聚體(以下，簡稱為T3P)(1.7mol/L、46.5mL)，於室溫攪拌一晚。反應混合物中加入乙酸乙酯、水、鹽酸水溶液，以乙酸乙 酯萃取。獲得之有機層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以己烷-乙酸乙酯混合溶液洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物(19.3g)。
TLC：Rf 0.42(己烷：乙酸乙酯=2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20,1.61,1.66-1.79,1.83,2.18-2.28,2.39-2.49,2.60,3.66,3.90,4.00-4.12,4.26,6.58,7.05,7.15-7.22,7.26-7.31,7.33,8.72,9.39。
參考例11：(2’R,4S)-2’-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)苯基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-6-羧酸
Figure 111107751-A0101-12-0080-54
於參考例10製造之化合物(7.40g)之DMF(60mL)溶液中加入乙酸鈉(3.35g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(555mg)，於一氧化碳氛圍下，於80℃攪拌6小時。於反應混合物中加入碳酸鉀水溶液，攪拌一陣後加入第三丁基甲醚、水，以矽藻土(商品名)過濾之。於濾液中加入鹽酸水溶液後以乙酸乙 酯萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(6.14g)。
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：乙酸乙酯：甲醇=8：4：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.08,1.65-1.80,1.83-1.92,2.25-2.36,2.37-2.49,2.55-2.66,2.71,3.55,3.79,4.12-4.23,4.37,6.88,7.15-7.22,7.27-7.32,7.61,7.83,8.73,9.40。
參考例12：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0081-55
使用參考例11製造之化合物(60.0mg)替代參考例6製造之化合物，並使用甲胺鹽酸鹽(87.5mg)替代參考例9製造之化合物，進行與參考例10相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物(53.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.07,1.64-1.79,1.81-1.89,2.20-2.35,2.40,2.60,2.69,2.98,3.44-3.59,3.68-3.83,4.07-4.19, 4.27-4.38,6.05,6.82,7.15-7.22,7.27-7.32,7.35-7.44,8.72,9.37。
實施例1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0082-56
使用參考例12製造之化合物(53mg)，並使用乙醇替代甲醇，進行與參考例6相同之操作，獲得具有下述物性值之標題化合物(45mg)。
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21-1.30,1.55,1.65-1.82,2.06-2.26,2.38-2.67,2.67-2.76,3.02,3.57,4.33,4.49-4.58,6.25,6.81,7.19,7.23-7.30,7.94,8.87,9.93。
實施例2
使用對應之胺化合物替代甲胺鹽酸鹽，進行與參考例12→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例2-1：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(環丙基甲基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0083-57
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.23-0.31,0.52-0.63,0.96-1.14,1.22-1.30,1.55,1.66-1.81,2.06-2.24,2.38-2.66,2.66-2.76,3.31,3.57,4.34,4.49-4.59,6.31,6.83,7.19,7.24-7.29,7.32,7.95,8.87,9.93。
實施例2-2：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0084-58
TLC：Rf 0.51(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.55,1.67-1.84,2.06-2.27,2.39-2.67,2.67-2.78,3.39,3.51-3.78,4.33,4.49-4.59,6.62,6.82,7.19,7.24-7.29,7.32,7.92,8.86,9.88。
實施例2-3：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-甲基-2-丙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0084-59
TLC：Rf 0.63(氯仿：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.37,1.57,1.64-1.85,2.04-2.25,2.42-2.48,2.60-2.71,4.01-4.15,4.24-4.38,6.80,7.34-7.45,7.52-7.66,7.88,9.89,12.11。
實施例2-4：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-{[(2S)-1-甲氧基-2-丙基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0085-60
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.22,1.65-1.89,2.12-2.26,2.33,2.62-2.77,3.30-3.32,3.37,3.41,3.47,4.21-4.39,6.82,7.37-7.51,7.58,8.05。
實施例2-5：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.51(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.61,1.66-1.87,2.08-2.25,2.50,2.59-2.73,3.81,4.06-4.19,4.28-4.42,6.90,7.41,7.49-7.61,7.73,7.88,7.99,9.91,10.19,12.10。
實施例2-6：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(3-甲氧基-1-氮雜環丁基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.56,1.67-1.80,2.04-2.26,2.45,2.58-2.72,3.21,3.74-3.91,4.06-4.27,4.30,4.37-4.51,6.83,7.15,7.34-7.44,7.57,7.88,9.89,12.11。
實施例2-7：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(1,3-
Figure 111107751-A0101-12-0086-287
唑-2-基甲基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.64(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.63,1.65-1.83,2.07-2.25,2.48,2.58-2.70,4.03-4.16,4.27-4.40,4.47-4.64,6.87,7.15,7.40,7.48,7.56,7.67,7.87,8.04,9.02,9.90,12.10。
實施例2-8：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,3-
Figure 111107751-A0101-12-0086-288
唑-2-基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.40(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.61,1.66-1.80,1.86,2.11-2.25,2.52,2.61-2.72,4.14,4.38,6.93,7.19,7.42,7.54-7.65,7.76,7.88,7.96,9.92,11.38,12.10。
實施例2-9：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0087-61
TLC：Rf 0.62(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.59,1.67-1.81,1.92,2.10-2.25,2.54,2.60-2.72,3.77,4.12,4.35,6.59,6.89,7.42,7.55-7.62,7.68,7.77,7.88,9.92,10.75,12.10。
實施例2-10：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0087-62
TLC：Rf 0.65(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 0.49-0.59,0.65-0.75,1.58,1.66-1.82,2.06-2.26,2.47,2.61-2.71,2.81,4.09,4.34,6.83,7.36-7.45,7.54-7.65,7.88,8.30,9.89,12.09。
實施例2-11：4-[2-({[(2’R,4S)-6-(丁基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸
TLC：Rf 0.79(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.93-1.00,1.21-1.83,2.06-2.25,2.37-2.77,3.41-3.50,3.51-3.63,4.33,4.54,6.18,6.81,7.15-7.31,7.94,8.87,9.93。
實施例2-12：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環己基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.86(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.10-1.87,1.94-2.26,2.38-2.79,3.50-3.64,3.85-4.04,4.33,4.54,6.04,6.81,7.14-7.31,7.93,8.87,9.93。
實施例2至13：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0089-63
TLC：Rf 0.74(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.34-1.92,2.01-2.30,2.38-2.80,3.50-3.61,4.18-4.43,4.54,6.00,6.81,7.15-7.31,7.94,8.87,9.93。
實施例2-14：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環戊基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0089-64
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.86,2.00-2.26,2.38-2.79,3.50-3.64,4.25-4.45,4.46-4.61,6.13,6.81,7.13-7.31,7.94,8.87,9.93。
實施例2-15：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丁基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.84-1.03,1.21-2.01,2.06-2.26,2.37-2.79,3.20-3.38,3.51-3.62,4.34,4.49-4.59,6.18-6.32,6.82,7.14-7.32,7.94,8.87,9.93。
實施例2-16：4-{2-[({(2’R,4S)-6-[(2S)-2-丁基胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]-4-氰基苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0090-65
TLC：Rf 0.84(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.95,1.18-1.91,2.05-2.25,2.39-2.78,3.50-3.64,4.03-4.20,4.33,4.48-4.60,5.97,6.81,7.13-7.32,7.94,8.87,9.93。
實施例2-17：4-{2-[({(2’R,4S)-6-[(2R)-2-丁基胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]-4- 氰基苯基}丁酸
TLC：Rf 0.84(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.98,1.18-1.32,1.49-1.86,2.05-2.25,2.39-2.81,3.57,4.11,4.33,4.54,5.95,6.81,7.13-7.33,7.93,8.81,8.86,9.93。
實施例2-18：4-[2-({[(2’R,4S)-6-(苯甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸
TLC：Rf 0.84(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.86,2.06-2.26,2.40-2.79,3.58,4.34,4.48-4.72,6.47,6.80,7.15-7.42,7.99,8.87,9.92。
實施例2-19：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(3R)-四氫-3-呋喃基胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.59,1.67-1.83,1.90,2.07-2.26,2.46,2.61-2.71,3.58,3.72,3.82-3.92,4.10,4.33,4.48,6.85,7.38-7.48,7.58,7.67,7.88,8.39,9.91,12.11。
實施例2-20：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(反式-4-羥基環己基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0092-66
TLC：Rf 0.57(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.77-1.85,1.95-2.26,2.38-2.77,3.48-3.77,3.83-4.04,4.33,4.54,5.97,6.81,7.15-7.35,7.92,8.87,9.92。
實施例2-21：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(順式-4-羥基環己基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0092-67
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.31,1.51-1.86,2.05-2.24,2.38-2.79,3.51-3.62,3.94-4.09,4.33,4.54,6.16,6.82,7.13-7.31,7.92,8.87,9.92。
實施例2-22：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-{[2-(二甲胺基)乙基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.17(乙酸乙酯：甲醇=9：1、chromatorex diol TLC plate(Fuji Silysia))；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.34,1.59,1.66-1.84,2.09-3.16,3.38,3.62-3.81,4.33,4.52,6.85,7.15-7.31,7.52-7.64,7.87,8.80,9.55。
實施例2-23：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-吡啶基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0093-68
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.58,1.73,1.88-1.99,2.10-2.24,2.60-2.70,4.06-4.18,4.30-4.40,6.90,7.14,7.41,7.57,7.72,7.77-7.90,8.18,8.38,9.91,10.78,12.09。
實施例2-24：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-吡啶基甲基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.58,1.63-1.84,2.01-2.24,2.59-2.69,4.04-4.16,4.27-4.39,4.55,6.87,7.22-7.33,7.40,7.55,7.66-7.80,7.87,8.45-8.55,9.01,9.90,12.09。
實施例2-25：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-{[(2R)-1-甲氧基-2-丙基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.76(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.12,1.59,1.67-1.83,2.08-2.25,2.47,2.61-2.70,3.23-3.31,3.40,4.09,4.20,4.33,6.85,7.39-7.46,7.58,7.65,7.89,8.09,9.90,12.11。
實施例2-26：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(3-氧雜環丁基甲基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.56(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.59,1.66-1.80,2.09-2.25,2.46,2.61-2.71,3.15,3.52,4.10,4.28-4.39,4.63,6.85,7.37-7.47,7.57-7.64,7.89,8.50,9.92,12.10。
實施例2-27：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(3S)-四氫-3-呋喃基胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.51-1.63,1.64-1.97,2.04-2.28,2.41-2.47,2.60-2.70,3.58,3.64-3.77,3.80-3.92,4.02-4.16,4.26-4.38,4.38-4.53,6.84,7.36-7.48,7.58,7.67,7.87,8.37,9.91,12.10。
實施例2-28：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(環丁基甲基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.52-1.62,1.62-1.88,1.88-2.06,2.06-2.24,2.60-2.70,3.23-3.30,4.01-4.14,4.26-4.37,6.83,7.36-7.45,7.59,7.88,8.31,9.91,12.10。
實施例2-29：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-嗒
Figure 111107751-A0101-12-0095-286
基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0096-69
TLC：Rf 0.65(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.59,1.72,1.87-1.99,2.05-2.24,2.54-2.70,4.05-4.23,4.30-4.44,6.93,7.41,7.57,7.72,7.76-7.93,8.38,9.00,9.99,11.45,12.11。
實施例2-30：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(1-甲基-4-哌
Figure 111107751-A0101-12-0096-285
基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.21(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=4：1：0.1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.49-1.83,1.90-2.06,2.06-2.24,2.65,2.81,3.73,4.02-4.15,4.26-4.37,6.83,7.37-7.46,7.56,7.63,7.90,8.14,10.01。
實施例2-31：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1H-吡唑-4-基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.65-1.90,2.24,2.35,2.60-2.80,4.20-4.42,6.89,7.39-7.50,7.59,7.70,7.89,8.03。
實施例2-32：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2,2-二氟乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.76(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.81,2.06-2.25,2.41-2.47,2.58-2.71,3.55-3.78,4.04-4.17,4.25-4.40,5.84-6.36,6.87,7.41,7.48,7.55,7.67,7.87,8.73,9.91,12.10。
實施例2-33：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-{[(3S)-1-甲基-3-吡咯啶基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.33(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.50-1.59,1.62-1.84,2.06-2.23,2.37,2.64,2.74-2.84,4.14,4.24-4.36,4.45,6.83,7.35-7.48,7.55,7.63,7.98,8.45,10.09。
實施例2-34：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,3-噻唑-2-基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.68(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.56-1.64,1.65-1.81,1.86-1.96,2.10-2.24,2.60-2.70,4.07-4.19,4.32-4.43,6.94,7.26,7.41,7.53-7.60,7.79,7.82-7.90,9.92,12.11,12.53。
實施例2-35：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-吡啶基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.58-1.65,1.72,1.83,2.08-2.24,2.61-2.70,4.30-4.43,6.94,7.35-7.45,7.57,7.79,7.88,8.11-8.18,8.30,8.90,9.93,10.24,12.09。
實施例2-36：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-嘧啶基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.63,1.63-1.80,1.84-1.95,2.07-2.24,2.60-2.70,4.06-4.19,4.29-4.43,6.90,7.24,7.41,7.57,7.64,7.75,7.86,8.72,9.91,10.94,12.08。
實施例2-37：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,2-
Figure 111107751-A0101-12-0098-297
唑-3-基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.65(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.36-1.50,1.62,1.86-2.15,2.53-2.68,2.68-2.89,4.19-4.37,6.85,6.91,7.31-7.41,7.41-7.49,7.62,7.79,8.36,8.75,11.61,12.62。
實施例2-38：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環丁基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0099-70
TLC：Rf 0.72(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.62-1.90,2.02-2.44,2.59-2.80,4.19-4.30,4.33,4.49,6.82,7.37-7.51,7.58,8.04。
實施例2-39：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-{[1-(2-甲基-2-丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0099-71
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.59,1.67-1.92,2.16-2.29,2.30-2.41,2.62-2.78,4.21-4.32,4.33-4.46,6.88,7.37-7.51,7.58,7.65-7.74,8.03,8.11。
實施例2-40：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0100-72
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.44-1.86,2.02-2.24,2.59-2.70,3.35-3.44,3.80-4.15,4.25-4.37,6.84,7.37-7.46,7.57,7.64,7.87,8.13,9.90,12.09。
實施例2-41：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,2-
Figure 111107751-A0101-12-0100-298
唑-5-基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.71(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.56-1.66,1.73,1.87,2.06-2.25,2.60-2.70,4.06-4.19,4.31-4.44,6.39,6.94,7.41,7.57,7.67,7.81,7.87,8.50,9.92,11.90,12.09。
實施例2-42：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-吡啶基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=4：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.57-1.66,1.73,1.83,2.09-2.24,2.60-2.70,4.08-4.21,4.31-4.42,6.95,7.41,7.52-7.61,7.74-7.91,8.42-8.52,9.91,10.38,12.09。
實施例2-43：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.58(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.55-1.65,1.66-1.90,2.06-2.29,2.50,2.60-2.74,3.66,4.06-4.22,4.30-4.46,6.17,6.93,7.35-7.45,7.52-7.61,7.77,7.88,9.91,10.15,12.10。
實施例2-44：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0102-73
TLC：Rf 0.75(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 0.88,1.45-1.63,1.68-1.82,2.07-2.25,2.45,2.61-2.72,3.15-3.26,4.10,4.32,6.85,7.39-7.46,7.57-7.63,7.88,8.32,9.90,12.11。
實施例2-45：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-乙氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0102-74
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.11,1.59,1.67-1.83,2.07-2.26,2.47,2.61-2.71,3.35-3.52,4.10,4.33,6.85,7.38-7.48,7.57-7.64,7.88,8.42,9.90,12.09。
實施例2-46：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(乙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0103-75
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.10,1.58,1.65-1.80,2.07-2.24,2.45,2.58-2.69,3.19-3.33,4.09,4.32,6.84,7.37-7.45,7.57,7.62,7.88,8.33,9.89,12.09。
實施例2-47：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(1-甲氧基-2-甲基-2-丙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.72(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.33,1.57,1.67-1.86,2.08-2.25,2.47,2.62-2.71,3.27,3.53,4.09,4.32,6.82,7.35-7.45,7.48,7.57-7.62,7.88,9.89,12.10。
參考例13：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 111107751-A0101-12-0104-299
二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0104-76
於室溫，於參考例11製造之化合物(50mg)及乙醯肼(16mg)之二氯甲烷(0.5mL)溶液中加入三乙胺(60μL)及T3P(1.7mol/L乙酸乙酯溶液、95μL)。將反應混合物於室溫攪拌1.5小時後減壓濃縮。於室溫，將所得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，於獲得之化合物之THF(5mL)溶液中加入伯吉斯試劑(Burgess Reagent：甲基N-(三乙基銨磺醯基)胺基甲酸甲酯)(117mg)。使用微波反應裝置(Biotage公司製造)，於100℃攪拌1小時。於反應混合物中注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(22mg)。
TLC：Rf 0.53(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.94,1.65-1.83,1.89,2.26-2.34, 2.35-2.44,2.56-2.63,2.66-2.76,3.12-3.28,3.36-3.55,3.58-3.74,4.07-4.23,4.30-4.41,6.92,7.18,7.28,7.54,7.70,8.72,9.39。
實施例3：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 111107751-A0101-12-0105-307
二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0105-77
使用參考例13製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.93(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.27,1.54,1.70-1.91,2.17,2.32,2.45-2.90,3,64,4.35-4.48,4.56-4.66,6.92,7.20,7.28,7.58,8.15,8.92,9.91,12.68。
實施例4
使用對應之肼化合物替代乙醯肼，進行與參考例13→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例4-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-環丙基-1,3,4-
Figure 111107751-A0101-12-0106-305
二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0106-78
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.14-1.32,1.78,2.07-2.41,2.43-2.91,3.63,4.33-4.49,4.61,6.86-6.96,7.16-7.32,7.54,8.13,8.92,9.91。
實施例4-2：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[5-(2-甲基-2-丙基)-1,3,4-
Figure 111107751-A0101-12-0106-306
二唑-2-基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.83(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.32,1.44-1.52,1.64-1.87,2.10-2.40,2.44-2.90,3.64,4.35-4.49,4.56-4.67,6.93,7.16-7.35,7.60,8.15,8.92,9.92。
實施例4-3：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-乙基-1,3,4-
Figure 111107751-A0101-12-0107-300
二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.32,1.60,1.66-1.82,2.10-2.24,2.60-2.70,2.92,4.09-4.21,4.31-4.42,6.99,7.41,7.46,7.57,7.71,7.88,9.91,12.08。
參考例14：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 111107751-A0101-12-0107-302
二唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0107-79
於室溫，於參考例11製造之化合物(80mg)及乙醯胺肟(32mg)之乙酸乙酯(0.5mL)溶液中加入三乙胺(0.144mL)及T3P(1.7mol/L乙酸乙酯溶液、0.380mL)。將反應混合物加熱回流4日後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(49mg)。
TLC：Rf 0.55(己烷：乙酸乙酯=1：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.92,1.64-1.83,1.86-1.95,2.22-2.35,2.36-2.44,2.45,2.54-2.65,2.72,3.39-3.54,3.59-3.73,4.10-4.23,4.32-4.44,6.94,7.20,7.28,7.59,7.84,8.74,9.39。
實施例5：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-甲基-1,2,4-
Figure 111107751-A0101-12-0108-308
二唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0108-80
使用參考例14製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.74(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.55-1.64,1.67-1.83,2.11-2.29,2.39,2.51-2.60,2.61-2.73,4.11-4.25,4.31-4.44,7.02,7.41,7.52-7.62,7.83,7.88,9.90,12.10。
參考例15：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-氟苯基)-2,3-二 氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0109-81
於室溫，於參考例10製造之化合物(70mg)之1,2-二甲氧基乙烷(0.4mL)溶液中加入碳酸銫(84mg)、4-氟苯基硼酸(36mg)及精製水(0.4mL)，進行氬置換。加入[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(5mg)，於85℃攪拌一晚。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋後加入水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(54mg)。
TLC：Rf 0.48(己烷：乙酸乙酯=2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.83,1.64-1.79,1.82-1.93,2.29,2.33-2.43,2.48-2.74,3.30,3.49,4.06-4.19,4.26-4.38,6.84-6.91,6.97,7.04-7.15,7.15-7.22,7.22-7.32,7.39-7.51,8.73,9.30。
實施例6：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-氟苯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0110-82
使用參考例15製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.50-1.60,1.72,1.87,2.06-2.24,2.60-2.69,4.03-4.15,4.24-4.35,6.87,7.11,7.19-7.29,7.32-7.44,7.56,7.61-7.70,7.87,9.88,12.09。
實施例7
使用對應之硼酸化合物或雜環替代4-氟苯基硼酸，進行與參考例15→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例7-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-苯基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=9：1)
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58-1.81,2.14-2.27,2.36-2.46,2.49-2.71,2.78,4.22-4.37,6.92,7.15,7.16-7.22,7.26-7.51,7.52-7.61,8.69,8.95。
實施例7-2：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.52-1.63,1.64-1.79,1.87-1.99,2.08-2.30,2.43-2.73,3.99-4.20,4.25-4.41,6.93,7.31,7.40,7.56,7.66-7.71,7.87,8.51-8.62,9.88,11.90-12.18。
實施例7-3：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0111-83
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.56,1.65-1.77,1.88-2.00,2.06-2.30,2.34-2.75,4.03-4.19,4.25-4.39,6.92,7.22, 7.37-7.51,7.57,7.87,7.99-8.09,8.48-8.53,8.87,9.87。
實施例7-4：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1H-吡唑-1-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0112-84
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.23-1.34,1.62,1.66-1.83,2.05-2.23,2.40-2.59,2.61-2.82,3.37-3.47,4.22-4.35,4.44-4.52,6.49,6.88,7.11,7.20,7.28,7.41,7.71,8.86,9.95。
實施例7-5：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0113-85
TLC：Rf 0.35(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.51-1.62,1.63-1.86,2.04-2.33,2.34-2.75,3.98-4.14,4.23-4.35,6.65,6.82,7.29,7.40,7.48-7.60,7.63,7.87,9.91,12.47。
實施例7-6：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-嗒
Figure 111107751-A0101-12-0113-310
基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0113-86
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.62,1.63-1.80,1.95-2.06,2.09-2.33,2.34-2.78,4.01-4.22,4.28-4.42,6.97,7.42,7.47,7.57,7.71,7.87,7.94-8.04,9.20,9.60,9.87,12.1。
實施例7-7：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.25(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.44-1.88,2.22-2.33,2.48,2.58-2.76,3.70,4.16-4.36,6.81-6.95,7.11-7.34,7.39,7.56,8.73,9.16。
實施例7-8：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-嘧啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.57,1.65-1.79,1.92-2.03,2.06-2.35,2.36-2.77,4.01-4.17,4.27-4.40,6.94,7.33,7.40,7.50-7.61,7.87,9.12,9.86,12.08。
實施例7-9：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-噻吩基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.51-1.61,1.65-1.78,1.79-1.88,2.05-2.31,2.40-2.76,3.98-4.14,4.23-4.36,6.83,7.04-7.16,7.30-7.49,7.57,7.86,9.90,12.08。
實施例7-10：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-側氧基-1-吡咯啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基) 苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0115-88
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.50-1.59,1.60-1.80,1.93-2.12,2.19,2.31-2.51,2.54-2.78,3.78,3.93-4.09,4.19-4.31,6.78,7.09,7.29,7.40,7.56,7.85,9.91,12.08。
實施例7-11：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,3-噻唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.30,1.58,1.73-1.90,2.26-2.37,2.52,2.64-2.82,4.19-4.41,6.81-6.97,7.13-7.35,7.77,8.60,8.69,9.25。
實施例7-12：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.59-1.70,1.76-1.84,2.31,2.43-2.53,2.60-2.80,4.15-4.44,6.72,6.89,6.97,7.09-7.36,7.68,7.89,8.43,8.70,9.15。
實施例7-13：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0116-89
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.65-1.93,2.14-2.29,2.33,2.58,2.67-2.78,3.92,4.21,4.32,6.80-6.91,7.06,7.30,7.42,7.48,7.84-7.95,8.31。
實施例7-14：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[6-(1H-吡唑-1-基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0117-90
TLC：Rf 0.60(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.57,1.63-1.79,1.89-2.01,2.08-2.25,2.50-2.56,2.60-2.72,4.03-4.18,4.27-4.40,6.59,6.93,7.27,7.40,7.47-7.60,7.80-7.91,7.96,8.27,8.63,8.76,9.88,12.10。
實施例7-15：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[6-(二甲胺基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0117-91
TLC：Rf 0.58(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.51-1.62,1.63-1.80,1.84-1.95,2.06-2.25,2.51-2.57,2.60-2.75,3.18,4.02-4.17,4.23-4.39,6.88,7.01-7.21,7.35-7.47,7.55,7.87,8.10-8.29,9.92,12.10。
實施例7-16：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(6-甲基-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0118-92
TLC：Rf 0.63(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.46-1.56,1.56-1.79,2.03,2.16,2.66,4.15,4.22-4.33,6.86,7.20,7.27,7.33-7.44,7.44-7.52,8.08-8.21,8.70,11.11。
實施例7-17：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(6-氟-3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.59(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.52-1.60,1.65-1.79,1.93,2.07-2.23,2.60-2.70,4.03-4.15,4.27-4.37,6.90,7.19-7.27, 7.40,7.45,7.56,7.87,8.25,8.51,9.87,12.09。
實施例7-18：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[6-(甲磺醯基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.57(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.58,1.72,1.92-2.01,2.09-2.24,2.60-2.70,4.06-4.17,4.30-4.40,6.96,7.33-7.45,7.58,7.88,8.06,8.41,9.09,9.90,12.10。
實施例7-19：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.55(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.51-1.61,1.65-1.80,1.91,2.09-2.24,2.60-2.70,4.09,4.25-4.36,6.47,6.89,7.18,7.38-7.45,7.45-7.50,7.56,7.88,8.17,8.47,9.94,11.65,12.06。
實施例7-20：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]
Figure 111107751-A0101-12-0119-311
-7-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.65(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.48-1.58,1.65-1.79,1.88, 2.06-2.14,2.19,2.59-2.70,3.03,3.40-3.47,3.99-4.11,4.19-4.33,6.81,7.03,7.23,7.29,7.40,7.56,7.86,7.95,9.87,12.08。
實施例7-21：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[6-(甲胺基)-3-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0120-93
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.52-1.61,1.72,1.84-1.94,2.06-2.23,2.60-2.70,2.94,4.02-4.13,4.25-4.36,6.88,6.99,7.14,7.34-7.43,7.56,7.86,8.09-8.21,9.91,12.13,13.60。
實施例7-22：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[3-(2-羥基-2-丙基)苯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.46,1.54-1.62,1.72,1.79-1.88, 2.07-2.24,2.60-2.70,4.02-4.15,4.25-4.36,5.05,6.88,7.09,7.29-7.46,7.57,7.66,7.87,9.90,12.09。
實施例7-23：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-側氧基-1-氮雜環丁基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.54-1.79,2.02-2.11,2.19,2.39-2.68,3.01-3.05,3.55-3.61,3.95-4.03,4.20-4.29,6.77-6.81,7.16,7.41,7.56,7.85,9.90,12.10。
實施例7-24：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-側氧基-1,3-
Figure 111107751-A0101-12-0121-312
唑烷-3-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.54-1.79,2.05-2.24,2.39-2.68,3.96-4.06,4.23-4.31,4.36-4.45,6.81,7.01,7.27,7.41,7.56,7.86,9.92,12.10。
實施例7-25：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[(4R)-4-羥基-2-側氧基-1-吡咯啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.80,2.06-2.13,2.19, 2.37-2.81,3.47-3.55,4.00-4.08,4.20-4.39,5.29-5.37,6.78,7.14,7.25,7.40,7.55,7.87,9.91,12.10。
實施例7-26：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[4-(甲磺醯基)苯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.58,1.72,1.92,2.08-2.24,2.60-2.70,3.23,4.05-4.17,4.27-4.39,6.93,7.25,7.41,7.50,7.57,7.84-7.99,9.88,12.09。
實施例7-27：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-氰基苯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.58(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.56,1.72,1.93,2.08-2.24,2.59-2.69,4.04-4.16,4.27-4.38,6.92,7.25,7.40,7.51,7.56,7.87,9.86,12.08。
實施例7-28：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.59(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.51-1.61,1.64-1.88,2.08-2.28,2.39-2.46,2.58-2.71,3.82,4.05-4.17,4.27-4.39,6.32,6.90, 7.00,7.25,7.37-7.45,7.55,7.86,9.89,12.10。
參考例16：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0123-94
使用1-(2-四氫吡喃基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯替代4-氟苯基硼酸，進行與參考例15相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.62(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.86,1.64-1.79,1.82-1.90,2.02-2.16,2.21-2.29,2.34-2.43,2.52-2.72,3.28-3.42,3.45-3.60,3.65-3.80,4.03-4.16,4.25-4.40,5.35-5.45,6.81,6.90,7.13-7.23,7.28,7.71,7.76,8.74,9.36。
實施例8：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0124-95
於室溫，於參考例16製造之化合物(30mg)之1,4-二
Figure 111107751-A0101-12-0124-314
烷(1mL)溶液中加入鹽酸-1,4-二
Figure 111107751-A0101-12-0124-315
烷(4mol/L、0.1mL)溶液。將反應混合物於60℃攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮後進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.55,1.64-1.79,1.81-1.92,2.04-2.27,2.35-2.47,2.52-2.74,4.02,4.27,6.76,7.09,7.32,7.40,7.56,7.85,7.99,9.89。
參考例17：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0124-96
於氬氣置換下，於參考例10製造之化合物(4.00g)之二甲亞碸(40mL)溶液中加入乙酸鉀(1.44g)、聯硼酸頻那醇酯(2.43g)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(300mg)，於90℃攪拌4小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋後添加水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.54g)。
TLC：Rf 0.37(己烷：乙酸乙酯=2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.01,1.20-1.29,1.31,1.63-1.77,1.84,2.18-2.27,2.33-2.42,2.53-2.60,3.20-3.34,3.45-3.60,4.00-4.10,4.25-4.37,6.78,7.18,7.28,7.52,8.68,9.37。
實施例9：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0125-97
於氬氣置換下，於參考例17製造之化合物(100mg)之1,2-二甲氧基乙烷(0.3mL)溶液、水(0.3mL)溶液中加入2-溴吡啶(36μL)、碳酸銫(120mg)及[1,1’-雙(二苯 基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(7.5mg)，於95℃攪拌17小時。反應混合物以乙酸乙酯萃取，獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。使用將獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製而獲得之4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.54-1.66,1.68-1.88,2.07-2.29,2.54-2.76,4.04-4.17,4.26-4.38,6.89,7.23-7.33,7.40,7.52-7.64,7.77-7.99,8.61,9.90,12.10。
實施例10
使用對應之含有鹵素之雜環替代2-溴吡啶，進行與實施例9相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例10-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-嘧啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.54-1.83,2.07-2.28,2.35-2.77,4.05-4.22,4.26-4.42,6.93,7.29-7.45,7.56,7.88,7.94,8.15,8.84,9.93,12.10。
實施例10-2：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,3-噻唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0127-98
TLC：Rf 0.81(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.32,1.34-1.85,2.10-2.25,2.40-2.79,3.61,4.35,4.48-4.62,6.88,7.15-7.30,7.35,7.38-7.47,7.68-7.77,7.85,8.88,10.00。
實施例10-3：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,3-
Figure 111107751-A0101-12-0127-313
唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0127-99
TLC：Rf 0.81(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18-1.29,1.53,1.68-1.86,2.09-2.33,2.43-2.87,3.60,4.39,4.52-4.64,6.90,7.15,7.17,7.28,7.67,7.72,8.05,8.92,9.95。
實施例10-4：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0128-100
TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.21-1.32,1.56,1.69-1.86,2.14-2.31,2.44-2.88,3.64,4.15-4.20,4.34,4.53,6.86,7.13-7.31,7.63,7.68,7.79,8.92,10.01。
實施例10-5：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(3-嗒
Figure 111107751-A0101-12-0128-316
基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0129-101
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.17-1.31,1.61,1.66-1.90,2.11-2.32,2.36-2.82,3.48-3.71,4.35,4.54,6.98,7.21,7.28,7.36,7.66,7.83,7.80-7.83,8.87,9.15,10.07。
實施例10-6：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(2-吡
Figure 111107751-A0101-12-0129-317
基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25,1.61,1.68-1.88,2.08-2.29,2.40-2.87,3.49,4.25-4.41,4.52,6.97,7.21,7.29,7.46,7.61,8.45,8.62,8.85,8.97,9.93。
實施例10-7：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[5-(甲磺醯基)-2-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.48(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.61,1.73,1.80-1.92,2.07-2.28,2.38-2.75,3.34,4.06-4.20,4.26-4.44,6.96,7.41,7.57,7.71, 7.88,7.97,8.18-8.36,9.06,9.91,12.08。
實施例10-8：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-6-[5-(羥甲基)-2-吡啶基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.51-1.62,1.63-1.87,2.07-2.30,2.53-2.75,4.03-4.19,4.25-4.39,4.54,5.29,6.88,7.40,7.52-7.64,7.70-7.94,8.53,9.92,12.07。
實施例10-9：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-氟-2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.64(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.64,1.65-1.88,2.06-2.32,2.40-2.80,4.00-4.19,4.24-4.40,6.89,7.40,7.51-7.65,7.71-7.84,7.88,8.00-8.05,8.60,9.92,12.08。
實施例10-10：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.64,1.66-1.79,1.79-1.91,2.03-2.30,2.40-2.79,3.94,4.02-4.16,4.26-4.40,6.70,6.89, 7.40,7.48-7.62,7.73,7.80-7.89,9.89,12.07。
實施例10-11：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.70(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16-1.30,1.57,1.70-1.83,2.04-2.27,2.52,2.59-2.73,2.74-2.92,3.54,3.92,4.30,4.48,6.89,7.19,7.24-7.31,7.38,7.49,7.52,8.18,8.83,10.06。
實施例10-12：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(5-甲基-1,2,4-
Figure 111107751-A0101-12-0131-318
二唑-3-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19-1.31,1.56,1.70-1.88,2.12-2.32,2.42-2.84,3.54,4.37,4.56,6.92,7.16-7.31,7.71-7.82,8.91,9.84。
實施例11：4-(4-氰基-2-{[(2’R,4S)-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]胺基}苯基)丁酸
使用參考例9製造之化合物及參考例3製造之化合物，進行與參考例10→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.62(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.66,1.77-1.91,2.08-2.28,2.34,2.48,2.71,4.16,4.28,6.74,6.82-6.91,7.06,7.42,7.48,7.91。
參考例18：(2’R,4S)-2’-{[2-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-5-氟苯基]胺基甲醯基}-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-6-羧酸
使用5-氟-2-碘硝基苯替代3-硝基-4-溴苯甲醛，進行與參考例7→參考例9→參考例10→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.12,1.52-1.77,2.12,2.26,2.51-2.62,3.87-4.02,4.12,4.34,6.86,6.92,7.20,7.41,7.47,7.68,9.68,12.68。
實施例12
使用參考例18製造之化合物替代參考例11製造之化合物，並使用甲胺鹽酸鹽或對應之胺化合物，進行與參考例12→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例12-1：4-[4-氟-2-({[(2’R,4S)-6-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.62-1.87,2.12-2.28,2.32,2.56-2.78, 2.90,4.23,4.34,6.76-6.89,7.20,7.38-7.51,7.54。
實施例12-2：4-{4-氟-2-[({(2’R,4S)-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.67(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.51-1.79,2.06-2.22,2.41-2.61,3.25,3.36-3.46,4.07,4.31,6.83,6.95,7.19,7.33,7.43,7.63,8.42,9.74,12.06。
實施例12-3：4-{4-氟-2-[({(2’R,4S)-6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.66-1.86,2.12-2.37,2.57-2.70,3.88,4.25,4.37,6.81-6.92,7.21,7.45,7.58,7.63,7.68,8.00。
參考例19：4-(2-{[(1R,2R)-6’-(苯甲氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基]胺基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯
使用6-(苯甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-酮替代4-色滿酮，進行與參考例1→參考例2→參考例3→參考例10相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
Figure 111107751-A0101-12-0134-102
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25,1.38-1.45,1.68-1.81,1.82-1.87,2.32-2.46,2.57-2.67,2.86-3.08,3.82-3.92,3.97-4.07,5.00,6.46,6.77,7.12,7.17,7.25-7.31,7.32-7.43,8.78,9.15。
實施例13：4-[2-({[(1R,2R)-6’-(苯甲氧基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸
使用參考例19製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.53(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.36-1.43,1.66-1.77,1.79-1.85,2.31,2.42-2.73,2.84-3.09,5.05,6.49,6.81,7.13-7.21,7.24-7.30,7.32-7.47,8.72,8.92。
實施例14：4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6’-羥基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
於實施例13製造之化合物(40mg)之乙酸乙酯(3mL)及1,4-二
Figure 111107751-A0101-12-0134-319
烷(1mL)溶液中加入10%鈀/碳(12mg)，以氫置換，於室溫攪拌9小時。反應混合物以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有 以下物性值之標題化合物(32mg)。
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.36-1.43,1.65-1.85,2.32,2.47-2.55,2.58-2.76,2.83-3.08,6.37,6.62,7.06,7.22,7.25-7.37,8.74,8.92。
參考例20：4-(4-氰基-2-{[(1R,2R)-6’-羥基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基]胺基}苯基)丁酸乙酯
使用參考例19製造之化合物替代實施例13製造之化合物，進行與實施例14相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.24,1.38-1.43,1.70-1.87,2.31-2.49,2.58-2.67,2.85-3.07,3.89-4.01,4.04-4.16,4.49,6.31,6.58,7.04,7.17,7.26-7.31,8.78,9.18。
參考例21：4-[4-氰基-2-({(1R,2R)-6’-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
於氮氣氣流下，於參考例20製造之化合物(30mg)及(1-甲基吡唑-4-基)甲醇(9.6mg)之甲苯(0.2mL)溶液中滴下氰基亞甲基三正丁基磷烷(0.06mL)，於100℃攪拌一晚。將反應混合物減壓濃縮。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(7mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26,1.39-1.42,1.68-1.85,2.28-2.51, 2.55-2.65,2.83-3.05,3.87-4.01,4.04-4.18,4.89,6.40,6.72-6.79,7.06-7.38,7.41,7.51,8.77,9.13。
實施例15：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6’-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
使用參考例21製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.26(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.45-1.57,1.66-1.79,2.13-2.25,2.26-2.75,2.84-2.92,3.81,4.90,6.51,6.77,7.09,7.39,7.47,7.55,7.77,7.96。
參考例22：4-[4-氰基-2-({(1R,2R)-6’-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
於室溫，於參考例20製造之化合物(50mg)之DMF(0.5mL)溶液中加入碳酸鉀(33mg)及四丁基碘化銨(4.4mg)，接著加入2-氯-N-甲基乙醯胺(25.7mg)。將反應混合物於50℃攪拌一晚。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，加入飽和氯化銨水溶液及水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、20%食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲 得具有以下物性值之標題化合物(51mg)。
TLC：Rf 0.26(己烷：乙酸乙酯=4：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.19,1.39-1.44,1.68-1.84,1.86-1.89,2.27-2.70,2.84-3.08,3.79-3.93,3.95-4.06,4.07,4.44,6.38,6.55,6.70,7.13-7.20,7.26-7.30,8.75,9.07。
實施例16：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6’-[2-(甲胺基)-2-側氧基乙氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
使用參考例22製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.44-1.51,1.56,2.07-2.34,2.66,2.87,6.54,6.76,7.12,7.41,7.56,7.92,8.01,9.75,12.12。
實施例17：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6’-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
使用2-氯-N,N-二甲基乙醯胺替代2-氯-N-甲基乙醯胺，進行與參考例22→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.47-1.58,1.71,2.08-2.32, 2.33-2.70,2.82-2.91,3.00,4.74,6.49,6.70,7.10,7.41,7.57,7.91,9.79,12.16。
參考例23：4-[4-氰基-2-({(1R,2R)-6’-[(三氟甲磺醯基)氧基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基}胺基)苯基]丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0138-103
於氮氣氣流下，於參考例20製造之化合物(100mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(0.1mL)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺(128mg)，於室溫攪拌3小時。另，於反應液中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)甲磺醯胺(128mg)，於室溫攪拌2小時。反應液以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.22-1.29,1.39-1.44,1.70-1.83,1.86-1.91,2.34-2.51,2.60-2.67,2.95-3.14,3.90-4.02,4.05-4.16,6.67,7.03,7.19,7.21-7.31,8.78,9.19。
參考例24：(1R,2R)-2-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)苯基]胺基甲醯基}-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-6’- 羧酸
Figure 111107751-A0101-12-0139-104
將參考例23製造之化合物(120mg)溶解於DMSO(3mL)，減壓下藉由超音波進行脫氣。反應液中加入1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)(18mg)、乙酸鈀(II)(10mg)、氯化鋰(92mg)、甲酸鈉(148mg)、二異丙基乙胺(0.34mL)及乙酸酐(0.19mL)。以一氧化碳置換，於90℃攪拌4小時。於反應混合物中加入0.1N之鹽酸水溶液後以乙酸乙酯萃取，獲得之有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(40mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18,1.44-1.51,1.64-1.79,1.85-1.90,2.35-2.48,2.57-2.78,2.99-3.17,3.84-3.91,4.03-4.11,7.18,7.24-7.36,7.52,7.89,8.81,9.29。
實施例18
使用參考例24製造之化合物替代參考例11製造之化合物，並使用甲胺鹽酸鹽或對應之胺化合物，進行與參考例12→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例18-1：4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6’-(甲基胺基甲醯基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0140-105
TLC：Rf 0.29(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.31,1.66-1.78,1.82-1.87,2.23-2.30,2.34-2.48,2.52-2.71,2.91-3.03,3.04,3.13-3.27,6.21-6.29,7.17,7.19-7.35,7.70,8.82,9.56。
實施例18-2：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6’-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0141-106
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25-1.31,1.65-1.77,1.81-1.86,2.23-2.30,2.35-2.47,2.51-2.71,2.91-3.03,3.13-3.27,3.41,3.54-3.78,6.62-6.67,7.17,7.19-7.30,7.34,7.66,8.82,9.51。
實施例18-3：4-{4-氰基-2-[({(1R,2R)-6’-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基甲醯基]-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0141-107
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.26-1.34,1.68-1.78,1.81-1.88,2.25-2.31,2.43-2.72,2.95-3.06,3.17-3.23,3.92,7.16-7.33, 7.42,7.52,7.75,7.86,7.99,8.83,9.54。
實施例19：4-[4-氰基-2-({[(1R,2R)-6’-(3-吡啶基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
使用參考例23製造之化合物，並使用吡啶-3-硼酸替代4-氟苯基硼酸，進行與參考例15→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.30(二氯甲烷：甲醇=20：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.58-1.66,1.75-1.90,2.25-2.45,2.47-2.55,2.68-2.79,3.07-3.16,7.15,7.34-7.56,7.98,8.10,8.52,8.78。
參考例25：(2’R,4S)-2’-{[5-氰基-2-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)苯基]胺基甲醯基}-7-氟-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-6-羧酸
Figure 111107751-A0101-12-0142-108
使用7-氟色滿-4-酮替代4-色滿酮，進行與參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→參考例5→參考例6→參考例10→參考例11相同之操作，獲得具有以下物 性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.13,1.66-1.78,1.84-1.90,2.25-2.35,2.42-2.47,2.58-2.67,3.60-3.73,3.78-3.90,4.10-4.22,4.35-4.44,6.60,7.19,7.26-7.33,7.50,8.71,9.37。
實施例20
使用參考例25製造之化合物替代參考例11製造之化合物，並使用甲胺鹽酸鹽或對應之胺化合物，進行與參考例12→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例20-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-氟-6-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0143-109
TLC：Rf 0.74(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.18-1.29,1.50-1.62,1.70-1.80,2.05-2.15,2.20-2.27,2.44-2.76,3.03,3.54-3.60,4.31-4.40, 4.54-4.59,6.57,6.82-6.95,7.20,7.24-7.33,8.06,8.88,9.94。
實施例20-2：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-7-氟-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0144-110
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.19-1.26,1.58-1.64,1.68-1.84,2.05-2.29,2.45-2.77,3.39,3.53-3.64,3.65-3.72,4.31-4.43,4.54-4.62,6.57,7.17-7.34,8.05,8.88,9.93。
實施例20-3：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(乙基胺基甲醯基)-7-氟-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.62(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.09,1.55,1.65-1.78,2.02-2.28,2.47,2.60-2.71,3.17-3.33,4.12,4.33,6.73,7.19,7.41,7.56,7.88,8.07,9.89,12.11。
實施例20-4：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-氟-6-(丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.56(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 0.87,1.42-1.58,1.62-1.78,2.04-2.23,2.42,2.60-2.69,3.11-3.23,4.12,4.31,6.73,7.18,7.41,7.56,7.88,8.06,9.90,12.11。
實施例20-5：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-氟-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0145-111
TLC：Rf 0.68(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.13,1.53,1.63-1.79,2.02-2.24,2.46,2.61-2.69,3.96-4.18,4.33,6.72,7.14,7.41,7.56,7.80-7.929.89,12.11。
實施例21：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-氟-2,3-二氫螺[色烯 -4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
使用6-氟-4-色滿酮替代4-色滿酮，進行與參考例1→參考例2→參考例3→參考例10→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇=10：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46-1.80,2.18-2.24,2.48-2.75,4.09-4.32,6.55,6.75-6.87,7.21,7.25-7.34,8.66,9.00。
參考例26：4-(2-{[(2’R,4S)-6-苯甲醯基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]胺基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯
於參考例10製造之化合物(30mg)之茴香醚(1mL)溶液中加入苯基硼酸(10mg)、碳酸鉀(22mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(9mg)，於一氧化碳氛圍下，於80℃攪拌3小時。於反應混合物中注入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(18mg)。
TLC：Rf 0.38(己烷：乙酸乙酯=1：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.99,1.61-1.80,1.87,2.27-2.36,2.37-2.44,2.61,2.71,3.43-3.56,3.66,3.81,4.11-4.23,4.32-4.42,6.86,7.19,7.27,7.42-7.62,7.73,8.73,9.38。
實施例22：4-[2-({[(2’R,4S)-6-苯甲醯基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸
使用參考例26製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.64,1.64-1.78,2.10-2.30,2.41-2.75,3.20-3.49,4.10-4.23,4.33-4.45,6.94,7.36-7.45,7.46-7.59,7.60-7.73,7.87,9.89,12.09。
實施例23
使用對應之硼酸替代苯基硼酸，進行與參考例26→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例23-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環丙基羰基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.02-1.38,1.67-1.83,2.06-2.38,2.45-2.78,4.33-4.45,4.53-4.67,6.89,7.19,7.25-7.30,7.87,7.98,8.88,9.85。
實施例23-2：4-[2-({[(2’R,4S)-6-乙醯基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.20-1.31,1.70-1.85,2.05-2.20,2.23-2.33,2.44-2.83,4.33-4.45,4.53-4.65,6.85,7.20,7.28,7.70,8.06,8.89,9.83。
參考例27：4-(4-氰基-2-{[(2’R,4S)-6-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]胺基}苯基)丁酸乙酯
於氬氣氛圍下，於L-脯胺酸(7mg)之DMSO(2mL)溶液中加入氫氧化鈉(2.3mg)，於室溫攪拌30分鐘。於獲得之反應混合物中加入參考例10製造之化合物(40mg)、碘化銅(11mg)、甲亞磺酸鈉(37mg)，使用微波反應裝置(Biotage公司製造)，於100℃攪拌1小時。反應混合物以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(33mg)。
TLC：Rf 0.58(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.13,1.66-1.80,1.91,2.20-2.45,2.53-2.64,2.67,3.01,3.45-3.60,3.73-3.86,4.11-4.20,4.40,6.96,7.20,7.30,7.40,7.63,8.71,9.44。
實施例24：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(甲磺醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
使用參考例27製造之化合物替代參考例12.製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.53-1.64,1.72,1.80-1.87,2.08-2.29,2.35-2.74,3.18,4.05-4.20,4.32-4.44,7.02,7.40,7.42,7.57,7.64,7.87,9.95,12.10。
實施例25：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(環丙磺醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
使用環丙亞硫酸鈉替代甲亞磺酸鈉，進行與參考例27→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.00-1.15,1.20-1.43,1.60-1.82,2.09-2.35,2.38-2.60,2.63-2.75,3.39,4.35,4.57,6.95,7.20,7.29,7.59,7.71,8.90,9.64。
參考例28：(2’R,4S)-7-(苯甲氧基)-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羧酸
Figure 111107751-A0101-12-0149-112
使用7-(苯甲氧基)-2,3-二氫-4H-色烯-4-酮替代4-色滿酮，進行與參考例1→參考例2→參考例3相同 之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.21(己烷：乙酸乙酯=1：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.53-1.70,2.07,2.20,4.20-4.09,4.23-4.33,5.01,6.46,6.52,6.60,7.27-7.44。
HPLC保持時間：12.2分鐘(Chiralpak IC 4.6mm×250mm己烷：乙酸乙酯：甲酸=97：3：1)。
參考例29：4-(2-{[(2’R,4S)-7-(苯甲氧基)-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]胺基}-4-氰基苯基)丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0150-113
使用參考例28製造之化合物替代參考例6製造之化合物，進行與參考例10相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.13,1.54-1.61,1.64-1.81,2.22,2.37-2.45,2.51-2.66,3.55-3.68,3.72-3.86,4.03,4.16,4.22-4.32,4.99,6.42-6.51,6.73,7.18,7.28,7.29-7.44,8.72,9.28。
實施例26：4-[2-({[(2’R,4S)-7-(苯甲氧基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0151-114
使用參考例29製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58,1.68-1.84,2.10-2.20,2.36,2.46,2.50-2.75,4.03-4.16,4.20-4.32,5.02,6.48,6.54,6.71,7.20,7.27-7.45,8.54,8.82。
參考例30：4-(4-氰基-2-{[(2’R,4S)-7-羥基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]胺基}苯基)丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0151-115
於參考例29製造之化合物(650mg)之乙醇(50mL)與乙酸乙酯(10mL)之混合溶液中加入ASCA-2(商品名，50% wet、300mg)，於氫氣氛圍下，於室溫攪拌8小時。反應混合物以矽藻土(商品名)過濾後將濾液減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製後以 第三丁基甲醚及己烷洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物(368mg)。
TLC：Rf 0.28(己烷：乙酸乙酯=1：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16,1.55-1.62,1.66-1.80,2.16-2.25,2.38-2.47,2.52-2.66,3.60-3.73,3.76-3.87,4.04-4.15,4.22-4.32,4.63,6.28-6.37,6.69,7.18,7.28,8.71,9.28。
實施例27：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-(3-吡啶基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
使用參考例30製造之化合物替代參考例20製造之化合物，並使用吡啶-3-硼酸替代4-氟苯基硼酸，進行與參考例23→參考例15→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.55-1.63,1.65-1.80,2.09-2.18,2.21,2.40-2.47,2.53-2.77,4.04-4.16,4.28-4.38,7.05,7.15,7.25,7.41,7.43-7.50,7.57,7.88,8.02-8.08,8.55,8.85,9.90,12.10。
實施例28
使用參考例30製造之化合物替代參考例20製造之化合物，並使用甲胺鹽酸鹽或2-甲氧基乙胺，進行與參考例23→參考例24→參考例12→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例28-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0153-116
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.56,1.63-1.80,2.02-2.15,2.20,2.42,2.57-2,69,2.74,4.01-4.13,4.23-4.37,6.99,7.24,7.36,7.40,7.56,7.86,8.34,9.89,12.11。
實施例28-2：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-7-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0153-117
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.63-1.89,2.00-2.13,2.25-2.47,2.48-2.73,2.78-2.93,3.24-3.39,3.51,3.55-3.65,3.85-4.06,6.68,6.79,7.06,7.20,7.29,7.98,8.78,9.84。
實施例29：4-[2-({[(2’R,4S)-6-(苯甲氧基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)-4-氰基苯基]丁酸
使用6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮替代4-色滿酮，並使用碘乙烷替代碘甲烷，進行與參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→參考例6→參考例10→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.46-1.55,1.62-1.80,2.12-2.18,2.43-2.48,2.51-2.76,4.18-4.26,4.95-5.07,6.62,6.75-6.80,7.18,7.28,7.31-7.45,8.68,9.14。
參考例31：4-(4-氰基-2-{[(2’R,4S)-6-羥基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]胺基}苯基)丁酸乙酯
使用6-(苯甲氧基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮替代4-色滿酮，進行與參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→參考例6→參考例10→參考例30相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.66(己烷：乙酸乙酯=1：2)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16,1.52-1.58,1.66-1.83,2.21,2.41,2.55-2.73,3.65-3.78,3.84-3.98,4.02-4.13,4.17-4.27,4.54, 6.33,6.55,6.68,7.19,7.28,8.74,9.38。
實施例30：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-羥基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
使用參考例31製造之化合物替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.55-1.70,1.77-1.90,2.11-2.20,2.33,2.40-2.48,2.67-2.78,4.04-4.15,4.17-4.26,6.28,6.53,6.64,7.41,7.48,7.90。
實施例31
使用參考例31製造之化合物替代參考例20製造之化合物，並使用2-
Figure 111107751-A0101-12-0155-322
唑甲醇或甲醇替代(1-甲基吡唑-4-基)甲醇，進行與參考例21→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例31-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(1,3-
Figure 111107751-A0101-12-0155-324
唑-2-基甲氧基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CD3OD)：δ 1.58-1.76,1.77-1.90,2.09-2.21,2.33,2.47,2.72,4.08-4.17,4.18-4.29,5.11,6.53,6.70,6.77,7.21, 7.42,7.48,7.92,7.96。
實施例31-2：4-(4-氰基-2-{[(2’R,4S)-6-甲氧基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羰基]胺基}苯基)丁酸
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；
1H-NMR(DMSO-D6)δ 1.50-1.56,1.65-1.80,2.00-2.09,2.20,2.35-2.47,2.55-2.60,2.61-2.69,2.70-2.75,3.69,3.92-4.04,4.15-4.26,6.43,6.71,7.40,7.56,7.85,9.86,12.11。
實施例32：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-(1,3-
Figure 111107751-A0101-12-0156-320
唑-2-基甲氧基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
使用參考例30製造之化合物替代參考例20製造之化合物，並使用2-
Figure 111107751-A0101-12-0156-321
唑甲醇替代(1-甲基吡唑-4-基)甲醇，進行與參考例21→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58-1.68,1.68-1.80,2.03-2.15,2.18-2.46,2.41-2.50,2.50-2.63,2.64-2.83,4.00-4.13,4.20-4.31,5.05,5.17,6.33,6.48,6.63,7.10,7.20,7.28,7.73,8.62,8.91。
參考例32：(2’R,4S)-7-甲氧基-2,3-二氫螺[1-苯并吡喃-4,1’-環丙烷]-2’-羧酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0157-118
使用參考例28製造之化合物替代參考例3製造之化合物，並使用碘乙烷替代碘甲烷，進行與參考例4相同之操作。於所得化合物(2.1g)之乙酸乙酯(5mL)溶液中加入氫氧化鈀/碳(10% wet、0.2g)，於氫氣氛圍下，於室溫攪拌30分鐘。反應混合物以矽藻土(商品名)過濾後將濾液減壓濃縮之。於所得殘渣(1.31g)之DMF(5mL)溶液中加入碳酸鉀(1.46g)後滴下碘甲烷(1.5g)，於室溫攪拌一晚。將反應混合物注入冰水中，以己烷-乙酸乙酯混合溶液萃取。獲得之有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.38g)。
TLC：Rf 0.69(己烷：乙酸乙酯=1：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.25,1.55-1.60,2.05,2.13-2.20,3.75,4.05-4.20,4.23-4.31,6.38,6.45,6.59。
實施例33
使用參考例32製造之化合物替代參考例4製造之化合物，並使用甲胺鹽酸鹽或對應之胺化合物，進行與參考例5→參考例6→參考例10→參考例11→參考例12→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例33-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-甲 氧基-6-(甲基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0158-119
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.42-1.60,1.65-1.79,2.00-2.29,2.32-2.74,2.77,3.83,4.05-4.17,4.24-4.38,6.54,7.35-7.45,7.55,7.89,7.98,9.88,12.12。
實施例33-2：4-{4-氰基-2-[({(2’R,4S)-7-甲氧基-6-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0158-120
TLC：Rf 0.39(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.46-1.60,1.64-1.81,2.00-2.29,2.36-2.76,3.27,3.38-3.48,3.85,4.06-4.18,4.25-4.36,6.56,7.40,7.41,7.55,7.89,8.09,9.87,12.10。
實施例33-3：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(乙基胺基甲醯基)-7-甲氧基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.54(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.09,1.47-1.58,1.65-1.78,2.04-2.23,2.47,2.60-2.69,3.21-3.30,3.84,4.11,4.30,6.54,7.35-7.44,7.56,7.89,8.04,9.88,12.11。
實施例33-4：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-甲氧基-6-(丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.70(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 0.87,1.41-1.58,1.63-1.76,2.00-2.23,2.43,2.59-2.70,3.13-3.28,3.84,4.11,4.29,6.55,7.32-7.42,7.56,7.90,8.02,9.88,12.11。
實施例33-5：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-7-甲氧基-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
TLC：Rf 0.68(己烷：乙酸乙酯=1：3)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.14,1.46-1.58,1.63-1.78,2.01-2.22,2.46,2.58-2.69,3.84,3.97-4.16,4.31,6.55,7.34-7.43,7.56,7.74,7.89,9.87,12.09。
實施例34：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-7-甲氧基-6-(5-甲基-1,3,4-
Figure 111107751-A0101-12-0160-325
二唑-2-基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
使用參考例32製造之化合物替代參考例4製造之化合物，進行與參考例5→參考例6→參考例10→參考例11→參考例13→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.16-1.27,1.50-1.58,1.66-1.85,2.09-2.30,2.42-2.83,3.46,3.85,4.35,4.55,6.48,7.19,7.27,7.68,8.88,9.90。
實施例35：4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(4-嗎啉基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
於參考例10製造之化合物(72mg)之DMF(1mL)溶液中加入碳酸銫(129mg)、[(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1’-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]氯化鈀(II)(9mg)、嗎啉(34mg)，使用微波反應裝置(Biotage公司製造)，於110℃攪拌1小時。於反應混合物中注入碳酸鉀水溶液，以乙酸 乙酯萃取。獲得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析(山善自動精製裝置)精製，獲得乙酯體(46mg)。使用獲得之乙酯體替代參考例12製造之化合物，進行與實施例1相同之反應，獲得標題化合物。
TLC：Rf 0.36(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(DMSO-D6)：δ 1.45-1.55,1.62-1.80,2.00-2.10,2.16-2.26,2.32-2.77,2.89-3.06,3.65-3.78,3.90-4.05,4.13-4.26,6.39,6.67,6.74,7.40,7.56,7.84,9.87,12.08。
參考例33：4-(4-氰基-2-{[(2’R,3S)-5-碘-2H-螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-羰基]胺基}苯基)丁酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0161-121
使用3-香豆滿酮(coumaranone)替代4-色滿酮，並使用碘乙烷替代碘甲烷，進行與參考例1→參考例2→參考例3→參考例4→參考例5→參考例6→參考例10相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.32,1.57,1.66-1.82,2.36-2.70,2.79,3.95-4.22,4.70,6.60,7.02,7.20,7.24-7.32,7.38,8.74,9.40。
實施例36：4-[4-氰基-2-({[(2’R,3S)-5-(3-吡啶基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0162-122
使用參考例33製造之化合物替代參考例10製造之化合物，並使用吡啶-3-硼酸替代4-氟苯基硼酸，進行與參考例15→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.42(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.06,1.62-1.92,2.58,2.78,2.94,4.85,6.47,6.87,7.01-7.40,8.41,8.61,8.79,9.75。
實施例37
使用參考例33製造之化合物替代參考例10製造之化合物，並使用甲胺鹽酸鹽或2-甲氧基乙胺，進行與參考例11→參考例12→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例37-1：4-[4-氰基-2-({[(2’R,3S)-5-(甲基胺基甲醯 基)-2H-螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0163-123
TLC：Rf 0.47(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.57,1.61-1.86,2.30-2.73,3.02,3.22,4.59,4.73,6.18,6.76,7.18,7.20-7.32,7.59,8.70,9.51。
實施例37-2：4-{4-氰基-2-[({(2’R,3S)-5-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-2H-螺[1-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2’-基}羰基)胺基]苯基}丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0163-124
TLC：Rf 0.57(二氯甲烷：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.58,1.60-1.85,2.30-2.75,3.19,3.41,3.50-3.73,4.61,4.74,6.47-6.62,6.77,7.19,7.21-7.40,7.56,8.72,9.47。
參考例34：6-碘-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
Figure 111107751-A0101-12-0164-125
於冰冷下，於6-胺基-3,3-二甲基-茚滿-1-酮(2.1g)之鹽酸(5mol/L、15mL)水溶液中滴下亞硝酸鈉之水溶液(4.5mol/L、4mL)後攪拌30分鐘。確認原料消失後於冰冷下滴下碘化鉀之水溶液(4mol/L、6mL)後加入乙腈(20mL)，於室溫攪拌1小時。於冰冷下，於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以飽和硫代硫酸鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮之。獲得之殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.66g)。
TLC：Rf 0.86(己烷：乙酸乙酯=1：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38-1.44,2.59,7.25-7.30,7.90,8.03。
參考例35：4-(4-氰基-2-{[(1S,2R)-6’-碘-3’,3’-二甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-羰基]胺基}苯基)丁 酸乙酯
Figure 111107751-A0101-12-0165-126
使用參考例34製造之化合物替代4-色滿酮，進行與參考例1→參考例2→參考例3→與參考例10相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.14-1.35,1.44,1.64-1.79,1.79-1.88,2.17,2.28-2.50,2.50-2.71,3.83,4.05,6.91,7.11,7.19,7.22-7.31,7.45-7.53,8.79,9.28。
實施例38
使用參考例35製造之化合物替代參考例10製造之化合物，並使用甲胺鹽酸鹽或2-甲氧基乙胺，進行與參考例11→參考例12→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
實施例38-1：4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-6’-[(2-甲氧基乙基)胺基甲醯基]-3’,3’-二甲基-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0166-127
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28-1.40,1.72,1.86,2.01-2.10,2.14-2.23,2.63,3.16,3.40,3.53-3.81,6.64,7.17,7.22-7.31,7.33-7.44,7.70,8.82,9.51。
實施例38-2：4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3’,3’-二甲基-6’-(甲基胺基甲醯基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0166-128
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.29-1.42,1.63-1.801.83-1.90,1.98-2.11,2.11-2.24,2.32-2.56,2.57-2.69,3.04,3.19,6.24,7.11-7.19,7.21-7.34,7.72,8.82,9.57。
實施例39：4-[4-氰基-2-({[(1S,2R)-3’,3’-二甲基-6’-(3-吡啶基)-2’,3’-二氫螺[環丙烷-1,1’-茚]-2-基]羰基}胺基)苯基]丁酸
Figure 111107751-A0101-12-0167-129
使用參考例35製造之化合物替代參考例10製造之化合物，並使用吡啶-3-硼酸替代4-氟苯基硼酸，進行與參考例15→實施例1相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.59,1.27-1.43,1.55-1.69,1.79,2.18-2.38,2.52-2.64,2.64-2.91,6.53,7.16-7.35,7.54,8.39-8.50,8.75-8.84,9.35。
藥理實施例：
藥理實施例1：使用類前列腺素受體亞型表現細胞之EP4拮抗活性測定實驗
以西垣(Nishigaki)等人之方法(非專利文獻4)為基準，調製分別表現大鼠EP4受體亞型之CHO細胞，供給實驗。將培養至成為次滙合之細胞剝離，懸濁於分析培養基(MEM 含1mmol/L IBMX,1% HSA)，使成為1 x 106cells/mL。單獨添加細胞懸濁液(25μL)成最終濃度10nmol/L之PGE2或添加含有該等與試驗化合物之溶液(25μL)，開始反應，於室溫進行反應30分鐘後以cAMP分析套組(CISBIO公司製造)記載之方法為基準，定量細胞內之cAMP量。
又，試驗化合物之拮抗作用(IC50值)係由對PGE2單獨顯示次極大量cAMP產生作用之濃度10nM之反應之抑制率算出，求得IC50值。
從該結果明瞭本發明使用之化合物具有強力之EP4受體拮抗活性。例如數種本發明中使用之化合物之IC50值如下述表1所示。另一方面，專利文獻2記載之實施例8-128之EP4受體拮抗活性非常弱，為2800nM。
Figure 111107751-A0101-12-0169-130
使用4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸(實施例2至13化合物)作為通式(I)代表之EP4受體拮抗藥，進行以下之試驗。
藥理實施例2-1：於小鼠大腸癌細胞株MC38之同種移殖模型，實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體併用之效果
於為小鼠大腸癌細胞株之MC38(Cancer Res.(1975)、35(9)、第2434-9頁)之同種移殖模型，評估實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體併用之效果。MC38為使用含有10vol%之FBS、100units/mL之盤尼西林(Penicillin)及 100μg/mL之鏈黴素(Streptomycin)之DMEM培養基，於CO2恆溫箱內培養。於移殖當天除去培養上清液後將MC38以PBS洗淨、回收。將回收之MC38懸濁於PBS，作為移殖用細胞。於麻醉下，於雌性C57BL/6小鼠之右側腹部皮下移殖20萬個移殖用細胞。於移殖第7日，將該小鼠分為介質群、實施例2至13化合物單獨群、抗小鼠PD-1抗體單獨群及併用群(實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體)4群，每群各10例。於實施例2至13化合物單獨群及併用群之小鼠，將實施例2至13化合物以3mg/kg於移殖第7日1次、移殖第8日至移殖第28日為止1日2次反復經口投予。於抗小鼠PD-1抗體單獨群及併用群之小鼠，係將抗小鼠PD-1抗體於移殖第7日以20mg/kg之用量，於移殖第13及第19日以10mg/kg之用量腹腔內投予。又，於介質群及抗小鼠PD-1抗體群之小鼠，係將蒸餾水於與實施例2至13化合物相同之期間反復經口投予。於介質群及實施例2至13化合物群之小鼠，則將PBS於與抗小鼠PD-1抗體相同之時期腹腔內投予。腫瘍體積(mm3)係使用電子游標測定腫瘍之短徑及長徑，由下述之公式算出。
[數1]腫瘍體積=[(短徑)2×長徑]/2
第1圖表示各群腫瘍體積之經時推移。又，表2表示腫瘍消失例之結果。
Figure 111107751-A0101-12-0171-131
根據以上之結果，實施例2至13化合物單獨即可抑制腫瘍增殖，藉由與抗小鼠PD-1抗體併用，則更強力抑制腫瘍增殖。
藥理實施例2-2：於小鼠大腸癌細胞株MC38之同種移殖模型，實施例2-2化合物與抗小鼠PD-1抗體併用之效果
於為小鼠大腸癌細胞株之MC38(Cancer Res.(1975)、35(9)、第2434-9頁)之同種移殖模型，評估實施例2-2化合物與抗小鼠PD-1抗體併用之效果。MC38為使用含有10vol%之FBS、100units/mL之盤尼西林及100μg/mL之鏈黴素之DMEM培養基，於CO2恆溫箱內培養。於移殖當天除去培養上清液後將MC38以PBS洗淨、回收。將回收之MC38懸濁於PBS，作為移殖用細胞。於麻醉下，於雌性C57BL/6小鼠之右側腹部皮下移殖100萬個移殖用細胞。於移殖第8日，將該小鼠分為介質群、實施例2-2化合物單獨群、抗小鼠PD-1抗體單獨群及併用群(實施例2-2化合物與抗小鼠PD-1抗體)4群，每群各10例。於實 施例2-2化合物單獨群及併用群之小鼠，係將實施例2-2化合物以3mg/kg於移殖第8日至移殖第24日為止1日2次反復經口投予。於抗小鼠PD-1抗體單獨群及併用群之小鼠，係將抗小鼠PD-1抗體於移殖第8日以20mg/kg之用量，於移殖第14及第20日以10mg/kg之用量腹腔內投予。又，於介質群及抗小鼠PD-1抗體群之小鼠，係將蒸餾水於與實施例2-2化合物相同之期間反復經口投予。於介質群及實施例2-2化合物群之小鼠，係將PBS於與抗小鼠PD-1抗體相同之時期腹腔內投予。腫瘍體積(mm3)係使用電子游標測定腫瘍之短徑及長徑，由下述之公式算出。
[數2]腫瘍體積=[(短徑)2×長徑]/2
第2圖表示各群腫瘍體積之經時推移。根據本結果，實施例2-2化合物單獨即可抑制腫瘍增殖，藉由與抗小鼠PD-1抗體併用，則更強力抑制腫瘍增殖。
藥理實施例3：於小鼠大腸癌細胞株MC38之同種移殖模型，實施例2至13化合物與抗小鼠CTLA-4抗體併用之效果
於為小鼠大腸癌細胞株之MC38之同種移殖模型，評估實施例2-13化合物與抗小鼠CTLA-4抗體併用之效果。MC38為使用含有10vol%之FBS、2mmol/L之Glutamax、100units/mL之盤尼西林及100μg/mL之鏈黴素之DMEM培養基，於CO2恆溫箱內培養。於移殖當天除去培養上清 液後將MC38以PBS洗淨、回收。將回收之MC38懸濁於PBS，作為移殖用細胞。於麻醉下，於雌性C57BL/6小鼠之右側腹部皮下移殖100萬個移殖用細胞。於移殖第7日，將該小鼠分為介質群、實施例2-13化合物單獨群、抗小鼠CTLA-4抗體單獨群及併用群(實施例2-13化合物與抗小鼠CTLA-4抗體)4群，每群各15例。於實施例2-13化合物單獨群及併用群之小鼠，係將實施例2-13化合物以5mg/kg於移殖第7日至移殖第28日為止1日2次反復經口投予。於抗小鼠CTLA-4抗體單獨群及併用群之小鼠，係將抗小鼠CTLA-4抗體以10mg/kg之用量於移殖後第7、10、14及17日腹腔內投予。又，於介質群及抗小鼠CTLA-4抗體群之小鼠，係將蒸餾水於與實施例2-13化合物相同之期間反復經口投予。於介質群係將小鼠IgG1抗體於與抗小鼠CTLA-4抗體相同之時期腹腔內投予。腫瘍體積(mm3)係使用電子游標測定腫瘍之短徑及長徑，由下述之公式算出。
[數3]腫瘍體積=短徑×長徑×高度×0.52
第3圖表示各群腫瘍體積之經時推移。根據本結果，實施例2至13化合物單獨即可抑制腫瘍增殖，藉由與抗小鼠CTLA-4抗體併用，則更強力抑制腫瘍增殖。
藥理實施例4：於小鼠纖維肉瘤細胞株Sa1N之同種移殖模型，實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體併用之效果
於為小鼠纖維肉瘤細胞株之Sa1N(Cancer Res.(2012),72(4)，第917-27頁)之同種移殖模型，評估實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體併用之效果。Sa1N為使用含有10vol%之FBS、2mmol/L之Glutamax、100units/mL之盤尼西林及100μg/mL之鏈黴素之DMEM培養基，於CO2恆溫箱內培養。於移殖當天除去培養上清液後將Sa1N以PBS洗淨、回收。將回收之Sa1N懸濁於PBS，作為移殖用細胞。於麻醉下，於雌性A/J小鼠之右側腹部皮下移殖200萬個移殖用細胞。於移殖第7日，將該小鼠分為介質群、實施例2至13化合物單獨群、抗小鼠PD-1抗體單獨群及併用群(實施例2-13化合物與抗小鼠PD-1抗體)4群，每群各15例。於實施例2-13化合物單獨群及併用群之小鼠，係將實施例2-13化合物以5mg/kg於移殖第7日至移殖第21日為止1日2次反復經口投予。於抗小鼠PD-1抗體單獨群及併用群之小鼠，係將抗小鼠PD-1抗體以3mg/kg之用量於移殖後第7、10、14及第17日腹腔內投予。又，於介質群及抗小鼠PD-1抗體單獨群之小鼠，係將蒸餾水於與實施例2-13化合物相同之期間反復經口投予。於介質群及實施例2至13化合物單獨群之小鼠，係將小鼠IgG1抗體於與抗小鼠PD-1抗體相同之時期腹腔內投予。腫瘍體積(mm3)係使用電子游標測定腫瘍之短徑及長徑，由下述之公式算出。
[數4] 腫瘍體積=短徑×長徑×高度×0.52
第4圖表示各群腫瘍體積之經時推移。其結果，實施例2至13化合物單獨即可抑制腫瘍增殖，藉由與抗小鼠PD-1抗體併用，則更強力抑制腫瘍增殖。
藥理實施例5：於小鼠大腸癌細胞株CT26之同種移殖模型，實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體併用之效果
於為小鼠大腸癌細胞株之CT26(Cancer Res.(2013),73(12)，第3591-603頁)之同種移殖模型，評估實施例2至13化合物與抗小鼠PD-1抗體併用之效果。CT26為使用含有10vol%之FBS、2mmol/L之Glutamax、100units/mL之盤尼西林及100μg/mL之鏈黴素之DMEM培養基，於CO2恆溫箱內培養。於移殖當天除去培養上清液後將CT26以PBS洗淨、回收。將回收之CT26懸濁於PBS，作為移殖用細胞。於麻醉下，於雌性BALB/c小鼠之右側腹部皮下移殖100萬個移殖用細胞。於移殖第7日，將該小鼠分為對照群、實施例2-13化合物單獨群、抗小鼠PD-1抗體單獨群及併用群(實施例2-13化合物與抗小鼠PD-1抗體)4群，每群各15至18例。於實施例2-13化合物單獨群及併用群之小鼠，係將實施例2-13化合物以5mg/kg於移殖第7日至移殖第21日為止1日2次反復經口投予。於抗小鼠PD-1抗體單獨群及併用群之小鼠，係將抗小鼠PD-1抗體以3mg/kg之用量於移殖後第7、10、14及17日腹腔內投予。又，於介質群及抗小鼠PD-1抗體單獨群之小鼠，係將 蒸餾水於與實施例2-13化合物相同之期間反復經口投予。於介質群及實施例2-13化合物單獨群，係將小鼠IgG1抗體於與抗小鼠PD-1抗體相同之時期腹腔內投予。腫瘍體積(mm3)係使用電子游標測定腫瘍之短徑及長徑，由下述之公式算出。
[數5]腫瘍體積=短徑×長徑×高度×0.52
第5圖表示各群腫瘍體積之經時推移。
其結果，實施例2至13化合物單獨即可抑制腫瘍增殖，藉由與抗小鼠PD-1抗體併用，則更強力抑制腫瘍增殖。
[產業上利用之可能性]
本發明之組合由於發揮強力的抗腫瘍效果，於癌治療有用。
<110> 小野藥品工業股份有限公司
<120> 含有EP4拮抗藥與免疫核查點阻礙藥而成之組合的用途
<130> P17-073TW
<150> US 62/359504
<151> 2016-07-07
<160> 8
<210> 1
<211> 113
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Figure 111107751-A0101-12-0177-132
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Figure 111107751-A0101-12-0177-133
Figure 111107751-A0101-12-0178-134
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Figure 111107751-A0101-12-0178-135
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Figure 111107751-A0101-12-0178-136
<210> 5
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Figure 111107751-A0101-12-0178-137
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Figure 111107751-A0101-12-0179-138
<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Figure 111107751-A0101-12-0179-139
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
Figure 111107751-A0101-12-0179-140
Figure 111107751-A0101-11-0003-3
本案的圖均為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (11)

  1. 一種通式(I-2)表示之化合物或其鹽與免疫核查點阻礙藥的組合之用途，係用於製造癌治療劑，其中，
    Figure 111107751-A0101-13-0001-141
    式中，R1表示COOR8、四唑、SO3H、SO2NH2、SO2NHR8-1、CONHSO2R8-1、SO2NHCOR8-1或羥肟酸(hydroxamic acid)，
    R8表示氫原子、C1-4烷基或苯甲基，
    R8-1表示C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-10碳環或3-10員雜環，各個該C3-10碳環及3-10員雜環可經C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-O(C1-4鹵烷基)、C1-4烷硫基、-S(C1-4鹵烷基)、鹵素或腈基(表示「-CN」；以下亦相同)取代，
    L1表示C1-5伸烷基、C2-5伸烯基或C2-5伸炔基，
    R2a表示鹵素，
    R3表示C1-4烷基或鹵素，
    R4表示鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵烷基，
    R6a表示氫原子或鹵素，
    R11表示C1-6烷基、C3-6環烷基、苯基或4-6員雜 環，R11可經1至3個R13取代，該R13為複數時，R13各自獨立，可相同亦可不同，
    R13表示鹵素、C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-4烷氧基、羥基、-NR20R21、苯或4-6員雜環，
    R20及R21各自獨立，表示氫原子或C1-4烷基，
    上述3-10員雜環或4-6員雜環各自獨立地含有選自氧原子、氮原子及硫原子中之至少一個作為雜原子，
    p表示0至2之整數，qa表示0至3之整數，ra表示0至4之整數，
    惟，p、qa及ra各個表示2以上之整數時，R2a、R3及R4各自獨立，可相同亦可不同。
  2. 一種通式(I-2)表示之化合物或其鹽之用途，係用於製造與免疫核查點阻礙藥組合而投予之癌治療劑，其中，該通式(I-2)表示之化合物或其鹽為申請專利範圍第1項中所述者。
  3. 一種4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺[色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸或其鹽之用途，係用於製造與免疫核查點阻礙藥組合而投予之癌治療劑。
  4. 一種免疫核查點阻礙藥之用途，係用於製造與申請專利範圍第1項中所述之通式(I-2)表示之化合物或其鹽組合而投予之癌治療劑。
  5. 一種免疫核查點阻礙藥之用途，係用於製造與4-[4-氰基-2-({[(2’R,4S)-6-(異丙基胺基甲醯基)-2,3-二氫螺 [色烯-4,1’-環丙烷]-2’-基]羰基}胺基)苯基]丁酸或其鹽組合而投予之癌治療劑。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之用途，其中，該免疫核查點阻礙藥為選自由CTLA-4、PD-1及PD-L1所組成之群組之免疫核查點分子之阻礙藥。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗PD-1抗體。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該免疫核查點阻礙藥為抗CTLA-4抗體。
  9. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之用途，其中，該癌為白血病、惡性淋巴腫、多發性骨髓腫、骨髓異形成症候群、頭頸部癌、食道癌、食道腺癌、胃癌、十二指腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、膽嚢/膽管癌、膽道癌、胰臓癌、甲狀腺癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮內膜癌、陰道癌、外陰部癌、腎癌、腎盂/尿道癌、尿路上皮癌、陰莖癌、前列腺癌、睪丸腫瘍、骨/軟組織肉瘤、惡性骨腫瘍、皮膚癌、胸腺瘤、間皮瘤及原發不明癌。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中，該癌為惡性淋巴腫、頭頸部癌、食道癌、胃癌、大腸癌、胰臓癌、腎癌、肺癌、間皮瘤、惡性黑色素瘤。
  11. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之用途，其中，組合投予為以相同或不同劑形同時投予或各個分別投予。
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