PT2897939T - Derivados de amida do ácido benzoimidazol-carboxílico para tratamento de doenças metabólicas ou cardiovasculares - Google Patents

Derivados de amida do ácido benzoimidazol-carboxílico para tratamento de doenças metabólicas ou cardiovasculares Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AMIDA DO ÁCIDO BENZOIMIDAZOL-CARBOXÍLICO PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS METABÓLICAS OU CARDIOVASCULARES" A presente invenção relaciona-se com compostos de amida do ácido benzoimidazol-carboxilico da fórmula I,
na qual R', R' ', R ' ' ', R1, R2, R3, R4, R5, R6 e Z são definidos como indicado em baixo. Os compostos da fórmula I são moduladores do recetor APJ, e são úteis para o tratamento de doenças associadas a por exemplo pressão sanguínea aumentada. A invenção relaciona-se além do mais com o uso de compostos da fórmula I, em particular como ingredientes ativos em farmacêuticos, e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos. 0 recetor da apelina (AplnR também conhecido como APJ também conhecido como Agtrl-1) é um recetor acoplado à proteína G identificado pela primeira vez em 1993 (0'Dowd et al. Gene 1993; 136: 355-60). É expresso em vários tecidos, incluindo o endotélio, miocárdio, músculo liso vascular, tecido adiposo e ao longo do cérebro (Farkasfalvi et al. Biochem Biophys Res Commun 2007; 357: 889-95; Hosoya et al. J Biol Chem 2000; 275: 21061-7; Kleinz et al. Regul Pept 2005; 126: 233-240; Medhurst et al. J Neurochem 2003; 84: 1162-1172; De Mota et al. Neuroendocrinology 2000; 72: 400-407). Os ligandos peptídicos para este recetor chamados apelinas foram tornados não órfãos pela primeira vez em 1998 (Tatemoto et al. Biochem Biophys Res Commun 1998; 251: 471-476). Todas as apelinas têm origem num único precursor, um pré-pró-péptido de 77 aminoácidos que é clivado por proteases desconhecidas em péptidos mais pequenos. As apelinas transportam uma sequência C-terminal conservada formando um único farmacóforo ativante no recetor da apelina. Várias publicações descrevem quantificações de péptidos da apelina em amostras de plasma de diferentes populações de pacientes usando um imunoensaio comercialmente disponível. No entanto, em luz de uma publicação recente descrevendo um ensaio combinado de cromatografia líquida e espetrometria de massa em tandem mais preciso para a quantificação absoluta de diferentes péptidos da apelina, todos os resultados de imunoensaios podem necessitar de ser revistos. (Mesmin et al. Rapid Commun Mass Spectrom. 2010; 24: 2875-2884). Surpreendentemente, estes autores não conseguiram detetar as cinco formas principais de apelinas em circulação em quantidades indicadas pelo imunoensaio. As principais fontes de apelinas do plasma não são correntemente claras, embora é provável que o endotélio vascular, átrio do coração e adipócitos sejam contribuidores significativos (Fõldes et al. Biochem Biophys Res Commun 2003; 308: 480-485; Bocher et al. Endocrinology 2005; 146: 1764-1771. Epub 27 jan 2005).
As administrações de apelinas causam vasodilatação em diferentes modelos pré-clínicos e, conformemente, a administração intravenosa em roedores reduz a pressão sanguínea arterial média, tónus venoso sistémico e pré- e pós-carga cardíaca (para uma revisão ver Barnes et al. Heart 2010, 96: 1011-1016). A vasodilatação a apelinas em roedores está dependente do endotélio e é mediada através de vias dependentes de óxido nítrico e prostaciclina.
Ishida e colegas demonstraram, em 2004, que um silenciamento funcional do recetor da apelina aboliu os efeitos de diminuição da pressão sanguínea de apelinas, confirmando que os efeitos vasculares de apelinas são mediados especificamente pelo recetor da apelina (Ishida et al. 2004, J Biol Chem; 279: 25, 25274-25279).
Os efeitos vasculares da apelina em estudos pré-clínicos traduzem-se em efeitos similares em humanos (Japp et al., 2008 J Am Coll Cardiol 2008; 52: 908-913; Japp et al. Circulation 2010; 121: 1818-1827). Infusões de apelinas aumentaram a pressão sanguínea do antebraço e coronária e diminuíram a pressão arterial média e resistência vascular periférica em pacientes com insuficiência cardíaca e sujeitos de controlo saudáveis em pacientes com insuficiência cardíaca sem aumento da frequência cardíaca. Um índice cardíaco aumentado poderia ser notado, o que pode ser explicado por efeitos diretos no músculo cardíaco (ver em baixo) e/ou redução da pré- e pós-carga na circulação periférica. No homem, a vasodilatação é reduzida em dois terços durante inibição da óxido nítrico sintase mas não é afetada por inibição da prostaciclina. O recetor da apelina tem sido ligado a ações cardíacas diretas. In vitro, a apelina exógena aumenta a contratilidade a concentrações subnanomolares em tiras atriais (Maguire et al. Hypertension 2009; 54: 598-604) e corações inteiros de rato (Szokodi et al. Circ. Res. 2002; 91, 434-440) . Em roedores saudáveis, a infusão aguda de apelina aumenta a contratilidade do miocárdio independentemente dos seus efeitos nas condições de carga. Unicamente entre agentes inotrópicos correntes, a dosagem crónica causa um aumento sustentado no débito cardíaco sem indução de hipertrofia ventricular esquerda. (Ashley et al.
Cardiovasc Res 2005; 65: 73-82). Embora os camundongos deficientes em apelina exibam função cardíaca basal normal ou somente ligeiramente defeituosa em ciclos de vida iniciais demonstram disfunção cardíaca progressiva a partir dos 6 meses de idade e desenvolvem insuficiência cardíaca grave quando sujeitos a sobrecarga de pressão crónica (Kuba et al. Circ Res 2007; 101, e§2-42).
Foram publicados resultados controversos no que diz respeito ao envolvimento do cálcio intracelular nos efeitos de contratilidade da apelina em cardiomiócitos. Dois grupos descreveram que o cálcio intracelular não é um mecanismo de sinalização. No entanto, outros relataram um aumento pelo menos modesto na amplitude de transientes de iões de cálcio intracelulares em trabéculas em falha de rato e cardiomiócitos isolados (Dai et al. Eur J Pharmacol 2006; 553; 222-228; Wang et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 294; H2540-46).
Adicionalmente foram descritos efeitos de apelinas em modelos pré-clínicos. As apelinas podem ter um importante papel contrarregulador na vasopressina e consequentemente homeostasia de fluidos. A apelina e o recetor APJ são ambos expressos também no rim e muitas áreas do cérebro. A síntese em certas regiões do cérebro envolvidas na homeostasia de fluidos é regulada pela vasopressina. Pelo contrário, a injeção intracerebral de apelina inibe diretamente a libertação de vasopressina levando a uma redução de 40% nas concentrações de vasopressina no plasma (Reaux-Le Goazigo et al. Endocrinology 2004; 145: 4392-4400) .
Uma ligação de apelinas à síndrome metabólica é sugerida por dados pré-clínicos. As apelinas são produzidas por tecido adiposo e podem influenciar o metabolismo de glucose e lipidos como adipocitocinas (Boucher et al. Endocrinology 2005; 146: 1764-1771). A administração intravenosa aguda de 1pyr-apelina-13 estimula a utilização de glucose em camundongos normais e resistentes à insulina obesos (Dray C et al. Cell Metab 2008; 8: 437-445). Estes efeitos agudos foram explicados por um efeito direto de 1pyr-apelina-13 na captação de glucose para o músculo esquelético. Os camundongos deficientes quanto às apelinas têm sensibilidade à insulina reduzida que pode ser corrigida por suplementação subcrónica com apelina através de minibombas. Além do mais, em camundongos mutantes quanto ao recetor da leptina homozigotos resistentes à insulina (camundongos db/db), uma administração subcrónica similar resulta em utilização de glucose melhorada (Yue et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 298: E59-67). Os resultados com a utilização de glucose em camundongos com silenciamento do recetor da apelina não foram publicados. Além do mais não está relatado ainda se as apelinas afetam significativamente o manuseamento da glucose no homem. 0 perfil clinico e pré-clinico sugere aplicações de agonistas do recetor da apelina em diferentes populações de pacientes e indicações. Na insuficiência cardíaca, as apelinas demonstram um perfil hemodinâmico único na intensificação da contratilidade do miocárdio sem indução de hipertrofia ventricular esquerda. Em paralelo, a pré- e pós-carga ventricular é reduzida por resistência periférica reduzida. Em modelos pré-clínicos, a apelina aumenta a contratilidade pelo menos na mesma medida mo miocárdio em falha em comparação com o normal (Dai et al. Eur J Pharmacol 2006; 553: 222-228). Independentemente das mudanças na expressão de recetores e ligandos, estes estudos indicam que o agonismo do recetor não é diminuído em situações de insuficiência cardíaca estabelecida. Os primeiros dados de estudos clínicos com infusões agudas de apelina são promissores. Em contraste à acetilcolina, outro princípio vasoativo, os efeitos hemodinâmicos vasculares e cardíacos são conservados em pacientes com insuficiência cardíaca crónica (Japp et al. Circulation 2010; 121: 1818-1827). Estes pacientes receberam tratamento farmacológico ótimo, sugerindo que os efeitos da apelina foram aditivos em relação a terapias para a insuficiência cardíaca estabelecida como Inibidores de ACE e/ou β-bloqueantes. No que diz respeito a terapias visando o coração doente podem ser visualizados efeitos benéficos agudos de apelinas após enfarte agudo do miocárdio. Dois grupos relataram que, em modelos pré-clínicos de isquemia aguda do miocárdio e reperfusão, a administração de apelinas aquando da reperfusão reduz fortemente a lesão do miocárdio (Kleinz et al. Regul Pept 2008; 146: 271-277; Simpkin et al. Basic Res Cardiol 2007; 102: 518-28). Ambos os grupos publicaram resultados opostos no que diz respeito à sinalização subjacente deste mecanismo cardioprotetor. Simpkin et al. favorecem um mecanismo baseado na ativação de fosfatídeo-3-cinase, AKT cinase e P70S6 cinase, ao passo que Kleinz et al. não conseguiram confirmar a ativação desta via. No entanto, as vias de sinalização independentes de PI-3-cinase, ΑΚΤ-cinase e p70S6 cinase podem também explicar os efeitos benéficos de agonistas do recetor da apelina em lesão de isquemia-reperfusão. A apelina aumenta tanto a fosforilação como a atividade de componentes-chave dentro da via de cinase de recuperação da lesão de reperfusão (Smith et al. Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21: 409-414). Esta via pró-sobrevivência é conhecida como estando associada a lesão de isquemia-reperfusão reduzida por conservação da função mitocondrial. Apesar do facto de que os agentes pré-condicionamento serem difíceis de implementar na prática clinica, os agonistas do recetor da apelina podem ser administrados com a solução de reperfusão diretamente após enfarte agudo do miocárdio e exibem deste modo benefícios potenciais na restauração tanto na sobrevivência como na função cardíaca. Outra aplicação, especialmente de agonistas do recetor da apelina de pequena molécula biodisponíveis orais, poderia ser iniciar em um paciente com um enfarte agudo do miocárdio com uma formulação intravenosa durante a reperfusão e continuar mais tarde, p.ex., fora da clínica, com uma formulação biodisponível oral do mesmo componente de fármaco. Além do mais poderia ser visualizada administração intravenosa ou oral de agonistas do recetor da apelina em pacientes com insuficiência cardíaca aguda. Muito frequentemente, a insuficiência cardíaca aguda desenvolve-se na progressão de insuficiência cardíaca crónica espontaneamente como episódios agudos de agravamento da doença mas sem sinais de enfarte do miocárdio. Os pacientes são então hospitalizados e estabilizados durante a hospitalização por agentes aumentando a contratilidade do músculo cardíaco doente. Os agonistas do recetor da apelina exibem um perfil hemodinâmico único sugerindo um uso seguro e eficaz em tais pacientes.
Os agonistas do recetor da apelina podem também representar uma nova classe de agentes anti-hipertensivos. Em modelos pré-clínicos, a administração de péptidos de apelina diminui a pressão sanguínea, grandemente intensificada em animais hipertensivos em comparação com controlos normotensivos. Nos primeiros estudos clínicos puderam ser demonstrados efeitos modestos mas significativos na diminuição da pressão sanguínea em sujeitos de meia idade normotensivos. Ainda necessita de ser avaliado se os péptidos de apelina intravenosamente aplicados diminuem a pressão sanguínea mais fortemente em populações de pacientes hipertensivos, similar à situação em ratos normotensivos vs. hipertensivos. A aplicação de péptidos de apelina em pacientes hipertensivos é fortemente limitada pela necessidade de rota de administração intravenosa. No entanto, os agonistas do recetor da apelina de pequena molécula como reivindicados neste pedido de patente podem ter uma aplicação muito mais ampla nestes pacientes devido a melhor biodisponibilidade oral.
Os agonistas do recetor da apelina parecem ter efeitos benéficos em doenças baseadas na vasculatura adicionais. Em camundongos ateroscleróticos deficientes quanto à Apolipoproteina-E, a infusão de apelina inibe o progresso da aterosclerose e abroga completamente os efeitos prejudiciais acelerados pela angiotensina II independentes da pressão sanguínea (Chun et al. J Clin Invest 2008; 118: 3343-3354). E, em camundongos com silenciamento duplo, deficientes quanto ao ligando do recetor da apelina e Apolipoproteína-E, pôde ser observada aterosclerose acelerada em comparação versus silenciamento único da Apolipoproteína-E. Necessita de ser mencionado que também os efeitos pró-ateroscleróticos do recetor da apelina foram descritos num modelo combinado de silenciamento de camundongo do recetor da apelina e apolipoproteína-E ApoE (Hashimoto et al. Am J Pathol 2007: 108: 1432-1438). Globalmente, estes resultados são difíceis de reconciliar: O mais provavelmente, regimes de alimentação de gorduras muito diferentes ou fundos genéticos diferentes e os assim chamados efeitos genéticos fora do alvo explicam melhor as diferenças observadas. Independentemente dos efeitos na progressão da aterosclerose, o tratamento com apelinas resultou em aneurisma reduzido em 50% num modelo de camundongo de aneurismas aórticos abdominais (Leeper et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009; 296: H1329-1335), um efeito explicado pelos autores por um efeito anti-inflamatório direto dentro da parede dos vasos. Além do mais, os agonistas do recetor da apelina podem desempenhar um papel importante na maturação de vasos sanguíneos recém-formados. Kidoya et al. (Blood 2010; 115; 3166-3174) descreveram recentemente, num modelo de remodelação vascular após isquemia dos membros posteriores em camundongos, que as apelinas induzem a maturação em vasos sanguíneos alargados e não vazantes para recuperação funcional. Especialmente, a permeabilidade vascular patologicamente aumentada induzida por VEGF sob condições hipóxicas parece ser corrigida pelas apelinas.
Em humanos, as apelinas causam vasodilatação mediada pelo óxido nítrico em vasos de resistência do antebraço de sujeitos saudáveis. Com base em dados pré-clínicos promissores, o papel de agonistas do recetor da apelina na prevenção de doença vascular humana merece investigações adicionais. Estas investigações serão fortemente facilitadas por agonistas do recetor da apelina de pequena molécula, como reivindicados neste pedido de patente, porque a biodisponibilidade oral permite rotas de administração crónica muito mais fáceis.
Em pacientes com síndrome metabólica e diabetes, os agonistas do recetor da apelina podem proporcionar benefícios adicionais. As apelinas são produzidas também por tecido adiposo e influenciam o metabolismo de glucose e lípidos como adipocitocinas. Os camundongos sem ligandos do recetor da apelina têm sensibilidade à insulina reduzida que pode ser corrigida pela administração de apelina exógena. Efeitos positivos agudos e subcrónicos de apelinas nas utilizações de glucose após uma carga de glucose foram descritos em estirpes de animais resistentes à insulina. Embora a tradução destes efeitos para o homem necessite de ser realizada, os agonistas do recetor da apelina podem oferecer opções terapêuticas adicionais especialmente em pacientes resistentes à insulina, insuficientemente lidando com carga de glucose no plasma aumentada na sindrome metabólica e diabetes. Os efeitos benéficos simultâneos na diminuição da glucose no sangue e homeostasia vascular e cardíaca são uma vantagem única em relação aos princípios terapêuticos afetando somente a glucose no sangue e abrem um caminho para complicações tardias diabéticas macro- e microvasculares, como a cardiomiopatias diabéticas, retinopatia diabética, edema macular diabético, nefropatia diabética e neuropatia diabética. Os agonistas do recetor da apelina de pequena molécula biodisponíveis orais reforçariam fortemente estas áreas de aplicação porque não estariam restritos a rotas de administração intravenosas ou subcutâneas.
Continua a ser uma necessidade de moduladores de APJ de baixo peso molecular eficazes adicionais, em particular em vista da segurança e seletividade. A presente invenção satisfaz esta necessidade pelo proporcionar dos compostos de Ácido benzoimidazol-carboxílico da fórmula I.
Derivados de ácido benzoimidazol-carboxílico que são úteis para aplicações farmacêuticas foram já divulgados, por exemplo em WO03053938 (Novo Nordisk), W02004108688 (AstraZeneca), W099040072, W003014377 (Boehringer Ingelheim) e em W02008153701 (Schering Corp.).
Conformemente, um assunto da presente invenção é um composto da fórmula I,
em que R', R' ", R' ' ' são independentemente uns dos outros H, halogénio, CF3, OCF3, O-alquilo-(C1-C3) ; R1 é a) alquilo-(C4-C7) ; b) cicloalquilo-(C5-C7) , que está não substituído ou monossubstituido por alquilo-(C1-C2) , ou CF3; c) metileno-ciclohexilo; d) fenilo, que está não substituído ou monossubstituido por metilo ou Cl; R2 é a) um heteroarilo com 5 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, 0 e S, em que o referido heteroarilo com 5 membros está não substituído ou monossubstituído por Cl ou alquilo-(C1-C4) ; b) fenilo; c) cicloalquilo-(C5-C6) ; ou d) tetraidrofuranilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; c) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o referido fenilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, alquilo-(C1-C4) ou CF3; ou d) tienilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C4) ; R5 é H, alquilo-(C1-C4) ou OH; R6 H ou alquilo-(C1-C4) ; n é 0, 1 ou 2; e Z é CO2-R7, OR8, C (0) NR9R10, S (0) 2NR41R12,
em que v é 0 ou 2; R7 é H ou alquilo-(C1-C4) ; r8 é H ou alquilo-(C1-C4) ; R9 é H, alquilo-(C1-C4) ou etileno-O-alquilo-(C1-C4) ; e R10 é a) H; b) alquilo-(C1-C6) , que está não substituído ou monossubstituído por CF3; c) alquilo-(C1-C2), que está substituído por CN ou CO2R19 em que R19 é H ou alquilo-(Ci-Cô) ; d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em S-metilo, SO2NR20R21, O-R22 e NR23R24; em que R20 é H; R21 é H; R22 é H, alquilo-(C1-C3), metileno-ciclopropilo, metileno-fenilo, ou metileno-2-tetraidrofurano; R23 é H ou alquilo-(C1-C2) ; R24 é alquilo-(C1-C2) ou S02-metilo; e) cicloalquilo-(C3-C5) , que está não substituído ou monossubstituído por fenilo; f) alquileno-(C0-C2)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo tem cinco ou seis membros e contém 1 ou 2 átomos de 0 em posições não adjacentes, e em que o referido heterocicloalquilo está não substituído ou geminalmente dissubstituído por um anel de ciclopentilo em espiro ou um anel de ciclohexilo em espiro; g) alquileno-(C2-C5)-heterocicloalquilo, em que 0 referido heterocicloalquilo é um anel com cinco, seis ou sete membros, que contém um átomo de N em posições não adjacentes, e que está anexado através do referido átomo de N, e que pode adicionalmente conter um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em 0, S(0)x ou NR25 numa posição não adjacente ao átomo de N, pelo qual o anel está anexado ao alquileno, e em que qualquer átomo de carbono dentro do referido heterocicloalquilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquilo (C1-C3) , ou metileno-fenilo; em que x é 2 ; R25 é H, alquilo (C1-C2) , met ileno-f enilo ou fenilo, que está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl e 0-alquilo-(C1-C4) ; h) alquileno-(C0-C3)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é um anel com cinco ou seis membros, que contém pelo menos um átomo de N, e que não está anexado através do referido átomo de N, e que pode adicionalmente conter um átomo de 0 numa posição não adjacente ao átomo de N, e em que o referido átomo de N está não substituído ou substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) , que está não substituído ou monossubstituído por Oalquilo-(C1-C4) ; ii) metileno-ciclohexilo; iii) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F e Oalquilo-(Ci-C4) ; iv) alquileno-(C0-C1)-piridilo; v) pirimidinilo; i) 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; j) 9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-ilo; k) metileno-4-(octaidro-quinolizinil) ; l) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por substituintes escolhidos do grupo consistindo em F, Oalquilo-(C1-C4) , N(alquilo-(C1-C4) ) 2, 4-morfolinilo e metileno-(4-metil-piperidina)-1-ilo ou dissubstituído em posições adjacentes pelo grupo -0(0¾) 0-; m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel
de heteroarilo é um anel com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; e em que o referido anel de heteroarilo está não substituído ou monossubstituído por oxo (=0); ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) um anel de heterocicloalquilo com quatro, cinco ou seis membros contendo somente o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquileno-(C0-C1)-OR26, em que R26 é H, alquilo (C1-C3) ou metileno-fenilo; ii) CO2R27, em que R27 é H ou alquilo-(Ci-Cô) ; ii) NR28R29, em que R28 é alquilo-(C1-C2) e R29 é alquilo-(C1-C2) , metileno-fenilo ou etileno-N(alquilo-(C1-C4) ) 2; iii) 1-piperidinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; iv) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; v) 4-morfolinilo; vi) 1-azepanilo; vii) 2-(2,3-di-idro-lH-isoindolil); b) um anel de heterocicloalquilo com seis ou sete membros contendo o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados e um heteroátomo adicional selecionado de 0, S ou NR30 numa posição não adjacente ao átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, em que os átomos de carbono no referido anel de heterocicloalquilo estão não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por metilo e em que R30 é i) H; ii) alquilo-(C1-C4) ; iii) cicloalquilo-(C5-C6) ; iv) fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, CF3 ou 0-alquilo-(C1-C4) ; v) metileno-fenilo, que está não substituído ou mono-ou dissubst ituído por F ou Cl ou dissubst ituído em posições adjacentes pelo grupo -0(0¾) 0-; vi) piridilo; c) um anel de 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, que está não substituído ou substituído no segundo átomo de N na posição 5 por um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquilo-(C1-C4) , metileno-ciclopentilo, fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, metileno-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por 0-alquilo-(C1-C4) ou CF3; R11 é H; R12 é alquilo-(C1-C4) ; R13 é H; R14 é CF3 ou metileno-O-alquilo-(C1-C4) ; R15 é ciclopropilo ou fenilo; R16 é H ou alquilo-(C1-C4) ; R17 é H ou alquilo-(C1-C4) ; e R18 é alquilo-(C1-C4) ; em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles.
Elementos estruturais tais como grupos, substituintes, heteromembros do anel, números ou outras caracteristicas, por exemplo grupos alquilo, grupos como R1, R2, R3, etc., que podem ocorrer várias vezes nos compostos da fórmula I, podem todos ter independentemente uns dos outros qualquer um dos significados indicados e podem em cada caso ser idênticos uns aos outros ou diferentes uns dos outros. Por exemplo, os grupos alquilo num grupo dialquilamino podem ser idênticos ou diferentes.
Como usados aqui, os termos "incluindo" e "compreendendo" são usados no seu sentido não limitante, aberto. Como usados aqui, os termos "(Ci-Cs)" ou "(Cs-Cs)" e assim por diante referem-se a frações tendo 1 a 8 ou 5 a 8 átomos de carbono, respetivamente. Dentro de termos como "alquilo-(C0-C6)" ou "alquileno-(Co-Cê) ", "alquilo-Co" ou "alquileno-(Co)" referem-se a uma ligação, ou no caso de um "alquilo-(Co)" não substituído refere-se a um hidrogénio. 0 termo "alquilo", como usado aqui, refere-se a radicais de hidrocarbonetos monovalentes, saturados. 0 termo "alquenilo", como usado aqui, refere-se a radicais de hidrocarbonetos monovalentes, que contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, em que cada ligação dupla pode ter configuração E ou Z. 0 termo "alquinilo", como usado aqui, refere-se a radicais de hidrocarbonetos monovalentes, que contêm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquilo, alquenilo e alquinilo podem ser lineares, i.e., de cadeia linear, ou ramificados. Isto aplica-se também quando são parte de outros grupos, por exemplo grupos alquiloxi (= grupos alcoxi, grupos 0-alquilo), grupos alquiloxicarbonilo ou grupos amino substituídos por alquilo, ou quando estão substituídos. Dependendo da respetiva definição, o número de átomos de carbono num grupo alquilo pode ser 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, ou 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou 1, 2, 3 ou 4, ou 1, 2 ou 3.
Exemplos de alquilo são metilo, etilo, propilo incluindo n-propilo e isopropilo, butilo incluindo n-butilo, sec-butilo, isobutilo e tert-butilo, pentilo incluindo n-pentilo, 1-metilbutilo, isopentilo, neopentilo e tert-pentilo, hexilo incluindo n-hexilo, 3,3-dimetilbutilo e isohexilo, heptilo e octilo. Ligações duplas e ligações triplas em grupos alquenilo e grupos alquinilo podem estar presentes em quaisquer posições. Numa forma de realização da invenção, os grupos alquenilo contêm uma ligação dupla e os grupos alquinilo contêm uma ligação tripla. Numa forma de realização da invenção, um grupo alquenilo ou grupo alquinilo contém pelo menos três átomos de carbono e está ligado ao restante da molécula através de um átomo de carbono que não é parte de uma ligação dupla ou ligação tripla. Exemplos de alquenilo e alquinilo são etenilo, prop-l-enilo, prop-2-enilo (= alilo), but-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-3-enilo, hex-4-enilo, prop-2-inilo (= propargilo) , but-2-inilo, but-3-inilo, hex-4-inilo ou hex-5-inilo. Os grupos alquilo, grupos alquenilo e grupos alquinilo substituídos podem estar substituídos em quaisquer posições, contanto que o respetivo composto seja suficientemente estável e seja adequado para o propósito desejado tal como uso como uma substância de fármaco. 0 pré-requisito de que um grupo específico e um composto da fórmula I são suficientemente estáveis e adequados para o propósito desejado tal como uso como uma substância de fármaco aplica-se em geral no que diz respeito às definições de todos os grupos nos compostos da fórmula I.
Independentemente uns dos outros e independentemente de quaisquer outros substituintes, os grupos alquilo, grupos alquilo divalentes, grupos alquenilo, grupos alquinilo, grupos cicloalquilo e grupos heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes de flúor que podem estar localizados em quaisquer posições, i.e., os referidos grupos podem estar não substituídos por substituintes de flúor ou substituídos por substituintes de flúor, por exemplo por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, ou por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, ou por 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, ou por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2 ou 3, ou por 1 ou 2, substituintes de flúor. Exemplos dos referidos grupos substituídos por flúor são trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo, heptaf luoroisopropilo, -CHF-, -CF2-, -CF2-CH2-, -CH2-CF2-, - CF2-CF2-, -cf(ch3)-, -c(cf3)2-, -c(ch3)2-cf2-, -cf2-c(ch3)2-, 1-fluorociclopropilo, 2, 2-difluorociclopropilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1-fluorociclohexilo, 4, 4-difluorociclohexilo, 3,3,4,4,5,5-hexafluorociclohexilo. Exemplos de grupos alquiloxi nos quais a fração de alquilo está substituída por flúor são trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi e 3,3,3-trifluoropropoxi. O termo "alcanodi-ilo" ou "alquileno", como usado aqui, refere-se a radicais de hidrocarbonetos divalentes, saturados. O termo "alquenodi-ilo", como usado aqui, refere-se a radicais de hidrocarbonetos divalentes, que contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, em que cada ligação dupla pode ter configuração E ou Z. 0 termo "alquinodi-ilo", como usado aqui, refere-se a radicais de hidrocarbonetos divalentes, que contêm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Desde que aplicável, as explicações precedentes dizendo respeito a grupos alquilo, alquileno e alquinilo aplicam-se correspondentemente a grupos alcanodi-ilo, alquenodi-ilo e alquinodi-ilo, que assim podem ser do mesmo modo lineares e ramificados. Exemplos de grupos alquilo divalentes são -CH2- (= metileno), -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-. 0 termo "cicloalquilo", como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, refere-se a um radical monovalente de um sistema de anel de hidrocarbonetos saturado ou parcialmente saturado, que pode ser monociclico, biciclico ou triciclico, i.e., que pode conter um, dois ou três anéis. 0 sistema de anel biciclico ou triciclico pode ser um sistema de anel fundido, no qual dois anéis adjacentes partilham dois átomos de carbono adjacentes. 0 sistema de anel biciclico ou triciclico pode ser um sistema de anel em espiro ou um sistema de anel em diespiro, no qual dois anéis adjacentes partilham um único átomo de carbono. 0 sistema de anel triciclico pode ser também um anel de anel biciclico em espiro, ao qual outro anel está fundido, isto significa que este último anel e o anel no sistema de anel em espiro, ao qual está anexado, partilham dois átomos de carbono adjacentes; aqui, este último anel pode ser um anel aromático, saturado ou parcialmente saturado. 0 sistema biciclico ou triciclico pode ser também um sistema de anel não fundido ou em ponte, no qual dois anéis adjacentes partilham dois átomos de carbono não adjacentes. 0 anel bicíclico ou tricíclico pode estar anexado por qualquer átomo do anel exceto um átomo em espiro ou cabeça-de-ponte.
Num grupo cicloalquilo monocíclico, o número de átomos de carbono do anel pode ser 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Numa forma de realização da invenção, o número de átomos de carbono do anel num grupo cicloalquilo, independentemente do número de átomos de carbono do anel em qualquer outro grupo cicloalquilo, é 3, 4, 5 ou 6, noutra forma de realização 3, 4 ou 5, noutra forma de realização 3 ou 4, noutra forma de realização 3, noutra forma de realização 5, 6 ou 7, noutra forma de realização 5 ou 6, noutra forma de realização 6 ou 7, noutra forma de realização 5, noutra forma de realização 6. Exemplos de grupos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclo-octilo.
Num grupo cicloalquilo biciclico, o número de átomos de carbono do anel pode ser 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12. Numa forma de realização da invenção, o número de átomos de carbono do anel num grupo cicloalquilo biciclico pode ser 7, 8, 9, 10 ou 11, noutra forma de realização 8, 9 ou 10. Num grupo cicloalquilo tricíclico, o número de átomos de carbono do anel pode ser 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15. Numa forma de realização da invenção, o número de átomos de carbono do anel num grupo cicloalquilo tricíclico pode ser 10, 11 ou 12. Cicloalquilos de anéis fundidos bicíclicos ou tricíclicos exemplares são derivados dos, mas não limitados aos, seguintes sistemas de anel: biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[4.1.0]heptano, biciclo-[5.1.0]octano, biciclo[3.2.0]heptano, biciclo[4.2.0]octano, octaidro-pentaleno, octaidro-indeno, decaidro-azuleno, decaidro-naftaleno, decaidro-benzociclohepteno, dodecaidro-heptaleno, 1,2,3,3a,4,6a-hexaidro-pentaleno, 1,2,3,4-tetraidro-pentaleno, 2,3,3a,4,5,7a-hexaidro-lH-indeno, 2, 3,3a,4,7,7a-hexaidro-lH-indeno, 3a,4,5,6,7,7a-hexaidro-ΙΗ-indeno, 4,5,6,7-tetraidro-lH-indeno, indano, 1,2,3,4,4a,5,6,8a-octaidro-naftaleno, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octaidronaftaleno, 1,2,4a,5,8,8a-hexaidro-naftaleno, 1,4,4a,5,8,8a-hexaidronaftaleno, 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno, 2,3,4,4a,5,6,9,9a-octaidro-lH-benzociclohepteno, 2,3,4, 4a, 5, 9a-hexaidro-lH-benzociclohepteno, 4, 4a, 5, 6,7,8,9,9a-octaidro-lH-benzociclohepteno, 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzociclohepteno, 1,2,3,4,5, 5a, 6,7,8,10a-decaidro-heptaleno, dodecaidro-as-indaceno e 2,3,3a,4,9,9a-hexaidro-lH-ciclopenta[b]naftaleno.
Cicloalquilos de anéis bicíclicos ou tricíclicos em espiro exemplares são derivados dos, mas não limitados aos, seguintes sistemas de anel: espiro[2.4]heptano, espiro[2.5]octano, espiro[2.6]nonano, espiro[3.3]heptano, espiro[3.4]octano, espiro[3.5]nonano, espiro[3.6]decano, espiro[4.4]nonano, espiro[4.5]decano, espiro[4.6]undecano, espiro[5.5]undecano, espiro[5.6]dodecano, espiro[6.6]tridecano, diespiro[2.2.4.2]dodecano, diespiro[2.2.3.2]undecano, diespiro-[2.1.4.2]undecano e espiro[5.5]undec-2-eno.
Cicloalquilos de anéis bicíclicos ou tricíclicos não fundidos ou em ponte exemplares são derivados dos, mas não limitados aos, seguintes sistemas de anel: biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[3.2.2]nonano e adamantano. O termo "heterocicloalquilo" ou "heterociclilo", como usado aqui, a não ser que de outro modo indicado, refere-se a um cicloalquilo como definido acima, no qual 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono estão substituídos por átomos de nitrogénio, oxigénio ou enxofre, contanto que um átomo em espiro seja sempre um átomo de carbono e um átomo cabeça- de-ponte é um átomo de carbono ou nitrogénio e contanto que o sistema de heterocicloalquilo seja estável e adequado como um subgrupo para o propósito desejado do composto da fórmula I tal como usado como uma substância de fármaco. Dependendo da definição do respetivo grupo heterocíclico, numa forma de realização da invenção, o número de heteroátomos do anel que podem estar presentes num grupo heterociclico, independentemente do número de heteroátomos do anel em qualquer outro grupo heterociclico, é 1, 2, 3 ou 4, noutra forma de realização 1, 2 ou 3, noutra forma de realização 1 ou 2, noutra forma de realização 2, noutra forma de realização 1, em que os heteroátomos do anel podem ser idênticos ou diferentes. 0 grupo heterocicloalquilo pode estar anexado por qualquer átomo de carbono do anel ou átomo de nitrogénio do anel saturado, com a exceção de átomos em espiro ou cabeça-de-ponte. Um átomo de enxofre do anel num grupo heterocicloalquilo pode transportar zero, um ou dois grupos oxo, é um átomo enxofre S não oxidado no caso de não transportar qualquer grupo oxo, ou é um grupo S(0) (= grupo sulfóxido, grupo S-óxido) no caso de transportar um grupo oxo, ou é um grupo S(0)2 (= grupo sulfona, grupo S,S-dióxido) no caso de transportar dois grupos oxo.
Heterocicloalquilos monociclicos exemplares são derivados dos, mas não limitados aos, seguintes sistemas de anel: aziridina, oxirano, azetidina, oxetano, pirrolidina, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno, 4,5-di-idrotiazol, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, tetraidropirano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 1,2,3,6-tetraidropiridina, azepano, 2,3,4,7-tetraidro-lH-azepina, 2,7-di-idro-lH-azepina, 1,4-diazepano, 1,4-oxazepano, 1,4-tiazepano e 1,4-dioxepano. Numa forma de realização, os heterocicloalquilos aromáticos são derivados de azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina ou 1,4-diazepano.
Heterocicloalquilos de anéis fundidos bicíclicos exemplares são derivados dos, mas não limitados aos, seguintes sistemas de anel: 3-aza-biciclo[3.1.0]hexano, 2-aza-biciclo[4.1.0]heptano, 2-oxa-5-aza-biciclo[5.1.0]octano, 3-aza-biciclo[3.2.0]heptano, 2-aza-biciclo[4.2.0]-octano, octaidro-pirrolo[3,4-c]pirrol, octaidro-pirrolo[3,4— b]pirrol, octaidropirrolo[3,4-b]piridina, octaidro-tieno[3,4-b]pirazina, octaidro-furo[3,4-b]piridina, octaidro-ciclopenta[l,4]oxazina, octaidro-pirrolo[1,2- a]pirimidina, octaidropirrolo[1,2-a]pirazina, octaidro-ciclopenta [e] [ 1,4]oxazepina, decaidro-quinoxalina, decaidro-[1,6]naftiridina, octaidro-benzo[1,4]oxazina, octaidrobenzo[l,4]tiazina, octaidro-pirido[l,2-a]pirazina, octaidro-pirano[3,2-b]piridina, decaidro-l-oxa-9-aza-benzociclohepteno, 1,2,3,3a,6,6a-hexaidro-ciclopenta- [b]pirrol, 5,6-di-idro-4H-ciclopenta[b]tiofeno, 2,3,4,4a,7,7a-hexaidro-lH-[2]piridina, 2,4a,5,6,7,7a-hexaidro-lH-[l]piridina, 2,3,3a,4,7,7a-hexaidro-lH-indol, 1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina, 4,5,6,7-tetraidro-benzofurano, benzo[1,3]dioxol, 3,4,4a,7,8,8a-hexaidro-2H-benzo[1,4]oxazina, 1,2,3,4,4a,5,8,8a-octaidroquinoxalina, 4a,5,8,8a-tetraidro-2H-tiopirano[3,2-b]piridina e 1,2,3,4-tetraidro-[1,5]naftiridina.
Heterocicloalquilos de anéis bicíclicos ou tricíclicos não fundidos ou em ponte exemplares são derivados dos, mas não limitados aos, seguintes sistemas de anel: 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano, 1-aza-biciclo[2.2.2]octano, 8-aza-biciclo[3.2.1]octano, 3-aza-biciclo[3.2.1]octano, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diaza-biciclo[2.2.2]-octano, 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano e 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano. 0 termo "arilo", como usado aqui, refere-se a um radical derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogénio, tal como fenilo ou naftilo (= naftalenilo) . 0 termo "heteroarilo" ou "hetarilo", como usado aqui, refere-se a um radical derivado de um sistema de anel mono-ou biciclico aromático, no qual 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono estão substituídos por heteroátomos. Os heteroátomos do anel são geralmente escolhidos de N, 0 e S, em que N inclui átomos de nitrogénio do anel que transportam um átomo de hidrogénio ou um substituinte bem como átomos de nitrogénio do anel que não transportam um átomo de hidrogénio ou um substituinte. Os heteroátomos do anel podem estar localizados em qualquer posição, contanto que o sistema heterocíclico seja estável e adequado como um subgrupo para o propósito desejado do composto da fórmula I tal como uso como uma substância de fármaco. Os radicais de heteroarilo são derivados de anéis monocíclicos com 5 membros ou 6 membros ou anéis bicíclicos com 8 membros, 9 membros ou 10 membros, noutra forma de realização anéis monocíclicos com 5 membros ou 6 membros ou anéis bicíclicos com 9 membros ou 10 membros, noutra forma de realização anéis monocíclicos com 5 membros ou 6 membros.
Sistemas de heteroarilo exemplares são derivados dos, mas não limitados aos, seguintes sistemas de anel: pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol, oxazol (= [1,3]oxazol), isoxazol (= [1,2]oxazol), tiazol (= [1,3]tiazol), isotiazol (= [1,2]tiazol), [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1.2.4] oxadiazol, [1,3,4]oxadiazol, [1,2,4]tiadiazol, [1.3.4] tiadiazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, [1,2,3]triazina, [1,2,4]triazina, [1.3.5] triazina, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno[l,3]benzoxazol, [l,3]benzotiazol, benzoimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, diferentes naftiridinas, p. ex ., [ 1,8]naftiridina, diferentes tienopiridinas, p.ex., tieno[2,3-b]piridina e purina.
Os grupos como fenilo, naftilo (= naftalenilo) e residuos de heterociclos aromáticos que estão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes podem estar não substituídos ou substituídos, por exemplo por 1, 2, 3, 4 ou 5, ou por 1, 2, 3 ou 4, ou por 1, 2 ou 3, ou por 1 ou 2, ou por 1, substituintes idênticos ou diferentes que podem estar localizados em quaisquer posições. Os heterociclos de nitrogénio aromáticos que no sistema de anel progenitor transportam um átomo de hidrogénio num átomo de nitrogénio do anel num anel com 5 membros, tal como um anel de pirrol, imidazol, indol ou benzoimidazol, por exemplo, podem estar substituídos em átomos de carbono do anel e/ou em tais átomos de nitrogénio do anel. Numa forma de realização da invenção, os substituintes em tais átomos de nitrogénio do anel são escolhidos de grupos alquilo-(C1-C4) , i.e., tais átomos de nitrogénio do anel em heterociclos aromáticos transportam um átomo de hidrogénio ou um substituinte de alquilo-(C1-C4) · Quando é afirmado no que diz respeito aos átomos de nitrogénio do anel em heterociclos aromáticos e quaisquer outros heterociclos que eles transportam um átomo de hidrogénio ou substituinte, tais átomos de nitrogénio do anel transportam um átomo de hidrogénio ou um substituinte ou não transportam um átomo de hidrogénio ou substituinte. Os átomos de nitrogénio do anel que transportam um átomo de hidrogénio ou um substituinte ocorrem num anel com 5 membros aromático contendo nitrogénio como está presente em pirrol, imidazol, indol ou benzoimidazol, por exemplo, e num anel não aromático incluindo um anel saturado. Os átomos de nitrogénio do anel que não transportam um átomo de hidrogénio ou um substituinte a não ser que estejam presentes em forma positivamente carregada, incluindo quaisquer átomos de nitrogénio do anel adicionais adicionalmente aos átomos de nitrogénio do anel que transportam um átomo de hidrogénio ou um substituintes, ocorrem num anel aromático como está presente em tiazol, imidazol, piridina ou benzoimidazol, por exemplo, e num anel não aromático no qual são parte de uma ligação dupla, e ocorrem como átomos de nitrogénio do anel através dos quais um anel está ligado. Átomos de nitrogénio do anel adequados em heterociclos aromáticos nos compostos da fórmula I, tais como o átomo de nitrogénio do anel num anel de piridina ou um anel de quinolina, podem em geral estar também presentes como N-óxido ou como sal quaternário, por exemplo como sal de N-alquilo-(C1-C4) tal como sal de N-metilo, em que numa forma de realização da invenção, o contra-anião em tal sal quaternário é um anião fisiologicamente aceitável que é derivado de um ácido que forma um sal fisiologicamente aceitável.
Em grupos fenilo monossubstituidos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4. Em grupos de fenilo dissubstituidos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em grupos de fenilo trissubstituidos, os substituintes podem estar localizados na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3,4,5. Naftilo pode ser 1-naftilo (= naftalen-l-ilo) ou 2-naftilo (= naftalen-2-ilo). Em grupos 1-naftilo monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em grupos 2-naftilo monossubstituídos, o substituinte pode estar localizado na posição 1, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. Em grupo naftilo dissubstituidos, os substituintes podem do mesmo modo estar localizados em quaisquer posições tanto do anel através do qual o grupo naftilo está ligado e/ou como no outro anel.
Os heteroátomos do anel podem estar localizados em quaisquer posições, contanto que o sistema heterociclico seja conhecido na técnica e seja estável e adequado como um subgrupo para o propósito desejado do composto da fórmula I tal como usado como uma substância de fármaco. Numa forma de realização da invenção, dois átomos de oxigénio do anel não podem estar presentes em posições do anel adjacentes de qualquer heterociclo, noutra forma de realização dois heteroátomos do anel escolhidos de oxigénio e enxofre não podem estar presentes em posições do anel adjacentes de qualquer heterociclo. Os substituintes em grupos heterociclicos podem estar localizados em quaisquer posições. Por exemplo, num grupo piridin-2-ilo, os substituintes podem estar localizados na posição 3 e/ou posição 4 e/ou posição 5 e/ou posição 6, num grupo piridin- 3-ilo, os substituintes podem estar localizados na posição 2 e/ou posição 4 e/ou posição 5 e/ou posição 6, num grupo piridin-4-ilo, os substituintes podem estar localizados na posição 2 e/ou posição 3 e/ou posição 5 e/ou posição 6.
Halogénio é flúor, cloro, bromo ou iodo. Numa forma de realização da invenção, qualquer halogénio num composto da fórmula I é independentemente de qualquer outro halogénio escolhido de flúor, cloro e bromo, noutra forma de realização de flúor e cloro, e ainda noutra forma de realização é flúor, e ainda noutra forma de realização é cloro.
Quando um grupo oxo está ligado a um átomo de carbono substitui dois átomos de hidrogénio num átomo de carbono do sistema progenitor. Assim sendo, se um grupo CH2 numa cadeia ou num anel estiver substituído por oxo, i.e., por um átomo de oxigénio duplamente ligado, torna-se um grupo CO. Evidentemente, um grupo oxo não pode ocorrer como um substituinte num átomo de carbono num anel aromático tal como num grupo fenilo, por exemplo. Quando um átomo de enxofre do anel num grupo heterocíclico pode transportar um ou dois grupos oxo é um átomo de enxofre S não oxidado no caso de não transportar qualquer grupo oxo, ou é um grupo S(0) (= grupo sulfóxido, grupo S-óxido) no caso de transportar um grupo oxo, ou é um grupo S(0>2 (= grupo sulfona, grupo S,S-dióxido) no caso de transportar dois grupos oxo. A presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I e seus sais e solvatos. No que diz respeito a cada centro quiral, independentemente de qualquer outro centro quiral, os compostos da fórmula I podem estar presentes na configuração S ou configuração substancialmente S, ou na configuração R ou configuração substancialmente R, ou como uma mistura do isómero S ou e do isómero R em qualquer razão. A invenção inclui todos os possíveis enantiómeros e diastereómeros e misturas de dois ou mais estereoisómeros, por exemplo misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros, em todas as razões. Assim sendo, os compostos de acordo com a invenção que podem existir como enantiómeros podem estar presentes em forma enantiomericamente pura, como antípodas tanto levorrotatórios como dextrorrotatórios, e na forma de misturas dos dois enantiómeros em todas as razões incluindo racematos. No caso de um isomerismo E/Z, ou isomerismo cis/trans, por exemplo em ligações duplas ou anéis tais como anéis de cicloalquilo, a invenção inclui tanto a forma E como a forma Z, ou a forma cis e a forma trans, bem como misturas destas formas em todas as razões. Numa forma de realização da invenção, um composto que pode ocorrer em duas ou mais formas estereoisoméricas é um estereoisómero individual puro, ou substancialmente puro. A preparação de estereoisómeros individuais pode ser levada a cabo, por exemplo, por separação de uma mistura de isómeros por métodos habituais, por exemplo por cromatografia ou cristalização, pelo uso de materiais de partida estereoquimicamente uniformes na síntese, ou por síntese estereosseletiva. Opcionalmente, uma derivatização pode ser levada a cabo antes de uma separação de estereoisómeros. A separação de uma mistura de estereoisómeros pode ser levada a cabo na etapa do composto da fórmula I ou na etapa de um material de partida ou um intermediário durante a síntese. A presente invenção inclui também todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I e seus sais e solvatos.
No caso de os compostos da fórmula I conterem um ou mais grupos i.e., grupos formadores de sais, ácidos e/ou básicos, a invenção inclui também os seus sais fisiologicamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, i.e., sais não tóxicos, em partir os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui além do mais todos os solvatos de compostos da fórmula I, por exemplo hidratos ou aductos com álcoois tais como alcanóis-(C1-C4) , metabolitos ativos dos compostos da fórmula I, e também pró-fármacos e derivados dos compostos da fórmula I que in vitro pode não exibir necessariamente atividade farmacológica mas que in vivo são convertidos em compostos farmacologicamente ativos, por exemplo ésteres ou amidas de grupos ácido carboxílico.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da fórmula I R', R'', R' ' ' são independentemente uns dos outros H, halogénio, CF3, OCF3, O-alquilo-(C1-C3) ; preferencialmente R', R'', R''' são independentemente uns dos outros H, F,
Cl, CF3, OCF3, O-CH3; mais preferencialmente R', R'', R''' são independentemente uns dos outros H, F,
Cl; o mais preferencialmente R', R' ', R' ' ' são H.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da fórmula I R1 é a) alquilo-(C4-C7) ; b) cicloalquilo-(C5-C7) , que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C2), ou CF3; c) metileno-ciclohexilo; d) fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo ou Cl; preferencialmente R1 é a) iso-butilo, sec-butilo, 1-etil-propilo, 2-metil- butilo, 1,3-dimetil-butilo, l-isopropil-2-metil-propilo; b) ciclopentilo, 2-metil-ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metil-ciclohexilo, 2-(trifluorometil)-ciclohexilo, 2-etil-ciclohexilo, cicloheptilo; c) metileno-ciclohexilo; d) fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-tolilo; mais preferencialmente R1 é a) 1-etil-propilo; b) 2-metil-ciclopentilo, 2-metil-ciclohexilo; o mais preferencialmente R1 é a) 1-etil-propilo; b) 2-metil-ciclohexilo.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da fórmula I R2 é a) um heteroarilo com 5 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, 0 e S, em que o referido heteroarilo com 5 membros está não substituído ou monossubstituído por Cl ou Me; b) fenilo; c) cicloalquilo-(C5-C6) ; ou d) tetraidrofuranilo; preferencialmente R2 é a) 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazoloílo, 1-pirazolilo; 5-isoxazolilo, 5-metil-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo b) fenilo; c) cicloalquilo-(C5-C6) ; ou d) 2-tetraidrofuranilo; mais preferencialmente R2 é 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazoloílo, ainda mais preferencialmente R2 é 2-furanilo, 2-tienilo; o mais preferencialmente R2 é 2-tienilo.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da fórmula I R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-CH3, b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; c) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o referido fenilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, Me ou CF3; ou d) tienilo; preferencialmente R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-CH3, b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; c) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o referido fenilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, Me ou CF3; ou d) tienilo; mais preferencialmente R3 é H ou CH3; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-Me, b) metileno-cicloalquilo-(C4-C6); 0 mais preferencialmente R3 é H; e R4 é a) alquilo-(C4-C5) ; b) metileno-cicloalquilo-(C4-C6)·
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da fórmula I R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituido por CH3; preferencialmente R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da
fórmula I R5 é H, CH3 ou OH; R6 H ou CH3; n é 0, 1 ou 2; preferencialmente R5 é H; R6 H; n é 0, 1 ou 2.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da
fórmula I R5 é H, CH3 ou OH; R6 H ou CH3; n é 1 ou 2; preferencialmente R5 é H; R6 H; n é 1 ou 2.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da
fórmula I R5 é H, CH3 ou OH; R6 H ou CH3; n é 0 ou 1; preferencialmente R5 é H; R6 H; n é 0 ou 1.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da
fórmula I R5 é H, CH3 ou OH; R6 H ou CH3; n é 2; preferencialmente R5 é H; R6 H; n é 2 .
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da
fórmula I R5 é H, CH3 ou OH; R6 H ou CH3; n é 1; preferencialmente R5 é H; R6 H; n é 1.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da fórmula I, n é 0.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da fórmula I R5 é H ou CH3; R6 Η; n é Ο, 1 ou 2; preferencialmente R5 é H ou CH3; R6 H ou CH3; n é 1 ou 2.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da
fórmula I R5 é H ou OH; R6 H; N é 0, 1 ou 2; preferencialmente R5 é H ou OH; R6 H ou CH3; N é 1 ou 2.
Noutro grupo de formas de realização dos compostos da
fórmula I Z é CO2-R7, OR8, C (O) NR9R10, S (O) 2NR11R12,
em que v é 0 ou 2; preferencialmente Z é CO2-R7, OR8, C (O) NR9R10, S (O) 2NR11R12,
em que v é 0 ou 2; mais preferencialmente Z é CO2-R7, OR8, C (0) NR9R10, S(0)2NR11R12 ou 5-tetrazolilo, ainda mais preferencialmente Z é CO2-H, OH, C (0) NR9R10, ou 5-tetrazolilo; o mais preferencialmente Z é CO2-H.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I, em que R7 é H ou alquilo-(C1-C4); preferencialmente R7 é H.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I, em que R8 é H ou alquilo-(C1-C4); preferencialmente R8 é H.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I, em que R9 é H, CH3 ou etileno-O-metilo; e R10 é
a) H b) alquilo-(C1-C6) , que está não substituído ou monossubstituído por CF3; c) alquilo-(C1-C2), que está substituído por CN ou CO2R19 em que R19 é H ou alquilo-(C1-C6) ; d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em S-metilo, SO2NR20R21, O-R22 e NR23R24; em que R20 é H; R21 é H; R22 é H, alquilo-(C1-C3), metileno-ciclopropilo, metileno-fenilo, ou metileno-2-tetraidrofurano; R23 é H ou alquilo-(C1-C2) ; R24 é alquilo-(C1-C2) ou S02-metilo; e) cicloalquilo-(C3-C5) , que está não substituído ou monossubstituído por fenilo; f) alquileno-(C0-C2)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo tem cinco ou seis membros e contém 1 ou 2 átomos de 0 em posições não adjacentes, e em que o referido heterocicloalquilo está não substituído ou geminalmente dissubstituído por um anel de ciclopentilo em espiro g) alquileno-(C2-C5)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é um anel com cinco, seis ou sete membros, que contém um átomo de N em posições não adjacentes, e que está anexado através do referido átomo de N, e que pode adicionalmente conter um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em 0, S(0)x ou NR25 numa posição não adjacente ao átomo de N, pelo qual o anel está anexado ao alquileno, e em que qualquer átomo de carbono dentro do referido heterocicloalquilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquilo (C1-C3) , ou metileno-fenilo; em que x é 2; R25 é H, alquilo (C1-C2) , met ileno-f enilo ou fenilo, que está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl e OMe ; h) alquileno-(C0-C3)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é um anel com cinco ou seis membros, que contém pelo menos um átomo de N, e que não está anexado através do referido átomo de N, e que pode adicionalmente conter um átomo de 0 numa posição não adjacente ao átomo de N, e em que o referido átomo de N está não substituído ou substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) , que está não substituído ou monossubstituído por -0-metilo; ii) metileno-ciclohexilo; iii) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F e 0-metilo; iv) alquileno-(C0-C1)-piridilo; v) pirimidinilo; i) 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; j) 9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-ilo; k) metileno-4-(octaidro-quinolizinil); l) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por substituintes escolhidos do grupo consistindo em F, O-metilo, N(metil)2, 4-morfolinilo e metileno-(4-metil-piperidina)-1-ilo ou dissubstituido em posições adjacentes pelo grupo -0 (CH2) 0-;
m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel de heteroarilo é um anel com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; e em que o referido anel de heteroarilo está não substituído ou monossubstituído por oxo (=0); ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) um anel de heterocicloalquilo com quatro, cinco ou seis membros contendo somente o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquileno-(C0-C1)-OR26, em que R26 é H, alquilo (C1-C3) ou metileno-fenilo; ii) CO2R27, em que R27 é H ou alquilo-(Ci-Cõ) ; iii) NR28R29, em que R28 é alquilo-(C1-C2) e R29 é alquilo-(C1-C2) , metileno-fenilo ou etileno-NMe2; iv) 1-piperidinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; v) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; vi) 4-morfolinilo; vii) 1-azepanilo; vii) 2-(2,3-di-idro-lH-isoindolil); b) um anel de heterocicloalquilo com seis ou sete membros contendo o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados e um heteroátomo adicional selecionado de 0, S ou NR30 numa posição não adjacente ao átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, em que os átomos de carbono no referido anel de heterocicloalquilo estão não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por metilo e em que R30 é i) H; ii) alquilo-(C1-C4) ; iii) cicloalquilo-(C5-C6) ; iv) fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, CF3 ou OMe; v) metileno-fenilo, que está não substituído ou mono-ou dissubst ituído por F ou Cl ou dissubstituído em posições adjacentes pelo grupo -0(0¾) 0-; vi) piridilo; c) um anel de 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, que está não substituído ou substituído no sequndo átomo de N na posição 5 por um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquilo-(C1-C4) , metileno-ciclopentilo, fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, metileno-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por OCH3 ou CF3; R11 é H; R12 é CH3; R13 é H; R14 é CF3 ou metileno-OCtb; R15 é ciclopropilo ou fenilo; R16 é H ou CH3; R17 é H ou CH3 e R18 é CH3; em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I, em que R9 é H, CH3 ou etileno-0CH3; e R10 é
a) H b) alquilo-(Ci-Cô) , que está não substituído ou monossubstituído por CF3; c) alquilo-(C1-C2) , que está substituído por CN ou CO2R19 em que R19 é H; d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em SMe, SO2NR20R21, O-R22 e NR23R24; em que R20 é H; R21 é H; R22 é H, alquilo-(C1-C3), metileno-ciclopropilo, metileno-fenilo, ou metileno-2-tetraidrofurano; R23 é H ou alquilo-(C1-C2) ; R24 é alquilo-(C1-C2) ou SO2CH3; e) cicloalquilo-(C3-C5) , que está não substituído ou monossubstituído por fenilo; f) alquileno-(C0-C2)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo tem cinco ou seis membros e contém 1 ou 2 átomos de 0 em posições não adjacentes, e em que o referido heterocicloalquilo está não substituído ou geminalmente dissubstituído por um anel de ciclopentilo em espiro ou com um anel de ciclohexilo em espiro; g) alquileno-(C2-C5)-heterocicloalquilo, em que 0 referido heterocicloalquilo é um anel com cinco, seis ou sete membros, que contém um átomo de N em posições não adjacentes, e que está anexado através do referido átomo de N, e que pode adicionalmente conter um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em 0, S(0)x ou NR25 numa posição não adjacente ao átomo de N, pelo qual o anel está anexado ao alquileno, e em que qualquer átomo de carbono dentro do referido heterocicloalquilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquilo(C1-C3) , ou metileno-fenilo; em que x é 2; R25 é alquilo (C1-C2) , metileno-f enilo ou fenilo, que está substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl e OCH3; h) alquileno-(C0-C3)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é um anel com cinco ou seis membros, que contém pelo menos um átomo de N, e que não está anexado através do referido átomo de N, e que pode adicionalmente conter um átomo de 0 numa posição não adjacente ao átomo de N, e em que o referido átomo de N está não substituído ou substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) , que está não substituído ou monossubstituído por OCH3; ii) metileno-ciclohexilo; iii) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F e OCH3; iv) alquileno-(C0-C1)-piridilo; v) pirimidinilo; i) 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; j) 9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-ilo; k) metileno-4-(octaidro-quinolizinil); l) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por substituintes escolhidos do grupo consistindo em F, OCH3, N(CH3)2, 4- morfolinilo e metileno-(4-metil-piperidina)-1-ilo ou dissubstituído em posições adjacentes pelo grupo -0 (CH2) 0-; m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel
de heteroarilo é um anel com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; e em que o referido anel de heteroarilo está não substituído ou monossubstituído por oxo (=0); ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) um anel de heterocicloalquilo com quatro, cinco ou seis membros contendo somente o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquileno-(C0-C1)-OR26, em que R26 é H, alquilo (Ci-C3) ou metileno-fenilo; ii) CO2R27, em que R27 é H; ii) NR28R29, em que R28 é alquilo-(C1-C2) e R29 é alquilo-(C1-C2) , metileno-fenilo ou etileno-N(CH3) 2; iii) 1-piperidinilo, que está monossubstituído por metilo; iv) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; v) 4-morfolinilo; vi) 1-azepanilo; vii) 2-(2,3-di-idro-lH-isoindolil); b) um anel de heterocicloalquilo com seis ou sete membros contendo o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados e um heteroátomo adicional selecionado de 0, S ou NR30 numa posição não adjacente ao átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, em que os átomos de carbono no referido anel de heterocicloalquilo estão não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por metilo e em que R30 é i) alquilo-(C1-C4) ; ii) cicloalquilo-(C5-C6) ; iii) fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, CF3 ou OCH3; iv) metileno-fenilo, que está não substituído ou mono-ou dissubst ituído por F ou Cl ou dissubstituído em posições adjacentes pelo grupo -0(0¾) 0-; v) piridilo; c) um anel de 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, que está substituído no segundo átomo de N na posição 5 por um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquilo-(C1-C4) , metileno-ciclopentilo, fenilo, que está monossubstituído por F, metileno-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por OCH3 ou CF3; R11 é H; R12 é CH3; R13 é H; R14 é CF3 ou metileno-0CH3; R15 é ciclopropilo ou fenilo; R16 é H ou CH3; R17 é H ou CH3; e R18 é CH3; em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I, em que R9 é H, CH3; e R10 é
a) H b) alquilo-(C1-C6) , que está não substituído ou monossubstituído por CF3; c) alquilo-(C1-C2) , que está substituído por CN ou CO2R19 em que R19 é H; d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em SCH3, SO2NR20R21, O-R22 e NR23R24; em que R20 é H; R21 é H; R22 é H, alquilo-(Ci-C3) , metileno-ciclopropilo, metileno-fenilo, ou metileno-2-tetraidrofurano; R23 é H ou alquilo-(C1-C2) ; R24 é alquilo-(C1-C2) ou S02CH3; e) ciclobutilo, ciclopentilo ou 2-fenil-ciclopropilo; f) alquileno-(C0-C2)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 2-tetraidrofuranilo, 3-tetraidrofuranilo, 2-tetraidropiranilo, 3-tetraidropiranilo, 4- tetraidropiranilo e 1,4-dioxan-2-ilo; g) alquileno-(C2-C5)-heterocicloalquilo, em que 0 referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1- azepanilo, 4-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, e 1-piperazinilo; em que o referido heterocicloalquilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquilo(C1-C2), ou metileno-fenilo; h) alquileno-(C0-C3)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo, 4-piperidinilo e 2-morfolinilo e em que o referido heterocicloalquilo está substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) ; ii) metileno-ciclohexilo; iii) alquileno-(C0-C2)-fenilo; iv) alquileno-(C0-C1)-piridilo; v) pirimidinilo; i) 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; j) 9-metil-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-ilo; k) metileno-4-(octaidro-quinolizinil) ; l) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por substituintes escolhidos do grupo consistindo em F, OCH3, N (0113)2; m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel de heteroarilo é selecionado do grupo consistindo em 2-tienilo, 2-furanilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 5-tetrazolilo e 5-Oxo-4,5-di-idro-lH-[1,2,4]triazol-3-ilo; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) azetidinilo substituído por CO2H; b) pirrolidinilo, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) OH; ii) metileno-0CH3; iii) metileno-O-metileno-fenilo; iv) C02H; v) NR28R29, em que R28 é alquilo-(C1-C2) 6 R29 é alquilo-(C1-C2) ; vi) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; c) piperidinilo, que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) O-alquilo (C1-C3) ; ii) metileno-0CH3; iii) NR28R29, em que R28 é alquilo-(C1-C2) e R29 é metileno-fenilo ou etileno-N(CH3) 2 iv) 1-piperidinilo, que está monossubstituído por metilo; v) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; vi) 4-morfolinilo; vii) 1-azepanilo; viii) 2-(2,3-di-idro-lH-isoindolil); d) 4-morfolinilo, que está dissubstituído por metilo; e) 4-tiomorfolinilo; f) piperazinilo, que está monossubstituido por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) ; ii) cicloalquilo-(C5-C6) ; iii) fenilo, que está não substituído ou monossubstituido por F, CF3 ou OCH3; iv) metileno-fenilo, que está não substituído ou dissubstituído em posições adjacentes pelo grupo -0 (CH2) 0-; v) piridilo; g) azepanilo, que está substituído por metileno-fenilo, que está não substituído ou mono- ou dissubstituído por F ou Cl; c) um anel de 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, que está substituído no segundo átomo de N na posição 5 por um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquilo-(C1-C4) , metileno-ciclopentilo, fenilo, que está monossubstituido por F, metileno-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituido por OCH3 ou CF3; R11 é H; R12 é CH3; R13 é H; R14 é CF3 ou metileno-0CH3; R15 é ciclopropilo ou fenilo; R16 é H ou CH3; R17 é H ou CH3; e R18 é CH3; em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I em que R9 é H; e R10 é
a) H b) alquilo-(Ci-Ce) ; c) alquilo-(C1-C2) , que está substituído por CN ou CO2R19 em que R19 é H; d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituido por um substituinte selecionado do grupo consistindo em SCH3, SO2NR20R21, Ο-r22 e NR23R24; em que R20 é H; R21 é H; R22 é H, alquilo-(C1-C3), metileno-ciclopropilo, metileno-fenilo, ou metileno-2-tetraidrofurano; R23 é H ou alquilo-(C1-C2) ; R24 é alquilo-(C1-C2) ou SO2CH3; e) ciclobutilo, ou ciclopentilo; f) alquileno-(C0-C2)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 2-tetraidrofuranilo, 3-tetraidrofuranilo, 2-tetraidropiranilo, 3-tetraidropiranilo, 4- tetraidropiranilo e 1,4-dioxan-2-ilo; g) alquileno-(C2-C5)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepanilo, 4-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, e 1-piperazinilo; em que o referido heterocicloalquilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquilo(C1-C2), ou metileno-fenilo; h) alquileno-(C0-C3)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3- piperidinilo, 4-piperidinilo e 2-morfolinilo e em que o referido heterocicloalquilo está substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) ; ii) metileno-ciclohexilo; iii) alquileno-(C0-C2)-fenilo; iv) alquileno-(C0-C1)-piridilo; v) pirimidinilo; l) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por substituintes escolhidos do grupo consistindo em F, OCH3, N(CH3)2; m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel de heteroarilo é selecionado do grupo consistindo em 2-tienilo, 2-furanilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 5- tetrazolilo e 5-Oxo-4,5-di-idro-lH-[1,2,4]triazol-3-ilo; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) azetidinilo substituído por CO2H; b) pirrolidinilo, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) OH; ii) metileno-0CH3; iii) metileno-O-metileno-fenilo; iv) C02H; v) NR28R29, em que R28 é alquilo-(C1-C2) e R29 é alquilo-(C1-C2); vi) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; c) piperidinilo, que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) O-alquilo (C1-C3) ; ii) metileno-0CH3; iii) NR28R29, em que R28 é alquilo-(C1-C2) e R29 é metileno-fenilo ou etileno-N(CH3) 2 iv) 1-piperidinilo, que está monossubstituído por metilo; v) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; vi) 4-morfolinilo; vii) 1-azepanilo; viii) 2-(2,3-di-idro-lH-isoindolil); d) 4-morfolinilo, que está dissubstituído por metilo; e) 4-tiomorfolinilo; f) piperazinilo, que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) ; ii) cicloalquilo-(C5-C6) ; iii) fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, CF3 ou OCH3; iv) metileno-fenilo, que está não substituído ou dissubstituído em posições adjacentes pelo grupo -0 (CH2) 0-; v) piridilo; g) azepanilo, que está substituído por metileno-fenilo, que está não substituído ou mono- ou dissubstituído por F ou Cl; c) um anel de 2,5-diaza-biciclo [2.2.1 ] heptilo, que está substituído no segundo átomo de N na posição 5 por um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquilo-(C1-C4) , metileno-ciclopentilo, fenilo, que está monossubstituído por F, metileno-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por OCH3 ou CF3; R11 é H; R12 é CH3; R13 é H; R14 é CF3 ou metileno-0CH3; R15 é ciclopropilo ou fenilo; R16 é H ou CH3; R17 é H ou CH3; e R18 é CH3; em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I
em que R', R'', R' são H; R1 é 1-etil-propilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H; R4 é 2-metil-propilo; n é 0; e Z é CO2-R7, C (0) NR9R10.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I
em que R', R'', R''' são H; R1 é 1-etil-propilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H; R4 é 2-metil-propilo; n é 0, 1, 2 ; e Z é C (0) NR9R10.
Outro grupo de formas de realizaçao é compostos da fórmula I em que R', R'', R' são H; R1 é 1-etil-propilo ou 2-metil-ciclohexilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo (C1-C4) ; n é 0; e Z é CO2-H;
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I em que R', R' ', R' são H; R1 é 1-etil-propilo ou 2-metil-ciclohexilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(Co-Ci)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que 0 referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C4) ; R5 é H, alquilo-(C1-C4) ou OH; R6 H ou alquilo-(C1-C4) ; n é 1; e Z é CO2-H.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I em que R', R'', R''' são H; R1 é 1-etil-propilo ou 2-metil-ciclohexilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C4) ; R5 é H, alquilo-(C1-C4) ou OH; R6 H ou alquilo-(C1-C4) ; n é 2 ; e Z é CO2-H.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I em que R', R ' ', R' são H; R1 é 1-etil-propilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C4) ; R5 é H, alquilo-(C1-C4 ou OH; R6 H ou alquilo-(C1-C4) ; n é 1 ou 2; e Z é OR8, S (0) 2NR41R12, CN,
em que v é 0 ou 2; R8 é H; R11 é H; R12 é CH3; e R13 é H.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I em que R', R'', R' são H; R1 é 1-etil-propilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H; R4 é 2-metil-propilo; n é 0; e Z é C(0)NR9R10. em que R9 é H ou metilo; e R10 é
c) alquilo-(C1-C2), que está substituído por CN d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado de NR23R24; em que R23 é H; R24 é alquilo-(C1-C2) ou SCtMetilo;
m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel de heteroarilo é um anel com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; e em que o referido anel de heteroarilo está não substituído ou monossubstituído por oxo (=0) ; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) um anel de heterocicloalquilo com quatro, cinco ou seis membros contendo somente o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquileno-(C0-C1)-OR26, em que R26 é H; ii) CO2R27, em que R27 é H.
Outro grupo de formas de realização é compostos da fórmula I em que R', R'', R''' são H; R1 é 1-etil-propilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H; R4 é 2-metil-propilo; n é 0; e Z é C (Ο) NR9R10; em que R9 é H ou metilo; e R10 é a) alquilo-(C1-C2) , que está substituído por CN; b) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado de NR23R24; em que R23 é H; R24 é alquilo-(C1-C2) ou SCbMetilo; c) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel de heteroarilo é selecionado de 5-Oxo-4,5-di-idro-lH-[1,2,4]triazol-3-ilo; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) um anel de heterocicloalquilo com quatro, cinco ou seis membros contendo somente o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquileno-(C0-C1)-OR26, em que R26 é H; ii) CO2R27, em que R27 é H.
Noutra forma de realização estão englobados compostos da fórmula I selecionados do grupo consistindo em 1 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxílico 2 Ácido 2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-meti1-3-fenil-propiónico 3 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[2-ciclopentilmetil-1-(-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 4 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-meti1-3-fenil-propiónico 5 Ácido 2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,3-dimetil-butirico 6 Ácido 1-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxilico 7 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-fenil-butirico 8 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 9 Ácido (R)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 10 Ácido (R)-3-ciclohexil-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 11 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 12 Ácido 2-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 13 Ácido 2-{[l-(l-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 14 Ácido 2-{[l-(l-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-4-metilsulfanil-butírico 15 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 16 Ácido (S)-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 17 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2-trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 18 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 19 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico 20 Ácido (S)-3-(4-cloro-fenil)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 21 Ácido (S)-3-ciclopropil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 22 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen- 2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 23 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 24 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxilico 25 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-pentanoico 26 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5,5-trifluoro-pentanoico 27 Ácido 5,5,5-trifluoro-2-{[l-((lR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 28 Ácido 2-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-fenil-butirico 29 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 30 Ácido 3-(4-etil-fenil)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen- 2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 31 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-(4-trifluorometil-fenil)-propiónico 32 Ácido (S)-3-(3,4-dicloro-fenil)-2-{[1-(1-etil-propil)- 2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 33 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-((IR, 2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 34 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-ciclohexanocarboxílico 35 Ácido 4-metil-1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxilico 36 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-(4-metil-ciclohexil)-propiónico 37 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 38 Ácido 1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxilico 39 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 40 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 41 Ácido 3-{[l-(l-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 42 Ácido 3-{[l-(l-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico 43 Ácido 3-{[2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico 44 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 45 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 46 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 47 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5-dimetil-hexanoico 48 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 49 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-pirazol-l-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 50 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 51 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)- 2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 52 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)- 2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 53 Ácido (3R,4S)-4-metil-3-{[1-((1R,2R)-2-meti1- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 54 Ácido (3R,4S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-hexanoico 55 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 56 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 57 Ácido 3-ciclohexil-3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)- 2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 58 Ácido 3-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 2,2-dimetil-heptanoico 59 Ácido 4-etil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 60 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 61 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 62 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 63 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 64 Ácido (1-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 65 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 66 Ácido (1-{[1-((IR, 2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 67 Ácido (2R, 3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 68 Ácido (2S,3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 69 Ácido (R)-6-metil-4-{[2-tiofen-2-ilmetil-1-(2— trifluorometil—ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 70 Ácido (R)-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 71 Ácido (4R,5S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-heptanoico 72 Ácido (4R,5S)-5-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 73 Ácido (3R,4S)-5-ciclohexil-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} -3-hidroxi-pentanoico 74 Ácido (3R,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 75 Ácido (3S,4S)-4-{ [1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 76 Ácido (3R,4S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 77 Ácido (3R,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2- metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 78 Ácido (3S,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 79 Ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-4-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-pentanoico 80 Ácido (S)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 81 Ácido (S)-2-{[l-(l-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 82 Ácido (S)-2-{ [2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 83 Ácido (S)-2-[ (1-ciclohexilmetil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 84 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 85 Ácido (2S,3S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 86 Ácido (S)-2-{ [2-furan-2-ilmetil-1-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 87 Ácido (S)-4-metil-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 88 Ácido (S)-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2-trifluorometil-ciclohexil) -lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 89 Ácido (S)-3-fenil-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 90 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 91 Ácido (S)-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen- 2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 92 Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 93 Ácido (S)-2-{[1-(2-etil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 94 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 95 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 96 Ácido (S)-3-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-ΙΗ-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 97 Ácido (S)-3-[(l-ciclohexilmetil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-5-metil-hexanoico 98 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 99 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 100 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-fenil-butirico 101 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 102 Ácido (S)-5-metil-3-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 103 Ácido (S)-4-fenil-3-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 104 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 105 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-isoxazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 106 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 107 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 108 Ácido (S)-2-[(l-ciclohexil-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 109 Ácido (S)-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(2-metil-butil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 110 Ácido (S)-2-[(1-ciclopentil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 111 Ácido (S)-2-[(l-cicloheptil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 112 Ácido (S)-2-[(l-ciclohexil-2-ciclopentilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 113 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-butil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 114 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 115 Ácido (S)-4-metil-2-[(2-tiofen-2-ilmetil-l-p-tolil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-pentanoico 116 Ácido (S)-2-{[2-benzil-l-(1-etil-propil)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 117 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 118 Ácido (S)-2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-furan-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 119 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 120 Ácido (S)-2-{[2-ciclohexilmetil-l-(1-etil-propil)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 121 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 122 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-butírico 123 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metilsulfanil-butírico 124 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico 125 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 126 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-ΙΗ-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4,4-dimetil-pentanoico 127 Ácido (S)-2-[(l-isobutil-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 128 Ácido (S)-2-[(2-ciclopentilmetil-l-isobutil-lH- benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 129 Ácido (S)-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 130 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 131 Ácido (S)-2-{ [2-furan-3-ilmetil-1-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 132 Ácido (S)-4-metil-2-[(1-fenil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-pentanoico 133 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{ [2-ciclohexilmetil-l-(2-metil-butil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 134 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-[(2-ciclohexilmetil-l- isobutil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-propiónico 135 Ácido (S)-2-{[2-ciclohexilmetil-l-(2-metil-butil)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 136 Ácido (S)-4-metil-2-[(1-fenil-2-tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-pentanoico 137 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-butil)-2-tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 138 Ácido (S)-2-[(l-ciclohexil-2-furan-3-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 139 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 140 Ácido (S)-2-[(l-sec-butil-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-3-ciclohexil-propiónico 141 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[2-ciclohexilmetil-l-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 142 Ácido (S)-2-[(l-sec-butil-2-tiofen-3-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 143 Ácido (S)-2-{[2-benzil-l-(2-metil-ciclohexil)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 144 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 145 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{ [1-(2-metil-butil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 146 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 147 Ácido (S)-2-[(l-sec-butil-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 148 Ácido (S)-2-[(2-benzil-l-ciclohexil-lH-benzoimidazol- 5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 149 Ácido (S)-2-[(l-sec-butil-2-ciclopentilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 150 Ácido (S)-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 151 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- (tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 152 Ácido (S)-2-[(l-ciclohexil-2-tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 153 Ácido (2S,3R)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 154 Ácido (S)-3-{[l-(l-etil-propil)-2-furan-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 155 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-ΙΗ-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 156 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 157 Ácido (S)-3-{[2-benzil-l-(1-etil-propil)-1H- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 158 Ácido (S)-3-{[2-ciclopentilmetil-1-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 159 Ácido (S)-3-{[2-ciclopentilmetil-1-(2-metil-butil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 160 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 161 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 162 Ácido (R)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 163 Ácido (R)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-6-metil-heptanoico 164 Ácido (S)-2-{ [ 1-(l-isopropil-2-metil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} -4-metil-pentanoico 165 Ácido (S)-2-{[1-(2-cloro-fenil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 166 Ácido (S)-2-{[1-(1,3-dimetil-butil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 399 {(S)-3-Metil-1-[(lH-tetrazol-5-ilmetil)-carbamoí1]- butil}-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 400 {(S)-3-Metil-1-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etilcarbamoí1]- butil}-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 401 [(S)-3-Metil-l-(2-sulfamoí1-etilcarbamoí1)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 402 [(S)-1-(2-Metanossulfonilamino-etilcarbamoí1)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 403 [(S)-1-(Cianometil-carbamoil)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico 404 [(S)-1-(2-Ciano-etilcarbamoil)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico 405 {(S)-3-Metil-l-[metil-(5-oxo-4,5-di-idro-lH- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-carbamoil]-butil}-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico 406 {(S)-3-Metil-l-[2 - (5-oxo-4,5-di-idro-lH-[ 1,2,4]triazol-3-il)-etilcarbamoil]-butil}-amida do ácido 1- (1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico 408 Ácido ( (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoilamino)-acético 409 Ácido (S)-1-((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoil)-pirrolidina-2-carboxílico 410 Ácido (R)-1-((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoil)-pirrolidina-2-carboxilico 411 Ácido 1-((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoil)-azetidina-3-carboxilico 412 Ácido (S)-4-metil-2-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)- 2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 413 Ácido (S)-4-metil-2-{[l-((lS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 414 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 415 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IS,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 416 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 417 Ácido (S)-2-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 418 Ácido (S)-2-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 419 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 420 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 421 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 422 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 423 Ácido (S)-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 424 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 425 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 426 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 427 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 428 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 429 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 430 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 431 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 432 Ácido (S)-3-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 433 Ácido (S)-3-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 434 Ácido (S)-3-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 435 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 436 Ácido (S)-5-metil-3-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 437 Ácido (S)-5-metil-3-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 438 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 439 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 440 Ácido (R)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 441 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 442 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 443 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 444 Ácido (S)-3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 445 Ácido (R)-3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 446 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 447 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 448 Ácido (S)-3-cicloheptil-2-{[l-(l-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 449 Ácido (R)-3-cicloheptil-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 450 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 451 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 452 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 453 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 454 Ácido (S)-4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 455 Ácido (R)-4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 456 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 457 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 458 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 459 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 460 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 461 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 462 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 463 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 464 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 465 Ácido (S)-3-{ [1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 466 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 467 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 468 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico 469 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico 472 [(S)-3-Metil-l-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico 473 [(S)-1-(N-Hidroxicarbamimidoílmetil)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 483 [(S)-3-Metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-butil]-amida do ácido l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 48 4 [(S)-3-Metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil) - butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 485 ((S)-3-Metil-l-metilsulfamoilmetil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxilico. 0 número denota o número do exemplo do composto respetivo.
Noutra forma de realização estão englobados compostos da fórmula I selecionados do grupo consistindo em I Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxilico 3 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(1- etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 6 Ácido 1-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico 8 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 9 Ácido (R)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 10 Ácido (R)-3-ciclohexil-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico II Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 12 Ácido 2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 2,4-dimetil-pentanoico 13 Ácido 2-{ [1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 14 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-4-metilsulfani1-butirico 15 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 16 Ácido (S)-2-{[ 1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 17 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2-trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 18 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 21 Ácido (S)-3-ciclopropil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 22 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 23 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-propiónico 24 Ácido 1-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico 25 Ácido 2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-pentanoico 26 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 5,5,5-trifluoro-pentanoico 27 Ácido 5,5,5-trifluoro-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 29 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 33 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[l-((lR,2R)-2- metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 34 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-ΙΗ-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-ciclohexanocarboxílico 35 Ácido 4-metil-1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico 36 Ácido 2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-(4-metil-ciclohexil)-propiónico 37 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 38 Ácido 1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico 39 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 40 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 41 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 42 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico 44 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 45 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 46 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 47 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5-dimetil-hexanoico 48 Ácido (R)-3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 50 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-5-ilmetil-ΙΗ-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 51 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 52 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 53 Ácido (3R,4S)-4-metil-3-{[1-((1R,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 54 Ácido (3R,4S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-hexanoico 55 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 56 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 57 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 58 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 2,2-dimetil-heptanoico 59 Ácido 4-etil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 60 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 61 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 62 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2, 5-trimetil-hexanoico 63 Ácido 3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 64 Ácido (1-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 65 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 66 Ácido (1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 67 Ácido (2R,3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 68 Ácido (2S, 3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 69 Ácido (R)-6-metil-4-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 70 Ácido (R)-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 71 Ácido (4R,5S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-heptanoico 72 Ácido (4R,5S)-5-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil ) -2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 73 Ácido (3R, 4S)-5-ciclohexil-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3- hidroxi-pentanoico 74 Ácido (3R,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 75 Ácido (3S,4S)-4-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 76 Ácido (3R,4S)-4-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 77 Ácido (3R,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2- metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 78 Ácido (3S,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{ [1-((IR,2R)-2- metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 79 Ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 3- hidroxi-pentanoico 80 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 81 Ácido (S)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 84 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 85 Ácido (2S,3S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 86 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-1-(2-metil- ciclohexil) -lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 87 Ácido (S)-4-metil-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-1-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 88 Ácido (S)-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-1-(2-trifluorometil-ciclohexil) -lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 89 Ácido (S)-3-fenil-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-1-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 90 Ácido (S)-4-metil-2-{[l-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 91 Ácido (S)-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 92 Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[1-((IR,2R)-2-meti1- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 93 Ácido (S)-2-{[1-(2-etil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 94 Ácido (S)-2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 95 Ácido (S)-3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 96 Ácido (S)-3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 98 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 99 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 101 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 102 Ácido (S)-5-metil-3-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 103 Ácido (S)-4-fenil-3-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 104 Ácido (S)-5-metil-3-{[l-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 105 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-isoxazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 106 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 107 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 108 Ácido (S)-2-[(l-ciclohexil-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 109 Ácido (S)-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(2-metil-butil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 110 Ácido (S)-2-[(l-ciclopentil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 111 Ácido (S)-2-[(l-cicloheptil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 114 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 117 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 118 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 121 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 122 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-butirico 123 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metilsulfanil- butirico 125 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 126 Ácido 2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4,4-dimetil-pentanoico 129 Ácido (S)-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(l-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 130 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 131 Ácido (S)-2-{[2-furan-3-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 139 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 146 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 150 Ácido (S)-2-{ [2-ciclopentilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 151 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- (tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 153 Ácido (2S,3R)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-meti1-pentanoico 154 Ácido (S)-3-{ [1-(1-etil-propil)-2-furan-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 155 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 156 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 158 Ácido (S)-3-{[2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 160 Ácido (S)-3-{ [1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 161 Ácido (R)-3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 162 Ácido (R)-4-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 163 Ácido (R)-4-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-6-meti1-heptanoico 399 {(S)-3-Metil-l-[(lH-tetrazol-5-ilmetil)-carbamoíl]-butil}-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 400 {(S)-3-Metil-l-[2-(lH-tetrazol-5-il)-etilcarbamoíl]-butil}-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico 401 [(S)-3-Metil-l-(2-sulfamoil-etilcarbamoí1)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico 402 [(S)-1-(2-Metanossulfonilamino-etilcarbamoí1)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico 403 [(S)-1-(Cianometil-carbamoíl)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico 404 [ (S)-1-(2-Ciano-etilcarbamoil)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico 405 {(S)-3-Metil-l-[metil-(5-oxo-4,5-di-idro-lH- [1,2,4]triazol-3-ilmetil)-carbamoíl]-butil}-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico 406 {(S)-3-Metil-l-[2-(5-oxo-4,5-di-idro-lH-[ 1,2,4]triazol-3-il)-etilcarbamoil]-butil}-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 408 Ácido ((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoílamino)-acético 409 Ácido (S)-1-((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoí1)-pirrolidina-2-carboxílico 410 Ácido (R)-1-((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoí1)-pirrolidina-2-carboxilico 411 Ácido 1-((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoil)-azetidina-3-carboxilico 412 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 413 Ácido (S)-4-metil-2-{ [1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 414 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 415 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IS,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 416 Ácido (S)-2-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 417 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 418 Ácido (S)-2-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 419 Ácido (S)-2-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 420 Ácido (S)-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 421 Ácido (S)-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 422 Ácido (S)-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 423 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 424 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 425 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 426 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 427 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 428 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 429 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 430 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 431 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 432 Ácido (S)-3-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 433 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 434 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 435 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 436 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 437 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 438 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 439 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 440 Ácido (R)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 441 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 442 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 443 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 448 Ácido (S)-3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 449 Ácido (R)-3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 450 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 451 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 452 Ácido (S)-3-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 453 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 454 Ácido (S)-4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 455 Ácido (R)-4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}- butirico 456 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 457 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 458 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 459 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 460 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 461 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 462 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 463 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 464 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 465 Ácido (S)-3-{ [1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 466 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 467 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 468 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico 469 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico 472 [(S)-3-Meti1-1-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxilico 473 [(S)-1-(N-Hidroxicarbamimidoílmetil)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 483 [(S)-3-Meti1-1-(4H—[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)- butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico 484 [(S)-3-Meti1-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)- butil]-amida do ácido l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico 485 ((S)-3-Metil-l-metilsulfamoílmetil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico. 0 número denota o número do exemplo do composto respetivo.
Noutra forma de realização estão englobados compostos da fórmula I selecionados do grupo consistindo em I Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxílico 3 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(1- etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 6 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico 8 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 9 Ácido (R)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 10 Ácido (R)-3-ciclohexil-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico II Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 12 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 13 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 14 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-4-metilsulfanil-butírico 15 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 16 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 17 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2-trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 18 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 21 Ácido (S)-3-ciclopropil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 22 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazo1-5-carbonil]-amino}-propiónico 23 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 24 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxilico 25 Ácido 2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-pentanoico 26 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5,5-trifluoro-pentanoico 27 Ácido 5,5,5-trifluoro-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 29 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-(1-etil-propil) -2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 33 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 34 Ácido l-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboni1]-amino}-4-metil-ciclohexanocarboxílico 35 Ácido 4-metil-1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico 36 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-(4-metil-ciclohexil)-propiónico 37 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 38 Ácido 1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico 39 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 40 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 41 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 42 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-fenil-propiónico 44 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 45 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 46 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 47 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5-dimetil-hexanoico 48 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 50 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 51 Ácido 4-ciclohexil-3-{ [1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil) -2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 52 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 53 Ácido (3R, 4S)-4-metil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 54 Ácido (3R,4S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-hexanoico 55 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 56 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 57 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 58 Ácido 3-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 2,2-dimetil-heptanoico 59 Ácido 4-etil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 60 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 61 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 62 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 63 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 64 Ácido (l-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 65 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil) -2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 66 Ácido (1-{[1-((IR, 2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 67 Ácido (2R,3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 68 Ácido (2S,3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 69 Ácido (R)-6-metil-4-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 70 Ácido (R)-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 71 Ácido (4R,5S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-heptanoico 72 Ácido (4R,5S)-5-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil ) -2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 73 Ácido (3R,4S)-5-ciclohexil-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} -3- hidroxi-pentanoico 74 Ácido (3R, 4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 75 Ácido (3S,4S)-4-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 76 Ácido (3R,4S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 77 Ácido (3R, 4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{ [1-((IR,2R)-2- metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 78 Ácido (3S,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{ [1-((IR,2R)-2- metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 79 Ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 3- hidroxi-pentanoico 80 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 81 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 84 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 85 Ácido (2S,3S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-meti1-pentanoico 86 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 87 Ácido (S)-4-metil-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 88 Ácido (S)-2-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2-trifluorometil-ciclohexil) -lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 90 Ácido (S)-4-metil-2-{[l-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 91 Ácido (S)-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 92 Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 93 Ácido (S)-2-{[1-(2-etil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 94 Ácido (S)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 95 Ácido (S)-3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 96 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 98 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 99 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 101 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 102 Ácido (S)-5-metil-3-{[2-tiofen-2-ilmetil-l-(2- trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 104 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 106 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 107 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 108 Ácido (S)-2-[(l-ciclohexil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 109 Ácido (S)-2-{[2-ciclopentilmetil-l-(2-metil-butil) -lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 110 Ácido (S)-2-[(l-ciclopentil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 111 Ácido (S)-2-[(1-cicloheptil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-4-metil-pentanoico 114 Ácido (S)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 117 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 118 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-furan-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 121 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 123 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metilsulfanil-butírico 125 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 130 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 131 Ácido (S)-2-{[2-furan-3-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 139 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 146 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 151 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- (tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 153 Ácido (2S,3R)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 154 Ácido (S)-3-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-furan-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 155 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 158 Ácido (S)-3-{[2-ciclopentilmetil-1-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 160 Ácido (S)-3-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 161 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 162 Ácido (R)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 163 Ácido (R)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-6-metil-heptanoico 412 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 413 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 414 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 415 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IS,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 416 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-1-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 417 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 418 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 419 Ácido (S)-2-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 420 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 421 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 422 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 423 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 424 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 425 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 426 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 427 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 428 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 429 Ácido (S)-4-metil-2-{[l-(2-metil-ciclopentil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 430 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 431 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 432 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 433 Ácido (S)-3-{[2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 434 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 435 Ácido (S)-3-{ [2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 436 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 437 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 438 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 439 Ácido (S)-5-metil-3-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 440 Ácido (R)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 441 Ácido (S)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 442 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 443 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 448 Ácido (S)-3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 449 Ácido (R)-3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 450 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 451 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 452 Ácido (S)-3-{ [1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 453 Ácido (R)-3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 454 Ácido (S)-4-ciclohexil-3-{[l-(l-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 455 Ácido (R)-4-ciclohexil-3-{[l-(l-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 456 Ácido 4-ciclohexil-3-{[l-((lR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 457 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 458 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 459 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 460 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 461 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 462 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 463 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 464 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 465 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 466 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 467 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 468 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico 469 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico. O número denota o número do exemplo do composto respetivo.
Noutra forma de realizaçao estão englobados compostos da fórmula I selecionados do grupo consistindo em I Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxílico 6 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxilico II Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 12 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 15 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 16 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 18 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 21 Ácido (S)-3-ciclopropil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 22 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 23 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 24 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico 25 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-pentanoico 26 Ácido 2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5,5-trifluoro-pentanoico 27 Ácido 5,5,5-trifluoro-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 29 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 33 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-((IR, 2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 34 Ácido 1-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-ciclohexanocarboxílico 35 Ácido 4-metil-l-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxilico 36 Ácido 2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil- lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-(4-metil-ciclohexil)-propiónico 38 Ácido 1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxilico 39 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 40 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 44 Ácido 3-ciclohexil-3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 45 Ácido 3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 46 Ácido 4-ciclohexil-3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 47 Ácido 3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5-dimetil-hexanoico 48 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-ΙΗ-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 51 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 52 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 53 Ácido (3R,4S)-4-metil-3-{[1-((1R,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 54 Ácido (3R,4S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-hexanoico 55 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 56 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 57 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 58 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 2,2-dimetil-heptanoico 59 Ácido 4-etil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 60 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 61 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 62 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2, 5-trimetil-hexanoico 63 Ácido 3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 64 Ácido (1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-ΙΗ-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 66 Ácido (1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 67 Ácido (2R,3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 68 Ácido (2S,3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 70 Ácido (R)-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 71 Ácido (4R,5S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-heptanoico 72 Ácido (4R,5S)-5-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil )-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 73 Ácido (3R,4S)-5-ciclohexil-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} -3- hidroxi-pentanoico 74 Ácido (3R,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 75 Ácido (3S,4S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 76 Ácido (3R,4S)-4-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 77 Ácido (3R,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 78 Ácido (3S,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{ [1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 79 Ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} -3- hidroxi-pentanoico -5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 91 Ácido (S)-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 92 Ácido (2S,3S)-3-metil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 94 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 95 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboni1]-amino}-5-metil-hexanoico 101 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 107 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 114 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 121 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 123 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metilsulfanil-butírico 125 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 130 Ácido (S)-2-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 139 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 146 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 153 Ácido (2S,3R)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-meti1-pentanoico 155 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 161 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 162 Ácido (R)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 163 Ácido (R)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-6-metil-heptanoico 412 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 413 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 414 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 415 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IS,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 420 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 421 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 422 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 423 Ácido (S)-2-{[l-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 424 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 425 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 426 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 427 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 436 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 437 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 438 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 439 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen—2—ilmetil—1H—benzoimidazol—5—carbonil]-amino}-hexanoico 440 Ácido (R)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 441 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 442 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 443 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 448 Ácido (S)-3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 449 Ácido (R)-3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 450 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 451 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 452 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 453 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 454 Ácido (S)-4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 455 Ácido (R)-4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 456 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 457 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 458 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 459 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 460 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 461 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 462 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 463 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 464 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 465 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 466 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 467 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 468 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico 469 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico. O número denota o número do exemplo do composto respetivo. Usos A presente invenção proporciona moduladores de APJ novos e potentes. A eficácia dos compostos da fórmula I pode ser demonstrada no teste farmacológico em baixo e noutros testes que são conhecidos de uma pessoa perita na técnica.
Moduladores de APJ seletivos são úteis para substituírem ou complementarem apelinas nas suas ações fisiológicas e atuam em muitos tecidos mediados pela interação específica com o recetor APJ. Entre os diferentes usos para tal modulador do recetor APJ, quatro áreas principais de usos interessantes incluem efeitos cardíacos e cardiovasculares diretos, efeitos na disfunção metabólica, diabetes e complicações relacionadas, efeitos na homeostasia de fluidos do corpo, e efeitos na vasculatura e formação vascular.
Em primeiro lugar, moduladores de APJ seletivos são úteis na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares. Estas incluem doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, e insuficiência cardíaca. A própria Insuficiência Cardíaca compreende uma panóplia de síndromes clínicas tais como insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética e insuficiência cardíaca com fração de ejeção conservada, cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, disfunção ventricular esquerda incluindo disfunção ventricular esquerda após enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, remodelação do miocárdio incluindo remodelação do miocárdio após enfarte ou após cirurgia cardíaca, e doenças cardíacas valvulares.
Uma segunda grande área inclui disfunção metabólica, diabetes e complicações relacionadas. Esta área inclui doenças com síndrome metabólica, resistência à insulina, diabetes mellitus e complicações tardias diabéticas. As complicações tardias diabéticas compreendem todos os danos finais de órgãos de origem micro- ou macrovascular, tais como macro- e microvasculopatias diabéticas, nefropatia diabética, retinopatia diabética, neuropatias diabéticas, e neuropatia autonômica cardíaca. A terceira grande área de usos inclui doenças com homeostasia de fluidos corporais perturbada por efeitos dependentes e independentes do CNS, tais como insuficiência renal aguda e crónica ou hipertensão. A própria hipertensão compreende uma panóplia de sindromes tais como hipertensão pulmonar, hipertensão portal e hipertensão sistólica.
Uma quarta grande área de uso contém doenças com patologia vascular, p.ex., com permeabilidade vascular aumentada e vasos sanguíneos não funcionais. Os moduladores de APJ são úteis para tratarem hipertrofia vascular, remodelação vascular incluindo rigidez vascular, aterosclerose, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), restenose, trombose e distúrbios da permeabilidade vascular, isquemia e/ou reperfusão incluindo isquemia e/ou danos de reperfusão do coração, rim e retina.
Para além destas quatro grandes áreas de usos, os moduladores de APJ podem ser úteis em doenças pulmonares, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), asma, síndrome de dificuldade respiratória aguda (AR-DS), cirrose do fígado, e degeneração macular. 0 tratamento de doenças é para ser entendido como significando tanto a terapia de mudanças ou malfunções patológicas existentes do organismo ou de sintomas existentes com o objetivo de consolo, alívio ou cura, como a profilaxia ou prevenção de mudanças ou malfunções patológicas do organismo ou de sintomas em humanos ou animais que são suscetíveis a tal e estão com necessidade de uma tal profilaxia ou prevenção, com o objetivo de uma prevenção ou supressão da sua ocorrência ou de uma atenuação no caso da sua ocorrência. Por exemplo, em pacientes que devido ao seu historial de doença são suscetíveis a um enfarte do miocárdio, por meio do tratamento médico profilático ou preventivo, a ocorrência ou reocorrência de um enfarte do miocárdio pode ser prevenida ou a sua extensão e sequelas diminuídas, ou em pacientes que são suscetíveis a ataques de asma, por meio do tratamento médico profilático ou preventivo, tais ataques podem ser prevenidos ou a sua gravidade diminuída. 0 tratamento de doenças pode ocorrer tanto em casos agudos como em casos crónicos.
Combinação com outros ativos farmacêuticos
Os compostos da fórmula I e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos podem ser também usados em combinação com outros compostos ativos farmacêuticos, especialmente aqueles aprovados para o tratamento nas denominadas grandes áreas de usos. Numa tal combinação, os compostos da fórmula 1 e/ou seus sais fisiologicamente aceitáveis e/ou solvatos e um ou mais outros compostos ativos farmacêuticos podem estar presentes numa e na mesma composição farmacêutica ou em duas ou mais composições farmacêuticas para administração separada, simultânea ou sequencial. Podem ser combinados com um composto inventivo da fórmula I, especialmente para uma melhoria sinérgica na ação. A combinação de ingredientes ativos pode ser administrada por administração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos está presente numa preparação farmacêutica. Quando os ingredientes ativos são administrados por administração separada dos ingredientes ativos, isto pode ser feito simultaneamente ou sucessivamente. A maioria dos ingredientes ativos mencionados doravante é divulgada no USP Dictionary of USAN e International Drug Names, Farmacopeia dos EUA, Rockville 2006 ou Rote Liste 2011.
Um assunto da presente invenção é também o uso da referida combinação de qualquer um ou mais dos compostos da fórmula I divulqados aqui e seus sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos, com qualquer um ou mais, por exemplo um ou dois, dos outros compostos ativos farmacêuticos mencionados.
Exemplos de combinação de compostos da fórmula I com compostos ativos cardiovasculares incluem todos os antagonistas da aldosterona, aquaréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACE), bloqueantes do recetor da angiotensina, beta-bloqueantes, digoxina, dadores de óxido nítrico, nitratos, hidralazinas, ionotrópos, antagonistas do recetor da vasopressina, ativantes solúveis da guanilato ciclase, estatinas, antiarrítmicos, antagonistas do recetor da endotelina, antagonistas do cálcio, inibidores da fosfodiesterase incluindo inibidores da fosfodiesterase do tipo 5 (PDE5), e inibidores da renina. Exemplos são adicionalmente todos os anti-hipertensivos e nefroprotetores aprovados, p.ex., como mencionado na Rote Liste 2011, e todos os diuréticos como mencionado na Rote Liste 2011, capítulo 36;
Exemplos de tais outros compostos ativos farmacêuticos na área de disfunção metabólica e diabetes são todos os compostos ativos farmacêuticos aprovados para tratarem tais doenças. Entre estes estão insulina e derivados da insulina, por exemplo Lantus® Levemir® (detemir de insulina), Humalog® (Insulin Lispro), degludec de insulina, aspart de insulina, polietileno glicosidado (PEGuilado) Insulin Lispro como descrito em WO2009152128, Humulin®, VIAject™, SuliXen®, VIAject™ ou aqueles como descrito em W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de atuação rápida (ver US 6,221,633), insulinas inaláveis, por exemplo Exubera®, Nasulin™, ou insulinas orais, por exemplo IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn™ (Generex Biotechnology) , ou insulina
Technosphere® (MannKind) ou insulina oral Cobalamin™ ou ORMD-0801 ou insulinas ou precursores da insulina como descrito em WO2007128815, WO2007128817, W02008034881, W02008049711, WO2008145721, W02009034117, W02009060071, WO2009133099 ou insulinas que podem ser administradas transdermicamente; estão adicionalmente incluídos aqueles derivados da insulina que estão ligados à albumina por um ligante bifuncional, como descrito, por exemplo, em WO2009121884; Combinação adicional dos compostos da fórmula I com derivados de GLP-1 e agonistas de GLP-1 é útil. Exemplos são exenatida ou suas formulações específicas, como descrito, por exemplo, em W02008061355, W02009080024, W02009080032, liraglutida, taspoglutida (R-1583), albiglutida, lixisenatida ou aqueles que foram divulgados em WO 98/08871, WO2005027978, W02006037811, W02006037810 pela Novo Nordisk A/S, em WO 01/04156 pela Zealand ou em WO 00/34331 pela Beaufour-Ipsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), GLP-1 inalável (MKC-253 da MannKind), AVE-0010, BIM-51077 (R-1583, ITM-077), PC-DAC:exendina-4 (um análogo da exendina-4 que está ligado covalentemente à albumina humana recombinante), exendina biotinilada (W02009107900), uma formulação específica de exendina-4 como descrito em US2009238879, CVX-73, CVX-98 e CVx-96 (análogos de GLP-1 que estão ligados covalentemente a um anticorpo monoclonal que tem locais de ligação específicos para o péptido GLP-1), CNTO-736 (um análogo de GLP-1 que está ligado a um domínio que inclui a porção de Fc de um anticorpo), PGC-GLP-1 (GLP-1 ligado a um nanotransportador), agonistas ou moduladores, como descrito, por exemplo, em D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 104 (2007) 943, aqueles como descrito em WO2006124529, WO2007124461, WO2008062457, W02008082274, W02 0 08101017, W02008081418, WO2008112939, W02008112941, W02008113601, WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238, WO2008148839, US2008299096, W02008152403, W02009030738, WO2009030771, W02009030774, W02009035540, W02009058734, W02009111700, WO2009125424, WO2009129696, WO2009149148, péptidos, por exemplo obinepitida (TM-30338), análogos de GLP-1 oralmente ativos (p.ex., NN9924 da Novo Nordisk), agonistas do recetor da amilina, como descrito, por exemplo, em W02007104789, W02009034119, análogos do GLP-1 humano, como descrito em W02007120899, W02008022015, W02008056726, péptidos peguilados guiméricos contendo resíduos tanto de GLP-1 como de glucagon, como descrito, por exemplo, em W02008101017, WO2009155257, WO2009155258, derivados de GLP-1 peguilados como descrito em W02009153960, e ingredientes hipoglicémicos oralmente ativos.
Os antidiabéticos incluem adicionalmente anticorpos poli-ou monoclonais dirigidos, por exemplo, contra a interleucina 1 beta (IL-Ιβ), por exemplo XOMA-052. Os antidiabéticos incluem adicionalmente péptidos gue podem ligar-se ao recetor do pró-péptido das ilhotas humano (HIP), como descrito, por exemplo, em W02009049222. Os antidiabéticos incluem também agonistas do recetor de polipéptido insulinotrópico dependente de glucose (GIP), como descrito, por exemplo, em W02006121860. Os antidiabéticos incluem também o polipéptido insulinotrópico dependente de glucose (GIP), e também compostos análogos, como descrito, por exemplo, em W02008021560, W02010016935, WO2010016936, W02010016938, W02010016940, W02010016944. Estão adicionalmente incluídos análogos e derivados do polipéptido pancreático humano, como descrito, por exemplo, em W02009007714. Os antidiabéticos incluem adicionalmente células de porcino produtoras de insulina encapsulada, por exemplo DiabeCell®. Os antidiabéticos incluem também análogos e derivados do fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF-21), como descrito, por exemplo, em W02009149171, W02010006214. A combinação dos compostos da fórmula I com antidiabéticos inclui também ingredientes hipoglicémicos oralmente ativos incluem preferencialmente sulfonilureias, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, moduladores de PPAR e RXR, inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV), sensibilizantes da insulina, inibidores da glucosidase, inibidores da glicogénio fosforilase, antagonistas do recetor do glucagon, ativadores da glucocinase, inibidores da frutose 1,6-bisfosfatase, moduladores do transportador da glucose 4 (GLUT4), inibidores da glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), agonistas de GLP-1 oralmente ativos. A combinação dos compostos da fórmula I com abridores de canais de potássio é útil, por exemplo pinacidil, cromaqualim, diazóxido, sal de colina do diazóxido, ou aqueles como descrito em R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, em J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615, em T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 ou em M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653, ou aqueles que foram divulgados em WO 97/26265 e WO 99/03861 pela Novo Nordisk A/S, e ingredientes ativos que atuam no canal de potássio dependente de ATP das células beta.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com insulina.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um sensibilizante da insulina, por exemplo PN-2034 ou ISIS-113715 .
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ingrediente ativo que atua no canal de potássio dependente de ATP das células beta, por exemplo sulfonilureias, por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida ou glimepirida, ou aquelas formulações como descrito, por exemplo, em EP2103302.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um comprimido que compreende tanto glimepirida, que é liberta rapidamente, como metformina, que é liberta ao longo de um periodo mais longo (como descrito, por exemplo, em US2007264331, W02008050987, W02008062273).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida, por exemplo metformina ou um dos seus sais.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma guanidina, por exemplo benzilguanidina ou um dos seus sais, ou aquelas guanidinas como descritas em W02009087395.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida, por exemplo repaglinida, nateglinida ou mitiglinida.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado com uma combinação de mitiglinida com uma glitazona, p.ex., hidrocloreto de pioglitazona.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado com uma combinação de mitiglinida com um inibidor da alfa-glucosidase.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com compostos antidiabéticos, como descrito em W02007095462, W02007101060, W02007105650.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com compostos anti-hipoglicémicos, como descrito em W02007137008, W02008020607.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinediona, por exemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos divulgados em WO 97/41097 pela Dr. Reddy's Research Foundation, especialmente 5—[[4— [(3,4-di-idro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma agonista de PPAR gama, por exemplo rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazona) , DRL-17564, DRF-2593 (balaglitazona), INT-131, T-2384, ou aqueles como descrito em W02005086904, W02007060992, W02007100027, W02007103252, W02007122970, WO2007138485, W02008006319, WO2008006969, W02008010238, W02008017398, W02008028188, W02008066356, W02008084303, W02008089461-W02008089464, W02008093639, W02008096769, W02008096820, W02008096829, US2008194617, W02008099944, W02008108602, W02008109334, W02008110062, WO2008126731, WO2008126732, W02008137105, W02009005672, W02009038681, W02009046606, W02009080821, WO2009083526, W02009102226, WO2009128558, W02009139340.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Competact™, uma combinação sólida de hidrocloreto de pioglitazona com hidrocloreto de metformina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Tandemact™, uma combinação sólida de pioglitazona com glimepirida.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de hidrocloreto de pioglitazona com um agonista da angiotensina II, por exemplo TAK-536.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa ou agonista PPAR alfa/PPAR delta misto, por exemplo GW9578, GW-590735, K-lll, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939, ou aqueles como descrito em W02001040207, W02002096894, W02005097076, WO2007056771, W02007087448, W02007089667, W02007089557, W02007102515, W02007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, W02007126043, W02008006043, W02008006044, W02008012470, W02008035359, W02008087365, W02008087366, WO2008087367, WO2008117982, JP2009023975, W02009033561, WO2009047240, W02009072581, W02009080248, W02009080242, WO2009149819, WO2009149820, W02009147121, WO2009153496, WO2010008299, W02 010014771.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR alfa/gama misto, por exemplo naveglitazar, aleglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, AVE 0897, CKD-501 (sulfato de lobeglitazona), MBX-213, KY-201, BMS-759509, ou como descrito em WO 00/64888, WO 00/64876, W003/020269, W02004024726, W02007099553, US2007276041, W02007085135, W02007085136, WO2007141423, WO2008016175, W02008053331, WO2008109697, W02008109700, W02008108735, W02009026657, WO2009026658, WO2009149819, W02009149820 ou em J. P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28 (5), 244-251, 2005.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de PPAR delta, por exemplo GW-501516, ou como descrito em W02006059744, W02006084176, W02006029699, W02007039172-W02007039178, W02007071766, W02007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, W02008016175, W02008066356, W02008071311, W02008084962, US2008176861, W02009012650, US2009137671, W02009080223, WO2009149819, W02009149820, W02010000353.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um pan-SPPARM (modulador de PPAR alfa, gama, delta seletivo), por exemplo GFT-505, indeglitazar, ou aqueles como descrito em W02008035359, W02009072581.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com metaglidaseno ou com MBX-2044 ou outros agonistas/antagonistas de PPAR gama parciais.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da a-glucosidase, por exemplo miglitol ou acarbose, ou aqueles como descrito, por exemplo, em WO2007114532, W02007140230, US2007287674, US2008103201, W02008065796, W02008082017, US2009076129 .
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogénio fosforilase, por exemplo PSN-357 ou FR-258900, ou aqueles como descrito em W02003084922, W02004007455, W02005073229-31, W02005067932, WO2008062739, W02008099000, W02008113760, W02009016118, W02009016119, W02009030715, W02009045830, WO2009045831, WO2009127723 .
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da interação da glicogénio fosforilase do fígado com a proteína PPP1 R3 (subunidade GL da proteína fosfatase associada ao glicogénio 1 (PP1)), como descrito, por exemplo, em W02009030715 .
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com antagonistas do recetor do glucagon, por exemplo A-770077 ou NNC-25-2504 ou como descrito em W02004100875, W02005065680, WO2006086488, W02 0 07047177, W02007106181, W02007111864, W02007120270, W02007120284, WO2007123581, WO2007136577, W02008042223, W02 0 08098244, W02009057784, W02009058662, W02009058734, W02009110520, W02009120530, W02009140342, W02010019828.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um composto antissenso, p.ex., ISIS-325568, que inibe a produção do recetor do glucagon.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ativadores da glucocinase, por exemplo LY-2121260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02004072031, W02004072066, W02005080360, W02005044801, W02006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, W02007017549, W02007017649, W02007007910, W02007007040-42, W02007006760-61, W02007006814, W02007007886, WO2007028135, W02007031739, WO2007041365, W02007041366, W02007037534, W02007043638, WO2007053345, W02007051846, WO2007051845, W02007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, W02007089512, W02007104034, WO2007117381, WO2007122482, W02007125103, W02007125105, US2007281942, W02008005914, W02008005964, W02008043701, W02008044777, W02008047821, US2008096877, W02008050117, W02008050101, W02008059625, US2008146625, WO2008078674, W02008079787, WO2008084043, W02008084044, WO2008084872, W02008089892, W02008091770, W02008075073, W02008084043, W02008084044, W02008084872, W02008084873, W02008089892, W02008091770, JP2008189659, W02008104994, W02008111473, W02008116107, W02008118718, W02008120754, US2008280875, WO2008136428, WO2008136444, WO2008149382, WO2008154563, WO2008156174, W02008156757, US2009030046, WO2009018065, W02009023718, WO2009039944, W02009042435, W02009046784, W02009046802, W02009047798, W02009063821, W02009081782, W02009082152, W02009083553, W02 0 09091014, US2009181981, W02009092432, W02009099080, W02009106203, W02009106209, W02009109270, WO2009125873, WO2009127544, WO2009127546, WO2009128481, WO2009133687, W02009140624, W02010013161, W02010015849, W02010018800.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da gluconeogénese, como descrito, por exemplo, em FR-225654, WO2008053446.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da frutose 1,6-bisfosfatase (FBPase), por exemplo MB-07729, CS-917 (MB-06322) ou MB-07803, ou aqueles como descrito em W02006023515, W02006104030, W02007014619, WO2007137962, W02008019309, W02008037628, W02009012039, EP2058308, W02009068467, W02009068468.
Numa forma de realização, o composto da fórmula i q administrado em combinação com moduladores do transportador da glucose 4 (GLUT4), por exemplo KST-48 (D.-O. Lee et ai.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), como descrito, por exemplo, em W02004101528.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV), por exemplo vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), fosfato de sitagliptina, saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200 (melogliptina), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 ou outro seu sal, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, DSP-7238, benzoato de alogliptina, linagliptina, melogliptina, carmegliptina, ou aqueles compostos como descrito em W02003074500, WO2003106456, W02004037169, WO200450658, W02005037828, W02005058901, W02005012312, WO2005/012308, W02006039325, W02006058064, W02006015691, W02006015701, W02006015699, W02006015700, W02006018117, WO2006099943, W02006099941, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, W02006078676, W02006073167, W02006068163, WO2006085685, W02006090915, W02006104356, W02006127530, WO2006111261, US2006890898, US2006803357, US2006303661, W02007015767 (LY-2463665), W02007024993, W02007029086, WO2007063928, W02 0 07070434, W02007071738, W02007071576, WO2007077508, W02007087231, W02007097931, W02007099385, W02007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821, W02007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, W02008017670, US2008051452, WO2008027273, W02 Ο 08028662, W02008029217, JP2008031064, JP2008063256 , W02008033851, W02008040974, W02008040995, W02008060488 , W02008064107, W02008066070, W02008077597, JP2008156318, W02 0 08087560, W02008089636, W02008093960, W02008096841, W02 0 08101953, W02008118848 , W02008119005, W02008119208 , W02008120813, W02008121506, W02008130151, W02008131149, W02009003681, W02009014676, W02009025784, W02009027276, W02 0 09037719, W02009068531, W02009070314, W02009065298 , W02009082134, W02009082881, W02009084497, W02009093269, W02 0 09099171, W02009099172, W02009111239, W02009113423, W02 0 09116067, US2009247532, W02010000469, W02010015664.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Janumet™, uma combinação sólida de fosfato de sitagliptina com hidrocloreto de metformina.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Eucreas®, uma combinação sólida de vildagliptina com hidrocloreto de metformina.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de benzoato de alogliptina com pioglitazona.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de um sal de sitagliptina com hidrocloreto de metformina.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação de um inibidor de DPP-IV com ácidos gordos ómega-3 ou ésteres de ácidos gordos ómega-3, como descrito, por exemplo, em W02 0 07128801.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação de um inibidor de DPP-IV com hidrocloreto de metformina, como descrito, por exemplo, em WO2009121945.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação de um inibidor de DPP-IV com um agonista de GPR-119, como descrito, por exemplo, em WO2009123992.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação de um inibidor de DPP-IV com miglitol, como descrito, por exemplo, em WO2009139362.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de um sal de sitagliptina com hidrocloreto de metformina.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de benzoato de alopliptina com hidrocloreto de pioglitazona.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma substância que intensifica a secreção da insulina, por exemplo KCP-265 (W02003097064) , ou aquelas como descritas em W02007026761, W02008045484, US2008194617, W02009109259, W02009109341.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas do recetor insulinotrópico dependente de glucose (GDIR), por exemplo APD-668.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da ATP citrato liase, por exemplo SB-204990.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glucose dependente de sódio 1 e/ou 2 (SGLT1, SGLT2), por exemplo KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozina, dapagliflozina ou etabonato de remogliflozina, canagliflozina, ou como descrito, por exemplo, em W02004007517, W0200452903, W0200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, W02005121161, W02006018150, WO2006035796, W02006062224, W02006058597, W02006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, W02007080170, W02007093610, W02007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, W02007136116, WO2007143316, WO2007147478, W02008001864, W02008002824, W02008013277, W02008013280, W02008013321, W02008013322, W02008016132, W02008020011, JP2008031161, W02008034859, W02008042688, WO2008044762, W02008046497, W02008049923, W02008055870, WO2008055940, W02008069327, W02008070609, W02008071288, WO2008072726, W02008083200, W02008090209, W02008090210, WO2008101586, W02008101939, W02008116179, W02008116195, US2008242596, US2008287529, W02009026537, WO2009049731, WO2009076550, W02009084531, W02009096503, W02009100936, WO2009121939, WO2009124638, WO2009128421, WO2009135673, WO2010009197, WO2010018435, W02010018438, WO2011023755 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15 (11), 1531-1540.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de um inibidor de SGLT com um inibidor de DPP-IV, como descrito em WO2009091082.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um estimulador do transporte de glucose, como descrito, por exemplo, em WO2008136392, WO2008136393 .
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase 1 (ΙΙβ-HSDl), por exemplo BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92 ( (-)-cetoconazol) ou aqueles como descrito, por exemplo, em W0200190090-94, WO200343999, WO2004112782, W0200344000, W0200344009, WO2004112779, W02004113310, W02004103980, W02 0 04112784, W02003065983, W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410, W02004033427, W02004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71, W02004089896, W02005016877, WO2005063247, W02005097759, W02006010546, W02 0 06012227, W02006012173, W02006017542, W02006034804, W02006040329, W02006051662, W02006048750, W02006049952, W02006048331, W02006050908, W02006024627, W02006040329, W02006066109, W02006074244, W02006078006, W02006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, W02006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, W02007003521, WO2007007688, US2007066584, W02007029021, W02007047625, W02007051811, W02007051810, W02007057768, W02007058346, W02007061661, W02007068330, W02007070506, W02007087150, WO2007092435, W02007089683, W02007101270, WO2007105753, W02007107470, W02007107550, W02007111921, US2007207985, US2007208001, WO2007115935, W02007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, W02007127704, WO2007127726, W02 0 07127763, W02007127765, W02007127901, US2007270424, JP2 0 07291075, W02007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834. WO2007145835, WO2007146761, W02008000950, W02008000951, W02008003611, W02008005910, W02008006702, W02008006703, W02008011453, W02008012532, W02008024497, W02008024892, WO2008032164, W02008034032, W02008043544, W02008044656, WO2008046758, W02008052638, W02008053194, W02008071169, WO2008074384, W02008076336, W02008076862, W02008078725, W02008087654, W02008088540, W02008099145, W02008101885, W02008101886, W02008101907, W02008101914, W02008106128, W02008110196, W02008119017, W02008120655, WO2008127924, W02008130951, WO2008134221, WO2008142859, WO2008142986, WO2008157752, W02009001817, W02009010416, W02009017664, W02009020140, W02009023180, W02009023181, W02009023664, W02009026422, W02009038064, W02009045753, W02009056881, W02009059666, W02009061498, W02009063061, W02009070497, W02009074789, W02009075835, W02009088997, W02009090239, W02009094169, W02009098501, WO2009100872, WO2009102428, WO2009102460, W02009102761, W02009106817, W02009108332, W02009112691, WO2009112845, W02009114173, W02009117109, US2009264401, WO2009118473, WO2009131669, WO2009132986, WO2009134384, WO2009134387, W02 Ο 09134392, W02009134400, WO2009135581, WO2009138386, W02010006940, W02010010157, WO2010010174, W02010011917.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da proteína tirosina fosfatase-1 B (PTP-1 B), como descrito, por exemplo, em W0200119830-31, WO200117516, WO2004506446, W02 0 05012295, W02005116003, W02005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, W02007009911, W02007028145, WO2007067612-615, W02007081755, W02007115058, US2008004325, W02 0 08033455, W02008033931, W02008033932, WO2008033934, W02008089581, WO2008148744, W02009032321, W02009109999, W02 0 09109998.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com estimuladores da tirosina cinase B (Trk-B), como descrito, por exemplo, em W02010014613.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas de beta 3 (também chamados agonistas do adrenorrecetor beta-3), como descrito, por exemplo, em Physiol. Behav. 15 de set de 2004; 82 (2-3): 489-96, JClin Invest (1998) 101: 2387-93,
Curr. Pharma. Des. Set de 2001; 7 (14): 1433-49, Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters volume 14, número 13, 5 de julho, 2004, páginas 3525-3529 (BMS-201620).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de GPR109A (agonistas do recetor de HM74A; agonistas de NAR (agonistas do recetor do ácido nicotínico)), por exemplo ácido nicotinico ou niacina com libertação prolongada em conjunção com MK-0524A (laropiprant) ou MK-0524, ou aqueles compostos como descrito em WO2004041274, W02006045565, WO2006045564, W02006069242, WO2006085108, W02006085112, W02006085113, W02006124490, WO2006113150, W02007002557, W02007017261, W02007017262, WO2007017265, W02007015744, W02007027532, W02007092364, WO2007120575, WO2007134986, W02007150025, W02007150026, WO2008016968, W02008051403, W02008086949, W02008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, W02008127591.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de niacina com simvastatina.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ácido nicotinico ou "niacina com libertação prolongada" em conjunção com MK-0524A (laropiprant).
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ácido nicotinico ou "niacina com libertação prolongada" em conjunção com MK-0524A (laropiprant) e com simvastatina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ácido nicotinico ou outro recetor do ácido nicotinico e um antagonista do recetor de prostaglandina DP, por exemplo aqueles como descrito em W02008039882.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de niacina com meloxicam, como descrito, por exemplo, em W02009149056.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista de GPR116, como descrito, por exemplo, em WO2006067531, W02006067532.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de GPR40, como descrito, por exemplo, em W02007013689, W02007033002, W02007106469, US2007265332, WO2007123225, W02007131619, W02007131620, W02007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, W02008001931, W02008030520, W02008030618, W02008054674, W02008054675, W02008066097, US2008176912, W02008130514, W02009038204, W02009039942, W02009039943, W02 0 09048527, W02009054479, W02009058237, W02009111056, W02010012650.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de GPR119 (recetor insulinotrópico dependente de glucose acoplado à proteína G) , por exemplo PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02004065380, W02005061489 (PSN-632408), WO2006083491, W02007003960-62 e W02007003964, W02007035355, WO2007116229, W02007116230, W02008005569, W02008005576, W02008008887, W02008008895, W02008025798, W02008025799, W02008025800, W02008070692, W02008076243, WO200807692, W02008081204, W02008081205, W02008081206, W02008081207, W02008081208, W02008083238, W02008085316, W02008109702, W02008130581, W02008130584, W02008130615, WO2008137435, WO2008137436, WO2009012275, W02009012277, W02009014910, W02009034388, W02 0 09038974, WO2009050522, WO2009050523, WO2009055331, W02 0 09105715, WO2009105717, W02009105722, W02009106561, W02009106565, W02009117421, WO2009125434, WO2009126535, W02009129036, US2009286812, W02009143049, W02009150144, WO2010001166, W02010004343, W02010004344, W02010004345, W02 010004346, W02010004347, W02010004348, W02010008739, W02 010006191, W02010009183, W02010009195, W02010009207, W02010009208, WO2010014593.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de GPR120, como descrito, por exemplo, em EP1688138, W02008066131, W02008066131, W02008103500, W02008103501, WO2008139879, W02009038204, W02009147990, W02010008831.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com antagonistas de GPR105, como descrito, por exemplo, em W02009000087, W02009070873.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas de GPR43, por exemplo ESN-282.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da lípase sensível a hormonas (HSL) e/ou fosfolipases, como descrito, por exemplo, em W02005073199, W02006074957, W02006087309, W02006111321, W02007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357, W02009009287.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da lipase endotelial, como descrito, por exemplo, em W02007045393, W02007110216, WO2011157827.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfolipase A2, por exemplo darapladib ou A-002, ou aqueles como descrito em W02008048866, W020080488867, US2009062369.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com miricitrina, um inibidor da lipase (W02 0 07119827) .
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogénio sintase cinase-3 beta (GSK-3 beta), como descrito, por exemplo, em US2005222220, W02005085230, W02005111018, W02 0 03 0 7 8 4 03, W02004022544, W02003106410 , W02005058908, US2005038023, W02005009997, US2005026984, W02005000836, W02 0 04106343, EP1460075, W02004014910 , W02003076442 , W02 0 05087727, W02004046117, W02007073117, W02007083978, W02007120102, WO2007122634, W02007125109, W02007125110, US2007281949, W02008002244, W02008002245, W02008016123, W02 Ο 08023239, W02008044700, W02008056266, W02008057940, W02 0 08077138, ΕΡ1939191, ΕΡ1939192, W02008078196, W02008094992, WO2008112642, W02008112651, W02008113469, W02 0 08121063, W02008121064, ΕΡ-1992620, ΕΡ-1992621, ΕΡ1992624, ΕΡ-1992625, W02008130312, W02009007029, ΕΡ2020232, W02009017452, W02009035634, W02009035684, W02009038385, W02009095787, W02009095788, W02009095789, W02 0 09095792, WO2009145814, US2009291982, W02009154697, WO2009156857, WO2009156859, W02009156860, WO2009156861, WO2009156863, WO2009156864, WO2009156865, W02010013168 , W02 010014794.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEPCK), por exemplo aqueles como descrito em W02004074288.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfoinositida cinase-3 (PI3K), por exemplo aqueles como descrito em W02008027584, W02008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839, W02009010530, W02009026345, W02009071888, W02009071890, W02009071895.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da cinase regulada pelo soro/glucocorticoides (SGK), como descrito, por exemplo, em W02006072354, W02007093264, W02008009335, W02 0 08086854, WO2008138448.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador do recetor de glucocorticoides, como descrito, por exemplo, em W02008057855, W02008057856, W02008057857, W02008057859, W02 0 08057862, W02008059867, W02008059866 , W02008059865, W02008070507, WO2008124665, WO2008124745, WO2008146871, W02009015067, W02009040288, WO2009069736, WO2009149139.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador do recetor de mineralocorticoides (MR), por exemplo drospirenona, ou aqueles como descrito em W02008104306, W02008119918.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da proteína cinase C beta (PKC beta), por exemplo ruboxistaurina, ou aqueles como descrito em W02008096260, WO2008125945.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da proteína cinase D, por exemplo doxazosina (W02008088006).
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ativador/modulador da proteína cinase ativada por AMP (AMPK), como descrito, por exemplo, em WO2007062568, WO2008006432, W02008016278, W02008016730, W02008020607, WO2008083124, WO2008136642, W02009019445, WO2009019446, W02009019600, W02009028891, W02009065131, WO2009076631, WO2009079921, W02009100130, WO2009124636, WO2009135580, WO2009152909.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da ceramida cinase, como descrito, por exemplo, em W02007112914, WO2007149865.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da cinase que interage com MAPK 1 ou 2 (MNK1 ou 2), como descrito, por exemplo, em W02007104053, WO2007115822, W02008008547, W02008075741.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de "I-kapaB cinase" (inibidores de IKK), como descrito, por exemplo, em W02001000610, W02001030774, W02004022057, W02004022553, W02005097129, WO2005113544, US2007244140, W02008099072, W02008099073, WO2008099073, W02008099074, W02008099075, W02009056693, WO2009075277, W02009089042, W02009120801.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da ativação de NF-kapaB (NFKB), por exemplo salsalato.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de ASK-1 (cinase de regulação do sinal da apoptose 1), como descrito, por exemplo, em W02008016131, WO2009123986.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da HMG-CoA reductase tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, L-659699, BMS-644950, NCX-6560, ou aqueles como descrito em US2007249583, W02008083551, W02009054682.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador do recetor de farnesoide X (FXR) , por exemplo WAY-362450 ou aqueles como descrito em WO2003099821, WO2005056554, W02007052843, W02007070796, W02007092751, JP2007230909, W02007095174, W02007140174, W02007140183, W02008000643, W02008002573, W02008025539, W02008025540, JP2008214222, JP2008273847, W02008157270, US2008299118, US2008300235, W02009005998, W02009012125, WO2009027264, W02009062874, US2009131409, US2009137554, US2009163552, WO2009127321, EP2128158.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ligando do recetor X do fígado (LXR), como descrito, por exemplo, em W02007092965, W02008041003, W02008049047, WO2008065754, W02008073825, US2008242677, W02009020683, US2009030082, W02009021868, US2009069373, W02009024550, W02009040289, W02009086123, W02009086129, W02009086130, WO2009086138, W02 0 09107387, US2009247587, WO2009133692, WO2008138438, WO2009144961, WO2009150109 .
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um fibrato, por exemplo fenofibrato, clofibrato, bezafibrato, ou aqueles como descrito em WO2008093655.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com fibratos, por exemplo o sal de colina do fenofibrato (SLV-348; Trilipix™).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com fibratos, por exemplo o sal de colina do fenofibrato (Trilipix™) e um inibidor da HMG-CoA reductase, por exemplo rosuvastatina.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com bezafibrato e diflunisal.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de fenofibrato ou um seu sal com simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, cerivastatina, pravastatina, pitavastatina ou atorvastatina.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Synordia®, uma combinação sólida de fenofibrato com metformina.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de metformina com um inibidor de MTP, como descrito em W02009090210.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da reabsorção do colesterol, por exemplo ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/fosfato de ascorbilo de campesterol; Forbes Medi-Tech, W02005042692, W02005005453), MD-0727 (Microbia Inc., W02005021497, W02005021495) ou com compostos como descrito em W02002066464, W02005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) ou W02005044256 ou W02005062824 (Merck &amp; Co. ) ou W02005061451 e W02005061452 (AstraZeneca AB) e WO2006017257 (Phenomix) ou W02005033100 (Lipideon Biotechnology AG) , ou como descrito em W02002050060, W02002050068, W02004000803, W02004000804, W02004000805, W02004087655, WO2004097655, W02005047248, W02006086562, W02006102674, WO2006116499, W02006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, W02007059871, US2007232688, WO2007126358, W02008033431, W02008033465, W02008052658, W02008057336, W02008085300, W02008104875, US2008280836, W02008108486 .
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista de NPC1L1, por exemplo aqueles como descrito em W02008033464, W02008033465.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Vytorin™, uma combinação sólida de ezetimiba com simvastatina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de ezetimiba com atorvastatina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de ezetimiba com fenofibrato.
Numa forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é um derivado de difenilazetidinona, como descrito, por exemplo, em US 6,992,067 ou US 7,205,290.
Numa forma de realização adicional da invenção, o ingrediente ativo adicional é um derivado de difenilazetidinona, como descrito, por exemplo, em US 6,992,067 ou US 7,205,290, combinado com uma estatina, por exemplo simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina, atorvastatina, pitavastatina ou rosuvastatina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de lapaquistat, um inibidor da esqualeno sintase, com atorvastatina.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um conjugado consistindo no inibidor da HMG-CoA reductase atorvastatina com o inibidor da renina alisquireno (W02009090158).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo torcetrapib, anacetrapib ou JTT-705 (dalcetrapib), ou aqueles como descrito em W02006002342, W02006010422, W02006012093, W02006073973, W02006072362, WO2007088996, W02 0 07088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, W02006097169, W02007041494, WO2007090752, W02007107243, W02007120621, US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, W02008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, W02008070496, WO2008115442, W02008111604, WO2008129951, W02008141077, US2009118287, W02009062371, W02009071509.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da reabsorção do ácido biliar (inibidores do transportador intestinal do ácido biliar (IBAT)) (ver, por exemplo, US 6,245,744, US 6,221,897 ou WOOO/61568), por exemplo HMR 1741, ou aqueles como descrito em DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, W02007009655-56, W02008058628, W02008058629, W02008058630, W02008058631.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agonistas de GPBAR1 (recetor do ácido biliar acoplado à proteína G 1; TGR5), por exemplo INT-777 ou aqueles como descrito, por exemplo, em US20060199795, W02007110237, WO2007127505, W02008009407, W02008067219, WO2008067222, FR2908310, W02008091540, W02008097976, US2009054304, W02009026241, WO2009146772, W02010014739, W02010014836.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores da histona deacetilase, por exemplo ácido ursodeoxicólico, como descrito em W02009011420.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores/moduladores do canal TRPM5 (canal de catiões TRP M5), como descrito, por exemplo, em W02008097504, WO2009038722.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores/moduladores do canal TRPA1 (canal de catiões TRP Al), como descrito, por exemplo, em US2009176883, WO2009089083, WO2009144548.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores/moduladores do canal TRPV3 (canal de catiões TRP V3), como descrito, por exemplo, em W02009084034, W02009130560.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um adsorvedor polimérico do ácido biliar, por exemplo colestiramina, hidrocloreto de colesevelam.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com hidrocloreto de colesevelam e metformina ou uma sulfonilureia ou insulina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com tocotrienol e insulina ou um derivado da insulina.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma pastilha elástica compreendendo fitoesteróis (Reductol™).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeos microssomais (inibidor de MTP), por exemplo implitapida, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733, JTT-130, ou aqueles como descrito em W02005085226, W02005121091, W02006010423, WO2006113910, WO2007143164, W02008049806, W02008049808, WO2008090198, W02008100423, W02009014674.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação de um inibidor da absorção de colesterol, por exemplo ezetimiba, e um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeos (inibidor de MTP), por exemplo implitapida, como descrito em W02008030382 ou em W02008079398 .
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ingrediente anti-hipertrigliceridémico ativo, por exemplo aqueles como descrito em WO2008032980.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista do recetor da somatostatina 5 (recetor de SST5), por exemplo aqueles como descrito em WO2006094682.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de ACAT, por exemplo avasimiba, SMP-797 ou KY-382, ou aqueles como descrito em WO2008087029, W02008087030, W02008095189, W02009030746, W02009030747, W02009030750, W02009030752, W02009070130, W02009081957, W02009081957.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da carnitina palmitoíltransferase-1 do fígado (L-CPT1), como descrito, por exemplo, em W02007063012, W02007096251 (ST-3473), W02008015081, US2008103182, W02008074692, WO2008145596, W02009019199, WO2009156479, WO2010008473.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da carnitina O-palmitoíltransferase II (CPT2), como descrito, por exemplo, em US2009270500, US2009270505, WO2009132978, WO2009132979.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador da serina palmitoíltransferase (SPT), como descrito, por exemplo, em W02008031032, W02008046071, W02008083280, W02 0 08084300.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase, por exemplo BMS-188494, TAK-475 (acetato de lapaquistat), ou como descrito em W02005077907, JP2007022943, WO2008003424, WO2008132846, WO2008133288, WO2009136396.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com ISIS-301012 (mipomersen), um olionucleótido antissenso que é capaz de regular o gene da apolipoproteína B.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com SNALP de apolipoproteína (ApoB), um produto terapêutico que compreende um siRNA (dirigido contra o gene ApoB).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um estimulador do gene ApoA-1, como descrito, por exemplo, em WO2008092231.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador da síntese da apolipoproteína C-III, por exemplo ISIS-APOCIIIRx.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um indutor do recetor de LDL (ver US 6,342,512), por exemplo HMR1171, HMR1586, ou aqueles como descrito em W02005097738, W02008020607.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agente de elevação do colesterol HDL, por exemplo aqueles como descrito em W02008040651, W02008099278, W02009071099, W02009086096, US2009247550.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um intensificar da expressão de ABCA1, como descrito, por exemplo, em WO2006072393, W02008062830, W02009100326.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador da lipoproteína lipase, por exemplo ibrolipim (NO-1886).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista da lipoproteina(a), por exemplo gemcabeno (CI-1027).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da lipase, por exemplo orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do recetor da adenosina AI (adenosina AI R) , por exemplo CVT-3619 ou aqueles como descrito, por exemplo, em EP1258247, EP1375508, W02008028590, W02008077050, WO2009050199, W02009080197, W02009100827, W02009112155.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do recetor da adenosina A2B (adenosina A2B R), por exemplo ATL-801.
Noutra forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador dos recetores da adenosina A2A e/ou adenosina A3, como descrito, por exemplo, em W02007111954, W02007121918, W02007121921, W02007121923, W02008070661, W02009010871.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ligando dos recetores da adenosina A1/A2B, como descrito, por exemplo, em WO2008064788, W02008064789, W02009080198, W02009100827, WO2009143992.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista do recetor da adenosina A2B (adenosina A2B R) , como descrito em US2007270433, W02008027585, W02008080461, W02009037463, W02 Ο 09037467, W02Ο Ο 9037468, W02Ο Ο 9118759.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC1 e/ou ACC2), por exemplo aqueles como descrito em W0199946262, WO200372197, W02003072197, W02 0 05044814, W02005108370, JP2006131559, W02007011809, W02 0 07011811, W02007013691, W02007095601-603, WO2007119833, W02 0 08065508, W02008069500, W02008070609, W02008072850, W02 0 08079610, W02008088688, W02008088689, W02008088692, US2008171761, W02008090944, JP2008179621, US2008200461, W02 0 08102749, W02008103382 , W02008121592 , W02009082346 , US2009253725, JP2009196966 , WO2009144554, W02009144555, WO2010003624, W02010002010.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de acil-CoA:glicerol-3-fosfato aciltransferase 3 microssomal (GPAT3, descrita em W02007100789) ou com moduladores de acil-CoA:glicerol-3-fosfato aciltransferase 4 microssomal (GPAT4, descrita em W02007100833) ou com moduladores de glicerol-3-fosfato O-aciltransferase mitocondrial, descrita em W02010005922.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores da xantina oxidorreductase (XOR).
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da epóxido hidrólase solúvel (sEH), como descrito, por exemplo, em W02 0 08051873, W02008051875, W02008073623 , W02008094869 , W02008112022, W02009011872, W02009049154, W02009049157, W02 Ο 09049165, W02009073772, W02009097476, W02009111207, W02009129508, W02009151800 .
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores de CART (ver “Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33 (9), 554-558); antagonistas de NPY, por exemplo hidrocloreto de 4 — [ (4 — aminoquinazolin-2-ilamino) metil]-ciclohexilmetilnaftaleno-1-sulfonamida (CGP 71683A) ou velneperit ou aqueles como descrito em W02009110510; antagonistas do recetor/ moduladores do recetor de NPY-5, tais como L-152804 ou o composto "NPY-5-BY" da Banyu, ou como descrito, por exemplo, em W02006001318, W02007103295, W02 0 07125952, W02008026563, W02008026564, W02008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891, W02008129007, WO2008134228, WO2009054434, W02009095377, WO2009131096; antagonistas do recetor de NPY-4, como descrito, por exemplo, em W02007038942; antagonistas/moduladores do recetor de NPY-2, como descrito, por exemplo, em WO2007038943, W02009006185, US2009099199, US2009099243, US2009099244, W02009079593, WO2009079597; péptido YY 3-36 (PYY3-36) ou compostos análogos, por exemplo CJC-1682 (PYY3-36 conjugado com albumina do soro humano através de Cys34) ou CJC-1643 (derivado de PYY3-36, que é conjugado in vivo à albumina do soro), ou aqueles como descrito em W02005080424, WO2006095166, W02008003947, W02009080608; agonistas do recetor de NPY-2, como descrito, por exemplo, em W02009080608; derivados do péptido obestatina, como descrito por W02006096847; antagonistas/agonistas inversos de CB1 R (recetor canabinoide 1), por exemplo rimonabant, surinabant (SR147778), SLV-319 (ibipinabant), AVE-1625, taranabant (MK-0364) ou seus sais, otenabant (CP-945,598), rosonabant, V-24343 ou aqueles compostos como descrito em, por exemplo, EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, W02005080345, W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6,509,367, WO200132663, W02003086288, W02003087037, WO2004048317, WO2004058145, W02003084930, W02003084943, WO2004058744, W02004013120, W02004029204, W02004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02 0 04110453, W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, W0200411038- 39, W02005016286, W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456, WO2005063761-62, W02005061509, W02005077897, WO2006018662, W02006047516, W02006060461, W02006067428, WO2006067443, W02006087480, W02006087476, W02006100208, W02006106054, W02006111849, W02006113704, W02007009705, W02007017124, W02007017126, W02007018459, W02007018460, W02007016460, W02007020502, W02007026215, W02007028849, W02007031720, W02007031721, W02007036945, W02007038045, W02007039740, US20070015810, W02007046548, W02007047737, WO2007057687, WO2007062193, W02007064272, W02007079681, WO2007084319, WO2007084450, W02007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, W02007096764, US2007254863, W02007119001, WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571, WO2007136607, WO2007136571, US7297710, W02007138050, WO2007139464, WO2007140385, W02007140439, WO2007146761, W02007148061, W02007148062, US2007293509, W02008004698, W02Ο Ο 8 017381, US2Ο Ο 8 Ο 21031, W02008024284, W02008031734, WO2008032164, WO2008034032, W02008035356, W02008036021, WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, W02008044111, WO2008048648, ΕΡ1921072-Α1, WO2008053341, W02008056377, WO2008059207, W02008059335, W02008062424, W02008068423, WO2008068424, W02008070305, W02008070306, W02008074816, WO2008074982, W02008075012, W02008075013, W02008075019, W02008075118, W02008076754, W02 0 08081009, W02008084057, ΕΡ1944295, US2008090809, US2008090810, W02008092816, W02008094473, W02008094476, W02008099076, W02008099139, W02008101995, US2008207704, W02008107179, W02008109027, W02008112674, W02008115705, WO2008118414, WO2008119999, W0200812000, WO2008121257, WO2008127585, WO2008129157, WO2008130616, WO2008134300, US2008262066, US2008287505, W02009005645, W02009005646, W02009005671, W02009023292, WO2009023653, W02009024819, WO2009033125, ΕΡ2042175, W02009053548, W02009053553, W02009054923, W02009054929, W02009059264, W02009073138, W02009074782, W02009075691, W02009078498, WO2009087285, W02009074782, W02009097590, W02009097995, W02009097996, W02009097998, W02009097999, W02009098000, W02009106708, US2009239909, WO2009118473, US2009264436, US2009264476, W02009130234, W02009131814, W02009131815, US2009286758, WO2009141532, WO2009141533, WO2009153569, W02010003760, W02010012437, W02010019762; compostos moduladores do recetor canabinoide 1/recetor canabinoide 2 (CB1,/CB2), por exemplo delta-9- tetraidrocanabivarina, ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02007001939, W02007044215, WO2007047737, W02007095513, WO2007096764, WO2007112399, W02007112402, WO2008122618, W02009007697, W02009012227, W02009087564, W02009093018, W02009095752, W02009120660, WO2010012964; compostos moduladores do recetor canabinoide 2 (CB2), por exemplo aqueles como descrito, por exemplo, em W02008063625, W02008157500, W02009004171, W02009032754, W02009055357, W02009061652, W02009063495, W02Ο Ο 9 Ο 67613, WO2009114566; moduladores de FAAH (amida de ácido gordo hidrolase), como descrito, por exemplo, em W02007140005, W02008019357, W02008021625, W02008023720, W02008030532, WO2008129129, WO2008145839, WO2008145843, W02008147553, W02008153752, W02 0 09011904, W02009048101, W02009084970, W02009105220, W02009109504, W02009109743, WO2009117444, WO2009127944, WO2009138416, W02009151991, W02009152025, WO2009154785, W02010005572, W02010017079; inibidores de ácido gordo sintase (FAS), como descrito, por exemplo, em WO2008057585, W02008059214, W02008075064, W02008075070, W02008075077, W02009079860; inibidores de LCE (ácidos gordos de cadeia longa elongase)/ácidos gordos de cadeia longa CoA ligase, como descrito, por exemplo, em W02008120653, W02009038021, W02009044788, W02009081789, W02009099086; moduladores do recetor do vaniloide-1 (moduladores de TRPV1), como descrito, por exemplo, em WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, W02008007780, W02008010061, W02008007211, W02008010061, WO2008015335, W02008018827, W02008024433, W02008024438, W02008032204, W02008050199, W02008059339, WO2008059370, W02008066664, W02008075150, W02008090382, WO2008090434, W02008093024, W02008107543, W02008107544, W02008110863, WO2008125295, WO2008125296, WO2008125337, WO2008125342, W02008132600, WO2008133973, W02009010529, W02009010824, W02009016241, W02009023539, W02009038812, W02009050348, W02009055629, W02009055749, W02009064449, W02009081222, W02009089057, W02009109710W02009112677, WO2009112678, WO2009112679, W02009121036, WO2009124551, WO2009136625, W02010002209; moduladores, ligandos, antagonistas ou agonistas dos recetores opioides, por exemplo GSK-982 ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02007047397, W02008021849, WO2008021851, W02008032156, W02008059335, WO2008125348, WO2008125349, WO2008142454, W02009030962, W02009103552, WO2009115257; moduladores do "recetor opioide orfão (ORL-1)", como descrito, por exemplo, em US2008249122, W02008089201; agonistas do recetor da prostaglandina, por exemplo bimatoprost ou agueles compostos como descrito em W02007111806; agonistas do recetor de MC4 (agonistas do recetor da melanocortina-4, agonistas de MC4R, por exemplo N-[2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidro-pirazolo[4, 3- c]piridin-5-il)-l-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino- 1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carboxamida; (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 OU THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493, ou agueles como descrito em WO2005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02 0 04024720, US20050124652, W02005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, W02004005324, W02004037797, W02004089307, W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339, EP1460069, W02005047253, W02005047251, WO2005118573, EP1538159, W02004072076, W02004072077, W02006021655-57, W02007009894, W02007015162, W02007041061, W02007041052, JP2007131570, EP-1842846, W02007096186, W02007096763, WO2007141343, W02008007930, W02008017852, W02008039418, W02008087186, W02008087187, WO2008087189, W02008087186-W02008087190, W02008090357, WO2008142319, W02009015867, W02009061411, US2009076029, US2009131465, W02009071101, US2009305960, WO2009144432, WO2009151383, W02010015972; moduladores do recetor de MC4 (moduladores do recetor da melanocortina-4), como descrito, por exemplo, em W02009010299, W02009074157; antagonistas do recetor da orexina 1 (antagonistas de 0X1 R) , antagonistas do recetor da orexina 2 (antagonistas de 0X2R) ou antagonistas de 0X1R/0X2R mistos (p.ex., hidrocloreto de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3- [ 1,5]naftiridin-4-ilureia (SB-334867-A), ou aqueles como descrito, por exemplo, em W0200196302, WO200185693, W02004085403, W02005075458, W02006067224, WO2007085718, W02007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, W02008008517, W02008008518, WO2008008551, W02008020405, W02008026149, W02008038251, US2008132490, W02008065626, W02008078291, W02008087611, W02008081399, W02008108991, W02008107335, US2008249125, WO2008147518, W02008150364, W02009003993, W02009003997, W02009011775, W02009016087, W02009020642, W02009058238, US2009186920, US2009203736, WO2009092642, W02009100994, WO2009104155, WO2009124956, WO2009133522, WO2009156951, W02010017260) ; antagonistas/agonistas inversos do recetor da histamina H3 (p.ex., sal do ácido 3-ciclohexil-l-(4,4-dimetil-l,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-l-onaoxálico (WO 00/63208), ou aqueles como descrito em W0200064884, W02005082893, WO2005123716, US2005171181 (p.ex., PF- 00389027), W02006107661, W02007003804, W02007016496, W02007020213, W02007049798, W02007055418, W02007057329, WO2007062999, W02007065820, W02007068620, W02007068641, WO2007075629, W02007080140, W02007082840, W02007088450, WO2007088462, WO2007094962, W02007099423, W02007100990, W02007105053, WO2007106349, W02007110364, WO2007115938, W02007131907, WO2007133561, US2007270440, W02007135111, WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431, W02 0 07146122, W02008005338, W02008012010, W02008015125, WO2008045371, EP1757594, W02008068173, W02008068174, US20080171753, W02008072703, W02008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, W02008109333, W02008109336, WO2008126886, WO2008154126, WO2008151957, US2008318952, W02009003003, W02009013195, WO2009036132, W02009039431, W02009045313, W02009058300, W02009063953, W02009067401, W02009067405, W02009067406, US2009163464, W02009100120, W02009105206, WO2009121812, WO2009126782, W02010011653, W02010011657); moduladores da histamina Hl/histamina H3, por exemplo betahistina ou o seu di-idrocloreto; moduladores do transportador da histamina H3 ou do transportador da histamina H3/serotonina, como descrito, por exemplo, em W02008002816, W02008002817, W02008002818, W02008002820; moduladores do transportador vesicular da monoamina 2 (VMAT2), como descrito, por exemplo, em WO2009126305; moduladores da histamina H4, como descrito, por exemplo, em WO2007117399, US2009156613; antagonistas de CRF (p.ex., [2-metil-9-(2,4,6- trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585) ou aqueles antagonistas de CRF1 como descrito em W02007105113, WO2007133756, WO2008036541, W02008036579, W02008083070, W02010015628, W02010015655); antagonistas de CRF BP (p.ex., urocortina); agonistas de urocortina;
moduladores do adrenoceptor beta-3, por exemplo hidrocloreto de 1-(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (WO 01/83451) ou solabegron (GW-427353) ou N-5984 (KRP-204), ou aqueles como descrito em JP2006111553, W02002038543, W02002038544, W02007048840-843, W02008015558, EP1947103, WO2008132162; agonistas de MSH (hormona estimulante de melanócitos); antagonistas do recetor de MCH (hormona de concentração de melanina) (por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071, AMG-076), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430, ou aqueles compostos como descrito em W02005085200, W02005019240, W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898, W02005070925, W02004039780, W02004092181, W02003033476, W02002006245, W02002089729, W02002002744, W02003004027, FR2868780, W02006010446, W02006038680, W02006044293, W02006044174, JP2006176443, W02006018280, W02006018279, W02006118320, W02006130075, W02007018248, W02007012661, W02007029847, W02007024004, W02007039462, W02007042660, W02007042668, W02007042669, US2007093508, US2007093509, W02007048802, JP2007091649, W02007092416; W02007093363-366, W02007114902, W02007114916, W02007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, W02008001160, W02008016811, W02008020799, W02008022979, W02008038692, W02008041090, W02008044632, W02008047544, W02008061109, W02008065021, WO2008068265, W02008071646, W02008076562, JP2008088120, W02008086404, W02008086409, US2008269110, WO2008140239, WO2009021740, US2009011994, US2009082359, W02009041567, WO2009076387, W02009089482, W02009103478, WO2009119726, WO2009120655, WO2009123194, W02 Ο 09137270, WO2009146365, WO2009154132); moduladores de CCK-A (CCK-1) (por exemplo, sal de ácido trifluoroacético do ácido { 2-[4-(4-cloro-2,5- dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)-tiazol-2-ilcarbamoí1]- 5,7-dimetilindol-l-il}acético (WO 99/15525) ou SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180) ou aqueles como descrito em W02005116034, W02007120655, W02007120688, W02007120718, W02008091631; inibidores da recaptação da serotonina (p.ex., dexfenfluramina), ou aqueles como descrito em WO2007148341, W02008034142, W02008081477, W02008120761, W02008141081, W02008141082, WO2008145135, W02008150848, W02009043834, W02009077858; inibidores da recaptação da serotonina/dopamina mistos (p.ex., bupropion), ou aqueles como descrito em W02008063673, ou combinações sólidas de bupropion com naltrexona ou bupropion com zonisamida; inibidores da recaptação mistos, por exemplo, DOV-21947 ou aqueles como descrito em WO2009016214, W02009016215, WO2009077584, W02009098208, WO2009098209, W02009106769, W02009109517, WO2009109518, WO2009109519, W02009109608, WO2009145357, WO2009149258; compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos mistos (p.ex., WO 00/71549); agonistas do recetor de 5-HT, por exemplo, sal do ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazinaoxálico (WO 01/09111); inibidores da recaptação da dopamina/norepinefrina/acetilcolina mistos (p.ex., tesofensina), ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02006085118, W02008150480; antagonistas da dopamina, como descrito, por exemplo, em WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847, WO2008079848; inibidores da recaptação da norepinefrina, como descrito, por exemplo, em US2008076724, W02009062318; moduladores do recetor de 5-HT1A, como descrito, por exemplo, em W02009006227, WO2009137679, W02009137732; antagonistas do recetor de 5-HT2A, como descrito, por exemplo, em W02007138343; agonistas do recetor de 5-HT2C (por exemplo, hidrocloreto de lorcaserina (APD-356) ou BVT-933, ou aqueles como descrito em W0200077010, W0200077001-02, W02005019180, W02003064423, W0200242304, W02005035533, WO2005082859, W02006004937, US2006025601, W02006028961, W02006077025, W02006103511, W02007028132, W02007084622, US2007249709; WO2007132841, W02007140213, W02008007661, W02008007664, W02008009125, WO2008010073, WO2008108445, W02009063991, WO2009063992, WO2009063993, WO2009079765); moduladores do recetor de 5-HT6, por exemplo E-6837, BVT-74316, PF-3246799 ou PRX-07034, ou aqueles como descrito, por exemplo, em WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, W02007108569, W02007108742-744, W02008003703, W02008027073, W02008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491, WO2008084492, W02008092665, W02008092666, WO2008101247, W02008110598, W02008116831, WO2008116833, WO2008117169, W02008136017, WO2008147812, EP2036888, W02009013010, WO2009034581, W02009053997, W02009056632, W02009073118, W02009115515, WO2009135925, WO2009135927, W02010000456, W02010012806, EP2145887; agonistas do recetor do estrogénio gama (agonistas de ERRy), como descrito, por exemplo, em W02007131005, W02 0 08052709; agonistas do recetor do estrogénio alfa (agonistas de ERRa/ERRl), como descrito, por exemplo, em W02008109727; agonistas do recetor do estrogénio beta (agonistas de ERRp), como descrito, por exemplo, em W02009055734, W02009100335, W02009127686; antagonistas do recetor de sigma-1, como descrito, por exemplo, em W02007098953, W02007098961, WO2008015266, WO2008055932, W02008055933, W02009071657; antagonistas do recetor da muscarina 3 (M3R), como descrito, por exemplo, em W02007110782, WO2008041184; agonistas do recetor da bombesina (agonistas de BRS-3), como descrito, por exemplo, em W02008051404, W02008051405, W02008051406, W02008073311; antagonistas do recetor de galanina; hormona do crescimento (p.ex., hormona do crescimento humano ou AOD-9604); compostos que libertam a hormona do crescimento (6-benziloxi-1-(2-di-isopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-di-idro-lH-isoquinolina-2-carboxilato de tert-butilo (WO 01/85695)); antagonistas do recetor secretagogo da hormona do crescimento (antagonistas da grelina) , por exemplo A- 778193, ou aqueles como descrito em W02005030734, W02007127457, W02008008286, W02009056707; moduladores do recetor secretagogo da hormona do crescimento (moduladores da grelina), por exemplo JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951, ou aqueles como descrito em W02 0 06012577 (p.ex., YIL-781 ou YIL-870), W02007079239, W02008092681, WO2008145749, WO2008148853, WO2008148854, W02008148856, W02009047558, W02009071283, W02009115503; agonistas de TRH (ver, por exemplo, EP 0 462 884); moduladores da proteína de desacoplamento 2 ou 3 (como descrito, por exemplo, em WO2009128583); desacopladores químicos (p.ex., W02008059023, W02008059024, W02008059025, W02008059026); agonistas do recetor da leptina (ver, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881); moduladores do recetor da leptina, como descrito, por exemplo, em W02009019427, W02009071658, W02009071668, W02009071677, W02009071678, W02009147211, WO2009147216, W02 0 09147219, WO2009147221 ; agonistas de DA (bromocriptina, mesilato de bromocriptina, doprexina) ou aqueles como descrito em US2009143390; inibidores da lipase/amilase (p.ex., WO 00/40569, W02008107184, W02009049428, WO2009125819); inibidores das diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs), por exemplo BAY-74-4113, ou como descrito, por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618, W0200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492, W02005013907, W02006004200, W02006019020, W02006064189, W02006082952, W02006120125, W02006113919, WO2006134317, W02007016538, W02007060140, JP2007131584, W02007071966, WO2007126957, W02007137103, W02007137107, WO2007138304, W02007138311, W02007141502, W02007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571, W02008011130, W02008011131, W02008039007, W02008048991, W02008067257, WO2008099221, WO2008129319, WO2008141976, W02008148840, WO2008148849, WO2008148851, WO2008148868, W02009011285, WO2009016462, W02009024821, US2009076275, W02009040410, W02009071483, W02009081195, WO2009119534, WO2009126624, WO2009126861, W02010007046, W02010017040, W02010086551; inibidores da monoacilglicerol aciltransferase (2-acilglicerol O-aciltransferase; MGAT), como descrito, por exemplo, em W02008038768; inibidores da ácido gordo sintase (FAS), por exemplo C75, ou aqueles como descrito em W02004005277, WO2008006113; inibidores da estearoí1-CoA delta9 dessaturase (SCD1), como descrito, por exemplo, em W02007009236, W02007044085, W02007046867, W02007046868, W020070501124, W02007056846, W02007071023, W02007130075, WO2007134457, WO2007136746, W02 0 07143597, W02007143823, W02007143824, W02008003753, W02 0 08017161, W02008024390, W02008029266, W02008036715, W02 0 08043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, W02008062276, W02008064474, W02008074824, W02008074832, W02008074833, W02008074834, W02008074835, W02008089580, W02 0 08096746, W02008104524, WO2008116898, US2008249100, W02 0 08120744, W02008120759, WO2008123469, WO2008127349, WO2008128335, WO2008135141, WO2008139845, WO2008141455, US20080255130, US2008255161, WO2008141455, W02009010560, W02009016216, WO2009012573, W02009024287, JP2009019013, W02009037542, WO2009056556, W02009060053, W02009060054, W02009070533, WO2009073973, W02009103739, WO2009117659, WO2009117676, US2009253693, US2009253738, WO2009124259, WO2009126123, WO2009126527, WO2009129625, W02009137201, W02009150196, WO2009156484, W02010006962, W02010007482; inibidores da ácido gordo dessaturase 1 (delta5 dessaturase), como descrito, por exemplo, em W02008089310; inibidores da monoglicerideo lipase (MGL), como descrito em WO2008145842; compostos de indolina hipoglicémicos/hipertrigliceridémicos, como descrito em W02 0 08039087, W02009051119; inibidores da "proteína de ligação a ácidos gordos de adipócitos aP2", por exemplo BMS-309403 ou aqueles como descrito em WO2009028248; ativadores da secreção da adiponectina, como descrito, por exemplo, em WO2006082978, W02008105533, WO2008136173; promotores da produção de adiponectina, como descrito, por exemplo, em WO2007125946, WO2008038712; adiponectinas modificadas, como descrito, por exemplo, em W02008121009; oxintomodulina ou seus análogos (por exemplo, TKS-1225); oleoil-estrona ou agonistas ou agonistas parciais do recetor da hormona da tiroide (agonistas do recetor da hormona da tiroide), por exemplo: KB-2115 (eprotiroma), QRX-431 (sobetiroma) ou DITPA, ou aqueles como descrito em WO20058279, WO200172692, W02 0 019 4293, W02003084915, W02004018421, W02005092316, W02 0 07003419, W02007009913, W02007039125, W02007110225, W02007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, W02008106213, JP2009155261; ou agonistas do recetor da hormona da tiroide beta (TR-beta), por exemplo MB-07811 ou MB-07344, ou aqueles como descrito em WO2008062469.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação de eprotiroma com ezetimiba.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da protease de local-1 (SI P), por exemplo PF-429242.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um modulador do "recetor associado à amina vestigial 1" (TAAR1), como descrito, por exemplo, em US2008146523, WO2008092785.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da proteína ligada ao recetor do fator de crescimento 2 (GRB2), como descrito, por exemplo, em W02008067270.
Numa forma de realização adicional da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agente terapêutico de RNAi (siRNA) dirigido contra PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com Omacor® ou Lovaza™ (éster de ácidos gordos ómega-3; éster de etilo do ácido eicosapentaenoico e do ácido docosahexaenoico altamente concentrado).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com licopeno.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante, por exemplo OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selénio, ou aqueles como descrito em WO2009135918.
Numa forma de realização da invenção, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina, por exemplo vitamina B6 ou vitamina B12.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com mais do que um dos compostos acima mencionados, por exemplo em combinação com uma sulfonilureia e metformina, uma sulfonilureia e acarbose, repaglinida e metformina (PrandiMet™), insulina e uma sulfonilureia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ativador da guanilato ciclase solúvel (sGC), como descrito, por exemplo, em W02009032249.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da carboanidrase tipo 2 (anidrase carbónica tipo 2), por exemplo aqueles como descrito em W02007065948, W02009050252.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com topiramat ou um seu derivado, como descrito em W02008027557, US2009304789.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com uma combinação sólida de topiramat com fentermina (Qnexa™).
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um composto antissenso, p.ex., ISIS-377131, que inibe a produção do recetor dos glucocorticoides.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da aldosterona sintase e um antagonista do recetor dos glucocorticoides, um inibidor da síntese do cortisol e/ou um antagonista do fator que liberta a corticotropina, como descrito, por exemplo, em EP1886695, WO2008119744.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do recetor de RUP3, como descrito, por exemplo, em WO2007035355, W02008005576.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um ativador do gene que codifica a proteína cinase mutada da ataxia-telangiectasia (ATM), por exemplo cloroquina.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da tau proteína cinase 1 (inibidor de TPK1), como descrito, por exemplo, em WO2007119463, W02009035159, W02009035162.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da "c-Jun cinase N-terminal" (inibidor de JNK), por exemplo B1-78D3 ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02007125405, W02008028860, WO2008118626.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um antagonista do recetor da endotelina A, por exemplo avosentan (SPP-301).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores da endopeptidase neutra (inibidores de NEP), como descrito, por exemplo, em WO2009138122, WO2009135526 .
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do recetor de glucocorticoides (GR), por exemplo KB-3305 ou aqueles compostos como descrito, por exemplo, em WO2005090336, W02006071609, WO2006135826, WO2007105766, W02008120661, W02009040288, W02009058944, WO2009108525, W02009111214.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é tartarato de vareniclina, um agonista parcial do recetor da acetilcolina nicotinica alfa 4-beta 2.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um agonista do recetor da acetilcolina 7-nicotínica alfa, como descrito, por exemplo, em W02009018551, W02009071519, WO2009071576, W02009071577.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é trodusquemina.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador da enzima SIRT1 e/ou SIRT3 (uma proteína deacetilase dependente de NAD+) ; este ingrediente ativo pode, por exemplo, ser resveratrol em formulações adequadas, ou aqueles compostos como especificado em W02007019416 (p.ex., SRT-1720), W02008073451, WO2008156866, WO2008156869, W02009026701, W02009049018, W02009058348, W02009061453, WO2009134973, WO2009146358, W02010003048.
Numa forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é DM-71 (N-acetil-L-cisteína com betanecol).
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com compostos anti-hipercolesterolémicos, como descrito, por exemplo, em W02004000803, W02006000804, W02004000805, WO2004087655, WO2005113496, W02007059871, W02007107587, WO2007111994, WO2008052658, W02008106600, WO2008113796, US2008280836, WO2009113952, US2009312302.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com inibidores de SREBP (proteína de ligação ao elemento regulador de esteróis), por exemplo fatostatina, ou aqueles como descrito, por exemplo, em W02008097835.
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do péptido cíclico do recetor de VPAC2, como descrito, por exemplo, em W02007101146, WO2007133828.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um agonista do recetor da endotelina, como descrito, por exemplo, em W02007112069.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com AKP-020 (bis(etilmaltolato)oxovanádio (IV)).
Noutra forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com moduladores do recetor do androgénio seletivos quantos aos tecidos (SARM), como descrito, por exemplo, em W02007099200, WO2007137874.
Numa forma de realização adicional, o composto da fórmula I é administrado em combinação com um inibidor de AGE (produto final da glicação avançada), como descrito, por exemplo, em JP2008024673.
Numa forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é leptina; ver, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
Noutra forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é metreleptina (metionil-leptina recombinante) combinada com pramlintida.
Numa forma de realização adicional da invenção, o ingrediente ativo adicional é o tetrapéptido ISF-402.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é dexanfetamina ou anfetamina.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é fenfluramina ou dexfenfluramina. Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é sibutramina ou aqueles derivados como descrito em W02008034142.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é mazindol ou fentermina.
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é ácido geniposídico (W02007100104) ou seus derivados (JP2008106008).
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um agonista do neuropéptido FF2, como descrito, por exemplo, em W02009038012.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um bloqueante do canal de cálcio nasal, por exemplo diltiazem, ou aqueles como descrito em US 7,138,107.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor da permuta de iões sódio-cálcio, por exemplo aqueles como descrito em W02008028958, W02008085711.
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é um bloqueante de canais de cálcio, por exemplo de CaV3.2 ou CaV2.2, como descrito em W02008033431, W02008033447, WO2008033356, W02008033460, W02008033464, W02008033465, WO2008033468, W02008073461.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador de um canal de cálcio, por exemplo aqueles como descrito em W02008073934, W02008073936, W02009107660.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor do metabolismo do cálcio, por exemplo aqueles como descrito em US2009124680.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um bloqueante do "canal de cálcio do tipo T", como descrito, por exemplo, em W02008033431, W02008110008, US2008280900, WO2008141446, US2009270338, W02009146540, US2009325979, WO2009146539.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor do canal de potássio KCNQ 2 ou 3, por exemplo aqueles como descrito em US2008027049, US2008027090.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador do canal de potássio KCNN 1, 2 ou 3 (moduladores do canal SKI, SK2 e/ou SK3), por exemplo aqueles como descrito em US2009036475.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor do canal de iões de potássio Kvl.3, por exemplo aqueles como descrito em W02008040057, W02008040058, WO2008046065, W02009043117.
Numa forma de realizaçao, o ingrediente ativo adicional é um modulador do canal de potássio, por exemplo aqueles como descrito em WO2008135447, WO2008135448, WO2008135591, W02009099820.
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é um inibidor do canal de potássio-sódio controlado por nucleótidos cíclicos ativados por hiperpolarização (HCN), por exemplo aqueles como descrito em US2009069296.
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor do cotransportador de cloreto de sódio-potássio-2 (NKCCI), por exemplo aqueles como descrito em WO2009130735.
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor do canal de sódio controlado por voltagem, por exemplo aqueles como descrito em W02009049180, W02009049181.
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador do recetor de MCP-1 (proteína quimioatrativa de monócitos-1 (MCP-1)), por exemplo aqueles como descrito em W02008014360, WO2008014381.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador do recetor da somatostatina 3 (SSTR3), por exemplo aqueles como descrito em W02009011836.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador do recetor da somatostatina 5 (SSTR5), por exemplo aqueles como descrito em W02008019967, US2008064697, US2008249101, W02008000692, US2008293756, W02008148710.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador do recetor da somatostatina 2 (SSTR2), por exemplo aqueles como descrito em WO2008051272.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um composto que é capaz de reduzir a quantidade de proteína de ligação ao retinol 4 (RBP4), por exemplo aqueles como descrito em WO2009051244, WO2009145286.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um péptido mimético da eritropoiet ina que atua como um agonista do recetor da eritropoietina (EPO). Tais moléculas são descritas, por exemplo, em W02008042800.
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é um composto anorético/hipoglicémico, por exemplo aqueles como descrito em W02008035305, W02008035306, WO2008035686.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um indutor da ácido lipoico sintetase, por exemplo aqueles como descrito em W02008036966, W02008036967.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um estimulador da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS), por exemplo aqueles como descrito em W02008058641, W02008074413.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador do metabolismo dos carboidratos e/ou lípidos, por exemplo aqueles como descrito em WO2008059023, W02008059024, W02008059025, W02008059026.
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é um antagonista do recetor da angiotensina II, por exemplo aqueles como descrito em WO2008062905, WO2008067378, W02008062905.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um agonista do recetor do 1-fosfato de esfingosina (SI P), por exemplo aqueles como descrito em WO2008064315, W02008074820, W02008074821, WO2008135522, WO2009019167, W02 0 09043013, W02009080663, WO2009085847, WO2009151529, W02009151621, WO2009151626, WO2009154737.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um agente que atrasa o esvaziamento gástrico, por exemplo 4-hidroxi-isoleucina (W02008044770).
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor da triptofano-5-hidroxilase-l (inibidor de TPH1), que modula a motilidade gastrointestinal, como descrito, por exemplo, em WO2009014972.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é uma substância de relaxamento dos músculos, como descrito, por exemplo, em W02008090200.
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é um inibidor da monoamina oxidase B (MAO-B), por exemplo aqueles como descrito em W02008092091, W02009066152 .
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é um inibidor da monoamina oxidase A (MAO-A), por exemplo aqueles como descrito em W02009030968.
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor da ligação de colesterol e/ou triglicerídeos à proteína SCP-2 (proteína transportadora de esteróis-2), por exemplo aqueles como descrito em US2008194658.
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é um composto que se liga à subunidade β da proteína trimérica de ligação a GTP, por exemplo aqueles como descrito em WO2008126920.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor do permutador de aniões de urato 1, como descrito, por exemplo, em W02009070740.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um modulador do transportador de ATP, como descrito, por exemplo, em WO2009108657.
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é lisofilina, que previne danos autoimunes a células produtoras de insulina.
Ainda noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um extrato de Bidens pilosa com o ingrediente citopiloína como descrito em EP1955701.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor da glucosilceramida, como descrito, por exemplo, em WO2008150486.
Numa forma de realização adicional da invenção, o ingrediente ativo adicional é um inibidor da glicosidase, como descrito, por exemplo, em WO2009117829, WO2009155753.
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um ingrediente da planta Hoodia gordonii, como descrito em US2009042813, EP2044852.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um antidiabético, por exemplo D-tagatose.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um complexo de zinco da curcumina, como descrito em WO2009079902.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor da "proteína de ligação ao elemento de resposta a cAMP" (CREB) , como descrito em WO2009143391.
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um antagonista do recetor da bradiquinina Bl, como descrito em WO2009124746.
Numa forma de realização adicional, o ingrediente ativo adicional é um composto que é capaz de modular a neuropatia periférica diabética (DPN). Tais moduladores são, por exemplo, FK-1706 ou SB-509, ou aqueles como descrito em W01989005304, WO2009092129, WO2010002956.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um composto que é capaz de modular a nefropatia diabética. Tais compostos são descritos, por exemplo, em WO2009089545, WO2009153261.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor (p.ex., um anticorpo anti-CD38) de CD38, como descrito em US2009196825.
Numa forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um inibidor do recetor do fator de crescimento de fibroblastos 4 (FGFR4), como descrito, por exemplo, em W02009046141.
Numa forma de realização adicional da invenção, o ingrediente ativo adicional é um composto que protege a célula beta, por exemplo 14-alfa-lipolil-andrografolídeo (AL—1).
Ainda noutra forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é o péptido INGAP (proteína associada à neogénese das ilhotas), um péptido que restabelece a produção de insulina em pacientes com diabetes mellitus.
Numa forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é um modulador do CFTR (regulador da condutância transmembranar na fibrose cística), como descrito, por exemplo, em US2009246137, US2009264433, US2009264441, US2009264471, US2009264481, US2009264486, W02010019239.
Numa forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é um composto que estimula/modula a libertação de insulina, por exemplo aqueles como descrito em W02009109258, WO2009132739, US2009281057, WO2009157418.
Numa forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é um extrato de Hippophae rhamnoides, como descrito, por exemplo, em WO2009125071.
Numa forma de realização da invenção, o ingrediente ativo adicional é um de Huanglian e Ku Ding Cha, como descrito, por exemplo, em WO2009133458.
Noutra forma de realização, o ingrediente ativo adicional é um extrato da raiz de Cipadessa baccifera, como descrito em US2009238900.
Numa forma de realização da invenção, os ingredientes ativos adicionais são borapetosídeo A e/ou borapetosídeo C, que podem ser isolados da planta SDH-V, uma espécie de Tinospora crispa, como descrito, por exemplo, em US2010016213.
Numa forma de realização, o composto da fórmula I é administrado em combinação com agentes de volume, preferencialmente agentes de volume insolúveis (ver, por exemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et ai., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (set-out 2001), 18 (5), 230-6). Caromax é urn produto contendo carob da Nutrinova, Nutrition Specialties &amp; Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main)). A combinação com Caromax® é possível numa preparação ou administração separada de compostos da fórmula I e Caromax®. Caromax® pode nesta conexão ser também administrado na forma de produtos alimentares tais como, por exemplo, em produtos de padaria ou barras de muesli.
Será apreciado que toda a combinação adequada dos compostos da invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas é considerada como estando abrangida dentro do âmbito de proteção conferido pela presente invenção.
Sao também adequados os seguintes ingredientes ativos para preparações de combinação: todos os antiepiléticos especificados na Rote Liste 2011, capitulo 15; todos os anti-hipertensivos especificados na Rote Liste 2011, capitulo 17; todos os hipotónicos especificados na Rote Liste 2011, capitulo 19; todos os anticoagulantes especificados na Rote Liste 2011, capitulo 20; todos os fármacos para a arteriosclerose especificados na Rote Liste 2011, capitulo 25; todos os beta-recetores, bloqueantes do canal de sódio e inibidores do sistema da renina angiotensina especificados na Rote Liste 2011, capitulo 27; todos os diuréticos e fármacos promotores da perfusão especificados na Rote Liste 2011, capítulos 36 e 37; todos os fármacos para desmame/fármacos para o tratamento de distúrbios aditivos especificados na Rote Liste 2011, capítulo 39; todos os fármacos coronários e fármacos gastrointestinais especificados na Rote Liste 2011, capítulos 55 e 60; todos os fármacos para as enxaquecas, preparações para a neuropatia e fármacos para a doença de Parkinson especificados na Rote Liste 2011, capítulos 61, 66 e 70.
Será apreciado que toda a combinação adequada dos compostos da invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcionalmente uma ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas é considerada como estando abrangida dentro do âmbito de proteção conferido pela presente invenção.
Composições farmacêuticas
Os moduladores de APJ podem ser administrados a animais, em particular a mamíferos incluindo humanos, como farmacêuticos por eles próprios, em misturas uns com os outros, ou na forma de composições farmacêuticas. A administração pode ser levada a cabo oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos por filme, comprimidos revestidos por açúcar, grânulos, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções incluindo soluções aquosas, alcoólicas e oleosas, sumos, gotas, xaropes, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo na forma de soluções para injeção ou infusão subcutânea, intramuscular ou intravenosa, em particular soluções aquosas.
Os compostos farmacêuticos adequados para administração oral podem estar na forma de unidades separadas, por exemplo cápsulas, hóstias, pastilhas ou comprimidos, cada um dos quais contém uma quantidade definida do composto da fórmula I; como pós ou grânulos; como solução ou suspensão num liquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Estas composições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer método farmacêutico adequado que inclua um passo no qual o ingrediente ativo e o transportador (que pode consistir num ou mais ingredientes adicionais) são colocados em contacto. As composições são geralmente produzidas por mistura uniforme e homogénea do ingrediente ativo com um liquido e/ou transportador sólido finamente dividido, após o que o produto é moldado se necessário. Assim sendo, por exemplo, um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem de um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos comprimidos podem ser produzidos por compressão do composto em forma de fluxo livre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, onde apropriado misturado com um ligante, deslizante, diluente inerte e/ou um (ou mais) tensioativo(s)/dispersante(s) numa máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser produzidos por moldagem do composto, que está em forma de pó e foi humedecido com um diluente líquido inerte, numa máquina adequada.
As composições farmacêuticas que são adequadas para administração perorai (sublingual) compreendem pastilhas que contêm um composto da fórmula I com um aromatizante, tipicamente sacarose, e goma-arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o composto numa base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma-arábica.
As formulações revestidas e formulações de libertação lenta revestidas, especialmente formulações resistentes a ácidos e suco gástrico, pertencem também dentro da estrutura da invenção. Revestimentos adequados resistentes ao suco gástrico compreendem ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroximetilcelulose e polímeros aniónicos de ácido metacrílico e metacrilato de metilo.
As composições farmacêuticas adequadas para administração retal estão preferencialmente na forma de supositórios de dose única. Estes podem ser produzidos por mistura de um composto da fórmula I com um ou mais transportadores sólidos convencionais, por exemplo manteiga de cacau, e moldagem mistura resultante.
As composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem preferencialmente preparações aquosas estéreis de um composto da fórmula I, que são preferencialmente isotónicas com o sangue do recipiente pretendido. Estas preparações são preferencialmente administradas intravenosamente, embora a administração possa ter também lugar por injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações podem ser preferencialmente produzidas por mistura do composto com água e tornando a solução estéril e isotónica com o sangue. As composições injetáveis da invenção contêm geralmente 0,1 a 5% por peso do composto ativo.
Outras formas de administração adequadas são, por exemplo, administração percutânea ou tópica, por exemplo na forma de pomadas, cremes, tinturas, pulverizações, pós ou sistemas terapêuticos transdérmicos, ou administração inalativa, por exemplo na forma de pulverizações nasais ou misturas em aerossol, ou formas tais como microcápsulas, implantes ou tiras.
As composições farmacêuticas adequadas para uso tópico na pele são preferencialmente na forma de pomada, creme, loção, pasta, pulverização, aerossol ou óleo. Os transportadores usados podem ser petrolato, lanolina, polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou mais destas substâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente numa concentração de 0,1 a 15% por peso da composição, por exemplo 0,5 a 2%. A administração transdérmica é também possível. As composições farmacêuticas adequadas para usos transdérmicos podem estar na forma de pensos únicos que são adequados para contacto próximo a longo prazo com a epiderme do paciente. Tais pensos contêm adequadamente o ingrediente ativo numa solução aquosa que é tamponada onde apropriado, dissolvida e/ou dispersa num adesivo ou dispersa num polímero. Uma concentração de ingrediente ativo adequada é cerca de 1% a cerca de 35%, preferencialmente cerca de 3% a 15%. Uma opção particular é que o ingrediente ativo seja liberto por eletrotransporte ou iontoforese como descrito, por exemplo, em Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
Os moduladores de APJ podem ser adicionalmente usados em sistemas para administração local de fármacos, por exemplo em stents revestidos para prevenção ou redução de restenose in-stent ou por aplicação dos mesmos localmente por meio de um cateter. A forma de administração apropriada depende, entre outros, na doença a ser tratada e da sua gravidade. A dosagem de moduladores de APJ para alcançar o efeito terapêutico desejável depende de um número de fatores, por exemplo do composto especifico escolhido, do uso pretendido, do modo de administração e da condição clinica do paciente. A dose diária está geralmente na gama de 0,3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia e por quilograma de peso corporal, por exemplo 3-10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa dose pode estar, por exemplo, na gama de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode ser adequadamente administrada como infusão de 10 ng a 100 ng por quilograma e por minuto. As soluções de infusão adequadas para estes propósitos podem conter, por exemplo, 0,1 ng a 100 mg, tipicamente 1 ng a 100 mg, por mililitro. As doses únicas podem conter, por exemplo, 1 mg a 10 g do ingrediente ativo. Assim sendo, as ampolas para injeções podem conter, por exemplo, de 1 mg a 100 mg, e as formulações de dose única oralmente administráveis, por exemplo comprimidos ou cápsulas, podem conter, por exemplo, de 1,0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. Para tratamento das condições acima mencionadas, os próprios compostos da fórmula I podem ser usados como o composto, mas estão preferencialmente presentes com um transportador compatível na forma de uma composição farmacêutica. O transportador tem, obviamente, de ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não ser prejudicial para a saúde do paciente. O transportador pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é preferencialmente formulado com o composto como uma dose única, por exemplo como um comprimido, que pode conter 0,05% a 95% por peso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem do mesmo modo estar presentes, incluindo outros compostos da fórmula I. As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos conhecidos, que consistem essencialmente na mistura dos ingredientes com transportadores e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
Outro assunto da presente invenção é processos para a preparação dos compostos da fórmula I e seus sais e solvatos, pelos quais os compostos são obteníveis e que são delineados no que se segue. A invenção relaciona-se adicionalmente com os seguintes processos para preparação dos compostos da fórmula I.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados como descrito no Esquema 1.
Esqpien&amp;a 1 que compreende a) proteção de um ácido da fórmula 1 para formar um éster da fórmula 2, b) substituição de um grupo lábil de um composto da fórmula 2 por uma amina da fórmula 3 para formar um composto da fórmula 4, c) redução do grupo nitro da fórmula 4 até um composto da fórmula 5, d) reação de um composto da fórmula 5 com um composto da fórmula 6 para formar uma amida da fórmula 7 e) ciclização de um composto da fórmula 7 até um benzimidazol da fórmula 8, f) clivagem do éster da fórmula 8 para formar um ácido da fórmula 9, g) acoplamento de um ácido da fórmula 9 com um composto de amino da fórmula 10 até uma amida da fórmula 12 e h) conversão de um composto da fórmula 12 num composto da fórmula I, ou alternativamente, acoplamento de um ácido da fórmula 9 com um composto de amino da fórmula 11 até um composto da fórmula I; em que nos compostos das fórmulas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 e 12 R1, R2, R3, R4, R5, R6, n e Z são definidos como na fórmula I,
Ra é alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo,
Rb é CC>2Rc, com Rc sendo alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo, LG1 é um grupo lábil, que pode sofrer substituição aromática nucleofílica com uma amina, p.ex., F, Cl, Br, CN, OMs, OTf ou OTs e LG2 é OH ou um grupo lábil, que pode sofrer substituição nucleofílica com uma amina aromática, p.ex., alcoxi-(Ci-C4) , F, Cl, Br ou OC (O)-alquilo-(C1-C4) , ou pentafluorofenoxi. A proteção de um ácido da fórmula 1 para formar um éster da fórmula 2 é per se bem conhecida da pessoa perita e pode ser levada a cabo sob condições padrão de acordo com, ou analogamente, a procedimentos descritos na literatura, por exemplo em P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1994 ou T. W. Greene, P. G. M. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, Nova Iorque, 1999, preferencialmente a proteção é alcançada por reação do ácido da fórmula 1 com o respetivo álcool sob condições ácidas para se obter um éster de metilo ou etilo. A substituição de um grupo lábil de um composto da fórmula 2 por uma amina da fórmula 3 para formar um composto da fórmula 4 é geralmente levada a cabo sob condições puras ou num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes, é levada a cabo preferencialmente na presença de uma base adicional, por exemplo uma base de amina tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina ou um bicarbonato, carbonato ou hidróxido de metal alcalino - ou metal alcalinoterroso -, tal como hidrogenocarbonato, carbonato ou hidróxido de sódio, potássio ou litio ou carbonato de césio. A temperatura da reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 250°, mais preferencialmente de 20°C a 150°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A redução do grupo nitro da fórmula 4 até um composto da fórmula 5 é geralmente levada a cabo na presença de um catalisador adequado, p.ex., um catalisador de paládio ou um catalisador de Níquel de Raney ou um complexo de paládio homogéneo, sob atmosfera de hidrogénio, usualmente à pressão ambiente ou a pressão elevada até 50 bar, preferencialmente a pressões até 5 bar ou na presença de uma fonte de hidrogénio diferente tal como ácido fórmico num solvente adequado, preferencialmente um álcool, tal como metanol, etanol ou propanol, ou um éster, tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo, um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou misturas de solventes a temperaturas de reação de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 60°C, com tempos de reação geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida, ou é alternativamente levada a cabo na presença de cloreto de estanho (II) num solvente adequado tal como um éster, p.ex., acetato de etilo ou butanoato de etilo, a temperaturas de reação de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 80°C, com tempos de reação geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A reação de um composto da fórmula 5 com um composto da fórmula 6, na qual LG2 é OH, para formar uma amida da fórmula 7 é geralmente levada a cabo na presença de agentes ativantes, tais como CDI, DCC, EDC, HOAt, HOBt, HATU, TOTU, TBTU, BEP, PyBOP ou suas combinações, e opcionalmente uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N- dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes. A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 200°C, preferencialmente de -20°C a 80°C, mais preferencialmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. Os ácidos da fórmula 6 podem ser sujeitos à reação na forma dos seus sais, por exemplo os seus sais de sódio. Desde que aplicável e a não ser que de outro modo indicado aplica-se a todos os compostos ácidos ou básicos ocorrendo na preparação dos compostos da fórmula I que podem ser presentes na forma dos seus sais. A reação de um composto da fórmula 5 com um composto da fórmula 6, na qual LG2 é um grupo lábil, que pode sofrer substituição nucleofilica com uma amina aromática, p.ex., alcoxi-(Ci-C4) , F, Cl, Br ou OC (O)-alquilo-(C1-C4) , ou pentafluorofenoxi, é geralmente levada a cabo num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N- dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes e opcionalmente na presença de uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 0°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A ciclização de um composto da fórmula 7 até um benzimidazol da fórmula 8 é geralmente realizada sob condições puras ou num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, preferencialmente na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico, mais preferencialmente na presença de ácido clorídrico em dioxano anidro, a temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 250°, mais preferencialmente de 80°C a 200°C e o tempo de reação é geralmente de 5 min a 6 dias, preferencialmente de 5 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A clivagem do éster da fórmula 8 para formar um ácido da fórmula 9 pode ser realizada por conhecidos da pessoa perita e pode ser levada a cabo sob condições padrão de acordo com, ou analogamente a, procedimentos descritos na literatura, por exemplo em P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1994 ou T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, Nova Iorque, 1999, preferencialmente por reação do éster da fórmula 8 com ácidos aquosos, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico ou com bases aquosas, tais como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino - ou metal alcalinoterroso -, tal como carbonato ou hidróxido de sódio, potássio ou lítio ou carbonato de césio, opcionalmente na presença de um solvente adicional, tal como um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano ou um álcool, tal como metanol, etanol ou propanol, ou misturas de solventes. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. O acoplamento de um ácido da fórmula 9 com um composto de amino da fórmula 10 até uma amida da fórmula 12 é geralmente realizado na presença de agentes ativantes, tais como CDI, DCC, EDC, HOAt, HOBt, HATU, TOTU, TBTU, BEP, PyBOP ou suas combinações, e opcionalmente uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes. A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 200°C, preferencialmente de -20°C a 80°C, mais preferencialmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. Os ácidos da fórmula 9 podem ser sujeitos à reação na forma dos seus sais, por exemplo os seus sais de sódio. Podem ser também transformados num derivado ativado antes do acoplamento com a amina, por exemplo num cloreto de ácido ou um anidrido de ácido por transformações padrão. As aminas da fórmula 10 podem ser sujeitas à reação na forma dos seus sais, por exemplo como sais de hidrocloreto ou triflato, em cujo caso um equivalente adicional da base é usualmente adicionado à reação. A conversão de um composto da fórmula 12 num composto da fórmula I pode ser realizada num passo ou em vários passos, dependendo do significado dos grupos Rb e Z.
Se Rb for CORc, com Rc sendo alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo, e Z for CO2H, a conversão de um composto da fórmula 12 num composto da fórmula I pode ser realizada por métodos conhecidos da pessoa perita e pode ser levada a cabo sob condições padrão de acordo com, ou analogamente a, procedimentos descritos na literatura, por exemplo em P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1994 ou T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, Nova Iorque, 1999, preferencialmente por reação do éster da fórmula 8 com ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico ou com bases aquosas, tais como carbonato ou hidróxido de metal alcalino - ou metal alcalinoterroso -, tal como carbonato ou hidróxido de sódio, potássio ou lítio ou carbonato de césio, opcionalmente na presença de um solvente adicional, tal como um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano ou um álcool, tal como metanol, etanol ou propanol, ou misturas de solventes. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida.
Se Rb for CC>2RC, com Rc sendo alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo, e Z for CONR7R8, a conversão de um composto da fórmula 12 num composto da fórmula I pode ser realizada em vários passos. 0 primeiro passo consiste na clivagem do éster da fórmula 12 como descrito imediatamente acima, seguida por uma reação com uma amina HNR7aR8a, em que R7a e R8a são, independentemente uns dos outros, definidos como os grupos R7 e R8 nos compostos da fórmula I ou são precursores dos grupos R7 e R8 na fórmula I, podem por exemplo conter grupos funcionais em forma protegida ou grupos funcionais que podem ser convertidos para obter os grupos R7 e R8 finais. Esta reação com uma amina HNR7aR8a é geralmente realizada na presença de agentes ativantes, tais como CDI, DCC, EDC, HOAt, HOBt, HATU, TOTU, TBTU, BEP, PyBOP OU suas combinações, e opcionalmente uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N- dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes. A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 200°C, preferencialmente de -20°C a 80, mais preferencialmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. O produto resultante pode ser já um composto da fórmula I, se R7a for R7 e R8a for R8. Se o produto resultante não for já um composto da fórmula I pode ser transformado num composto da fórmula I dependendo do significado dos grupos R7a e R8a. Se os grupos R7a e/ou R8a conterem grupos protetores que possam ser clivados por hidrogenação, p.ex., um grupo benzilo ou um grupo 4-metoxibenzilo, a transformação num composto da fórmula I pode ser uma hidrogenação catalítica ou uma hidrogenação por transferência. Se os grupos R7a e/ou R8a conterem grupos protetores que possam ser clivados por tratamento com ácido, p.ex., um grupo tert-butilo, a transformação num composto da fórmula I pode ser uma desproteção ácida. Se os grupos R7a e/ou R8a conterem grupos protetores que possam ser clivados por tratamento com base, p.ex., um éster de metilo ou etilo, a transformação num composto da fórmula I pode ser uma hidrólise básica. Todas as reações de desproteção usadas nas transformações acima descritas de precursores de compostos da fórmula I, na qual os grupos R7a e/ou R8a contêm grupos protetores, em compostos da fórmula I são per se bem conhecidas da pessoa perita e podem ser levadas a cabo sob condições padrão de acordo com, ou analogamente a, procedimentos descritos na literatura, por exemplo em P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1994 ou T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, Nova Iorque, 1999.
Alternativamente, o acoplamento de um ácido da fórmula 9 com um composto de amino da fórmula 11 pode resultar diretamente num composto da fórmula I. Esta transformação é geralmente realizada na presença de agentes ativantes, tais como CDI, DCC, EDC, HOAt, HOBt, HATU, TOTU, TBTU, BEP, PyBOP ou suas combinações, e opcionalmente uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes. A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 200°C, preferencialmente de -20°C a 80°, mais preferencialmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida.
Alternativamente, os compostos da fórmula I podem ser preparados como descrito no Esquema 2
Esquenta 2 que compreende a) proteção de um ácido da fórmula 1 para formar um éster da fórmula 2, b) substituição de um grupo lábil de um composto da fórmula 2 por uma amina da fórmula 3 para formar um composto da fórmula 4, c) clivagem de um éster da fórmula 4 até um ácido da fórmula 13, d) reação de um composto da fórmula 13 com uma amida da fórmula 10 para formar uma amida da fórmula 14, e) redução do grupo nitro de um composto da fórmula 14 até um composto da fórmula 15, f) reação de um composto da fórmula 15a com um composto da fórmula 6 para formar uma amida da fórmula 16, g) ciclização de um composto da fórmula 16 até um benzimidazol da fórmula 12, h) conversão de um composto da fórmula 12 num composto da fórmula I, em que nos compostos das fórmulas 1, 2, 3, 4, 6, 10, 12, 13, 14, 15 e 16 R1, R2, R3, R4, R5, R6, n e Z são definidos como na fórmula I,
Ra é alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo,
Rb é CC>2Rc, com Rc sendo alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo, LG1 é um grupo lábil, que pode sofrer substituição aromática nucleofílica com uma amina, p.ex., F, Cl, Br, CN, OMs, OTf ou OTs e LG2 é OH ou um grupo lábil, que pode sofrer substituição nucleofílica com uma amina aromática, p.ex., alcoxi-(Ci-
Ci) , F, Cl, Br ou OC (0)-alquilo-(C1-C4) , ou - pentafluorofenoxi. A proteção de um ácido da fórmula 1 para formar um éster da fórmula 2 pode ser realizada por métodos conhecidos da pessoa perita e pode ser levada a cabo sob condições padrão de acordo com, ou analogamente, a procedimentos descritos na literatura, por exemplo em P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1994 ou T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, Nova Iorque, 1999, preferencialmente por reação do ácido da fórmula 1 com o respetivo álcool sob condições ácidas. A substituição de um grupo lábil de um composto da fórmula 2 por uma amina da fórmula 3 para formar um composto da fórmula 4 é geralmente levada a cabo sob condições puras ou num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N, N-dimetilf ormamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes, é levada a cabo preferencialmente na presença de uma base adicional, por exemplo uma base de amina tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina ou um bicarbonato, carbonato ou hidróxido de metal alcalino - ou metal alcalinoterroso -, tal como hidrogenocarbonato, carbonato ou hidróxido de sódio, potássio ou litio ou carbonato de césio. A temperatura da reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 250°, mais preferencialmente de 20°C a 150°C. 0 tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A clivagem do éster da fórmula 4 para formar um ácido da fórmula 3 pode ser realizada por métodos conhecidos da pessoa perita e pode ser levada a cabo sob condições padrão de acordo com, ou analogamente a, procedimentos descritos na literatura, por exemplo em P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1994 ou T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, Nova Iorque, 1999, preferencialmente por reação do éster da fórmula 4 com ácidos aquosos, tais como ácido cloridrico ou ácido sulfúrico ou com bases aquosas, tais como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino - ou metal alcalinoterroso -, tal como carbonato ou hidróxido de sódio, potássio ou litio ou carbonato de césio, opcionalmente na presença de um solvente adicional, tal como um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano ou um álcool, tal como metanol, etanol ou propanol, ou misturas de solventes. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. O acoplamento de um ácido da fórmula 13 com um composto de amino da fórmula 10 até uma amida da fórmula 14 é geralmente realizado na presença de agentes ativantes, tais como CDI, DCC, EDC, HOAt, HOBt, HATU, TOTU, TBTU, BEP, PyBOP ou suas combinações, e opcionalmente uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes. A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 200°C, preferencialmente de -20°C a 80°, mais preferencialmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. Os ácidos da fórmula 13 podem ser sujeitos à reação na forma dos seus sais, por exemplo os seus sais de sódio. Podem ser também transformados num derivado ativado antes do acoplamento com a amina, por exemplo num cloreto de ácido ou um anidrido de ácido por transformações padrão. As aminas da fórmula 10 podem ser sujeitas à reação na forma dos seus sais, por exemplo como sais de hidrocloreto ou triflato, em cujo caso um equivalente adicional da base é usualmente adicionado à reação. A redução do grupo nitro da fórmula 4 até um composto da fórmula 15 é geralmente levada a cabo na presença de um catalisador adequado, p.ex., um catalisador de paládio ou um catalisador de Níquel de Raney ou um complexo de paládio homogéneo, sob atmosfera de hidrogénio, usualmente à pressão ambiente ou a pressão elevada até 50 bar, preferencialmente a pressões até 5 bar ou na presença de uma fonte de hidrogénio diferente tal como ácido fórmico num solvente adequado, preferencialmente um álcool, tal como metanol, etanol ou propanol, ou um éster, tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo, um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou misturas de solventes a temperaturas de reação de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 60°C, com tempos de reação geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida, ou é alternativamente levada a cabo na presença de cloreto de estanho (II) num solvente adequado tal como um éster, p.ex., acetato de etilo ou butanoato de etilo, a temperaturas de reação de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 80°C, com tempos de reação geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A reação de um composto da fórmula 5 com um composto da fórmula 6, na qual LG2 é OH, para formar uma amida da fórmula 16 é geralmente levada a cabo na presença de agentes ativantes, tais como CDI, DCC, EDC, HOAt, HOBt, HATU, TOTU, TBTU, BEP, PyBOP ou suas combinações, e opcionalmente uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes. A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 200°C, preferencialmente de -20°C a 80°, mais preferencialmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. Os ácidos da fórmula 6 podem ser sujeitos à reação na forma dos seus sais, por exemplo os seus sais de sódio. Desde que aplicável e a não ser que de outro modo indicado aplica-se a todos os compostos ácidos ou básicos ocorrendo na preparação dos compostos da fórmula I que podem ser presentes na forma dos seus sais. A reação de um composto da fórmula 15 com um composto da fórmula 6, na qual LG2 é um grupo lábil, que pode sofrer substituição nucleofilica com uma amina aromática, p.ex., alcoxi-(Ci-C4) , F, Cl, Br ou OC (0)-alquilo-(C1-C4) , ou pentafluorofenoxi, é geralmente levada a cabo num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno,
clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes e opcionalmente na presença de uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 0°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 100°C. 0 tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A ciclização de um composto da fórmula 16 até um benzimidazol da fórmula 12 é geralmente realizada sob condições puras ou num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, preferencialmente na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico, mais preferencialmente na presença de ácido clorídrico em dioxano anidro, a temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 250°, mais preferencialmente de 80°C a 200°C e o tempo de reação é geralmente de 5 min a 6 dias, preferencialmente de 5 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A conversão de um composto da fórmula 12 num composto da fórmula I pode ser realizada como foi descrito para a sequência de reações no Esquema 1.
Alternativamente, os compostos da fórmula I podem ser preparados como descrito no Esquema 3
Esquei&amp;a 3 que compreende a) reação de um composto da fórmula 1 com uma amina da fórmula 10 para formar uma amida da fórmula 17, c) redução do grupo nitro da fórmula 14 até um composto da fórmula 15, d) reação de um composto da fórmula 15 com um composto da fórmula 6 para formar uma amida da fórmula 16, e) ciclização de um composto da fórmula 16 até um benzimidazol da fórmula 12, e f) conversão de um composto da fórmula 12 num composto da fórmula I, ou, alternativamente, a conversão de um composto da fórmula 16 num composto da fórmula 17 e subsequentemente a ciclização de um composto da fórmula 17 até um composto da fórmula I, em que nos compostos das fórmulas 1, 3, 6, 10, 12, 14, 15 e 16 R1, R2, R3, R4, R5, R6, n e Z são definidos como na fórmula I,
Ra é alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo,
Rb é CC>2Rc, com Rc sendo alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo, LG1 é um grupo lábil, que pode sofrer substituição aromática nucleofílica com uma amina, p.ex., F, Cl, Br, CN, OMs, OTf ou OTs e LG2 é OH ou um grupo lábil, que pode sofrer substituição nucleofílica com uma amina aromática, p.ex., alcoxi-(Ci-C4), F, Cl, Br ou OC (O)-alquilo-(C1-C4) , ou pentafluorofenoxi. O acoplamento de um ácido da fórmula 1 com um composto de amino da fórmula 10 até uma amida da fórmula 17 é geralmente realizado na presença de agentes ativantes, tais como CDI, DCC, EDC, HOAt, HOBt, HATU, TOTU, TBTU, BEP,
PyBOP ou suas combinações, e opcionalmente uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes. A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 200°C, preferencialmente de -20°C a 80°, mais preferencialmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. Os ácidos da fórmula 1 podem ser sujeitos à reação na forma dos seus sais, por exemplo os seus sais de sódio. Podem ser também transformados num derivado ativado antes do acoplamento com a amina, por exemplo num cloreto de ácido ou um anidrido de ácido por transformações padrão. As aminas da fórmula 10 podem ser sujeitas à reação na forma dos seus sais, por exemplo como sais de hidrocloreto ou triflato, em cujo caso um equivalente adicional da base é usualmente adicionado à reação. A substituição de um grupo lábil de um composto da fórmula 17 por uma amina da fórmula 3 para formar um composto da fórmula 14 é geralmente levada a cabo sob condições puras ou num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes, é levada a cabo preferencialmente na presença de uma base adicional, por exemplo uma base de amina tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina ou um bicarbonato, carbonato ou hidróxido de metal alcalino - ou metal alcalinoterroso - , tal como hidrogenocarbonato, carbonato ou hidróxido de sódio, potássio ou litio ou carbonato de césio. A temperatura da reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 250°, mais preferencialmente de 20°C a 150°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A redução do grupo nitro da fórmula 14 até um composto da fórmula 15 é geralmente levada a cabo na presença de um catalisador adequado, p.ex., um catalisador de paládio ou um catalisador de Níquel de Raney ou um complexo de paládio homogéneo, sob atmosfera de hidrogénio, usualmente à pressão ambiente ou a pressão elevada até 50 bar, preferencialmente a pressões até 5 bar ou na presença de uma fonte de hidrogénio diferente tal como ácido fórmico num solvente adequado, preferencialmente um álcool, tal como metanol, etanol ou propanol, ou um éster, tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo, um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou misturas de solventes a temperaturas de reação de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 60°C, com tempos de reação geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida, ou é alternativamente levada a cabo na presença de cloreto de estanho (II) num solvente adequado tal como um éster, p.ex., acetato de etilo ou butanoato de etilo, a temperaturas de reação de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 80°C, com tempos de reação geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A reação de um composto da fórmula 15 com um composto da fórmula 6, na qual LG2 é OH, para formar uma amida da fórmula 16 é geralmente levada a cabo na presença de agentes ativantes, tais como CDI, DCC, EDC, HOAt, HOBt, HATU, TOTU, TBTU, BEP, PyBOP ou suas combinações, e opcionalmente uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes. A temperatura de reação é geralmente de -30°C a 200°C, preferencialmente de -20°C a 80°, mais preferencialmente de 0°C a 20°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. Os ácidos da fórmula 6 podem ser sujeitos à reação na forma dos seus sais, por exemplo os seus sais de sódio. Desde que aplicável e a não ser que de outro modo indicado aplica-se a todos os compostos ácidos ou básicos ocorrendo na preparação dos compostos da fórmula I que podem ser presentes na forma dos seus sais. A reação de um composto da fórmula 15 com um composto da fórmula 6, na qual LG2 é um grupo lábil, que pode sofrer substituição nucleofilica com uma amina aromática, p.ex., alcoxi-(Ci-C4), F, Cl, Br ou OC (O)-alquilo-(C1-C4) , ou -pentafluorofenoxi, é geralmente levada a cabo num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, ou um éster tal como acetato de etilo ou butanoato de etilo ou uma amida tal como N,N-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida ou N-metil-piridona ou uma em mistura de solventes e opcionalmente na presença de uma base adicional, tal como TEA, DIPEA ou N-metilmorfolina. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 0°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A ciclização de um composto da fórmula 16 até um benzimidazol da fórmula 12 é geralmente realizada sob condições puras ou num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, preferencialmente na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico, mais preferencialmente na presença de ácido clorídrico em dioxano anidro, a temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 250°, mais preferencialmente de 80°C a 200°C e o tempo de reação é geralmente de 5 min a 6 dias, preferencialmente de 5 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. A conversão de um composto da fórmula 12 num composto da fórmula I pode ser realizada como foi descrito para a sequência de reações no Esquema 1.
Alternativamente, a conversão de um composto da fórmula 16 num composto da fórmula 17, em que Rb é C02RC, com Rc sendo alquilo tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, p.ex., Me, Et, nPr, iPr, n-Bu, sec-Bu ou tert-Bu, ou -CH2-fenilo, que pode estar substituído, p.ex., Bn ou para-Metoxibenzilo, ou Rc é um suporte sólido, como uma resina de Wanq, e Z é CO2H pode ser realizada por métodos conhecidos da pessoa perita e pode ser levada a cabo sob condições padrão de acordo com, ou analogamente a, procedimentos descritos na literatura, por exemplo em P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1994 ou T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley, Nova Iorque, 1999, preferencialmente por reação do éster da fórmula 12 com ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico ou com bases aquosas, tais como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino - ou metal alcalinoterroso -, tal como carbonato ou hidróxido de sódio, potássio ou lítio ou carbonato de césio, opcionalmente na presença de um solvente adicional, tal como um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano ou um álcool, tal como metanol, etanol ou propanol, ou misturas de solventes. A temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 150°, mais preferencialmente de 20°C a 100°C. O tempo de reação é geralmente de 15 min a 6 dias, preferencialmente de 15 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida. Subsequentemente, a ciclização de um composto da fórmula 17 até um composto da fórmula I, em que Z é CO2H, é geralmente realizada sob condições puras ou num solvente inerte apropriado, por exemplo um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado tal como benzeno, tolueno, clorobenzeno, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,4-dioxano, dibutiléter, di-isopropiléter, metil-tert-butiléter, dimetoxietano, preferencialmente na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético ou ácido sulfúrico, mais preferencialmente na presença de ácido clorídrico em dioxano anidro, a temperatura de reação é geralmente de 0°C a 250°C, preferencialmente de 20°C a 250°, mais preferencialmente de 80°C a 200°C e o tempo de reação é geralmente de 5 min a 6 dias, preferencialmente de 5 min a 16 h, dependendo da composição da mistura e da gama de temperaturas escolhida.
Processos alternativos para preparação dos compostos são descritos nos exemplos e são também parte da invenção.
Os compostos de partida das fórmulas 1, 3, 6 e 10 estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por um especialista perito de acordo com procedimentos descritos na literatura.
Outro assunto da presente invenção é os novos intermediários ocorrendo na síntese dos compostos da fórmula I em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, e os seus sais, e solvatos de qualquer um deles, e o seu uso como intermediários. A invenção inclui também todas as formas tautoméricas dos referidos intermediários e compostos de partida. Todas as explicações dadas acima e formas de realização especificadas acima no que diz respeito aos compostos da fórmula I aplicam-se correspondentemente aos referidos intermediários. Outro assunto da invenção é em particular os novos intermediários específicos divulgados aqui. Independentemente de se são divulgados como um composto livre e/ou como um sal específico são um assunto da invenção tanto na forma dos compostos livres como na forma dos seus sais, e, se for divulgado um sal específico, adicionalmente na forma deste sal específico, e na forma de solvatos de qualquer um deles.
Todas as reações usadas nas sínteses acima descritas dos compostos da fórmula I são per se bem conhecidas da pessoa perita e podem ser levadas a cabo sob condições padrão de acordo com, ou analogamente a, procedimentos descritos na literatura, por exemplo em Houben-Weilo, Metoden der Organischen Chemie (Metods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Estugarda, ou Organic Reactions, John Wiley &amp; Sons, Nova Iorque. Se desejado, os compostos da fórmula I obtidos, bem como quaisquer compostos intermediários, podem ser purificados por procedimentos de purificação habituais, por exemplo por recristalização ou cromatografia. Como já mencionado, todos os compostos de partida e intermediários empregues nas sínteses acima descritas que contêm um grupo ácido ou básico podem ser também empregues na forma de sais, e todos os intermediários e compostos alvo finais podem ser também obtidos na forma de sais. Como do mesmo modo mencionado acima, dependendo das circunstâncias do caso específico, de modo a evitar um decurso não desejado de uma reação ou reações secundárias durante a síntese de um composto, pode ser geralmente necessário ou vantajoso bloquear temporariamente grupos funcionais por introdução de grupos protetores e desprotegê-los numa etapa posterior da síntese, ou introduzir grupos funcionais na forma de grupos precursores que são posteriormente convertidos nos grupos funcionais desejados. Como exemplos de grupos protetores podem ser mencionados grupos protetores de amino que podem ser grupos acilo ou grupos alquiloxicarbonilo, por exemplo um grupo tert-butiloxicarbonilo (= Boc) que pode ser removido por tratamento com ácido trifluoroacético (= TFA), um grupo benziloxicarbonilo que pode ser removido por hidrogenação catalítica, ou um grupo fluoren-9-ilmetoxicarbonilo que pode ser removido por tratamento com piperidina, e grupos protetores de grupos ácido carboxílico que podem ser protegidos como grupos éster, tais como ésteres de tert-butilo que podem ser desprotegidos por tratamento com ácido trifluoroacético, ou ésteres de benzilo que podem ser desprotegidos por hidrogenação catalítica. Como um exemplo de um grupo precursor pode ser mencionado o grupo nitro, que pode ser convertido num grupo amino por redução, por exemplo por hidrogenação catalítica, ou um grupo furano, que pode ser convertido num grupo tetraidrofurano por exemplo por hidrogenação catalítica. Tais estratégias de síntese, e grupos protetores e grupos precursores que são adequados num caso específico, são conhecidos da pessoa perita.
Lista de abreviaturas:
Tetrafluoroborato de 2-bromo-l-etil-piridínio BEP
Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio PyBoP
Diclorometano DCM
Dietilamina DEA
4-Dimetilaminopiridina DMAP
N,N-Di-isopropiletilamina DIPEA
N,N'-Di-isopropilcarbodi-imida DIC
Hidrocloreto de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-
imida EDC
N,N-Dimetilformamida DMF
Ionização de pulverização de eletrões Modo positivo ESI+ ou ESI
Etanol EtOH
Acetato de etilo EtOAc Heptano Hep
Cromatografia líquida de elevada pressão HPLC Hora/s h
1-Hidroxiazabenzotriazol HOAT 1-Hidroxibenzotriazol HOBT Cromatografia líquida LC Metanol MeOH
Espetroscopia de massa MS
Hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-
tetrametilurónio HATU pré-condicionado pré-cond.
iso-Propanol iPrOH
Tempo de retenção Rt
Fase reversa RP
Temperatura ambiente rt
Separação sep.
Tetraidrofurano THF
Trietilamina TEA
Ácido trifluoroacético TFA
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
Quando os compostos exemplares contendo um grupo básico foram purificados por HPLC em material de coluna de fase reversa (RP), e, como habitual, o eluente era uma mistura de água, acetonitrilo e ácido trifluoroacético, ácido acético ou ácido fórmico, foram em parte obtidos na forma do sal de adição ácida com ácido trifluoroacético, ácido acético ou ácido fórmico, dependendo dos detalhes do processamento tais como condições de evaporação ou liofilização. Nos nomes dos compostos exemplares e suas fórmulas, qualquer tal ácido trifluoroacético, ácido acético ou ácido fórmico contido não está especificado. Do mesmo modo, quando os compostos exemplares contendo um grupo básico foram tratados com ácido clorídrico durante o processamento, foram em parte obtidos como os seus sais de ácido clorídrico, dependendo de condições de evaporação ou liofilização adicionais. Nos nomes dos compostos exemplares e suas fórmulas, qualquer tal ácido clorídrico contido não está especificado.
Descrição dos métodos analíticos de LCMS: 1_1_1:
Agilent 1100, Zorbax, 3,5 uM, 2*50 mm, A: H20 + TFA a 0,05%, B: Metanol + TFA a 0,05%, 97:3 (0 min) até 80 :20 (0,2 min) , e até 0:100 (manutenção de 3,7 min a 4,1 min), e até 97:3 (manutenção de 4,11 a 4,60 min)
1,2 mL/min, temperatura da coluna: 50°C ABI Sciex, API 100, Quadrupolo único, 1 rastreio/segundo, 160 a 800 1_2_1:
Agilent 1100, Zorbax, 3,5 uM, 2 * 50mm, A: H20 + TFA a 0,05%, B: Metanol + TFA a 0,05%, 97:3 (0 min) até 80:20 (0,2 min), e até 0:100 (manutenção de 3,7 min a 4,1 min), e até 97:3 (manutenção de 4,11 a 4,60 min)
1,0 mL/min/RT ABI Sciex, API 100, Quadrupolo único, 1 rastreio/segundo, 160 a 800 2_1_1:
Javelin C18, 2*20 mm (usa duas colunas), 5 u A: H20 + TFA a 0,1%, B: CH3CN + TFA a 0,08%, 98:2 (manutenção de 0 min a 0,2 min) até 20:80 (5,0 min), e até 0:100 (5,2 mins, manutenção de 5,2 min a 5.4 min), e até 98:2 (6,2 min, manutenção de 6,2 min a
6.4 min) 1,0 mL/min/RT ABI Sciex, API 100, Quadrupolo único, tempo de rastreio de 2 s, 120 a 1000 3_1_1:
Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50 x 2 mm, TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 98:2 (0,2 min) até 2:98 (2,4 min) até 2:98 (3,2 min) até 98:2 (3,3 min) até 98:2 (4 min), 2,0 mL/min; 2,0 mL/min, 50°C; Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 175-1500 3_2_1:
Merck Chromolith FastGrad. RP-18e, 50 x 2 mm, TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 98:2 (0,2 min) até 2:98 (2,4 min) até 2:98 (3,2 min) até 98:2 (3,3 min) até 98:2 (4 min), 2,4 mL/min; 2.4 mL/min, 50°C; Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 175-1500 4_1_1:
Waters UPLC BEH C18 2, 1 * 50 mm; 1,7 u, H20 + FA a 0,1%:AcN + FA a 0,08% 95:5 (0 min) até 5:95 (1,1 min) até 5:95 (1,7 min) até 95:5 (1,8 min) até 95:5 (2 min), 0,9 mL/min 55°C; Waters SQD Quadrupolo Único, tempo de rastreio de 0,5 s para massa 120-1200 5_1_1:
Waters XBridge C18 4,6 * 50 mm; 2,5 u, H20 + FA a 0,1%:AcN + FA a 0,08% 97:3 (0 min) até 40:60 (3,5 min) até 2:98 (4 min) até 2:98 (5 min) até 97:3 (5,2 min) até 97:3 (6,5 min); 1,3 mL/min/RT;
Waters Ultima Quad Triplo MS, tempo de rastreio de 0,75 s para massa 100-1200 5_2_1:
Waters XBridge C18 4,6 * 50 mm; 2,5 u, H20 + FA a 0,1%:AcN + FA a 0,1% 97:3 (0 min) até 40:60 (3,5 min) até 2:98 (4 min) até 2:98 (5 min) até 97:3 (5,2 min) até 97:3 (6,5 min); 1,3 mL/min 45°C;
Waters ZQ Quadrupolo Único, tempo de rastreio de 0,5 s para massa 100-1200 5_3_1:
Waters Xbridge C18, 4,6 * 50,2 , 5 μ, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 95:5 (0,2 min) até 5:95 (2,4 min) até: 5:95 (3,2 min), até 95:5 (3,3 min) até 95:5 (4,0 min); 1.7 mL/min, 40 °C;
Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 175-1500 5_4_1:
Waters Xbridge C18, 4,6 * 50,2, 5 μ, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 95:5 (0,2 min) até 5:95 (2,4 min) até: 5:95 (3,5 min), até 95:5 (3,6 min) até 95:5 (4,5 min), 1.7 mL/min, 40°C;
Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 175-1500 5_5_1:
Waters Xbridge C18, 4,6 * 50,2, 5 μ, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 95:5 (0,2 min) até 5:95 (2,4 min) até: 5:95 (3,5 min), até 95:5 (3,6 min) até 95:5 (4,5 min), 1,7 mL/min, 50°C;
Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 175-1500 5_6_1:
Waters Xbridge C18, 4,6 * 50,2, 5 μ, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 5:95 (2,6 min) até 5:95 (3,0 min) até 95:5 (3,1 min), até 95:5 (4,0 min), 1,7 mL/min, 40°C; Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 175-1500 5_7_1:
Waters Xbridge C18, 4,6 * 50,2, 5 μ, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 95:5 (0,3 min) até 5:95 (3,5 min) até 5:95 (4 min); 1,7 mL/min, 40°C;
Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 175-1500 6_1_1: YMC-Pack Jsphere H80 33 * 2,1, 4 u, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 5:95 (3,7 min); 1 mL/min; RT;
Waters LCT classic TOF-MS, Mux de 8 canais, tempo de rastreio de 0,15 s para massa 100-1500 6_2_1: YMC-Pack Jsphere H80 33 * 2,1, 4u, H20 + FA a 0,1%:AcN + FA a 0,08% 95:5 (0 min) até 5:95 (2,5 min); 1,3 mL/min RT;
Waters Ultima Quad Triplo MS, tempo de rastreio de 0,8 s para massa 100-1200 6_2_2: YMC-Pack Jsphere H80 33 * 2,1, 4 u, H20 + FA a 0,1%:AcN + FA a 0,08% 95:5 (0 min) até 5:95 (2,5 min); 1,3 mL/min RT;
Waters Ultima Quad Triplo MS, tempo de rastreio de 0,5 s para massa 100-1200 6_3_1: YMC-Pack Jsphere H80 33 * 2,1, 4 u, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 5:95 (2,5 min) até 95:5 (3,2 min); 1,3 mL/min RT;
Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 170-1300 6_4_1: YMC-Pack Jsphere H80 33 * 2,1, 4 u, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 5:95 (2,5 min); 1,3 mL/min RT;
Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 170-1300 6_5_1: YMC-Pack Jsphere H80 33 * 2,1, 4 u, H20 + TFA a 0,05%:AcN + TFA a 0,05% 95:5 (0 min) até 95:5 (0,5 min) até 5:95 (3,5 min) até 5:95 (4 min); 1,3 mL/min RT;
Waters LCT classic TOF-MS, tempo de rastreio de 0,33 s para massa 175-1500 6_6_1: YMC-Pack Jsphere H80 33 * 2,1, 4 u, H20 + TFA a 0, 0 5%: CH3OH + TFA a 0,05% 98:2 (1 min) até 5:95 (5,0 min) até 5:95 (6,25 min); 1,0 mL/min/RT;
Waters LCT classic TOF-MS, Mux de 8 canais, tempo de rastreio de 0,15 s para massa 100-1500 7_1_1:
Coluna: YMC-Pack Jsphere ODS H80 20 x 2,1 mm, 4 urn, fluxo: 1,0 mL/min; gradiente (eluente A = H20 + TFA a 0,05%, eluente B = acetonitrilo) de A:B 96:4 até 5:95 em 2,0 min, depois 5:95 até 2,4 min, depois até 96:4 até 2,45 min; ionização ESI+ (rastreio para massa 110-1000) 8_1_1:
Coluna: Phenomenex 10 x 2 mm, 4 pm, fluxo: 1,1 mL/min; gradiente (eluente A = H20 + TFA a 0,05%, eluente B = acetonitrilo) de A:B 93:7 até 5:95 em 1,2 min, depois 5:95 até 1,4 min, depois até 93:7 até 1,45 min; ionização ESI+ (rastreio para massa 110-1000)
Exemplo 1: Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxílico
a) Éster de metilo do 1-{[1-(1-Etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxílico
A uma solução de 160 mg de ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico (A preparação de intermediários é descrita em baixo) em 3 mL de DMF seco, 73 mg de HOAT, 131 mg de EDC e 0,16 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 15 min, 100 mg de hidrocloreto de 1-amino-cicloheptanocarboxilato de metilo e 0,16 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. A reação foi extraída com acetato de etilo três vezes.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por HPLC para originar 200 mg (85%) de Éster de metilo do ácido l-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxilico. C27H35N3O3S (481,66), LCMS (método 3_2_1) : Rt = 1,46 min, m/z= 482,26 [M+H]+ b) Ácido 1-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxilico
400 mg de éster de metilo do ácido 1-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxilico foram dissolvidos em 4 mL de etanol e 2 mL de THF e 4 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M foram adicionados. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi levada até pH 3 por adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para originar 100 mg (26%) de ácido 1—{ [ 1 — (1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil] -amino}-cicloheptanocarboxílico. C26H33N3O3S (467,63), LCMS (método 3_2_1) : Rt = 1,38 min, m/z= 468,21 [M+H]+
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao exemplo 1:
Exemplo 80: Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico
a) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil) -2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico
A uma solução de 55 mg de Ácido 1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 1 mL de DMF seco, 26 mg de HOBT, 37 mg de EDC e 0,05 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 15 min, 100 mg de hidrocloreto de éster de tert-butilo da L-leucina e 0,05 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. A reação foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 75 mg (88%) de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico foram obtidos. C28H43N3O3 (485, 67), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,30 min, m/z = 486,45 [M+H]+ b) Ácido (S)-2-{[ 1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2- ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico
75 mg de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico foram dissolvidos em 0,6 mL de diclorometano e 0,18 pL de ácido trifluoroacético foram adicionados. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M, e precipitado por adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. O sólido foi absorvido em acetato de etilo, seco sobre sulfato de sódio e concentrado. O resíduo obtido foi precipitado por adição de pentano. 23 mg (35%) de Ácido (S)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico. C24H35N3O4 (429, 26), LCMS (método 6_3_1) : Rt = 1,28 min, m/z = 430,24 [M+H]+
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao exemplo 80:
Exemplo 107: Ácido (S)-3-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico
A 300 mg de resina de Wang (malha 70-90 da NovaBioChem, capacidade de carga 1,3 mmol/g), 430 mg de Ácido (S)-3-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-5-metil-hexanoico, 173 mg de DIC, e 14 mg de DMAP foram adicionados em DMF numa garrafa de cintilação de 20 mL. A reação foi mantida à rt durante 18 h. Para desproteger o grupo Fmoc, Piperidina a 50% em DMF foi adicionada e a reação foi mantida durante 30 min à rt. De seguida, a resina foi lavada extensivamente com DMF. Para a formação de amida, a resina foi reagida com 217 mg de Ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico, 185 mg de HOBt, e 173 mg de DIC em DMF durante 18 h à rt. No passo seguinte foi alcançada substituição nucleofilica por reação da resina com 680 mg de 1-Etil-propilamina em DMF à rt durante 24 h. Subsequentemente, a redução do grupo nitro teve lugar por reação com 10 mL de SnCl2 a 1M em DMF à rt durante 23 h. Depois, à resina em DMF seco foram adicionados 139 mg de ácido 2-tienilacético, 371 mg de HATU e 250 mg de DIPEA e a reação foi deixada à rt durante 4 h para se alcançar a formação de amida. A clivagem da resina teve lugar por reação com 3 mL de TFA aquoso a 95% durante 2 hrs. Depois, 2 mL adicionais de TFA aquoso de a 95%, 3 mL de acetonitrilo e 3 mL de água foram adicionados e a solução de clivagem foi aquecida até 60°C durante 24 h. Após filtração, os solventes foram removidos e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para originar 37 mg (8%) de Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico. C25H33N3O3S (455, 62), LCMS (método 6_1_1) : Rt = 1,62 min, m/z= 456,40 [M+H]+
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao exemplo 107:
Exemplo 164: Ácido (S)-2-{[1-(l-isopropil-2-metil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} -4-metil-pentanoico
a) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(l-isopropil-2-metil-propilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetolamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
A uma solução de 469 mg de ácido tiofen-2-il-acético em 7,5 mL de DMF seco, 449 mg de HOAT, 633 mg de EDC e 0,75 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 1259 mg de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1-isopropil-2-metil-propilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico e 0, 75 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para originar 250 mg (15%) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(l-isopropil-2-metil-propilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico. C30H45N3O4S (543, 77), LCMS (método 6_3_1) : Rt = 2,35 min, m/z= 544,27 [M+H]+ b) Ácido (S)-2-{ [1-(l-isopropil-2-metil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico
80 mg de Éster de tert-butilo do ácido (S)—2—[4 — (1 — isopropil-2-metil-propilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico e 2 mL de ácido clorídrico (4 M em dioxina) foram aquecidos num reator de micro-ondas durante 2 min até 100°C e durante 15 min até 130°C. A reação foi depois concentrada in vacuo e o resíduo resultante purificado por HPLC para se obterem 3 mg (4%) de Ácido (S)-2-{ [1-(l-isopropil-2-metil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico. C26H35N3O3S (469,65), LCMS (método 6_3_1) : Rt = 1,50 min, m/z= 470,23 [M+H]+
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao exemplo 164:
Exemplo 167: ((S)-1-Ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil)-amida do ácido 2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
47 mg de (S)-2-amino-3-ciclohexil-propan-l-ol e 0,14 mL de DIPEA foram dissolvidos em 2 mL de THF seco. A mistura foi arrefecida até -10°C e 67 mg de cloreto de 2-ciclopentilmetil-1-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carbonilo em 1 mL de THF seco foram adicionados. A mistura foi agitada sob exclusão de humidade durante 15 min a -10°C e depois à RT durante a noite. Foi depois filtrada, o filtro foi lavado com 10 mL de acetato de etilo. O filtrado foi evaporado, o resíduo foi absorvido em 20 mL de acetato de etilo e extraído com 20 mL NaHCCb a 5%. A fase orgânica foi seca e evaporada e o resíduo foi purificado por HPLC para originar 24 mg (27%) de ((S)-l-ciclohexilmetil-2-hidroxi-etil)-amida do ácido 2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil ) -lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C28H43N3O2 (453,67), LCMS (método 6_3_1): Rt = 1,57 min, m/z = 454,31 [M+H]+
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao exemplo 167:
Exemplo 215: ((S)-1-Ciclobutilcarbamoí1-3-metil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
A um frasco de reação foram colocados 10 mg de ciclobutilamina, 20 mg de HOAt, 53 mg de Ácido (S)—2—{ [1 — (1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico. Depois, 0,11 mL de DIPEA em 1 mL, de DMF foram adicionados, seguidos por 67 mg de PyBrOP em 0,5 mL de DMF. A reação foi agitada à RT durante a noite, depois filtrada e purificada por HPLC para originar 39 mg (74%) de ((S)-1-ciclobutilcarbamoí1-3-metil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C28H28N4O2S (494, 70), LCMS (método 6_3_1) : Rt = 1,50 min, m/z= 495,18 [M+H]+
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao exemplo 215:
Exemplo 408: Ácido ((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoílamino)-acético
a) Éster de tert-butilo do ácido ( (S)—2 — {[1—(1—etil — propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil] -amino}-4-metil-pentanoilamino)-acético
A uma solução de 100 mg de ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico em 1 mL de DMF seco, 12 mg de HOAT, 41 mg de EDC e 0,13 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 15 min, 30 mg de hidrocloreto de éster de tert-butilo da glicina e 0,03 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. A reação foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por HPLC para originar 32 mg (32%) de éster de tert-butilo do ácido ( (S)—2—{ [1—(1 — etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoílamino)-acético. C30H42N4O4S (554, 75), LCMS (método 5_3_1): Rt = 2,30 min, m/z= 555,23 [M+H]+ b) Ácido ((S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoílamino) -acético
32 mg de éster de tert-butilo do ácido ( (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil] -amino}-4-metil-pentanoílamino)-acético foram reagidos com 0,8 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano à rt durante a noite. A mistura reacional foi depois concentrada in vacuo para originar 28 mg (91%) de Ácido ( (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoílamino)-acético. C26H34N4O4S (498,64), LCMS (método 5_5_1): Rt = 1,91 min, m/z= 499,20 [M+H]+
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao exemplo 408:
Os seguintes exemplos foram obtidos após separação das misturas estereoisoméricas usando fases estacionárias quirais por HPLC preparativa usando um sistema Waters Alliance 2695 (Caudal 1 mL/min) ou por SFC usando um sistema Thar. As condições de separação são descritas em baixo. (Nos compostos descritos na seguinte tabela, a configuração absoluta do aminoácido é como desenhada, os diastereómeros separados são as formas diastereoméricas da parte de metil-ciclohexilamina ou metilciclopentilamina).
Os seguintes enantiómeros ou diastereómeros foram obtidos após separação dos racematos ou misturas diastereoméricas por HPLC preparativa usando um sistema Waters Alliance 2695 e colunas quirais e misturas de solventes a um caudal de 1 mL/min como dados na seguinte tabela. Em alguns casos, mais do que um centro quiral está presente na molécula, as misturas de partida consistiram em epimeros no centro quiral de aminoácidos ou aminoálcoois.
Exemplo 472: [(S)-3-Metil-l-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-butil]-amida do ácido l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
a) ((S)-1-Cianometil-3-metil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico
A uma solução de 4,93 g de ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico em 50 mL de DMF seco, 2,04 g de HOAT, 3,45 g de EDC e 4,35 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 3,29 g de Hidrocloreto de (S)-3-amino-5-metil-hexanonitrilo e 4,35 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 4 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 3 pela adição de solução aquosa de hidrogenossulfato de sódio a 2 Μ. A reação foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 5,90 g (90%) de ((S)-l-Cianometil-3-metil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C25H32N4OS (436,62)), LCMS (método 5_1_1): Rt = 4,58 min, m/z= 437,21 [M+H]+ b) [(S)-3-Metil-l-(lH-tetrazol-5-ilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
218 mg de ((S)-1-cianometil-3-metil-butil)-amida do ácido 1- (1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico e 124 mg de azidotrimetilestanho em 10 mL de tolueno seco foram aquecidos sob Árgon durante 48 h. 0 produto em bruto precipitado foi isolado por sucção e depois dissolvido em solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% e filtrado com adição de carvão vegetal. O pH do filtrado foi ajustado até 5, e o produto precipitado foi isolado por sucção, lavado com água e seco in vacuo para se obterem 100 mg (42%) de [(S)-3-Metil-l-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen- 2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C25H32N7OS (479,65), LCMS (método 3_1_1) : Rt = 1,48 min, m/z= 480,22 [M+H]+
Exemplo 473: [(S)-1-(N-Hidroxicarbamimidoílmetil)-3-metil- butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico Quiral
A 700 mg ((S)-1-cianometil-3-metil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico em 7 mL de THF seco e 7 mL de metanol seco foram adicionados 1,11 g hidrocloreto de hidroxilamina, seguidos pela adição de 2,7 mL de trietilamina. A reação foi aquecida até ao refluxo durante a noite, depois foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. 0 resíduo foi purificado por HPLC para se obterem 175 mg (23%) de [(S)—l— (N-hidroxicarbamimidoílmetil)-3-metilbutil]-amida do ácido 1- (1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C25H35N5O2S (469,65), LCMS (método 5_1_1) : Rt = 3,45 min, m/z= 470,32 [M+H]+
Exemplo 474: [(S)-3-Metil-l-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen- 2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma mistura de 88 mg [(S)-1-(N-Hidroxicarbamimidoílmetil)- 3- metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico, 26 mg de cloreto de benzoílo e 78 mg de carbonato de potássio em 0,5 mL de THF seco foi reagida num reator de micro-ondas a 120°C durante 15 min. A reação foi absorvida em água, o pH foi ajustado até 7 por adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M, e a mistura foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para se isolarem 19 mg (18%) de [(S)-3-Metil-l-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmet il-lH-benzoimidazol-5-carboxí lico . C32H37N5O2S (555,27), LCMS (método 5_7_1): Rt = 3,59 min, m/z= 556,26 [M+H]+
Exemplo 475: [(S)-1-(5-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetil)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-ΙΕ io fen-2 -ilmetil- lH-benzoimidazol-5- car box! lico
0 composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 474 por reação de [(S)-1-(N-hidroxicarbamimidoilmetil)-3-metil-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico e cloreto de ciclopropanocarbonilo. C29H37N5O2 (519,71), LCMS (método 5_7_1) : Rt = 3,10 min, m/z = 520,25 [M+H]+
Exemplo 476: [(S)-3-Metil-l-(5-trifluorometil-lH-[1,2, 4]triazol-3-ilmetil)-butil]-amida do ácido l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma mistura de 50 mg ((S)-1-cianometil-3-metil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico, 45 mg de hidrazida do ácido trifluoroacético e 4 mg de carbonato de potássio em 0,6 mL de etanol foi aquecida até 200°C num reator de micro-ondas durante 24 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC para se obterem 6 mg (10%) de [ (S) —3 — meti1-1-(5-trifluorometil-lH-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C27H33F3N6OS (546,66), LCMS (método 6_6_1): Rt = 3,14 min, m/z= 547,32 [M+H]+
Exemplo 477: (l-Piridin-2-il-butil)-amida do ácido 1-(1- etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
A uma solução de 50 mg de ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 2 mL de DMF seco, 10 mg de HOAT, 35 mg de EDC e 0,1 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 15 min, 25 mg de l-piridin-2-ilbutilamina foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 4 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. A reação foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 70 mg (100%) de (l-piridin-2-il-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C27H32N4OS (460,64), LCMS (método 5_6_1) : Rt = 1,79 min, m/z= 461,19 [M+H]+
Os seguintes exemplos foram preparados em analogia ao exemplo 477:
Exemplo 483: [(S)-3-Metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentilo do ácido tolueno-4-sulfónico
A uma solução de 4,50 g de Boc-L-leucinol em 30 mL de THF foram adicionados 4,74 g de cloreto de p-toluenossulfonilo, 7,2 mL de TEA e 0,25 g de DMAP. A reação foi agitada à rt durante a noite. O pH da reação foi depois ajustado até 6 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 1 M. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 6,94 g de éster de (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentilo do ácido tolueno-4-sulfónico. C18H29N OsS (371,50) MS (ESI LCMS (método 8_1_1): Rt = 1,14 min, m/z= 271,90 [M+H-Boc]+ b) Éster de tert-butilo do ácido [(S)-3-metil-l-(4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-butil]-carbâmico
A 250 mg de éster de (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentilo do ácido tolueno-4-sulfónico em 2,5 mL acetona e 0,5 mL água foram adicionados 112 mg de carbonato de potássio, seguidos pela adição de 75 mg 4H-1,2,4-triazol-3-tiol. A reação foi aquecida num reator de micro-ondas durante 5 min até 100°C. 0 pH foi depois ajustado até 7 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e a mistura foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. 161 mg (80%) de Éster de tert-butilo do ácido [(S)-3-metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-butil]-carbâmico foram obtidos. C13H24N4 O2S (300, 43), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,84 min, m/z= 301,00 [M+H]+ c) Hidrocloreto de (S)-3-metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-butilamina
160 mg de Éster de tert-butilo do ácido [(S)-3-metil-l-(4H- [1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-butil]-carbâmico foram reagidos com 2,6 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano à rt durante 2 h. A reação foi concentrada in vacuo e o produto em bruto resultante foi usado sem purificação adicional. 125 mg (100%) de hidrocloreto de (S)-3-metil-l-(4H—[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-butilamina foram obtidos. C8H16N4S (200,31), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,18 min, m/z = 201,00 [M+H]+ d) [(S)-3-Meti1-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)- butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
A uma solução de 185 mg de ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 3 mL de DMF seco, 84 mg de HOAT, 151 mg de EDC e 0,47 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 15 min, 133 mg de hidrocloreto de (S)-3-metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-butilamina foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 20 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. A reação foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso a 2 M, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Após purificação por HPLC, 64 mg (22%) de [(S)-3-Metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil)-butil]-amida do ácido l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C26H34N6OS2 (510,73); LCMS (método 3_1_1) : Rt = 1,50 min, m/z= 511,18 [M+H]+
Exemplo 484: [(S)-3-Metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3- sulfonilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de tert-butilo do ácido [(S)-3-metil-l-(4H- [1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-butil]-carbâmico
A 750 mg de Éster de tert-butilo do ácido [(S)-3-metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil)-butil]-carbâmico em 10 mL acetonitrilo e 1 mL água foram adicionados 6 mg de tungstato de sódio e 0,2 mL de peróxido de oxigénio (35%) . A reação foi agitada durante a noite, depois outros 6 mg de tungstato de sódio e 0,2 mL de peróxido de oxigénio (35%) foram adicionados e após 24 h a reação foi diluída com acetato de etilo e água. As fases foram separadas e a fase orgânica foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para se obterem 126 mg (18%) de Éster de tert-butilo do ácido [(S)-3-metil-l-(4H-[1,2,4]triazol- 3-sulf onilmetil)-butil ]-carbâmico . C13H24N4 O4S (332,42), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,75 min, m/z= 233,10 [M+H-Boc]+ b) Hidrocloreto de (S)-3-metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-butilamina
200 mg de Éster de tert-butilo do ácido [(S)-3-metil-l-(4H- [1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-butil]-carbâmico foram dissolvidos em 6 mL de dioxano e reagidos com 2,2 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano à rt durante 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e o produto em bruto resultante foi usado sem purificação adicional. 120 mg (100%) de Hidrocloreto de (S)-3-metil-l-(4H-[1,2, 4]triazol- 3-sulfonilmetil)-butilamina foram obtidos. C8H16N4O2S (232,31), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,17 min, m/z= 233,15 [M+H]+ c) [(S)-3-Meti1-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
A uma solução de 120 mg de ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 1 mL de DMF seco, 25 mg de HOAT, 85 mg de EDC e 0,36 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 15 min, 108 mg de Hidrocloreto de (S)-3-metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-butilamina foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 20 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. A reação foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso a 2 M, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Após purificação por HPLC, 163 mg (82%) de [(S)-3-Metil-l-(4H-[1,2,4]triazol-3-sulfonilmetil)-butil]-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C26H34N6O3S2 (542, 73), LCMS (método 3_1_1) : Rt = 1,45 min, m/z= 543,24 [M+H]+
Exemplo 485: ((S)-3-Metil-l-metilsulfamoílmetil-butil)-amida do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de S-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentil) do ácido tioacético
To 1,00 g de éster de (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metil-pentilo do ácido tolueno-4-sulfónico em 10 mL DMF foram adicionados 308 mg de tioacetato de potássio. Após 24 h à temperatura ambiente, a reação foi vertida em água, o pH foi depois ajustado até 9 e a mistura foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura até neutras, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. 0,67 g (90%) de Éster de S-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino-4-metilpentil) do ácido tioacético foram obtidos. C13H25NO3S (275, 41), LCMS (método 8_1_1): Rt = 1,00 min, m/z= 176,15 [M+H-Boc]+ b) Éster de tert-butilo do ácido ((S)-3-metil-l- metilsulfamoílmetil-butil)-carbâmico
A 10°C, 920 mg Éster de S-((S)-2-tert-butoxicarbonilamino- 4-metil-pentil) do ácido tioacético foram adicionados em várias porções a uma solução de 1,78 g N-clorossuccinimida em 5 mL acetonitrilo e 1 mL ácido clorídrico aquoso a 2 M. A reação foi mantida a 0°C durante 30 min e à temperatura ambiente durante 30 min. Foi depois diluída com THF, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada in vacuo à temperatura ambiente. O cloreto de sulfonilo em bruto foi dissolvido em 10 mL THF e tratado com 30 mL de solução de metilamina a 2 M em THF. Após 16 h à rt, a reação foi diluída com acetato de etilo e solução aquosa sat. de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas e o resíduo resultante foi purificado por HPLC para se obterem 53 mg (5%) de Éster de tert-butilo do ácido ((S)-3-metil-l-metilsulfamoílmetil-butil)-carbâmico . C12H26N2 O4S (294, 42), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,87 min, m/z= 195,10 [M+H-Boc]+ c) Hidrocloreto de metilamina do ácido (S)-2-amino-4-metil-pentano-l-sulfónico
105 mg de Éster de tert-butilo do ácido ((S)-3-metil-l-metilsulfamoílmetil-butil)-carbâmico foram dissolvidos em 2 mL de dioxano e reagidos com 1,3 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano à rt durante 16 h. A reação foi concentrada in vacuo e o produto em bruto resultante foi usado sem purificação adicional. 60 mg (100%) de Hidrocloreto de metilamina do ácido (S)-2-amino-4-metil-pentano-l-sulfónico foram obtidos. C7H18N2O2S (194,30), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,18 min, m/z= 195,15 [M+H]+ d) ((S)-3-Metil-l-metilsulfamoílmetil-butil)-amida do ácido 1- (1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
A uma solução de 80 mg de ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen- 2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 0,5 mL de DMF seco, 17 mg de HOAT, 56 mg de EDC e 0,24 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 15 min, 60 mg de Hidrocloreto de metilamina do ácido (S)-2-amino-4-metil-pentano-l-sulfónico foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 20 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. A reação foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso a 2 M, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Após purificação por HPLC, 55 mg (45%) de ((S)-3-Metil-l-metilsulf amoí lmetil-butil ) -amida do ácido l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C25H33N4O3S2 (504, 72), LCMS (método 3_1_1): Rt = 1,49 min, m/z= 505,24 [M+H]+
Preparação de intermediários: Ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico
5,55 g de Ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico foram dissolvidos em 50 mL de metanol, 6,4 mL de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados e a reação foi aquecida até ao refluxo durante 3 h. A reação foi arrefecida, vertida em gelo e o produto precipitado foi recolhido por sucção e seco in vacuo. 5,40 g (90%) de éster de metilo do ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico foram obtidos. C8H6FNO4 (199,14), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,28 min, m/z= 200,05 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-nitro-benzoico
A uma solução de 5,38 g de éster de metilo do ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico em 25 mL de DMF abs. foram adicionados 5,60 g de carbonato de potássio, seguidos por 2,67 g de 3-aminopentano. Após 3 h à rt, a mistura foi vertida em água, e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 7,01 g (97%) de Éster de metilo do ácido 4-(l-etil-propilamino)-3-nitro-benzoico como um óleo castanho claro. C13H18N2O4 (266,30), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,80 min, m/z = 267,15 [M+H]+ c) Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoico
7.00 g de Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)- 3-nitro-benzoico foram dissolvidos em 70 mL de etanol, 0,35 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, o filtrado foi concentrado e após cristalização a partir de dietiléter 5.00 g (65%) de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil- propilamino ) -benzoico foram obtidos. C13H20N2O2 (236,31), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,09 min, m/z= 237,15 [M+H]+ d) Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 1,56 g de ácido tiofen-2-il-acético em 25 mL de DMF seco, 1,49 g de HOBT, 2,11 g de EDC e 2,6 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 2,36 g de éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoico e 2,6 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cristalização a partir de dietiléter para originar 2,78 g (77%) de éster de metilo do ácido 4 — (1 — etil-propilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico. C19H24N2O3S (360, 48), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,63 min, m/z= 361,15 [M+H]+ e) Éster de metilo do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
0,72 g de éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)- 3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico foram dissolvidos em 5 mL de dioxano seco e 10 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano foram adicionados. A reação foi aquecida num reator de micro-ondas até 120°C durante 10 min e concentrada para originar 0,69 g (100%) de éster de metilo do ácido 1 — (1 — etil-propil)-2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carboxílico como um sólido castanho que foi usado no próximo passo sem purificação adicional. C19H22N2O2S (342, 46), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,25 min, m/z= 343,15 [M+H]+ f) Ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
A 0,69 g de éster de metilo do ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico, 4 mL de metanol e 4 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M foram adicionados e a reação foi aquecida num reator de micro-ondas até 110°C durante 5 min. A mistura reacional foi ajustada até pH 5 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. Após cristalização a partir de di-isopropiléter, 0,46 g (96%) de ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C18H20N2O2S (328,43), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,04 min, m/z= 329,15 [M+H]+ Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1- isopropil-2-metil-propilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
a) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-(4-fluoro-3-nitro-benzoílamino)-4-metil-pentanoico
A uma solução de 9,26 g de ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico em 100 mL de DMF seco, 7,43 g de HOBT, 10,54 g de EDC e 8,9 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 12,31 g de hidrocloreto de éster de tert-butilo da L-leucina e 8,9 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 4 h. A reação foi depois concentrada cerca de um quinto do seu volume e vertida em água. Foi depois extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para originar 17,65 g (100%) de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-(4-fluoro-3-nitro-benzoílamino)-4-metil-pentanoico como um óleo castanho, que foi usado sem purificação adicional no passo subsequente. C17H23FN2O5 (354,38), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,71 min, m/z= 299,15 [M+H+-tBu] b) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(l-isopropil-2-metil-propolamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
A uma solução de 1,06 g de Éster de tert-butilo do ácido 4 (S)-2-(4-fluoro-3-nitro-benzoilamino)-4-metil-pentanoico em 10 mL de DMF abs. foram adicionados 0,42 g de carbonato de potássio, seguidos por 0,38 g de 3-amino-2,4- dimetilpentano. Após 3 h à rt, a mistura foi vertida em água, e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para originar 1,30 g (96%) de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(l-isopropil-2-metil-propilamino)- 3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico como um óleo castanho, que foi usado no próximo passo sem purificação adicional. c) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1-isopropil-2-metil-propilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
1,35 g de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(l-isopropil-2-metil-propilamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico foram dissolvidos em 14 mL etanol, 0,30 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, e a mistura reacional foi concentrada para originar 1,00 g (79%) de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(l-isopropil-2-metil-propilamino)—benzoilamino]—4—metil—pentanoico como um óleo viscoso, que foi usado sem purificação adicional. C24H41N3O3 (419,61), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,57 min, m/z = 420,36 [M+H]+ Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
a) Éster de etilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-nitro-benzoico
A uma solução de 25, 0 g de éster de etilo do ácido 4-f luoro-3-nitro-benzoico em 100 mL de DMF abs. foram adicionados 24,3 g de carbonato de potássio, seguidos por 11,6 g de 3-aminopentano. Após 2 h à rt, a mistura foi vertida em água, e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para originar 32,8 g (100%) de Éster de etilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-nitrobenzoico como um óleo amarelo. C14H20N2O4 (280,32), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,90 min, m/z = 281,35 [M+H]+ b) Ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-nitro-benzoico
30,0 g de éster de etilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-nitro-benzoico foram dissolvidos e, 100 mL etanol e 10 mL THF e 107 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M foram adicionados. Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura reacional foi levada até pH 1 por adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para originar 27,0 g (100%) de ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-nitrobenzoico como um sólido amarelo. C12H16N2O4 (252,27), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,48 min, m/z = 253,35 [M+H]+ c) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(1-etil-propilamino) -3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
A uma solução de 6,80 g de ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-nitro-benzoico em 210 mL de DMF seco, 1,82 g de HOBT, 7,23 g de EDC e 6,6 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 7,24 g de hidrocloreto de éster de tert-butilo da L-leucina e 4,7 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 4 h. A reação foi depois concentrada até cerca de um quinto do seu volume e vertida em água. Foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para originar 11,50 g (100%) de éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(1-etil-propilamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico. C22H36N3O5 (421, 54), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 2,02 min, m/z = 366,45 [M+H—tBu]+ d) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
11,5 g de éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(1-etil-propilamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico foram dissolvidos em 100 mL etanol, 1,0 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, e a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia (sílica, heptano/acetato de etilo) para originar 6,5 g (61%) de éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico como um óleo incolor. C22H37N3O3 (391,55), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,45 min, m/z = 392,65 [M+H]+ Ácido 2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 3-(2-ciclopentil-acetilamino)- 4-(1-etil-propilamino)-benzoico
A uma solução de 16,41 g de ácido ciclopentil-acético em 600 mL de DMF seco, 17,30 g de HOBT, 24,54 g de EDC e 30 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 1 h, 27,51 g de éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoico e 30 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cristalização a partir de di-isopropiléter para originar 29,35 g (73%) de éster de metilo do ácido 3-(2-ciclopentil-acetilamino)-4-(1-etil-propilamino)-benzoico como um sólido esbranquiçado. C20H30N2O3 (346, 47), LCMS (método 6_4_1): Rt = 2,04 min, m/z= 347,32 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
2,93 g de Éster de metilo do ácido 3-(2-ciclopentil-acetilamino)-4-(1-etil-propilamino)-benzoico foram dissolvidos em 7,5 mL de dioxano seco e 7,5 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano foram adicionados. A reação foi aquecida num reator de micro-ondas até 140°C durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada, o resíduo foi absorvido em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado para originar 26,9 g (97%) de Éster de metilo do ácido 2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico como um sólido castanho que foi usado no próximo passo sem purificação adicional.
Nenhuns dados analíticos c) Ácido 2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
A 3,22 g de Éster de metilo do ácido -ciclopentilmetil-1-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico, 5 mL de metanol e 7 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M foram adicionados e a reação foi aquecida num reator de micro-ondas até 140°C durante 1 h. O metanol foi removido por destilação e a mistura foi ajustada até pH 5 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. O produto precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco in vacuo. 2,22 g (65%) de Ácido ciclopentilmetil-1-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos como sólido castanho claro. C19H26N2O2 (314,43), LCMS (método 6_4_1): Rt = 1,31 min, m/z = 315,18 [M+H]+
Cloreto de 2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-1H- benzoimidazol-5-carbonilo
A 8,00 g de ácido 2-ciclopentilmetil-l-(1-etil-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico em 100 mL de diclorometano, 0,1 mL de DMF e 4 mL de cloreto de oxalilo foram adicionados. A reação foi agitada à rt durante 16 h, depois concentrada e codestilada com tolueno para se obterem 8,45 g (100%) do produto em bruto como um sólido castanho, que foi usado sem purificação adicional.
Nenhuns dados analíticos
Cloreto de 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonilo
A 8,00 g de Ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 100 mL de diclorometano, 0,1 mL de DMF e 4 mL de cloreto de oxalilo foram adicionados. A reação foi agitada à rt durante 16 h, depois concentrada e codestilada com tolueno para se obterem 8,47 g (100%) do produto em bruto como um sólido castanho, que foi usado sem purificação adicional.
Nenhuns dados analíticos Ácido 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol- 5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-furan-2-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 4,48 g de ácido 2-furilacético em 30 mL de DMF seco, 1,00 g de HOBT, 3,97 g de EDC e 1,8 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 3,50 g de éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoico e 1, 8 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de amónio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 4,44 g (87%) de Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-furan-2-il-acetilamino)-benzoico. C19H24N2O4 (344, 41), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,51 min, m/z = 345,15 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
4,70 g de Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino) - 3-(2-furan-2-il-acetilamino)-benzoico foram dissolvidos em 25 mL de dioxano seco e 50 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano foram adicionados. A reação foi aquecida até ao refluxo durante 10 h e concentrada para originar 4,70 g (100%) de Éster de metilo do ácido 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico que foi usado no próximo passo sem purificação adicional. C19H22N2O3 (326, 40), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,18 min, m/z = 327,35 [M+H]+ c) Ácido 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
A 5,30 g de Éster de metilo do ácido 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico, 12 mL de metanol e 22 mL THF, 22 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 M foram adicionados e a reação foi agitada durante 16 h. A mistura reacional foi ajustada até pH 5 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. 4,83 g (85%) de Ácido 1-(1- etilpropil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C18H20N2O3 (312,37), LCMS (método 6_4_1): Rt = 1,25 min, m/z= 313,07 [M+H]+ Ácido 1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
Uma solução de 348 mg de ácido 1-(1-etil-propil)-2-furan-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 5 mL de etanol foi hidrogenada a 5 bar durante 24 h na presença de 10 mg óxido de platina. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para se obterem 55 mg (17%) de Ácido 1-(1-etil-propil)-2-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico. C18H24N2O3 (316,40), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 0,97 min, m/z = 317,25 [M+H]+ Ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1-(1-etil-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 3-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-acetilamino]-4-(1-etil-propilamino)-benzoico
A uma solução de 1,00 g de Ácido 5-clorotiofen-2-il-acético em 15 mL de DMF seco, 0,84 g de HOBT, 1,19 g de EDC e 1,5 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 1,33 g de éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoico e 1,5 mL de DIPEA foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aguosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por cristalização a partir de dietiléter para originar 2,00 g (89%) de Éster de metilo do ácido 3—[2—(5— cloro-tiofen-2-il)-acetilamino]-4-(1-etil-propilamino)-benzoico. C19H23CIN2O3S (394, 92), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,71 min, m/z= 395,25 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1-(1-etil-propi1)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
0,99 g ster de metilo do ácido 3-[2-(5-cloro-tiofen-2-il)-acetilamino]-4-(1-etil-propilamino)-benzoico foram reagidos com 10 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano num reator de micro-ondas a 130°C durante 15 min. A reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado para originar 0,73 g (77%) de Éster de metilo do ácido 2—(5 — cloro-tiofen-2-ilmetil)-1-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol- 5-carboxílico. C19H21CIN2O2S (376,91), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,41 min, m/z= 377,20 [M+H]+ c) Ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1-(1-etil-propil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
A 0,57 g de Éster de metilo do ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1-(1-etil-propil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 3 mL de metanol foram adicionados 0,08 g de hidróxido de lítio e 1 mL de água. A reação foi aquecida até ao refluxo durante 1 h. A mistura reacional foi ajustada até pH 5 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. 0 produto precipitou após tratamento com dietiléter e 0,30 g (55%) de Ácido 2-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)-1-(1-etil-propil ) -lH-benzoimidazol-5-carboxilico foram obtidos. C18H19CIN2O2S (362,88), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,19 min, m/z= 363,15 [M+H]+ Ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
O Ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiazol-4-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico foi sintetizado em analogia ao Ácido 2-(5-Cloro-tiofen-2-ilmetil)-1-(1-etil-propil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico. C17H19N3O2S (329,42); LCMS (método 6_4_1) : Rt = 1,05 min, m/z= 330,12 [M+H]+ Ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-tiazol-5-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 1,00 g de Ácido tiazol-5-il-acético em 17 mL de DMF seco, 0,48 g de HOAT, 1,61 g de EDC e 2,3 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 1,65 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoico foram adicionados, seguidos pela adição de 2 mL de DIPEA e a reação foi agitada à rt durante 48 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 2,16 g (85%) de Éster de metilo do ácido 4-(l-etil-propilamino)-3-(2-tiazol-5-il-acetilamino)-benzoico, que foi usado sem purificação adicional. C18H23N3O3 (361, 47), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,83 min, m/z = 362,15 [M+H]+ b) Ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
A 2,16 g de Éster de metilo do ácido 4-(l-etil-propilamino)-3-(2-tiazol-5-il-acetilamino)-benzoico foram adicionados 15 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano. A reação foi dividida em três porções e cada uma foi aquecida a 130°C num reator de micro-ondas durante 15 min. 2 mL de água foram adicionados a cada frasco e as misturas reacionais foram aquecidas até 140°C durante 15 min. As misturas reacionais combinadas foram concentradas e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo/heptano) para originar 1,50 g (77%) de Ácido 1-(1-etil-propil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5- carboxílico. C17H19N3O2S (329, 42), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,62 min, m/z= 330,10 [M+H]+ Ácido 1-(1-etil-propil)-2-pirazol-l-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-pirazol-l-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 1,76 g de Ácido pirazol-l-il-acético em 20 mL de DMF seco, 2,09 g de HOAT, 3,75 g de EDC e 6,9 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 3,3 g de éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoico foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por precipitação a partir de heptano para originar 2,28 g (47%) de Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-pirazol-l-il- acetilamino)-benzoico. C18H24N4O3 (344, 42), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,85 min, m/z = 345.15 [M+H]+ b) Ácido 1-(1-etil-propil)-2-pirazol-l-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
A 2,28 g Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-pirazol-l-il-acetilamino)-benzoico foram adicionados 50 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano. Dividida em cinco porções, a mistura reacional foi aquecida até 110°C durante 15 min num reator de micro-ondas. Após arrefecimento até à mistura reacional, 6 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 10 M foram adicionados lentamente. Após 30 min à rt, a mistura reacional foi concentrada até um terceiro do seu volume e ajustada até pH 4 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M. Foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. 1,86 g (90%) de Ácido 1-(1-etil-propil)-2-pirazol-l-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C17H20N4O2 (312,37), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,65 min, m/z = 313.15 [M+H]+ Ácido 1-(1-etil-propil)-2-isoxazol-5-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-(l-etil-proPÍlamin°) 3 (2 isoxazol-5-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 0,71 g de Ácido isoxazol-5-il-acético em 15 mL de DMF seco, 0,38 g de HOAT, 1,29 g de EDC e 3 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 1,32 g de éster de metilo do ácido 3-amino-4-(1-etil-propilamino)-benzoico foram adicionados e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O produto em bruto foi purificado por precipitação a partir de di-isopropiléter para originar 1,06 g (55%) de Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-isoxazol-5-il-acetilamino)-benzoico . C18H23N3O4 (345, 40), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,86 min, m/z = 346,15 [M+H]+ b) Ácido 1-(1-etil-propil)-2-isoxazol-5-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
A 1,06 g Éster de metilo do ácido 4-(1-etil-propilamino)-3-(2-isoxazol-5-il-acetilamino)-benzoico foram adicionados 7,5 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano. A mistura reacional foi aquecida até 130°C durante 20 min num reator de micro-ondas. Após arrefecimento até à rt, 2 mL de água foram adicionados e a reação foi novamente aquecida até 130°C durante 20 min. A reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo/heptano) para originar 0,85 g (90%) de Ácido 1-(1-etil-propil)-2-isoxazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C17H19N3O3 (313,36), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,62 min, m/z = 314,15 [M+H]+ Ácido 1-ciclohexilmetil-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de 4-(ciclohexilmetil-amino)-3-nitro-benzoico
A uma solução de 25, 0 g de éster de metilo do ácido 4-f luoro-3-nitro-benzoico em 100 mL de DMF abs. foram adicionados 26,0 g de carbonato de potássio, seguido por 14,2 g de (ciclohexilmetil)amina. Após 16 h à rt, a mistura foi vertida em água, e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 36,7 g (100%) de Éster de metilo do ácido 4-(ciclohexilmetil-amino)-3-nitro-benzoico como um sólido laranja. C15H20N2O4 (292,33), LCMS (método 6_4_1): Rt = 2,32 min, m/z = 293,17 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(ciclohexilmetil-amino)-benzoico
12,00 g Éster de metilo do ácido 4-(ciclohexilmetil-amino)- 3-nitro-benzoico foram dissolvidos em 75 mL acetato de etilo e 75 mL metanol, 0,45 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, o filtrado foi concentrado e após precipitação com ciclohexano 12,00 g (93%) de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(ciclohexilmetil-amino)-benzoico foram obtidos. C15H22N2O2 (262,35), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,27 min, m/z = 263,25 [M+H]+ c) Éster de metilo do ácido 4-(ciclohexilmetil-amino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 8,94 g de ácido tiofen-2-il-acético em 130 mL de DMF seco, 8,56 g de HOAT, 12,06 g de EDC e 30 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 15,00 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(ciclohexilmetil-amino)-benzoico foram adicionados e a reação foi agitada a 80°C durante 48 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo/heptano) para originar 22,00 g (100%) de Éster de metilo do ácido 4-(ciclohexilmetil-amino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico. C21H26N2O3S (386,51); LCMS (método 6_4_1): Rt = 2,05 min, m/z= 387,16 [M+H]+ d) Éster de metilo do ácido l-ciclohexilmetil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
20,0 g Éster de metilo do ácido 4-(ciclohexilmetil-amino)- 3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico foram dissolvidos em 65 mL dioxano e reagidos com 33 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano à rt durante 4 h. A reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo/heptano) para originar 13,6 g (71%) de Éster de metilo do ácido l-ciclohexilmetil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C21H24N2O2S (368,50), LCMS (método 6_4_1): Rt = 1,63 min, m/z= 369,06 [M+H]+ e) Ácido l-ciclohexilmetil-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
A 13,60 g de Éster de metilo do ácido l-ciclohexilmetil-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 25 mL de metanol e 100 mL de THF foram adicionados 37 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 Μ. A reação agitada à rt durante 6 h. A mistura reacional foi ajustada até pH 4 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, heptano/acetato de etilo) para originar 11,1 g (85%) de Ácido l-ciclohexilmetil-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico. C20H22N2O2S (354, 47) LCMS (método 6_4_1): Rt = 1,42 min, m/z = 355,06 [M+H]+ Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(2-cloro-fenilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
a) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenilamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
A uma solução de 300 mg de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-(4-fluoro-3-nitro-benzoílamino)-4-metil-pentanoico em 1,6 mL de DMF abs. foram adicionados 1044 mg de carbonato de césio, seguidos por 90 mg de 2-cloroanilina. A reação foi aquecida num reator de micro-ondas to 80°C durante 2 min. A mistura foi vertida em água, e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para originar 149 mg (50%) de Tert-butilo do ácido (S)—2—[4—(2 — cloro-fenilamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico. C23H28CIN3O5 (461, 94) , LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,93 min, m/z= 406,10 [M+H-tBu]+ b) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(2-cloro-fenilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
140 mg de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenilamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico foram dissolvidos em 5 mL acetato de etilo, 342 mg de cloreto de estanho (II) di-idratado foram adicionados e a mistura foi agitada à rt durante 4 h. Água foi adicionada à reação. A mistura foi filtrada sobre Celite. O pH do filtrado foi ajustado até 7, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 103 mg (79%) de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(2-cloro-fenilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico. C23H30CIN3O3 (431, 96) , LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,72 min, m/z= 432,20 [M+H]+ Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1,3-dimetil-butilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
a) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[4-(1,3-Dimetil-butilamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
A uma solução de 200 mg de éster de tert-butilo do ácido 4(S)-2-(4-cloro-3-nitro-benzoílamino)-4-metil-pentanoico em 1,4 mL de DMF abs. foram adicionados 878 mg de carbonato de césio, seguido por 60 mg de 1,3-dimetilbutilamina. A reação foi aquecida num reator de micro-ondas até 100°C durante 10 min. Depois, a mistura foi vertida em água, e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para originar 56 mg (24%) de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1,3-dimetil-butilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico. C23H37N3O5 (435,56) LCMS (método 6_4_1) : Rt = 2,44 min, m/z = 436,25 [M+H]+ b) Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[3-amino-4-(1,3-dimetil-butilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico
50 mg de Éster de tert-butilo do ácido (S)—2—[4—(1,3 — dimetil-butilamino)-3-nitro-benzoílamino]-4-metil-pentanoico foram dissolvidos em 0,5 mL etanol, 5 mg de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, e a mistura reacional foi concentrada para originar 45 mg (99%) de Éster de tert-butilo do ácido (S)-2-[ 3-amino-4-(1,3-dimetil-butilamino)-benzoílamino]-4-metil-pentanoico, que foi usado sem purificação adicional. C23H39N3O3 (405,59), LCMS (método 7_1_1) : Rt = l,50min, m/z = 406,25 [M+H]+ Ácido 1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-(2-metil-ciclohexilamino)-3-nitro-benzoico
A uma solução de 20,0 g de éster de metilo do ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico em 100 mL de DMF abs. foram adicionados 27,8 g de carbonato de potássio, seguidos por 12,5 g de 2-metilciclohexilamina. Após 16 h à rt, a mistura foi vertida em água, o pH foi ajustado até 4 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 29,4 g (100%) de Éster de metilo do ácido 4-(2-metil-ciclohexilamino)-3-nitro-benzoico. C15H20N2O4 (292,34), LCMS (método 7_1_1) : Rt = l,85min, m/z = 293,25 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-metil- ciclohexilamino)-benzoico
13.50 g Éster de metilo do ácido 4-(2-metil- ciclohexilamino)-3-nitro-benzoico foram dissolvidos em 60 mL metanol, 0,49 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, o filtrado foi concentrado para se obterem 12,00 g (99%) de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-metil- ciclohexilamino)-benzoico. C15H22N2O2 (262,35), LCMS (método 7_1_1) : Rt = l,20min, m/z = 263.50 [M+H]+ c) Éster de metilo do ácido 4-(2-metil-ciclohexilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 4,34 g de ácido tiofen-2-il-acético em 40 mL de DMF seco, 2,08 g de HOAT, 8,77 g de EDC e 13 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 8,00 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-metil-ciclohexilamino)-benzoico foram adicionados, seguidos pela adição de 6 mL de DIPEA e a reação foi agitada à rt durante 48 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 11,75 g (100%) de Éster de metilo do ácido 4-(2-metil-ciclohexilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico, que foi usado sem purificação adicional. C21H26N2O3S (386,52), LCMS (método 7_1_1) : Rt = l,69min, m/z = 387,35 [M+H]+ d) Ácido 1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
0,77 g Éster de metilo do ácido 4-(2-metil- ciclohexilamino) -3- (2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico foram reagidos com 5 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano a 100°C num reator de micro-ondas durante 5 min. 1 mL água foi adicionado e a mistura foi aquecida até 135°C durante 15 min. A reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo/heptano) para originar 0,65 g (91%) de Ácido 1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-
benzoimidazol-5-carboxí lico. C20H22N2O2S (354, 47), LCMS (método 7_1_1): Rt = l,16min, m/z= 355,25 [M+H]+
Hidrocloreto de (IR,2R)-2-metil-ciclohexilamina e Hidrocloreto de (IS,2S)-2-metil-ciclohexilamina
a) 7-(Tolueno-4-sulfonil)-7-aza-biciclo[4.1.0]heptano
A uma solução de 200 g ciclohexeno e 30,7 g iodo em 800 mL de dioxano anidro foram adicionados 611,7 g de cloramina T. A mistura foi agitada a 80°C durante 10 h. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água gelada e extraída com acetato de etilo duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas e o resíduo foi purificado por cromatografia (Sílica, hexano/Acetato de etilo) para originar 180 g (29%) de 7-(Tolueno-4-sulfonil)-7-aza-biciclo[4.1.0]heptano como um sólido branco. iH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 1,18 (dd, 2H, J = 1,6 Hz, J = 1.6 Hz), 7,30 (dd, 2H, J = 0,4 Hz, J = 10 Hz), 2,94 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 2,38 (t, 3H, J = 4,6 Hz), 1,77 (t, 4 H, J = 4.6 Hz), 1,38 (m, 2H), 1,32 (m, 2H) b) 4-Metil-N-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)- benzenossulfonamida e 4-Metil-N-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil) -benzenossulfonamida
À solução de 180 g de 7-(Tolueno-4-sulfonil)-7-aza-biciclo[4.1.0]heptano e 18 g de Acetilacetonato de cobre (II) em 1500 mL de THF seco foram adicionados 86 mL de uma solução de metillitio a 10 M gota a gota ao longo de 30 min. A mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogénio durante 8 h. Foi depois lavada com água e extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, hexano/acetato de etilo) para originar 120 g (62%) de 4-Metil-N-(t-rans-2-metil-ciclohexil)-benzenossulfonamida. íH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,78 (dd, 2H, J = 2 Hz, J = 1,6 Hz), 7,27 (t, 2H, J = 4 Hz), 4,76 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 2,69 (q, 1 H, J = 4,2 Hz), 2,39 (s, 3H) , 1,57 (m, 4 H, ) , 1,20 (m, 4H), 1,08 (m, 1 H); 0,79 (t, 3H, J = 3,2 Hz)
Os dois diastereómeros de 4-metil-N-(trans-2-metil-ciclohexil)-benzenossulfonamida foram separados usando um instrumento Berger Multigram SFC da Mettler Toledo numa coluna ChiralPak AD, 20 ym (300 x 50 mm) da Daicel Chemical Industries com um fase móvel de dióxido de carbono supercrítico e IPA 70/30 a 200 mL/min a 38°C. O tempo de retenção do primeiro diastereómero foi 7,5 min com > 99% de ee, o tempo de retenção do segundo diastereómero foi 9,2 min com 98,2% de ee. c) Éster de tert-butilo do ácido ((IS,2S)-2-metil- ciclohexil)-carbâmico e Éster de tert-butilo do ácido ((IR,2R)-2-Metil-ciclohexil)-carbâmico
A uma solução de 2,0 g do primeiro diastereómero de 4-metil-N-(trans-2-metilciclohexil)-benzenossulfonamida (rt = 7,5 min) em 20 mL THF seco e 20 de amónia liquida foi adicionado 1 g de sódio a -78°C sob atmosfera de nitrogénio e a solução foi agitada durante 5 h. Depois, 20 mL de etanol e 20 mL de água foram adicionados e a amónia foi evaporada. A solução foi arrefecida até 0°C e 2,5 g de B0C2O foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noite, o solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com água e salmoura e seco sobre sulfato de magnésio. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo/hexano) para se obterem 1,2 g (75%) do primeiro diastereómero de Éster de tert-butilo do ácido (trans-2-metil-ciclohexil)-carbâmico. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 4,25 (s, 1 H) , 3,05 (s, 1 H) , 1.91 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) , 1,57 (m, 1 H) , 1,48 (s, 9H) , 1.28 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,11 (d, 3H, J= 6 Hz). O segundo diastereómero de Éster de tert-butilo do ácido (trans-2-metil-ciclohexil)-carbâmico foi obtido de modo análogo começando a partir do segundo diastereómero de 4-metil-N-(trans-2-metil-ciclohexil)-benzenossulfonamida (rt = 9,2 min). íH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 4,25 (s, 1 H), 3,05 (s, 1 H) , 1.91 (m, 2H), 1,67 (m, 2H) , 1,57 (m, 1 H) , 1,48 (s, 9H) , 1.28 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 1,11 (d, 3H, J= 6 Hz). e) Hidrocloreto de (IR, 2R)-2-metil-ciclohexilamina e Hidrocloreto de (IS,2S)-2-metil-ciclohexilamina
A 20 g do primeiro diastereómero do Éster de tert-butilo do ácido (tra.ns-2-metil-ciclohexil)-carbâmico foram adicionados 150 mL de ácido clorídrico (2 M em éter de dietilo) e a mistura foi agitada durante 30 min à rt. Depois, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com éter de dietilo. 13,6 g (96%) do primeiro diastereómero de Hidrocloreto de trans-metilciclohexilamina foram obtidos. iH-NMR (400 MHz, CD30D): δ = 2,72 (d, 1 H, J= 3,2 Hz), 2,03 (q, 1 H, J = 1,6 Hz), 1,81 (m, 2H), 1,72 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H), 1,38 (m, 4H) , 1,31 (m, 1 H) , 1,28 (d, 2H, J = 3,2 Hz) . A rotação ótica para este primeiro diastereómero de Hidrocloreto de trans-2-metil-ciclohexilamina foi determinada à rt como [oí]d = -24,66 ± 0,18 0 (c = 4, MeOH) . Portanto foi atribuída uma configuração (IR,2R) a este primeiro diastereómero com base na comparação da rotação ótica descrita para Hidrocloreto de (IS,2S)-2-metil-ciclohexilamina, que foi sintetizado por H. C. Brown usando um borano derivado de agrupamento quiral e para o qual foi relatada uma rotação ótica a 21°C de [oí]d = +26,63 0 (c = 4, MeOH) (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 21, 6761). A 21 g do segundo diastereómero de Éster de tert-butilo do ácido (trans-2-metil-ciclohexil)-carbâmico foram adicionados 150 mL de ácido clorídrico (2 M em éter de dietilo) e a mistura foi agitada durante 30 min à rt.
Depois, a mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com éter de dietilo. 14,2 g (97%) do segundo diastereómero de Hidrocloreto de trans-metilciclohexilamina foram obtidos. iH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 2,72 (d, 1 H, J= 3,2 Hz), 2,03 (q, 1 H, J = 1,6 Hz), 1,81 (m, 2H) , 1,72 (m, 1 H) , 1,60 (m, 1 H), 1,38 (m, 4H) , 1,31 (m, 1 H) , 1,28 (d, 2H, J = 3,2 Hz) . A rotação ótica para este segundo diastereómero de Hidrocloreto de trans-2-metil-ciclohexilamina foi determinada à rt como [a]d = -25,15 ± 0,12 0 (c = 4, MeOH). Portanto foi atribuída uma configuração (1S,2S) a este segundo diastereómero com base na comparação da rotação ótica descrita para Hidrocloreto de (IS,2S)-2-metil-ciclohexilamina, que foi sintetizado por H. C. Brown usando um borano derivado de agrupamento quiral e para o qual foi relatada uma rotação ótica a 21°C de [a] d = +26,63 0 (c = 4, MeOH) (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 21, 6761). Ácido 1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-3-nitro-benzoico
A uma solução de 6,47 g de éster de metilo do ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico em 35 mL de DMF abs. foram adicionados 13,47 g de carbonato de potássio, seguidos por 4,96 g de Hidrocloreto de (IR, 2R)-2-metil-ciclohexilamina. Após 1,5 h a 60°C, a mistura foi vertida em água, o pH foi ajustado até 5-6 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 9,28 g (98%) de Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-3-nitrobenzoico. C15H20N2O4 (292,34), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 1,11 min, m/z = 293,15 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 3-amino-4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino) -benzoico
9,27 g Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino ) -3-nitro-benzoico foram dissolvidos em 100 mL etanol, 0,20 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 3 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, o filtrado foi concentrado para se obterem 8,20 g (99%) de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-((1 R,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-benzoico. C15H22N2O2 (262,35), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,77 min, m/z = 263,15 [M+H]+ c) Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-3-(2-tiazol-5-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 0,49 g de ácido tiazol-5-il-acético em 10 mL de DMF seco, 0,27 g de HOAT, 0,79 g de EDC e 1 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 0,9 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-benzoico foram adicionados, seguidos pela adição de 1 mL de DIPEA e a reação foi agitada à rt durante 48 h. A reação foi depois vertida em água, levada até pH 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 1,25 g (94%) de Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-3-(2-tiazol-5-il-acetilamino)-benzoico, que foi usado sem purificação adicional. C20H25N3O3S (387, 50), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,92 min, m/z= 388,10 [M+H]+ d) Éster de metilo do ácido 1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
A 1,26 g Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-3-(2-tiazol-5-il-acetilamino)-benzoico em 10 mL dioxano foram adicionados 12 mL de ácido cloridrico a 4 M em dioxano e a mistura foi aquecida até ao refluxo durante 2 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi absorvido em acetato de etilo e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por HPLC para originar 0,37 g (31%) de Éster de metilo do ácido 1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C20H23N3O2S 369, 45), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 0,80 min, m/z= 370,10 [M+H]+ e) Ácido 1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
0,35 g Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-3-(2-tiazol-5-il-acetilamino)-benzoico foram dissolvidos em 6 mL de THF e 3 mL de metanol e 7 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M foram adicionados à rt durante 4 h. A reação foi concentrada e o pH foi ajustado até 5 por adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M, e a mistura foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 0,32 g (95%) de Ácido 1-( (IR, 2R) -2-metil-ciclohexil)-2-tiazol-5-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C19H21N3O2S (355, 46), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 0,65 min, m/z= 356,10 [M+H]+ Ácido 1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-((IR, 2R)-2-metil-ciclohexilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 4,46 g de ácido 2-tienil-acético em 80 mL de DMF seco, 1,94 g de HOAT, 6,56 g de EDC e 9 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 7,48 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-((IR,2R)-2-metil- ciclohexilamino)-benzoico foram adicionados, seguidos pela adição de 9 mL de DIPEA e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água, levada até pH 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 9,52 g (86%) de Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico, que foi usado sem purificação adicional. C16H26N2O3S (386,52), LCMS (método 8_1_1): Rt = 1,05 min, m/z= 387,15 [M+H]+ b) Ácido 1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico
A 8,32 g Éster de metilo do ácido 4-((IR,2R)-2-metil-ciclohexilamino ) -3- (2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico foram adicionados 40 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano e a mistura foi aquecida em quatro porções num reator de micro-ondas até 130°C durante 20 min. 2 mL de água foram adicionadas a cada frasco e as reações foram aquecidas até 130°C durante 40 min. As reações foram depois combinadas e concentradas e o pH foi ajustado até 6 por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O produto precipitou após tratamento com di-isopropiléter e 5,65 g (76%) de Ácido 1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmeti1-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C20H22N2O2S (354, 47), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,75 min, m/z= 355,15 [M+H]+ Ácido 1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
0 Ácido 1-((1S,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foi preparado em analogia à síntese do Ácido 1-((IR,2R)-2-metilciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico através de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-((IS,2S)-2-metil- ciclohexilamino)-benzoico e começando a partir de Hidrocloreto de (IS,2S)-2-metil-ciclohexilamina. C20H22N2O2S (354, 47), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,75 min, m/z= 355,15 [M+H]+ Ácido 2-furan-2-ilmetil-1-(2-metil-ciclohexil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 3-(2-furan-2-il-acetilamino)-4-(2-metil-ciclohexilamino)-benzoico
A uma solução de 1,26 g de ácido 2-furil-acético em 15 mL de DMF seco, 1,50 g de HOAT, 2,11 g de EDC e 8 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 1,31 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-metil-ciclohexilamino)-benzoico foram adicionados, e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 1,85 g (100%) de Éster de metilo do ácido 3-(2-furan-2-il-acetilamino)-4-(2-metil-ciclohexilamino)-benzoico, que foi usado sem purificação adicional. C21H26N2O4 (370, 45), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,61 min, m/z = 371,15 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
1,48 g Éster de metilo do ácido 3-(2-furan-2-il-acetilamino)-4-(2-metil-ciclohexilamino)-benzoico com 15 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano foram aquecidos num reator de micro-ondas até 130°C durante 15 min. Água foi adicionada à mistura reacional e o pH foi ajustado até 7 pela adição de solução saturada de bicarbonato de sódio. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, concentradas e 1,31 g (93%) de Éster de metilo do ácido 2-furan-2-ilmetil-1-(2-metil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C21H24N2O3 (352, 43), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,29 min, m/z = 353.15 [M+H]+ c) Ácido 2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil-ciclohexil)-1H-benzoimidazol-5-carboxílico
A 1,30 g de Éster de metilo do ácido 2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico em 15 mL de metanol foram adicionados 6 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 Μ. A reação agitada à rt durante 16 h. A mistura reacional foi ajustada até pH 5 pela adição de ácido clorídrico a 2 M e foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O resíduo foi precipitado usando heptano para originar 0,68 g (54%) de Ácido 2-furan-2-ilmetil-l-(2-metil-ciclohexil)-1H- benzoimidazol-5-carboxílico. C20H22N2O3 (338, 41), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,13 min, m/z = 339.15 [M+H]+ Ácido 2-tiofen-2-ilmetil-l-(2-trifluorometil-ciclohexil)- lH-benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 3-nitro-4-(2-trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico
A uma solução de 0,92 g de éster de metilo do ácido 4-f luoro-3-nitro-benzoico em 15 mL de DMF abs. foram
adicionados 0,84 mL de DIPEA, seguidos por 0,85 g de 2-(trifluorometil)ciclohexilamina. Após 16 h à rt, a mistura foi vertida em água, o pH foi ajustado até 4 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 1 M, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 1,62 g (100%) de Éster de metilo do ácido 3-nitro-4-(2-trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico. C15H17F3N2O4 (346,31), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,75 min, m/z= 347,10 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico
1,63 g Éster de metilo do ácido 3-nitro-4-(2- trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico foram dissolvidos em 25 mL metanol, 0,03 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 16 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, o filtrado foi concentrado para se obterem 1,44 g (97%) de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico. C15H19F3N2O2 (316,33), LCMS (método 7_1_1) : Rt = 1,31 min, m/z= 317,15 [M+H]+ c) Éster de metilo do ácido 3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4-(2-trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico
A uma solução de 0,71 g de ácido tiofen-2-il-acético em 10 mL de DMF seco, 0,68 g de HOAT, 1,22 g de EDC e 2,25 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 1,44 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico foram adicionados, e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 2,00 g (100%) de Éster de metilo do ácido 3-(2-tiofen-2-il- acetilamino)-4-(2-trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico, que foi usado sem purificação adicional. C21H23F3N2O3S (440,49), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,56 min, m/z= 441,15 [M+H]+ d) Ácido 2-tiofen-2-ilmetil-l-(2-trifluorometil- ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carboxilico
0,75 g Éster de metilo do ácido 3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4-(2-trifluorometil-ciclohexilamino)-benzoico com 10 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano foram aquecidos num reator de micro-ondas até 110°C durante 5 h. 3 mL água foram adicionados à mistura reacional, que foi reagida novamente até 110°C durante 2 h. A mistura foi depois concentrada in vacuo, o resíduo foi absorvido em acetato de etilo e água, e o pH da fase aquosa foi levada até 4. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, concentrada e 0,75 g (100%) de Ácido 2-tiofen-2-ilmetil-l-(2-trifluorometil-ciclohexil)-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C20H19F3N2O2S (408,45), LCMS (método 7_1_1): Rt = 1,26 min, m/z= 409,10 [M+H]+ Ácido 1-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-(2-metil-ciclopentilamino)-3-nitro-benzoico
A uma solução de 9,32 g de éster de metilo do ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico em 30 mL de DMF abs. foram adicionados 16,47 g de carbonato de potássio, seguidos por 5,00 g de 2-metil-ciclopentilamina. Após 16 h à rt, a mistura foi vertida em água, o pH foi ajustado até 5 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 12,74 g (100%) de Éster de metilo do ácido 4-(2-Metil- ciclopentilamino)-3-nitro-benzoico. C14H18N2O4 (278,31), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 1,10 min, m/z = 279,05 [M+h] + b) Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-metil- ciclopentilamino)-benzoico
12,74 g Éster de metilo do ácido 4-(2-metil- ciclopentilamino)-3-nitro-benzoico foram dissolvidos em 80 mL metanol, 0,39 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 16 h. 0 catalisador foi removido por filtração sobre Celite, o filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo/hexano) para se obterem 8,17 g (72%) de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-meti1-ciclopentilamino)-benzoico. C14H20N2O2 (248,32), LCMS (método 5_1_1) : Rt = 4,25 min, m/z = 249,29 [M+H]+ c) Éster de metilo do ácido 4-(2-metil-ciclopentilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 3,44 g de ácido tiofen-2-il-acético em 40 mL de DMF seco, 3,62 g de HOAT, 6,48 g de EDC e 12 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 6,00 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-metil-ciclopentilamino)-benzoico foram adicionados, e a reação foi agitada à rt durante 16 h. A reação foi depois vertida em água e o pH foi ajustado até 3 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2M. Acetato de etilo foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 9,03 g (100%) de Éster de metilo do ácido 4-(2-metilciclopentilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino) -benzoico, que foi usado em purificação adicional. C20H24N2O3S (372,49), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,97 min, m/z= 373,15 [M+H]+ d) Éster de metilo do ácido 1-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico
0,88 g Éster de metilo do ácido 4-(2-metilciclopentilamino) -3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico foram reagidos com 10 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano a 110°C num reator de micro-ondas durante 30 min. A reação foi concentrada e 0,98 g (99%) de Ácido l-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico. C20H22N2O2S (354, 47), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,82 min, m/z= 335,15 [M+H]+ e) Ácido 1-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
A 9,85 g de Éster de metilo do ácido l-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxilico em 75 mL de metanol e 40 mL de THF foram adicionados 50 mL de solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 Μ. A reação foi agitada à rt durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada in vacuo até um quinto do seu volume e o pH foi ajustado até 4 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 Μ. O produto precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco in vacuo. 7,28 g (85%) de Ácido 1-(2-metil-ciclopentil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico foram obtidos. C19H20N2O2S (340,45), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,71 min, m/z= 341,15 [M+H]+ Ácido 1-(2-etil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carboxílico
a) Éster de metilo do ácido 4-(2-etil-ciclohexilamino)-3-nitro-benzoico
A uma solução de 0,48 g de éster de metilo do ácido 4-fluoro-3-nitro-benzoico em 1,5 mL de DMF abs. foi adicionado 1, 00 g de carbonato de potássio, seguido por 0,31 g de 2-etilciclohexilamina. Após 16 h à rt, a mistura foi vertida em água, o pH foi ajustado até 4 pela adição de ácido clorídrico aquoso a 2 M, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas para originar 0,44 g (60%) de Éster de metilo do ácido 4-(2-Etil-ciclohexilamino)-3-nitro-benzoico. C16H22N2O4 (306,36), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 1,22 min, m/z = 307.15 [M+H]+ b) Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-etil- ciclohexilamino)-benzoico
0,45 g Éster de metilo do ácido 4-(2-etil-ciclohexilamino)- 3-nitro-benzoico foram dissolvidos em 60 mL metanol, 0,02 g de paládio em carbono (10%) foram adicionados e a mistura foi hidrogenada a 5 bar durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite, o filtrado foi concentrado para se obterem 0.40 g (100%) de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-etil-ciclohexilamino)-benzoico. C16H24N2O2 (276,38), LCMS (método 8_1_1): Rt = 0,84 min, m/z = 277.15 [M+H]+ c) Éster de metilo do ácido 4-(2-etil-ciclohexilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico
A uma solução de 0,24 g de ácido tiofen-2-il-acético em 40 mL de DMF seco, 0,11 g de HOAT, 0,36 g de EDC e 0,5 mL de DIPEA foram adicionados a 0°C. Após 30 min, 0,41 g de Éster de metilo do ácido 3-amino-4-(2-etil-ciclohexilamino)-benzoico foram adicionados, seguidos pela adição de 0,5 mL de DIPEA e a reação foi agitada à rt durante 48 h. A reação foi depois vertida em água e extraída com acetato de etilo três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para se obterem 0,60 g (97%) de Éster de metilo do ácido 4-(2-etil-ciclohexilamino)-3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico, que foi usado sem purificação adicional. C22H28N2O3S (400,54), LCMS (método 8_1_1): Rt = 1,09 min, m/z= 401,20 [M+H]+ d) Ácido 1-(2-etil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico
0,59 g Éster de metilo do ácido 4-(2-etil-ciclohexilamino)- 3-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-benzoico foram reagidos com 10 mL de ácido clorídrico a 4 M em dioxano a 130 °C num reator de micro-ondas durante 20 min. 1 mL água foi adicionado e a mistura foi aquecida até 130°C durante 30 min. A reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia (sílica, acetato de etilo/heptano) para originar 0,47 g (88%) de Ácido 1-(2-etilciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carboxílico. C21H24N2O2S (368,50), LCMS (método 8_1_1) : Rt = 0,79 min, m/z= 369,15 [M+H]+
Determinação de agonismo no recetor da apelina humano por um ensaio de fluorescência com cálcio (FLIPR) O ensaio é baseado na deteção de mudanças de cálcio intracelular detetadas pelo corante quelante de cálcio, seletivo Fluo-4 (Molecular Probes). É observado um grande aumento da intensidade de fluorescência após associação do cálcio com Fluo-4. O corante é distribuído ao interior das células usando uma forma de acetoximetiléster de Fluo-4, onde a atividade de esterese intracelular resulta na espécie carregada sendo liberta e aprisionada dentro do citoplasma da célula. Consequentemente, o influxo de cálcio para esta bolsa citoplasmática, através da libertação de agrupamentos intracelulares, e a cascata de fosfolipase C podem ser detetados. Por coexpressão do recetor da apelina humano e uma proteína Giaq promíscua, o agonismo do recetor da apelina acopla-se à fosfolipase-C resultando em mobilização de cálcio intracelular.
As células HEK293 foram estavelmente transfectadas com o recetor da apelina humano e a proteína Giaq. As células foram selecionadas e mantidas numa fase de crescimento log a 31° e CO2 a 5% no meio essencial mínimo de Iscove, soro fetal de bezerro a 10%, IX Penicilina-Estreptomicina, G418 a 400 pg/mL. Um dia antes do ensaio, as células foram passadas por acutase e plaqueadas a uma densidade de 50.000 células/poço numa placa de 96 poços com bordo preto mas fundo claro (Costar, # de cat 3904) num volume final de 200 pL de meio de crescimento.
De modo a carregar as células no dia seguinte com o corante sensível ao cálcio, o meio de crescimento foi cuidadosamente substituído por solução de corante (100 pL/poço) contendo Fluo-4 (4 pM) em tampão de medição básico (NaCl a 135 mM, KC1 a 5 mM, sulfato de magnésio a 1 mM, glucose a 5 mM, Hepes a 20 mM, probenecida a 2,5 mM; ajustado até pH 7,4). As células foram incubadas durante 1 h a 37°C, e depois lavadas 3x com tampão não contendo corante. O lavador foi programado para deixar um volume restante de 150 pL após a terceira lavagem na placa.
Durante a carga com corante das células, uma diluição em série dos compostos foi realizada numa placa de 96 poços separada com concentrações aumentadas 4x globais. Pequenas alíquotas de soluções de stock de DMSO dos compostos (10 mM em DMSA a 100% foram aliquotados em 150 pL de tampão nas primeiras linhas das placas de 96 poços, e depois diluídos em série por um fator de 1:3 transferindo cada vez 30 pL para as linhas seguintes contendo já 60 pL de tampão). Todos os compostos foram testados em pelo menos 7 concentrações, cada condição foi realizada em triplicados. Como comparador usámos soluções de apelina-13 recém- preparadas, para as quais também a curva de resposta à concentração foi determinada a cada dia de medição. A placa com compostos foi incubada durante 10 min após os passos finais de diluição a 37°C antes da transferência da placa com células carregadas com corante e da placa com compostos para um leitor de FLIPR Tetra (Molecular Devices). A medição dentro deste leitor começou por pipetação da solução agonista (50 pL) na placa de células. Leituras de desempenho global 60 foram realizadas com um intervalo de 2 s. 0 máximo do transiente de fluorescência foi usado para se calcular a resposta agonística das células. De modo a normalizar esta resposta, que pode variar de placa para placa, definimos a fluorescência máxima alcançada por apelina-13 a 1 μΜ nesta placa como 100%.
Os valores de EC50 para a apelina-13 e os compostos recetores da apelina descritos nesta patente foram determinados por algoritmos padrão usando um pacote de software especifico. Os compostos exibem agonismo neste ensaio de fluorescência com cálcio dos recetores da Apelina numa gama de cerca de 0,01 nM a 100000 nM.
Agonismo de APJ para compostos exemplares:
Lisboa,20 de abril de 2017

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto da fórmula I,
    em que R', R'', R''' são independentemente uns dos outros H, halogénio, CF3, OCF3, O-alquilo-(C1-C3) ; R1 é a) alquilo-(C4-C7) ; b) cicloalquilo- (C5-C7) , que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C2) , ou CF3; c) metileno-ciclohexilo; d) fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo ou Cl; R2 é a) um heteroarilo com 5 membros que contém 1 ou 2 heteroátomos do anel idênticos ou diferentes escolhidos de N, 0 e S, em que o referido heteroarilo com 5 membros está não substituído ou monossubstituído por Cl ou alquilo-(C1-C4) ; b) fenilo; c) cicloalquilo-(C5-C6); ou d) tetraidrofuranilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; c) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o referido fenilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, alquilo-(C1-C4) ou CF3; ou d) tienilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C4) ; R5 é H, alquilo-(C1-C4) ou OH; R6 H ou alquilo-(C1-C4) ; n é 0, 1 ou 2; e Z é CO2-R7, OR8, C (0) NR9R10, S (0) 2NR41R12,
    i
    } em que v é 0 ou 2; R7 é H ou alquilo-(C1-C4) ; R8 é H ou alquilo-(C1-C4) ; R9 é H, alquilo-(C1-C4) ou etileno-O-alquilo-(C1-C4) ; e R10 é a) H; b) alquilo-(C1-C6) , que está não substituído ou monossubstituído por CF3; c) alquilo-(C1-C2) , que está substituído por CN ou CO2R19 em que R19 é H ou alquilo-(C1-C6) ; d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em S-metilo, SO2NR20R21, O-R22 e NR23R24; em que R20 é H; R21 é H; R22 é H, alquilo-(C1-C3) , metileno-ciclopropilo, metileno-fenilo, ou metileno-2-tetraidrofurano; R23 é H ou alquilo-(C1-C2) ; R24 é alquilo-(C1-C2) ou SC>2-metilo; e) cicloalquilo-(C3-C5) , que está não substituído ou monossubstituído por fenilo; f) alquileno-(C0-C2)-heterocicloalquilo, em que 0 referido heterocicloalquilo tem cinco ou seis membros e contém 1 ou 2 átomos de 0 em posições não adjacentes, e em que o referido heterocicloalquilo está não substituído ou geminalmente dissubstituído por um anel de ciclopentilo em espiro ou um anel de ciclohexilo em espiro; g) alquileno-(C2-C5)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é um anel com cinco, seis ou sete membros, que contém um átomo de N em posições não adjacentes, e que está anexado através do referido átomo de N, e que pode adicionalmente conter um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em 0, S(0)x ou NR25 numa posição não adjacente ao átomo de N, pelo qual o anel está anexado ao alquileno, e em que qualquer átomo de carbono dentro do referido heterocicloalquilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 subst ituintes selecionados do grupo consistindo em alquilo(C1-C3) , ou metileno-fenilo; em que x é 2 ; R25 é H, alquilo (C1-C2) , met ileno-f enilo ou fenilo, que está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F, Cl e 0-alquilo-(C1-C4) ; h) alquileno-(C0-C3)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é um anel com cinco ou seis membros, que contém pelo menos um átomo de N, e que não está anexado através do referido átomo de N, e que pode adicionalmente conter um átomo de 0 numa posição não adjacente ao átomo de N, e em que o referido átomo de N está não substituído ou substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4), que está não substituído ou monossubstituído por Oalquilo-(C1-C4) ; ii) metileno-ciclohexilo; iii) alquileno- (C0-C2) -fenilo, em que o fenilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em F e Oalquilo-(C1-C4) ; iv) alquileno-(C0-C1)-piridilo; v) pirimidinilo; i) 8-meti1-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; j) 9-meti1-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-ilo; k) metileno-4-(octaidro-quinolizinil); l) alquileno-(C0-C2)-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por substituintes escolhidos do grupo consistindo em F, Oalquilo-(C1-C4), N(alquilo-(C1-C4))2, 4-morfolinilo e metileno-(4-metil-piperidina)-1-ilo ou dissubstituído em posições adjacentes pelo grupo -0(0¾) 0-; m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel de heteroarilo é um anel com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; e em que o referido anel de heteroarilo está não substituído ou monossubstituído por oxo (=0) ; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) um anel de heterocicloalquilo com quatro, cinco ou seis membros contendo somente o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquileno-(Co-Ci)-OR26, em que R26 é H, alquilo (C1-C3) ou metileno-fenilo; ii) CO2R27, em que R27 é H ou alquilo-(C1-C6) ; ii) NR28R29, em que R28 é alquilo- (C1-C2) e R29 é alquilo-(C1-C2) , met ileno-f enilo ou etileno-N (alquilo- (C1-C4) ) 2; iii) 1-piperidinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; iv) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; v) 4-morfolinilo ; vi) 1-azepanilo; vii) 2-(2,3-di-idro-lH-isoindolil); b) um anel de heterocicloalquilo com seis ou sete membros contendo o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados e um heteroátomo adicional selecionado de 0, S ou NR30 numa posição não adjacente ao átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, em que os átomos de carbono no referido anel de heterocicloalquilo estão não substituídos ou monossubstituídos ou dissubstituídos por metilo e em que R30 é i) H; ii) alquilo-(C1-C4) ; iii) cicloalquilo-(C5-C6) ; iv) fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, CF3 ou 0-alquilo-(C1-C4) ; v) metileno-fenilo, que está não substituído ou mono-ou dissubstituído por F ou Cl ou dissubst ituído em posições adjacentes pelo grupo -0(0¾) 0-; vi) piridilo; c) um anel de 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, que está não substituído ou substituído no segundo átomo de N na posição 5 por um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquilo-(C1-C4) , metileno-ciclopentilo, fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, metileno-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por O-alquilo-(C1-C4) ou CF3; R11 é H; R12 é alquilo-(C1-C4) ; R13 é H; R14 é CF3 ou metileno-O-alquilo-(C1-C4) ; R15 é ciclopropilo ou fenilo; R16 é H ou alquilo-(C1-C4) ; R17 é H ou alquilo-(C1-C4) ; e R18 é alquilo-(C1-C4) ; em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles.
  2. 2. Um composto da fórmula I da reivindicação 1 em que R', R'', R''' são H; R1 é a) iso-butilo, sec-butilo, 1-etil-propilo, 2-metil- butilo, 1,3-dimetil-butilo, l-isopropil-2-metil- propilo; b) ciclopentilo, 2-metil-ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metil-ciclohexilo, 2-(trifluorometil)-ciclohexilo, 2-etil-ciclohexilo, cicloheptilo; c) metileno-ciclohexilo; d) fenilo, 2-cloro-fenilo, 4-tolilo; R2 é a) 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazoloilo, 1-pirazolilo; 5-isoxazolilo, 5-metil-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo b) fenilo; c) cicloalquilo-(C5-C6) ; ou d) 2-tetraidrofuranilo; R3 é H, ou metilo; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-metilo, b) metileno-cicloalquilo-(C4-C6); ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros; R5 é H, metilo ou OH; R6 H ou metilo; n é 0, 1 ou 2; e Z é CO2-R7, OR8, C(0)NR9R10, S (0) 2NR41R12,
    s , em que v é 0 ou 2; R7 é H; R8 é H ou alquilo-(C1-C4) ; R9 é H, CH3; e R10 é a) H b) alquilo-(C1-C6) , que está não substituído ou monossubstituído por CF3; c) alquilo-(C1-C2) , que está substituído por CN ou CO2R19 em que R19 é H; d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em S CH3, SO2NR20R21, O-R22 e NR23R24; em que R20 é H; R21 é H; R22 é H, alquilo-(C1-C3) , metileno-ciclopropilo, metileno-fenilo, ou metileno-2-tetraidrofurano; R23 é H ou alquilo-(C1-C2) ; R24 é alquilo-(C1-C2) ou SO2CH3; e) ciclobutilo, ciclopentilo ou 2-fenil-ciclopropilo; f) alquileno-(C0-C2)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 2-tetraidrofuranilo, 3- tetraidrofuranilo, 2-tetraidropiranilo, 3- tetraidropiranilo, 4-tetraidropiranilo e 1,4-dioxan-2-ilo; g) alquileno-(C2-C5)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepanilo, 4-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, e 1-piperazinilo; em que o referido heterocicloalquilo está não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em alquilo(C1-C2), ou metileno-fenilo; h) alquileno-(C0-C3)-heterocicloalquilo, em que o referido heterocicloalquilo é selecionado do grupo consistindo em 3-pirrolidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo e 2-morfolinilo e em que o referido heterocicloalquilo está substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) ; ii) metileno-ciclohexilo; iii) alquileno-(C0-C2)-fenilo; iv) alquileno-(C0-C1)-piridilo; v) pirimidinilo; i) 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilo; j) 9-meti1-9-aza-biciclo[3.3.1]non-3-ilo; k) metileno-4-(octaidro-quinolizinil); l) alquileno- (C0-C2) -fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por substituintes escolhidos do qrupo consistindo em F, OCH3, N(CH3)2; m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel de heteroarilo é selecionado do grupo consistindo em 2-tienilo, 2-furanilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 5-tetrazolilo e 5-Oxo-4,5-di-idro-lH-[1,2,4]triazol-3- ilo; ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) azetidinilo substituído por CO2H; b) pirrolidinilo, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) OH; ii) metileno-0CH3; iii) metileno-O-metileno-fenilo; iv) CO2H; v) NR28R29, em que R28 é alquilo- (C1-C2) e R29 é alquilo-(C1-C2); vi) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; c) piperidinilo, que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) O-alquilo (C1-C3) ; ii) metileno-0CH3; iii) NR28R29, em que R28 é alquilo-(C1-C2) e R29 é metileno-fenilo ou etileno-N(CH3) 2 iv) 1-piperidinilo, que está monossubstituído por metilo; v) 1-piperazinilo, que está não substituído ou monossubstituído por metilo; vi) 4-morfolinilo; vii) 1-azepanilo; viii) 2-(2,3-di-idro-lH-isoindolil); d) 4-morfolinilo, que está dissubstituído por metilo; e) 4-tiomorfolinilo; f) piperazinilo, que está monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquilo-(C1-C4) ; ii) cicloalquilo-(C5-C6) ; iii) fenilo, que está não substituído ou monossubstituído por F, CF3 ou OCH3; iv) metileno-fenilo, que está não substituído ou dissubstituído em posições adjacentes pelo grupo -0 (CH2) 0-; v) piridilo; g) azepanilo, que está substituído por metileno-fenilo, que está não substituído ou mono- ou dissubstituído por F ou Cl; c) um anel de 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo, que está substituído no segundo átomo de N na posição 5 por um substituinte selecionado do grupo consistindo em alquilo-(C1-C4), metileno-ciclopentilo, fenilo, que está monossubstituído por F, metileno-fenilo, em que o fenilo está não substituído ou monossubstituído por OCH3 ou CF3; R11 é H; R12 é CH3; R13 é H; R14 é CF3 ou metileno-0CH3; R15 é ciclopropilo ou fenilo; R16 é H ou CH3; R17 é H ou CH3; e R18 é CH3; em qualquer uma das suas formas estereoisoméricas, ou uma mistura de formas estereoisoméricas em qualquer razão, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles.
  3. 3. Um composto da fórmula I da reivindicação 1 ou 2 em que R', R'', R''' são H; R1 é 1-etil-propilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H; R4 é 2-metil-propilo; n é 0, 1, 2; e Z é C(0)NR9R10.
  4. 4. Um composto da fórmula I da reivindicação 1 ou 2 em que R', R"', R''' são H; R1 é 1-etil-propilo ou 2-metil-ciclohexilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(Co-Ci)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que 0 referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C4) ; n é 0; e Z é CO2-H.
  5. 5. Um composto da fórmula I da reivindicação 1 ou 2 em que R', R'', R''' são H; R1 é 1-etil-propilo ou 2-metil-ciclohexilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo- (C1-C4) ; R5 é H, alquilo-(C1-C4) ou OH; R6 H ou alquilo-(C1-C4) ; n é 1; e Z é CO2-H.
  6. 6. Um composto da fórmula I da reivindicação 1 ou 2 em que R ', R ' ', R' ' ' são H; R1 é 1-etil-propilo ou 2-metil-ciclohexilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C4) ; R5 é H, alquilo-(C1-C4) ou OH; R6 H ou alquilo-(C1-C4) ; n é 2; e Z é CO2-H.
  7. 7. Um composto da fórmula I da reivindicação 1 ou 2 em que R', R ' ', R' são H; R1 é 1-etil-propilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H, ou alquilo-(C1-C2) ; e R4 é a) alquilo-(C3-C5) , que pode estar opcionalmente substituído por 1-3 F ou S-alquilo-(C1-C4) , b) alquileno-(C0-C1)-cicloalquilo-(C3-C7) , em que o referido cicloalquilo está não substituído ou mono- ou dissubstituído por metilo; ou R3 e R4 são, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, um anel de cicloalquilo com 5 a 7 membros, que está não substituído ou monossubstituído por alquilo-(C1-C4) ; R5 é H, alquilo-(C1-C4) ou OH; R6 H ou alquilo-(C1-C4) ; n é 1 ou 2; e Z é OR8, S (0) 2NR41R12, CN,
    í em que v é 0 ou 2; R8 é H; R11 é H; R12 é CH3; e R13 é H.
  8. 8. Um composto da fórmula I da reivindicação 1 ou 2 em que R', R' ', R' são H; R1 é 1-etil-propilo; R2 é 3-tienilo; R3 é H; R4 é 2-metil-propilo; n é 0; e Z é C (0) NR9R10; em que R9 é H ou metilo; e R10 é c) alquilo-(C1-C2), que está substituído por CN d) alquilo-(C2-C4) , que está monossubstituído por um substituinte selecionado de NR23R24; em que R23 é H; R24 é alquilo-(C1-C2) ou S02Metilo; m) alquileno-(C1-C2)-heteroarilo, em que o referido anel de heteroarilo é um anel com cinco ou seis membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de 0, S ou N; e em que o referido anel de heteroarilo está não substituído ou monossubstituído por oxo (=0); ou R9 e R10 em conjunto com o átomo de N transportando os mesmos são a) um anel de heterocicloalquilo com quatro, cinco ou seis membros contendo somente o átomo de N, ao qual R9 e R10 estão anexados, que está não substituído ou monossubstituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em i) alquileno-(C0-C1)-OR26, em que R26 é H; ii) CO2R27, em que R27 é H.
  9. 9. Um composto da fórmula I da reivindicação 1 ou 2, selecionado do grupo consistindo em I Ácido 1-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-cicloheptanocarboxílico 6 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico II Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 12 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 15 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 16 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 18 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 21 Ácido (S)-3-ciclopropil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 22 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 23 Ácido (S)-3-ciclobutil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 24 Ácido 1-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxílico 25 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-metil-pentanoico 26 Ácido 2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5,5-trifluoro-pentanoico 27 Ácido 5,5,5-trifluoro-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 29 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 33 Ácido 3-(4,4-dimetil-ciclohexil)-2-{[1-((IR, 2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 34 Ácido l-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metiΙοί cl ohexanocarboxi lico 35 Ácido 4-metil-l-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxilico 36 Ácido 2-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-(4-metil-ciclohexil) -propiónico 38 Ácido l-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexanocarboxilico 39 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 40 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 44 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 45 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 46 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 47 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5,5-dimetil-hexanoico 48 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 51 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 52 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil) -2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 53 Ácido (3R,4S)-4-metil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil ) -2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 54 Ácido (3R,4S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-hexanoico 55 Ácido 3-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 56 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 57 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 58 Ácido 3-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico 59 Ácido 4-etil-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 60 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 61 Ácido (S)-4-ciclopentil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butirico 62 Ácido 3-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 63 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH- benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 64 Ácido (1-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 66 Ácido (1-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-ciclohexil)-acético 67 Ácido (2R,3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 68 Ácido (2S,3S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2-hidroxi-5-metil-hexanoico 70 Ácido (R)-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 71 Ácido (4R,5S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-heptanoico 72 Ácido (4R,5S)-5-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5- carbonil]-amino}-heptanoico 73 Ácido (3R,4S)-5-ciclohexil-4-{ [1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} -3- hidroxi-pentanoico 74 Ácido (3R,4S)-5-ciclohexil-3-hidroxi-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 75 Ácido (3S,4S)-4-{[ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 76 Ácido (3R,4S)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-hidroxi-6-metil-heptanoico 77 Ácido (3R,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 78 Ácido (3S,4S)-3-hidroxi-6-metil-4-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 79 Ácido (3S,4S)-5-ciclohexil-4-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3- hidroxi-pentanoico -5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 91 Ácido (S)-2-{[l-((lR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 92 Ácido (2S,3S)-3-meti1-2-{[1-((1R,2R)-2-metil- ciclohexil ) -2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 94 Ácido (S)-2-{[l-(l-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 95 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-ΙΗ-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 101 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 107 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 114 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 121 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-metil-pentanoico 123 Ácido (S)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metilsulfanil-butírico 125 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 130 Ácido (S)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 139 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-3-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 146 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 153 Ácido (2S,3R)-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-3-meti1-pentanoico 155 Ácido 3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 161 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-4-metil-pentanoico 162 Ácido (R)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-5-metil-hexanoico 163 Ácido (R)-4-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-6-metil-heptanoico 412 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 413 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IS,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 414 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IR,2S)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 415 Ácido (S)-4-metil-2-{[1-((IS,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-pentanoico 420 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 421 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 422 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 423 Ácido (S)-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2- ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 424 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 425 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 426 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 427 Ácido (S)-3-ciclohexil-2-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 436 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 437 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 438 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 439 Ácido (S)-5-metil-3-{[1-(2-metil-ciclohexil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 440 Ácido (R)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 441 Ácido (S)-2-{ [ 1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,4-dimetil-pentanoico 442 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 443 Ácido 3-ciclopentil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 448 Ácido (S)-3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 449 Ácido (R)-3-cicloheptil-2-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 450 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 451 Ácido 3-cicloheptil-2-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 452 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 453 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 454 Ácido (S)-4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 455 Ácido (R)-4-ciclohexil-3-{[1-(1-etil-propil)-2- tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 456 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 457 Ácido 4-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-butírico 458 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 459 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-hexanoico 460 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 461 Ácido 3-{[1-((IR,2R)-2-metil-ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-heptanoico 462 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 463 Ácido 3-ciclohexil-3-{[1-((IR,2R)-2-metil- ciclohexil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-propiónico 464 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2,5-trimetil-hexanoico 465 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2, 5-trimetil-hexanoico 466 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino} - 2,2-dimetil-hexanoico 467 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-hexanoico 468 Ácido (S)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico 469 Ácido (R)-3-{[1-(1-etil-propil)-2-tiofen-2-ilmetil-lH-benzoimidazol-5-carbonil]-amino}-2,2-dimetil-heptanoico.
  10. 10. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles, para uso como um farmacêutico.
  11. 11. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles, para uso como um farmacêutico. 12. um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles para uso na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, incluindo doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca sistólica, insuficiência cardíaca diastólica, insuficiência cardíaca diabética, insuficiência cardíaca com fração de ejeção conservada, cardiomiopatia, enfarte do miocárdio, disfunção ventricular esquerda, disfunção ventricular esquerda após enfarte do miocárdio, hipertrofia cardíaca, remodelação do miocárdio, remodelação do miocárdio após enfarte ou após cirurgia cardíaca e doenças cardíacas valvulares.
  12. 13. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles para uso na prevenção e tratamento de síndrome metabólica, resistência à insulina, diabetes mellitus, complicações tardias diabéticas, macro- e microvasculopatias diabéticas, nefropatia diabética, retinopatia diabética, neuropatias diabéticas e neuropatia autonômica cardíaca.
  13. 14. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles para uso na prevenção e tratamento de doenças homeostasia de fluidos corporais perturbada por efeitos dependentes e independentes do CNS, insuficiência renal aguda e crónica, hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão portal e hipertensão sistólica.
  14. 15. Um composto da fórmula I como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal fisiologicamente aceitável, ou um solvato fisiologicamente aceitável de qualquer um deles para uso na prevenção e tratamento da permeabilidade vascular aumentada e vasos sanguíneos não funcionais, hipertrofia vascular, remodelação vascular, rigidez vascular, aterosclerose, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), restenose, trombose, distúrbios da permeabilidade vascular, isquemia, reperfusão, isquemia e/ou danos de reperfusão do coração, rim e retina. Lisboa,20 de abril de 2017
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1143120A (ja) * 1997-07-28 1999-02-16 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 容器の後処理装置
MX371017B (es) 2014-02-03 2020-01-13 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de receptor huerfano relacionado-gamma.
EP3134079A4 (en) * 2014-04-23 2017-12-20 X-RX Discovery, Inc. Substituted n-(2-(amino)-2-oxoethyl)benzamide inhibitors of autotaxin and their preparation and use in the treatment of lpa-dependent or lpa-mediated diseases
US10377718B2 (en) * 2014-06-06 2019-08-13 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
WO2016176473A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-03 Sanford-Burnham Medical Researc Institute Apelin receptor agonists and methods of use thereof
PE20180529A1 (es) 2015-05-20 2018-03-19 Amgen Inc Agonistas de triazol del receptor apj
TWI672299B (zh) * 2015-06-03 2019-09-21 美商必治妥美雅史谷比公司 ４－羥基－３－（雜芳基）吡啶－２－酮ａｐｊ促效劑
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
JP6837482B2 (ja) * 2015-10-14 2021-03-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ａｐｊアゴニストとしての２，４−ジヒドロキシ−ニコチンアミド
KR20180086221A (ko) 2015-11-20 2018-07-30 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 Ror-감마의 조절물질
US10626096B2 (en) 2015-11-24 2020-04-21 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Azole derivatives as apelin receptor agonist
EP3383860B1 (en) 2015-12-04 2021-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Apelin receptor agonists and methods of use
RU2766148C1 (ru) 2015-12-09 2022-02-08 Рисерч Трайэнгл Инститьют Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование
MX2018007155A (es) * 2015-12-16 2018-08-15 Squibb Bristol Myers Co Heteroarilhidroxipirimidinonas como agonistas del receptor de apelina (apj).
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
WO2017157332A1 (zh) * 2016-03-18 2017-09-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
RU2764039C2 (ru) 2016-10-12 2022-01-14 Рисерч Трайэнгл Инститьют Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
US11020395B2 (en) 2016-11-16 2021-06-01 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541803B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097944A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
US11046680B1 (en) 2016-11-16 2021-06-29 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
TW201906816A (zh) * 2017-07-06 2019-02-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
EP3664806A4 (en) 2017-08-09 2021-04-07 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute APELIN RECEPTOR AGONISTS AND THEIR METHODS OF USE
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
AU2019211326A1 (en) 2018-01-23 2020-09-10 Nextcure, Inc. B7-H4 antibodies and methods of use thereof
WO2019169193A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
EP3788037A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
EP3806855B1 (en) * 2018-06-15 2023-03-01 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
KR20210125471A (ko) 2018-10-05 2021-10-18 안나푸르나 바이오, 인코포레이티드 Apj 수용체 활성과 관련된 병태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
JP2024509936A (ja) * 2021-03-10 2024-03-05 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
WO2003053938A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Novo Nordisk A/S Benzimidazols and indols as glucagon receptor antagonists/inverse agonisten
SE0301699D0 (sv) 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
EP1903052A3 (en) * 2006-07-28 2008-04-02 Faust Pharmaceuticals SA APJ receptor ligands and uses thereof
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity

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Publication number Publication date
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