MX2013000073A - Acidos hidroxifenilhexinoicos ariloxialquileno - sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamento. - Google Patents

Acidos hidroxifenilhexinoicos ariloxialquileno - sustituidos, procedimiento para su preparacion y su uso como medicamento.

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Stefanie Keil
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Abstract

La invención se refiere a derivados del ácido hidroxifenilhexinoico ariloxialquileno-sustituido, y sus sales fisiológicamente compatibles. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I: (Ver Formula) en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Ru, R12, .R13, R14 y A se definen cada uno como se especifica, y sus sales fisiológicamente compatibles. Los compuestos son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes.

Description

ÁCIDOS HIDROXIFENILHEXINOICOS ARILOXIALQUILENO-SUSTITUIDOS, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTO La invención se refiere a derivados del ácido hidroxifenilhexinoico ariloxialquileno-sustituido, y sus sales fisiológicamente compatibles.
Se han descrito anteriormente compuestos estructuralmente similares en la técnica anterior (véase Eisai, documento WO2002/100812), como el uso de los mismos como agonistas o antagonistas de PPAR.
Fue un objeto de la invención proporcionar compuestos que mostrasen una acción terapéuticamente utilizable. Fue un objeto también encontrar nuevos compuestos adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes. Fue un objeto también encontrar nuevos compuestos que activan al receptor de GPR40 y que son por tanto adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes.
Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I I en la que R1 es alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C^-cicloalquilo (C3-C6) , donde el radical alquilo (C Ce), el radical cicloalquilo (C3-C6) y el radical alquilen (d-C3)-cicloalquilo (C3-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R2, R3 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, CO-alquilo (C C6), alquilo (Ci-C6) o O-alquilo (Ci-C6), donde el radical CO-alquilo (C -C6), el radical alquilo (^-06) y el radical O-alquilo (Ci-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 1 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6), alquilen (d-C^-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3- C6), arilo (C6-Cio), OH, O-alquilo (CrC6), O-alquilen (Ci-C3)-arilo (C6- Cio), O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-OH, alquilen (C C3)-O-alquilo (Ci-C6), alquilen (d- C3)-O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C^-O- cicloalquilo (C3-C6), donde el radical alquilo (Ci-C6), el radical alquilen (Ci-C3)-cicloalqu¡lo (C3-C6), el radical cicloalquilo (C3-C6), el radical O-alquilo (Ci-C6), el radical O-alquilen (CrC^-ariloíCe-Cio), el radical O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo(C3-C6), el radical O-cicloalquilo (C3- C6), el radical alquilen (Ci-C3)-OH, el radical alquilen (CrCaJ-O- alquilo (C Ce), el radical alquilen (CrC3)-O-alquilen (Ci-C3)- cicloalquilo (C3-C6) y el radical alquilen (Ci-C3)-O-cicloalquilo (C3-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13, R14 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, N02) CN, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), alquilen (CrCaJ-cicloalquilo (C3-C6), SO2-CH3, SO2-NH2, S02-NH-alquilo (Ci-C6), S02-N(alquil (C1-C6))2, CONH2, CONH-alquilo (Ci-C6), CON(alquil (C1-C6))2, SF5, arilo (C6- C10), cicloalquilo (C3-C10) o un heterociclo de 4 a 12 miembros, donde el radical 0-alquilo(Ci-C6), el radical alquilo (CrC6), el radical alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo(C3-C6), el radical S02-NH-alquilo (C^Ce), el radical S02-N(alquil (C1-C6))2, el radical CONH-alquilo (C^Ce) y el radical CON(alquil (C C6))2 puede estar cada uno mono- o polisustituido por F y donde el radical arilo (C6-C10), el radical cicloalquilo (C3-C10) y el heterociclo de 4 a 12 miembros puede estar cada uno mono- o trisustituido por F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, N02, CN, OCF3, OCHF2) O-alquilo (C C6), alquilo (C Ce), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquil (CrC6))2) SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH-alquilo (d- C6), SO2-N(alquil (Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo (C Ce), CONH2, CONH-alquilo (CrC6), CON(alquil (CrC6))2 o SF5; A es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C10) o un heterociclo de 4 a 12 miembros; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I en el que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es CH3; R2, R3 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, CO-alquilo (d- Ce), alquilo (d-Ce) o O-alquilo (d-Ce), donde el radical CO-alquilo (d-Ce), el radical alquilo (d-Ce) y el radical O-alquilo (d-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3- C6), arilo (C6-C10), OH, O-alquilo (d-C6), O-alquilen (d-C3)-arilo (C6- C10), O-alquilen (d-C3)-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (d-C^-OH, alquilen (d-C3)-O-alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci- C3)-O-alquilen (C C3)-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-O- cicloalquilo (C3-C6), donde el radical alquilo (Ci-C6), el radical alquilen (C C3)-cicloalquilo (C3-C6), el radical cicloalquilo (C3-C6), el radical O-alquilo (CrC6), el radical O-alquilen (Ci-C3)-arilo(C6-Cio), el radical O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo(C3-C6), el radical O-cicloalquilo (C3- C6), el radical alquilen (Ci-C3)-OH, el radical alquilen (d-C3)-O- alquilo (Ci-C6), el radical alquilen (Ci-C3)-O-alquilen (C1-C3)- cicloalquilo (C3-C6) y el radical alquilen (d-C3)-O-cicloalqu¡lo (C3-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13, R14 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (d-Ce), alquilen (Ci-C3)-cicloalqu¡lo (C3-C6), SO2-CH3, SO2-NH2) SO2-NH-alquilo (C C6), SO2-N(alquil (d-C6))2, CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON(alquil (Ci-C6))2, SF5, arilo (C6- Cio), cicloalquilo (C3-C10) o un heterociclo de 4 a 12 miembros, donde el radical O-alquilo (C1-C6), el radical alquilo (C1-C6), el radical alquilen (CrC3)-c¡cloalquilo (C3-C6), el radical SO2-NH-alquilo (C1- C6), el radical S02-N(alquil (CrC6))2, el radical CONH-alquilo (Ci-C6) y el radical CON(alquil (C -Ce))2 puede estar cada uno mono- o polisustituido por F y donde el radicalarilo (C6-C10), el radical cicloalquilo (C3-C10) y el heterociclo de 4 a 12 miembros puede estar cada uno mono- o trisustituido por F, Cl, Br, I, OH, CF3l CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3> OCHF2, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (CrCe), N(alquil (C1-C6))2l S02-CH3, SO2-NH2, SO2-NH-alquilo (C C6), SO2-N(alquil (C1-C6))2, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2, CONH-alquilo (CrC6), CON(alquil (C C6))2 o SF5; A es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-Ci0) o un heterociclo de 4 a 12 miembros; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I en el que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (CrC6), alquilen (C1- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, OH, O-alquilo (C1- C6), O-alquilen (Ci-C3)-fenilo, O-alquilen (CrC^-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-OH¡ alquilen (Ci-C3)-0-alquilo (C Ce), alquilen (C1-C3)-0-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-O-cicloalquilo (C3-C6); R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (d-C6); R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6); q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (d- C6), alquilo (C Ce), donde el radical O-alquilo (C^Ce) y el radical alquilo (C Ce) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A es fenilo, piridilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I en el que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-Ce); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-Ce), alquilen (Ci- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, OH, O-alquilo (d- Ce), O-alquilen (C C^-fenilo, O-alquilen (C -cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-OH; alquilen (d-C^-O-alquilo (Ci-Ce), alquilen (Ci-C3)-O-alquilen (CrC^-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-O-cicloalquilo (C3-C$); R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (d-Ce); R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6); q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (Ci- C6), alquilo (C-i-Ce), donde el radical O-alquilo (C Ce) y el radical alquilo (C^Ce) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A es fenilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I en el que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (C Ce); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (C Ce), alquilen (Ci- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, OH, O-alquilo (Ci- C6), O-alquilen (Ci-C3)-fenilo, O-alquilen (d-C3)-cicloalqu¡lo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-OH; alquilen (C CsJ-O-alquilo (C C6), alquilen (Ci-C3)-O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-O-cicloalquilo (C3-C6); R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6); R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6); n, p, q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (C1- C6), alquilo (C1-C6), donde el radical O-alquilo (C1-C6) y el radical alquilo (C1-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A és piridilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I en el que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-Ce); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (C-I-CB), alquilen (d- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, OH, O-alquilo (Cr C6), O-alquilen (Ci-C3)-fenilo, O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (CrC3)-OH; alquilen (CrC3)-0-alquilo (Ci-C6), alquilen (CrC3)-O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-0-cicloalquilo (C3-C6); R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6); R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6); n, p, q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (d- C6), alquilo (C Cs), donde el radical O-alquilo (C1-C6) y el radical alquilo (C1-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A es pirazinilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I en el que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (d-C6), alquilen (C1- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, OH, O-alquilo (Ci- C6), O-alquilen (C1-C3)-fenilo, O-alquilen (C1-C3)-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-OH¡ alquilen (Ci-C3)-O-alquilo (CrCe), alquilen (C C3)-O-alquilen (d-CaJ-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-O-cicloalquilo (C3-C6); R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6); R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6); q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (Cr C6), alquilo (Ci-C6), donde el radical O-alquilo (Ci-C6) y el radical alquilo (C1-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A es fenilo, piridilo, pirazinilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I en el que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (C Ce); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, -OH, O-alquilo (Ci-C6), O-alquilen(CrC3)-fenilo, alquilen (d-C3)-OH; alquilen (C C3)-O-alquilo (C Ce), alquilen (Ci-C3)-O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-Ce); R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6); R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (CrC6); q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (d- Ce), alquilo (CrCe), donde el radical O-alquilo (C1-C6) y el radical alquilo (Ci-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I, en el que uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; donde la suma de q y r es 0, y todos los demás grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o en las definiciones de elementos estructurales.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I, en el que uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; donde la suma de q y r es 1 , y todos los demás grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o en las definiciones de elementos estructurales.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I, en el que uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: q, r son cada uno independientemente 0, 1; donde la suma de q y r es 2, y todos los demás grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o en las definiciones de elementos estructurales.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I, en el que uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: A es fenilo o un heterociclo de 5 a 6 miembros; y todos los demás grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o en las definiciones de elementos estructurales.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I, en el que uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: A es fenilo o un heterociclo de 6 miembros; y todos los demás grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o en las definiciones de elementos estructurales.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I, en el que uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: A es fenilo o un heterociclo que contiene nitrógeno de 6 miembros; y todos los demás grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o en las definiciones de elementos estructurales.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I, en el que uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: A es fenilo; y todos los demás grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o en las definiciones de elementos estructurales.
Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I, en el que uno o más radicales son cada uno tal como se define a continuación: A es un heterociclo que contiene nitrógeno de 6 miembros; y todos los demás grupos y números se definen como en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en cualquier modalidad especificada de la invención o en las definiciones de elementos estructurales.
Si los radicales o sustituyentes pueden darse más de una vez en los compuestos de fórmula I, cada uno puede definirse independientemente como se especifica, y pueden ser iguales o diferentes.
Los radicales alquílicos y alquinílicos en los radicales R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R 1 , R12 y R13 pueden ser de cadena lineal o ramificada.
La invención se refiere a compuestos de la fórmula I en forma de sus sales, racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos.
La invención proporciona además mezclas de estereoisómeros de fórmula I y los estereoisómeros puros de fórmula I, y también mezclas de diastereoisómeros de fórmula I y los diastereómeros puros. Las mezclas se separan, por ejemplo, mediante una vía cromatográfica.
La presente invención incluye todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos de la fórmula I.
Debido a su elevada solubilidad en agua, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas, en comparación con los compuestos de partida o de base. Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable.
Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable forman parte del mismo modo al marco de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.
Los compuestos de la invención pueden también existir en diferentes formas polimorfas, por ejemplo, como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención se incluyen dentro del alcance de la invención y son otro aspecto de la invención.
Todas las referencias a el(los) "compuesto(s) de fórmula I" en este documento de aquí en adelante se refieren a el(los) compuesto(s) de fórmula I que se describen anteriormente, y sus sales y solvatos, como se describen en este documento.
Se sobrentiende que un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo, hexilo. Los radicales alquilo pueden estar mono- o poli-sustituidos tal como se describió aquí anteriormente.
Se sobrentiende que radical heterociclo o heterocíclico significa anillos y sistemas de anillo que, aparta del carbono, también contienen heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. Además, esta definición incluye además sistemas de anillo en los que el heterociclo o el radical heterocíclico se condensan en otro sistema de anillo. El heterociclo o el radical heterocíclico puede ser saturado, parcialmente saturado o aromático.
La invención también abarca solvatos, hidratos y aducios de alcohol de los compuestos de la fórmula I.
El compuesto o compuestos de la fórmula I también pueden administrarse en combinación con ingredientes activos adicionales.
La cantidad de un compuesto de la fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria normalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (normalmente entre 3 mg y 50 mg) por día y por kilogramo de masa corporal, por ejemplo 3--10 mg/kg día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar adecuadamente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las disoluciones adecuadas para infusión para estos propósitos, pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 100 mg, típicamente de 1 ng a 100 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Por lo tanto, las ampollas para inyección pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de una sola dosis que se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1.000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para el tratamiento de los estados mencionados anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden usar, por sí mismos, como el compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo compatible. Por supuesto, el vehículo debe ser compatible en el sentido de ser compatible con los otros constituyentes de la composición, y no ser dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis individual, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en peso de ingrediente activo. Del mismo modo, sustancias adicionales farmacéuticamente activas pueden estar presentes, incluyendo compuestos adicionales de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos que consiste esencialmente en mezclar los ingredientes con portadores y/o excipientes farmacológicamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son las que son adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I usado en cada caso. También forman parte del alcance de la invención formulaciones revestidas y formulaciones revestidas de liberación lenta. Se prefieren las formulaciones resistentes a ácidos y jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, pol¡(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración por vía oral pueden presentarse en forma de unidades separadas, por ejemplo cápsulas, obleas, grageas o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; como polvos o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, pueden prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se pongan en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Se puede preparar un comprimido, por ejemplo, por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante, suavizante, diluyente inerte y/o uno (o más) agente(s) tensioactivo(s)/dispersante(s), en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados pueden ser preparados por moldeo del compuesto, que está en forma de polvo y ha sido humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden pastillas para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un saborizante, normalmente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor deseado. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración también puede realizarse por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden preparar preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal están, preferiblemente, en forma de supositorios de una sola dosis. Se pueden producir al mezclar un compuesto de la fórmula I con uno o varios vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y dar la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel están preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverizador, aerosol o aceite. Los vehículos usados pueden ser vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en forma de parches individuales, los cuales son adecuados para un contacto íntimo durante un largo tiempo con la epidermis del paciente. Dichos parches adecuadamente contienen el principio activo en una solución acuosa que está tamponada, si corresponde, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración adecuada del ingrediente activo es de aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Una opción particular es que el principio activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis, como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 3 8 (1.986).
Otros ingredientes activos adecuados para las preparaciones de la combinación son: Todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2010, Capítulo 12; y todos los agentes reductores del peso/supresores del apetito que se mencionan en la Rote Liste 2010, capítulo 1 ; todos los diuréticos mencionados en la Rote Liste 2010, capítulo 36; todos los agentes reductores de lípidos mencionados en la Rote Liste 2010, capítulo 58. Pueden combinarse con el compuesto de fórmula I de la invención, especialmente para una mejora sinérgica de la acción. La combinación del ingrediente activo se puede administrar por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que está presente una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. Cuando los ingredientes activos se administran mediante administración por separado de los ingredientes activos, ésta puede realizarse simultánea o sucesivamente. La mayoría de los ingredientes activos mencionados en lo sucesivo se describen en el USP Dictionary de USAN y International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2006.
Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina, por ejemplo Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964 o Levemir® (insulina detemir), Humalog(R) (Insulin Lispro), insulina degludec, insulina aspart, polietileno glicosidizado (PEGilado) Insulin Lispro como se describe en el documento WO2009152128, Humulin(R), VIAject™, SuliXen(R), VIAject™ o los que se describen en el documento WO2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de acción rápida (véase el documento de EE.UU. N°. 6.221.633), insulinas inhalables, por ejemplo Exúbera®, Nasulin™, o insulinas orales, por ejemplo IN-105 (Nobex) u Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), o insulina Technosphere(R) (MannKind) o insulina oral Cobalamin™ o ORMD-0801 o insulinas o precursores de insulina como se describe en los documentos WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881 , WO2008049711 , WO2008145721 , WO2009034117, WO2009060071, WO2009133099 o insulinas que se pueden administrar transdermalmente; además, también se incluyen los derivados de insulina que se unen a albúmina mediante un enlazador bifuncional, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009121884; derivados de GLP-1 y agonistas de GLP-1 , por ejemplo, exenatida o formulaciones específicas de la misma, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO200806 355, WO2009080024 y WO2009080032, liraglutida, taspoglutida (R-1583), albiglutida, lixisenatida o las que se han descrito en los documentos WO98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810 por Novo Nordisk A/S, en el documento WO 01/04156 por Zealand o en el documento WO 00/34331 por Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), GLP-1 inhalable (MKC-253 de MannKind) AVE-0010, BIM-51077 (R-1583, ITM-077), PC-DAC:exendina-4 (un análogo de exendina-4 que está unido covalentemente a albúmina humana recombinante), exendina biotinilada (documento WO2009107900), una formulación específica de exendina-4 como se describe en el documento US 2009238879, CVX-73, CVX-98 y CVx-96 (análogos de GLP-1 que se unen covalentemente a un anticuerpo monoclonal que tiene sitios de unión específicos para el péptido GLP-1), CNTO-736 (un análogo de GLP-1 que se une a un dominio que incluye la porción Fe de un anticuerpo), PGC-GLP-1 (GLP-1 unido a un nanovehículo), agonistas o moduladores, como se describe, por ejemplo, en D. Chen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943, los que se describen en los documentos WO2006124529, WO2007124461, WO2008062457, WO2008082274, WO2008 01017, WO2008081418, WO2008112939, WO20081 2941 , WO2008113601 , WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238, WO2008148839, US2008299096, WO2008152403, WO2009030738, WO2009030771 , WO2009030774, WO2009035540, WO2009058734, WO200911 700, WO2009125424, WO2009129696, WO2009149148, péptidos, por ejemplo, obinepitida (TM-30338), análogos de GLP-1 oralmente activos (por ejemplo, NN9924 de Novo Nordisk), agonistas del receptor de amilina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007104789, WO2009034119, análogos del GLP-1 humano, como se describe en los documentos WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726, péptidos quiméricos pegilados que contienen GLP-1 y restos de glucagón, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008101017, WO2009155257, WO2009155258, derivados de GLP-1 glicosilados como se describe en los documentos WO2009153960, e ingredientes hipoglucemiantes activos por vía oral.
Los antidiabéticos también incluyen análogos de gastrina, por ejemplo TT-223.
Los antidiabéticos incluyen adicionalmente anticuerpos poli- o monoclonales dirigidos, por ejemplo, contra interleuquina 1 beta (IL-?ß), por ejemplo, XOMA-052.
Los antidiabéticos incluyen adicionalmente péptidos que se unen al receptor de péptidos pro-islotes humanos (HIP), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009049222.
Los antidiabéticos también incluyen agonistas de los receptores de polipéptidos insulinotrópicos dependientes de glucosa (GIP), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2006121860.
Los antidiabéticos también incluyen el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y también compuestos análogos, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008021560, WO2010016935, WO2010016936, WO2010016938, WO2010016940, WO2010016944.
Además, se incluyen análogos y derivados del polipéptido pancreáticos humano, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009007714.
Los antidiabéticos incluyen adicionalmente células porcinas productoras de insulina encapsuladas, por ejemplo, DiabeCell(R).
Los antidiabéticos también incluyen análogos y derivados del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009149171 y WO2010006214.
Los ingredientes hipoglucemiantes oralmente activos incluyen preferiblemente: sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, moduladores de PPAR y RXR, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de la glucocinasa, inhibidores de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1 , agentes de apertura del canal de potasio, por ejemplo, pinacidil, cromakalim, diazóxido, sal colina de diazóxido o los descritos en R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513-2518, en J. B. Hansen et al, Current Medicinal Chemistry 11 , 2004, 1595-1615, en T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-321 1 o en M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001 , 1627-1653, o aquellos que se han descrito en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, del transporte de glucosa y de la reabsorción de glucosa, moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2 (SGLT1 , SGLT2), inhibidores de 1 1-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (? ?ß-HSDI ), inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1 B), agonistas de los receptores de ácido nicotínico, inhibidores de lipasas sensibles a hormonas o endoteliales, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y/o ACC2), o inhibidores de GSK-3 beta.
Están también incluidos compuestos que modifican el metabolismo de lípidos, tales como ingredientes antihiperlipidémicos activos e ingredientes antilipidémicos activos, inhibidores de HMG-CoA reductasa, moduladores del receptor farnesoide X (FXR, por sus siglas en inglés), fibratos, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de CETP, inhibidores de la absorción del ácido bílico, inhibidores de MTP, agonistas de los receptores de estrógenos gamma (agonistas de ERRv), antagonistas de los receptores sigma-1 , antagonistas de los receptores de somatostatina 5 (receptor SST5); compuestos que reducen la ingesta de alimentos y compuestos que incrementan la termogénesis.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con insulina.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un sintetizador de insulina, por ejemplo, PN- 2034 o lSIS-113715.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ingrediente activo que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, por ejemplo, sulfonilureas, por ejemplo, toibutamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida o glimepirida, o las preparaciones que se describen, por ejemplo, en el documento EP2103302.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un comprimido que comprende tanto glimepirida, que se libera rápidamente, como metformina, que se libera durante un periodo mayor (como se describe, por ejemplo, en el documento US 2007264331 , en los documentos WO2008050987 y WO2008062273).
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina o una de sus sales.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una guanidina, por ejemplo, bencilguanidina o una de sus sales, o las guanidinas que se describen en el documento WO2009087395.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida, nateglinida o mitiglinida.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra con una combinación de mitiglinida con una glitazona, por ejemplo, hidrocloruro de pioglitazona.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra con una combinación de mitiglinida con un inhibidor de alfa-glucosidasa.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con compuestos antidiabéticos, como se describe en los documentos WO2007095462, WO2007101060 y WO2007105650.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con compuestos antihipoglucemiantes, como se describe en los documentos WO2007137008 y WO2008020607.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una tiazolidindiona, por ejemplo: troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Fundación para la Investigación del Dr. Reddy, especialmente 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidindiona.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR gamma, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazona), DRL-17564, DRF-2593 (balaglitazona), INT-131 , T-2384, o los que se describen en los documentos WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008110062, WO2008126731 , WO2008126732, WO2008137105, WO2009005672, WO2009038681 , WO2009046606, WO2009080821, WO2009083526, WO2009102226, WO2009128558 y WO2009139340.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Competact™, una combinación sólida de hidrocloruro de pioglitazona con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Tandemact™, una combinación sólida de pioglitazona con glimepirida.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de hidrocloruro de pioglitazona con un agonista de angiotensina II, por ejemplo, TAK-536.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa o un agonista mixto de PPAR alfa/PPAR delta, por ejemplo GW9578, GW-590735, K-111 , LY-674, KRP-101 , DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939, o los que se describen en los documentos WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982, JP2009023975, WO2009033561 , WO2009047240, WO2009072581, WO2009080248, WO2009080242, WO2009149819, WO2009149820, WO2009147121 , WO2009153496, WO2010008299, WO2010014771.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, por ejemplo, naveglitazar, aleglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (sulfato de lobeglitazona), MBX-213, KY-201 , BMS-759509 o como se describe en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041 , WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331 , WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735, WO2009026657, WO2009026658, WO2009149819, WO2009149820 o en J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR delta, por ejemplo GW-501516, o como se describe en los documentos WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281 , WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311 , WO2008084962, US2008176861 , WO2009012650, US2009137671 , WO2009080223, WO20091 9819, WO2009149820, WO2010000353.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un pan-SPPARM (modulador selectivo de PPAR alfa, gamma, delta), por ejemplo, GFT-505, indeglitazar, o los descritos en los documentos WO2008035359 y WO2009072581.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con metaglidasen o con MBX-2044 u otros agonistas/antagonistas parciales de PPAR gamma.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201 , WO2008065796, WO2008082017 y US2009076129.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la glucógeno fosforilasa tal como, por ejemplo, PSN-357 o FR-258900, o los que se describen en los documentos WO 2003084922, WO 2004007455, WO 2005073229-31 , WO 2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760, WO20090161 8, WO2009016119, WO2009030715, WO2009045830, WO2009045831 y WO2009127723.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la interacción de la glucógeno fosforilasa hepática con la proteína PPP1R3 (subunidad GL de proteína fosfatasa 1 asociada a glucógeno (PP1)), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009030715.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas del receptor de glucagón, por ejemplo A-770077 o NNC-25-2504 o como se describe en los documentos WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181 , WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581 , WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244, WO2009057784, WO2009058662, WO2009058734, WO2009110520, WO2009120530, WO2009140342, WO2010019828.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un compuesto antisentido, p.ej. ISIS-325568, que inhibe la producción del receptor de glucagón.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con activadores de glucoquinasa, por ejemplo, LY-2121260 (WO2004063 79), PSN-105, PSN-110, GKA-50, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2004072031 , WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, O2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61 , WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381 , WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701 , WO2008044777, WO2008047821 , US2008096877, WO20080501 17, WO2008050101 , WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754, US2008280875, WO2008136428, WO2008136444, WO2008149382, WO2008154563, WO2008156174, WO2008156757, US2009030046, WO2009018065, WO2009023718, WO2009039944, WO2009042435, WO2009046784, WO2009046802, WO2009047798, WO2009063821 , WO2009081782, WO2009082152, WO2009083553, WO2009091014, US2009181981 , WO2009092432, WO2009099080, WO2009106203, WO2009106209, WO2009109270, WO2009125873, WO2009127544, WO2009127546, WO2009128481 , WO2009133687, WO2009140624, WO2010013161 , WO2010015849, WO2010018800.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de gluconeogénesis, como se describe, por ejemplo, en los documentos FR-225654 y WO200853446.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa (FBPasa), por ejemplo, MB-07729, CS917 (MB-06322) o MB-07803, o los que se describen en los documentos WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628, WO2009012039, EP2058308, WO2009068467 y WO2009068468.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con moduladores de transportador de glucosa 4 (GLUT4), por ejemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54 (12), 835 (2004)).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2004101528.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), por ejemplo vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), fosfato de sitagliptina, saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200 (melogliptina), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341 , ABT-279 u otra de sus sales, S-40010, S-40755, PF-00734200, Bl-1356, PHX-1149, DSP-7238, benzoato de alogliptina, linagliptina, melogliptina, carmegliptina, o los compuestos que se describen en los documentos WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691 , WO2006015701 , WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941 , JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261 , US2006890898, US2006803357, US2006303661 , WO2007015767 (LY- 2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231, WO2007097931 , WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821 , WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851, WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064 07, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841 , WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506, WO2008130151 , WO2008131149, WO2009003681, WO2009014676, WO2009025784, WO2009027276, WO2009037719, WO2009068531, WO2009070314, WO2009065298, WO2009082134, WO2009082881, WO2009084497, WO2009093269, WO2009099171, WO2009099172, WO2009111239, WO2009113423, WO2009116067, US2009247532, WO2010000469, WO2010015664.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Janumet™, una combinación sólida de fosfato de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Eucreas(R), una combinación sólida de vildagliptina con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de benzoato de alogliptina con pioglitazona.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de una sal de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con ácidos grasos omega-3 o ésteres de ácidos grasos omega-3, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007128801.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con hidrocloruro de metformina, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009121945.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con un agonista de GPR-119, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009123992.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con miglitol, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009139362.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de una sal de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de benzoato de alopliptina con hidrocloruro de pioglitazona.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con una sustancia que potencia la secreción de insulina, por ejemplo, KCP-265 (documento WO2003097064), o las que se describen en los documentos WO2007026761 , WO2008045484, US2008194617, WO2009109259 y WO2009109341.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de los receptores insulinotrópicos dependientes de glucosa (GDIR, por sus siglas en inglés), por ejemplo, APD-668.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ATP-citrato liasa, por ejemplo, SB-204990.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 y/o 2 (SGLT1 , SGLT2), por ejemplo KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozina, dapagliflozina o etabonato de remogliflozina, canagliflozina, o como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161 , WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321, WO2008013322, WO2008016 32, WO2008020011, JP2008031161, WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596, US2008287529, WO2009026537, WO2009049731 , WO2009076550, WO2009084531 , WO2009096503, WO2009100936, WO2009121939, WO2009124638, WO2009128421 , WO2009135673, WO2010009197, WO2010018435, WO2010018438 o por A. L. Handion en Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de un inhibidor de SGLT con un inhibidor de DPP-IV, como se describe en el documento WO2009091082.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un estimulador del transporte de glucosa, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008136392 y WO2008136393.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (11P-HSD1), por ejemplo BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92 ((-)-cetoconazol) o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO200604833 , WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481 , WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521 , WO2007007688, US2007066584, WO2007029021 , WO2007047625, WO2007051811 , WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661 , WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007 11921 , US2007207985, US2007208001, WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411 , WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901 , US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834, WO2007145835, WO2007146761 , WO2008000950, WO2008000951 , WO2008003611 , WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907, WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008127924, WO2008130951 , WO2008134221 , WO2008142859, WO2008142986, WO2008157752, WO2009001817, WO2009010416, WO2009017664, WO2009020140, WO2009023180, WO2009023181, WO2009023664, WO2009026422, WO2009038064, WO2009045753, WO2009056881 , WO2009059666, WO2009061498, WO2009063061, WO2009070497, WO2009074789, WO2009075835, WO2009088997, WO2009090239, WO2009094169, WO2009098501 , WO2009100872, WO2009102428, WO2009102460, WO2009102761 , WO20091068 7, WO2009108332, WO2009112691 , WO2009112845, WO2009 14173, WO2009117109, US2009264401 , WO20091 8473, WO2009131669, WO2009132986, WO2009134384, WO2009134387, WO2009134392, WO2009134400, WO2009135581 , WO2009138386, WO2010006940, WO2010010157, WO2010010174, WO20100 1917.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO200119830-31 , WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911 , WO2007028145, WO2007067612-615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931 , WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 , WO2008148744, WO2009032321 , WO2009109999 y WO2009109998.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con estimuladores de tirosina quinasa B (Trk-B), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2010014613.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de GPR109A (agonistas de los receptores HM74A; agonistas de NAR (agonistas del receptor de ácido nicotínico)), por ejemplo, ácido nicotínico o niacina de liberación prolongada junto con MK-0524A (laropiprant) o MK-0524, o los compuestos que se describen en los documentos WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007002557, WO2007017261 , WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de niacina con simvastatina.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico o niacina de liberación prolongada junto con MK-0524A (laropiprant).
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico o "niacina de liberación prolongada" junto con MK-0524A (laropiprant) y con simvastatina.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP de prostaglandina, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008039882.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de niacina con meloxicam, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009149056.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de GPR1 16, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006067531 y WO2006067532.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR40, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007 23225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621 , US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931 , WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912, WO2008130514, WO2009038204, WO2009039942, WO2009039943, WO2009048527, WO2009054479, WO2009058237, WO2009111056, WO2010012650.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR119 (receptor insulinotrópico dependiente de glucosa acoplado a la proteína G), por ejemplo PSN-119-1 , PSN-821 , PSN-119-2, MBX-2982 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491 , WO2007003960-62 y WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO200808 208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702, WO2008130581 , WO2008130584, WO2008130615, WO2008137435, WO2008137436, WO2009012275, WO2009012277, WO2009014910, WO2009034388, WO2009038974, WO2009050522, WO2009050523, WO2009055331 , WO2009105715, WO2009105717, WO2009105722, WO2009106561 , WO2009106565, WO2009117421 , WO2009125434, WO2009126535, WO2009129036, US2009286812, WO2009143049, WO2009150144, WO2010001166, WO2010004343, WO2010004344, WO2010004345, WO2010004346, WO2010004347, WO2010004348, WO2010008739, WO2010006191 , WO2010009183, WO20 0009195, WO2010009207, WO2010009208, WO2010014593.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR120, como se describe, por ejemplo, en los documentos EP1688138, WO2008066 31 , WO2008066131 , WO2008103500, WO2008103501, WO2008139879, WO2009038204, WO2009147990, WO2010008831.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas de GPR105, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009000087 y WO2009070873.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de GPR43, por ejemplo, ESN-282.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (HSL) y/o fosfolipasas, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321, WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357 y WO2009009287.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con inhibidores de la lipasa endotelial, como se describe, por ejemplo, en el documento WO 2007110216.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de fosfolipasa A2, por ejemplo, darapladib o A- 002, o los que se describen en los documentos WO2008048866, WO20080488867 y US2009062369.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con miricitrina, un inhibidor de lipasa (documento WO2007119827).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de glucógeno sintasa quinasa-3 beta (GSK-3 beta), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191 , EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO2008112651 , WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064, EP-1992620, EP- 1992621 , EP1992624, EP-1992625, WO2008130312 , WO2009007029, EP2020232, WO2009017452, WO2009035634, WO2009035684, WO2009038385, WO2009095787, WO2009095788, WO2009095789, WO2009095792, WO2009145814, US2009291982, WO2009154697, WO2009156857, WO2009156859, WO2009156860, WO2009156861 , WO2009156863, WO2009156864, WO2009156865, WO2010013168, WO2010014794.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2004074288.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoinosítido quinasa-3 (PI3K), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839, WO2009010530, WO2009026345, WO2009071888, WO2009071890 y WO2009071895.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la quinasa regulada por glucocorticoides/suero (SGK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854 y WO2008138448.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor de glucocorticoides, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745, WO2008146871 , WO2009015067, WO2009040288, WO2009069736 y WO2009149139.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor de mineralocorticoides (MR), por ejemplo, drospirenona, o los que se describen en los documentos WO2008104306 y WO2008119918.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína quinasa C beta (PKC beta), por ejemplo, ruboxistaurina, o los que se describen en los documentos WO2008096260 y WO2008125945.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de proteína quinasa D, por ejemplo, doxazosina (documento WO2008088006).
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un activador/modulador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008020607, WO2008083124, WO2008136642, WO2009019445, WO2009019446, WO2009019600, WO2009028891 , WO2009065131 , WO2009076631 , WO2009079921, WO2009100130, WO2009124636, WO2009135580, WO2009152909.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ceramida quinasa, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007112914 y WO2007149865.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la quinasa 1 ó 2 que interactúa con MAPK (MNK1 ó 2), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de "quinasa 1-kappaB" (inhibidores de IKK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2001000610, WO 2001030774, WO 2004022057, WO 2004022553, WO 2005097129, WO 2005113544, US2007244140, WO 2008099072, WO 2008099073, WO 2008099073, WO 2008099074, WO 2008099075, WO2009056693, WO2009075277, WO2009089042 y WO2009120801.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), por ejemplo, salsalato.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de ASK-1 (quinasa reguladora de la señal de la muerte celular programada 1), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2008016131 y WO2009123986.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA tal como: simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, L-659699, BMS-644950 NCX-6560 o los descritos en los documentos US2007249583, WO 2008083551 y WO2009054682.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor farnesoide X (FXR), por ejemplo, WAY-362450 o los que se describen en los documentos WO2003099821 , WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751 , JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222, JP2008273847, WO2008157270, US2008299118, US2008300235, WO2009005998, WO2009012125, WO2009027264, WO2009062874, US2009131409, US2009137554, US2009163552, WO2009127321 y EP2128158.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ligando del receptor hepático X (LXR), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677, WO2009020683, US2009030082, WO2009021868, US2009069373, WO2009024550, WO2009040289, WO2009086123, WO2009086129, WO2009086130, WO2009086138, WO2009107387, US2009247587, WO2009133692, WO2008138438, WO2009144961 , WO2009150109.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un fibrato, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato o los descritos en el documento WO2008093655.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con fibratos, por ejemplo, la sal colina de fenofibrato (SLV-348; Trilipix™).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con fibratos, por ejemplo, la sal colina de fenofibrato (Trilipix™) y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo, rosuvastatina.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con bezafibrato y diflunisal.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de fenofibrato o una sal del mismo con simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, cerivastatina, pravastatina, pitavastatina o atorvastatina.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Synordia (R), una combinación sólida de fenofibrato con metformina.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de metformina con un inhibidor de MTP, como se describe en el documento WO2009090210.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, por ejemplo ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbil fosfato; Forbes Medi-Tech, documentos WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., documentos WO2005021497, WO2005021495) o con compuestos qe se describen en los documentos WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) o WO2005044256 o WO2005062824 (Merck & Co.) o WO2005061451 y WO2005061452 (AstraZeneca AB) y WO2006017257 (Phenomix) o WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG), o como se describe en los documentos WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861 , WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006 37796, WO2006137782, WO2006 37793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431 , WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300, WO2008104875, US2008280836 y WO2008108486.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de NPC1 L1, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008033464 y WO2008033465.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Vytorin™, una combinación sólida de ezetimiba con simvastatina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de ezetimiba con atorvastatina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de ezetimiba con fenofibrato.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un derivado de difenilazetidinona, como se describe, por ejemplo, en los documentos US 6.992.067 o US 7.205.290.
En una modalidad más de la invención, el ingrediente activo adicional es un derivado de difenilazetidinona, como se describe, por ejemplo, en el documento US 6.992.067 o US 7.205.290, combinados con una estatina, por ejemplo, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina, atorvastatina, pitavastatina o rosuvastatina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de lapaquistat, un inhibidor de la escualeno sintasa, con atorvastatina.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un conjugado que consiste en el inhibidor de HMGCoA reductasa atorvastatina con el inhibidor de renina aliskireno (documento WO2009090158).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, torcetrapib, anacetrapib o JTT-705 (dalcetrapib), o los que se describen en los documentos WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621 , US2007265252, US2007265304, WO2007 28568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961 , WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604, WO2008129951, WO2008141077, US2009118287, WO2009062371 y WO2009071509.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares (inhibidores del transportador intestinal de ácidos biliares (IBAT)) (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897 o WOOO/61568), por ejemplo HMR 1741 , o los descritos en los documentos DE 10 2005 033099.1 y DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de GPBAR1 (receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G; TGR5), por ejemplo INT-777 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976, US2009054304, WO2009026241 , WO2009146772, WO2010014739, WO2010014836.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de histona de acetilasa, por ejemplo, ácido ursodeoxicólico, como se describe en el documento WO200901 1420.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPM5 (canal catiónico de TRP M5), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2008097504 y WO2009038722.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPA1 (canal catiónico de TRP A1), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009176883, WO2009089083 y WO2009144548.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPV3 (canal catiónico de TRP V3), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009084034 y WO2009130560.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, por ejemplo, colestiramina, hidrocloruro de colesevelam.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con hidrocloruro de colesevelam y metformina o una sulfonilurea o insulina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con tocotrienol e insulina o un derivado de insulina.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una goma de mascar que comprende fitosteroles (Reductol™).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomal (inhibidor de MTP - siglas en inglés), por ejemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733, JTT-130, o los descritos en los documentos WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423 y WO2009014674.
En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de la absorción de colesterol, por ejemplo, ezetimiba, y un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos (inhibidor de MTP), por ejemplo, implitapida, como se describe en el documento WO2008030382 o en el documento WO2008079398.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ingrediente antihipertrigliceridémico activo, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008032980.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de somastatina 5 (receptor SST5), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2006094682.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ACAT, por ejemplo, avasimibe, SMP-797 o KY-382, o los que se describen en los documentos WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189, WO2009030746, WO2009030747, WO2009030750, WO2009030752, WO2009070130, WO2009081957 y WO2009081957.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de carnitina palmitoiltransferasa-1 hepática (L-CPT1), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081 , US2008103182, WO2008074692, WO2008145596, WO2009019199, WO2009156479, WO2010008473.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de carnitina O-palmitoiltransferasa II (CPT2), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009270500, US2009270505, WO2009132978 y WO2009132979.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de la serina palmitoiltransferasa (SPT - siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280 y WO2008084300.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa, por ejemplo, BMS-188494, TAK-475 (acetato de lapaquistat), o como se describe en los documentos WO 2005077907, JP 2007022943, WO2008003424, WO2008132846, WO2008133288 y WO2009136396.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ISIS-301012 (mipomersen), un oligonucleótido antisentido que es capaz de regular el gen de la apolipoproteína B.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con apolipoproteína (ApoB) SNALP, un producto terapéutico que comprende un ARNsi (dirigido contra el gen ApoB).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un estimulador del gen ApoA-1, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008092231.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de la síntesis de apolipoproteína C-lll, por ejemplo ISIS-APOCIIIRx.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), por ejemplo, HMR1171, HMR1586 o los que se describen en los documentos WO2005097738 y WO2008020607.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un agente elevador del colesterol HDL, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008040651 , WO2008099278, WO200907 099, WO2009086096 y US2009247550.
En una modalidad de la invención, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un potenciador de la expresión de ABCA1 , como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006072393, WO2008062830 y WO2009100326.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de la lipoproteína lipasa, por ejemplo, ibrolipim (NO-1886).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de la lipoproteína (a), por ejemplo, gemcabeno (CI-1027).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo, orlistat o cetilistat (ATL-962).
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de adenosina A1 (adenosina A1 R), por ejemplo, CVT-3619 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050, WO2009050199, WO2009080197, WO2009100827 y WO2009112155.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de adenosina A2B (adenosina A2B R), por ejemplo, ATL-801.
En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de los receptores de adenosina A2A y/o adenosina A3, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921 , WO2007121923, WO2008070661 y WO2009010871.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ligando de los receptores de adenosina A1/A2B, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008064788, WO2008064789, WO2009080198, WO2009100827 y WO2009143992.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de los receptores de adenosina A2B (adenosina A2B R), como se describe en los documentos US2007270433, WO 2008027585, WO 2008080461 , WO2009037463, WO2009037467, WO2009037468 y WO2009118759.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y/o ACC2), por ejemplo los que se describen en los documentos W0199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811 , WO2007013691 , WO2007095601-603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761 , WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461 , WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592, WO2009082346, US2009253725, JP2009196966, WO2009144554, WO2009144555, WO2010003624, WO2010002010.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores microsómicos de acil-CoA:glicerol-3-fosfato aciltransferasa 3 (GPAT3, descritos en el documento WO2007100789) o con moduladores microsómicos de acil-CoA:glicerol-3-fosfato aciltransferasa 4 (GPAT4, descritos en el documento WO2007100833) o con moduladores mitocondriales de glicerol-3-fosfato O-aciltransferasa, descritos en el documento WO2010005922.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de xantina oxidorreductasa (XOR).
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de epóxido hidroxilasa soluble (sEH), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008051873, WO200805 875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008 12022, WO2009011872, WO2009049154, WO2009049157, WO2009049165, WO2009073772, WO2009097476, WO20091 1 1207, WO2009129508, WO2009151800.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamin-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety y gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone y Metabolic Research (2001 ), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY, por ejemplo hidrocloruro de 4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetilnaftaleno-1-sulfonamida (CGP 71683A) o velneperit o los que se describen en los documentos WO20091 10510; antagonistas del receptor/moduladores del receptor NPY-5, tales como L-152804 o el compuesto "NPY-5-BY" de Banyu, o como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891 , WO2008129007, WO2008134228, WO2009054434, WO2009095377 y WO2009131096; antagonistas de los receptores NPY-4, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007038942; antagonistas/moduladores del receptor NPY-2, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007038943, WO2009006185, US2009099199, US2009099243, US2009099244, WO2009079593 y WO2009079597; péptido YY 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos, por ejemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado con albúmina de suero humana a través de Cys34) o CJC-1643 (derivado de PYY3-36, que se conjuga in vivo con albúmina de suero) o los que se describen en los documentos WO 2005080424, WO 2006095166, WO 2008003947 y WO2009080608; agonistas del receptor NPY-2, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009080608; derivados del péptido obestatina, como se describe en el documento WO2006096847; antagonistas/agonistas inversos de CB1R (receptor de cannabinoides 1), por ejemplo, rimonabant, surinabant (SR147778), SLV-319 (ibipinabant), AVE- 1625, taranabant (MK-0364) o sus sales, otenabant (CP-945,598), rosonabant, V-24343 o los compuestos que se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461 , WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO20061 849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721 , WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681, WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001, WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571 , WO2007 36607, WO2007136571 , US7297710, WO2007 38050, WO2007 39464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061, WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381, US2008021031 , WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021, WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111 , WO2008048648, ??1921072-?1, WO2008053341, WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754, WO2008081009, WO2008084057, ??1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585, WO2008129157, WO2008130616, WO2008134300, US2008262066, US2008287505, WO2009005645, WO2009005646, WO2009005671 , WO2009023292, WO2009023653, WO2009024819, WO2009033125, EP2042175, WO2009053548-WO2009053553, WO2009054923, WO2009054929, WO2009059264, WO2009073 38, WO2009074782, WO2009075691 , WO2009078498, WO2009087285, WO2009074782, WO2009097590, WO2009097995, WO2009097996, WO2009097998, WO2009097999, WO2009098000, WO2009106708, US2009239909, WO2009118473, US2009264436, US2009264476, WO2009130234, WO2009131814, WO2009131815, US2009286758, WO2009141532, WO2009141533, WO2009153569, WO2010003760, WO2010012437, WO2010019762; compuestos moduladores del receptor de cannabinoides 1 /receptor de cannabinoides 2 (CB1./CB2), por ejemplo, delta-9-tetrahidrocannabivarina, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618, WO2009007697, WO2009012227, WO2009087564, WO2009093018, WO2009095752, WO2009120660, WO2010012964; compuestos moduladores del receptor de cannabinoides 2 (CB2), por ejemplo, los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008063625, WO2008157500, WO2009004171, WO2009032754, WO2009055357, WO2009061652, WO2009063495, WO2009067613 y WO2009114566; moduladores de FAAH (amida de ácido graso hidrolasa), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007140005, WO20080 9357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532, WO2008129129, WO2008145839, WO2008145843, WO2008147553, WO2008153752, WO2009011904, WO2009048101 , WO2009084970, WO2009105220, WO2009109504, WO2009109743, WO2009117444, WO2009127944, WO2009138416, WO2009151991, WO2009152025, WO2009154785, WO2010005572, WO2010017079; inhibidores de sintasa de ácidos grasos (FAS, por sus siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en las patentes internacionales WO 2008057585, WO 2008059214, WO 2008075064, WO 2008075070, WO 2008075077 y WO2009079860; inhibidores de LCE (elongasa de ácidos grasos de cadena larga)/CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008120653, WO2009038021, WO2009044788, WO200908 789 y WO2009099086; moduladores del receptor vaniloide-1 (moduladores de TRPV1), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO20080072 1 , WO2008010061 , WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863, WO2008125295, WO2008125296, WO2008125337, WO2008 25342, WO2008 32600, WO2008 33973, WO2009010529, WO2009010824, WO2009016241, WO2009023539, WO2009038812, WO2009050348, WO2009055629, WO2009055749, WO2009064449, WO2009081222, WO2009089057, WO2009109710WO2009112677, WO2009112678, WO2009112679, WO2009121036, WO2009124551 , WO2009 36625, WO2010002209; moduladores, ligandos, antagonistas o agonistas inversos de los receptores de opioides, por ejemplo, GSK-982 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335, WO2008125348, WO2008125349, WO2008142454, WO2009030962, WO2009103552 y WO2009115257; moduladores del "receptor de opioides orfan (ORL- )", como se describe, por ejemplo, en los documentos US 2008249122 y WO2008089201 ; agonistas de los receptores de prostaglandina, por ejemplo, bimatoprost o los compuestos que se describen en el documento WO2007111806; agonistas del receptor de MC4 (agonistas del receptor de melanocortin-4, agonistas de MC4R, por ejemplo, N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazolo[4,3-c]-piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1, 2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida; (documento WO 01/91752)) o LB53280, LB53279, LB53278 o THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 , MK-0493, o los que se describen en los documentos WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797, WO2004089307, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061 , WO2007041052, JP2007 31570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, W02007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186-WO2008087190, WO2008090357, WO2008142319, WO2009015867, WO20090614 1 , US2009076029, US2009131465, WO2009071101 , US2009305960, WO2009144432, WO2009151383, WO20100 5972; moduladores del receptor de MC4 (moduladores del receptor de melanocortin-4), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009010299 y WO2009074157; antagonistas del receptor de orexina 1 (antagonistas de OX1 R), antagonistas del receptor de orexina 2 (antagonistas de OX2R) o antagonistas mixtos de OX1R/OX2R (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A), o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591 , WO2007126934, WO2007 26935, WO2008008517, WO20080085 8, WO2008008551 , WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251 , US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO200808761 , WO2008081399, WO2008108991 , WO2008107335, US2008249125, WO2008147518, WO2008150364, WO2009003993, WO2009003997, WO2009011775, WO2009016087, WO2009020642, WO2009058238, US2009186920, US2009203736, WO2009092642, WO2009100994, WO2009104155, WO2009124956, WO2009133522, WO2009156951, WO2010017260); antagonistas/agonistas inversos del receptor de histamina H3 (por ejemplo, sal del ácido oxálico de 3-ciclohexil-1-(4,4-dimet¡l-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208), o los que se describen en los documentos WO200064884, WO2005082893, WO2005123716, US2005171181 (por ejemplo PF-00389027), WO2006107661 , WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007062999, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641 , WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561 , US2007270440, WO2007135111 , WO2007 37955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431 , WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371, EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008109333, WO2008109336, WO2008126886, WO2008154126, WO2008 51957, US2008318952, WO2009003003, WO2009013195, WO2009036132, WO2009039431, WO2009045313, WO2009058300, WO2009063953, WO2009067401 , WO2009067405, WO2009067406, US2009163464, WO2009100120, WO2009105206, WO2009121812, WO2009126782, WO2010011653, WO2010011657); moduladores de histamina H1 /histamina H3, por ejemplo, betahistina o su dihidrocloruro; moduladores del transportador de histamina H3 o del transportador de histamina H3/serotonina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818 y WO2008002820; moduladores del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009126305; moduladores de histamina H4, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007117399 y US2009156613; antagonistas de CRF (p.ej. [2-metil-9-(2,4I6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585) o antagonistas de CRF1 como se describen en los documentos WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541 , WO2008036579, WO2008083070, WO2010015628, WO2010015655); antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina); agonistas de urocortina; moduladores del adrenorreceptor beta-3, por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4- cloro-3-metanosulfon¡lmet¡lfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6- ilox¡)et¡lamino]etanol (documento WO 01/83451 ) o solabegron (GW-427353) o N-5984 (KRP-204), o los descritos en los documentos JP20061 1 1553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO20080 5558, EP1947103 y WO2008132162; agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos); antagonistas de los receptores de MCH (hormona concentradora de melanina, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, NBI-845, A-76 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071 , AMG-076), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 o los compuestos descritos en los documentos WO2005085200, WO2005019240, WO200401 1438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181 , WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR 2.868.780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO20061 18320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661 , WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO20071 4902, WO20071 14916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001 160, WO200801681 1 , WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021 , WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409, US2008269110, WO2008140239, WO2009021740, US2009011994, US2009082359, WO2009041567, WO2009076387, WO2009089482, WO2009103478, WO2009119726, WO2009120655, WO2009123194, WO2009137270, WO2009146365, WO2009154132); agonistas/moduladores de CCK-A (CCK-1) (por ejemplo sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1 -il}acético (documento WO 99/15525) o SR-146131 (documento WO 0244150) o SSR-125180), o los que se describen en los documentos WO2005 6034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 ; inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), o los que se describen en los documentos WO2007148341, WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761, WO2008141081 , WO2008141082, WO2008145135, WO2008150848, WO2009043834 y WO2009077858; inhibidores mixtos de la reabsorción de serotonina/dopamina (p.ej. bupropión) o los descritos en el documento WO2008063673 o combinaciones sólidas de bupropión con naltrexona o bupropión con zonisamida; inhibidores mixtos de la recaptación, por ejemplo, DOV-21947 o los que se describen en los documentos WO2009016214, WO2009016215, WO2009077584, WO2009098208, WO2009098209, WO2009106769, WO2009109517, WO2009109518, WO2009109519, WO2009109608, WO2009145357 y WO2009149258; compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (véase, por ejemplo, el documento WO 00/71549); agonistas del receptor de 5-HT, por ejemplo, sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran- 7-il)piperazina oxálico (documento WO 01/09111); inhibidores mixtos de la reabsorción de dopamina/norepinefrina/acetilcolina (por ejemplo, tesofensina), o los descritos, por ejemplo, en el documento WO2006085118 y WO2008150480; antagonistas de dopamina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847 y WO2008079848; inhibidores mixtos de la reabsorción de norepinefrina, como se describe, por ejemplo, en el documento US 2008076724 y WO2009062318; moduladores del receptor 5-HT1A, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009006227, WO2009137679 y WO2009137732; antagonistas de los receptores 5-HT2A, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007 38343; agonistas de los receptores 5-HT2C (por ejemplo, hidrocloruro de lorcaserina (APD-356) o BVT-933 o los que se describen en los documentos WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601 , WO2006028961 , WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841 , WO2007 402 3, WO2008007661 , WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445, WO2009063991, WO2009063992, WO2009063993 y WO2009079765); moduladores del receptor 5-HT6, por ejemplo E-6837, BVT-74316, PF-3246799 o PRX-07034, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491, WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831 , WO2008116833, WO2008117169, WO2008136017, WO2008147812, EP2036888, WO2009013010, WO2009034581, WO2009053997, WO2009056632, WO20090731 8, WO20091155 5, WO2009135925, WO2009135927, WO2010000456, WO2010012806, EP2145887; agonistas del receptor de estrógenos gamma (agonistas de ERRy), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007131005 y WO2008052709; agonistas de receptor de estrógenos alfa (agonistas de ERRa/ERR1), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008109727; agonistas del receptor de estrógenos beta (agonistas de ERRp), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009055734, WO2009100335 y WO2009127686; antagonistas del receptor sigma-1, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007098953, WO2007098961 , WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933 y WO2009071657; antagonistas del receptor de muscarina 3 (M3R), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007110782 y WO2008041184; agonistas de los receptores de bombesina (agonistas de BRS-3), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406 y WO2008073311 ; antagonistas del receptor de galanina; hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana o AOD-9604); compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de tere-butilo (documento WO 01/85695)); antagonistas del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (antagonistas de grelina), por ejemplo A-778193 o los que se describen en los documentos WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286 y WO2009056707; moduladores del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (moduladores de grelina), por ejemplo, JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 , o los que se describen en los documentos WO2006012577 (por ejemplo, YIL-781 o YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 , WO2008145749, WO2008148853, WO2008148854, WO2008148856, WO2009047558, WO2009071283 y WO20091 5503; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884); moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 ó 3 (como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009128583); desacopladores químicos (por ej., documentos WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025 y WO2008059026); agonistas del receptor de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonistas as a potential approach to the treatment de obesity. Drugs de the Future (2001), 26(9), 873-881); moduladores del receptor de leptina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009019427, WO2009071658, WO2009071668, WO2009071677, WO2009071678, WO2009147211 , WO2009147216, WO2009147219 y WO2009147221; agonistas de DA (bromocriptina, mesilato e bromocriptina, doprexina) o los que se describen en el documento US2009143390; inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documentos WO 00/40569, WO2008107184, WO2009049428, WO2009125819); inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasas (DGAT), por ejemplo BAY-74-4113, o como se describe, por ejemplo, en los documentos US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO2006113919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311 , WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571, WO2008011130, WO2008011131 , WO2008039007, WO2008048991, WO2008067257, WO2008099221 , WO2008129319, WO2008141976, WO2008148840, WO2008148849, WO2008148851 , WO2008148868, WO2009011285, WO2009016462, WO2009024821 , US2009076275, WO2009040410, WO2009071483, WO2009081195, WO2009119534, WO2009126624, WO2009126861, WO2010007046, WO20100 7040; inhibidores de la monoacilglicerol aciltransferasa (2-acilglicerol O-aciltransferasa, MGAT), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008038768; inhibidores de sintasa de ácido graso (FAS), por ejemplo, C75 o los que se describen en los documentos WO2004005277 y WO2008006113; inhibidores de estearoil-CoA delta9 desaturasa (SCD1), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008 16898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349, WO2008128335, WO2008135141 , WO2008139845, WO2008141455, US20080255130, US2008255161 , WO2008141455, WO2009010560, WO2009016216, WO2009012573, WO2009024287, JP2009019013, WO2009037542, WO2009056556, WO2009060053, WO2009060054, WO2009070533, WO2009073973, WO2009103739, WO2009117659, WO2009117676, US2009253693, US2009253738, WO2009124259, WO2009126123, WO2009126527, WO2009129625, WO2009137201 , WO2009150196, WO2009156484, WO2010006962, WO2010007482; inhibidores de desaturasa 1 de ácidos grasos (delta5 desaturasa), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008089310; inhibidores de monoglicerido lipasa (MGL), como se describe en el documento WO2008145842; compuestos de indolina hipoglucemiantes/hipertrigliceridémicos, como se describe en los documentos WO 2008039087 y WO2009051119; inhibidores de la "proteína de unión a ácidos grasos de adipocitos aP2", por ejemplo, BMS-309403 o los que se describen en el documento WO2009028248; activadores de la secreción de adiponectina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006082978, WO2008105533 y WO2008136173; promotores de la producción de adiponectina como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007125946, WO2008038712; adiponectinas modificadas, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008121009; oxintomodulina o análogos de la misma (por ejemplo, TKS-1225); oleoil-estrona o agonistas o agonistas parciales del receptor de la hormona tiroidea (agonistas de los receptores de la hormona tiroidea), por ejemplo: KB-2115 (eprotirome), QRX-431 (sobetirome) o DITPA o los descritos en los documentos WO 20058279, WO 200172692, WO 200194293, WO 2003084915, WO 2004018421 , WO 2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO 2008001959, WO 2008106213 y JP2009155261 ; o agonistas del receptor beta de la hormona tiroidea (TR-beta), por ejemplo, MB-07811 o MB-07344 o los descritos en el documento WO2008062469, En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de eprotirome con ezetimiba.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de proteasa sitio-1 (S1P - siglas en inglés), por ejemplo, PF-429242.
En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del "receptor asociado cantidades muy pequeñas de amina 1" (TAAR1), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2008146523 y WO2008092785.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína 2 de unión al receptor de factor de crecimiento (GRB2, por sus siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008067270, En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agente terapéutico ARNi (ARNsi) dirigido contra PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Omacor® o Lovaza™ (éster del ácido graso omega-3; éster etílico altamente concentrado de ácido eicosapentaenoico y de ácido docosahexaenoico).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con licopeno.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antioxidante, por ejemplo OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno o selenio, o los que se describen en el documento WO2009135918.
En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una vitamina, por ejemplo, vitamina B6 o vitamina B12, En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina (PrandiMet (TM)), insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un activador de guanilato ciclasa soluble (sGC), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009032249.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de carboanhidrasa tipo 2 (anhidrasa carbónica tipo 2), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2007065948 y WO2009050252.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con topiramat o un derivado del mismo, como se describe en los documentos WO2008027557, US2009304789.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de topiramat con fentermina (Qnexa™).
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un compuesto antisentido, p.ej. ISIS-377131 , que inhibe la producción del receptor de glucocorticoides.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la aldosterona sintasa y un antagonista del receptor de glucocorticoides, un inhibidor de la síntesis de cortisol y/o un antagonista del factor liberador de corticotropina, como se describe, por ejemplo, en los documentos EP 1.886.695 y WO2008119744.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor RUP3, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007035355 y WO2008005576.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un activador del gen que codifica la proteína quinasa mutada en la ataxia telangiectasia (ATM, por sus siglas en inglés), por ejemplo, cloroquina.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de tau proteína quinasa 1 (inhibidor TPK1), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007119463, WO2009035159 y WO2009035162.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de "quinasa N-terminal c-Jun" (inhibidor JNK), por ejemplo, B1-78-D3 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007125405, WO2008028860 y WO2008118626.
En una modalidad, el compuesto de fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de endotelina A, por ejemplo, avosentano (SPP-301).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de endopeptidasa neutra (inhibidores de NEP), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009138122 y WO2009135526.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides (GR), por ejemplo KB-3305, o los compuestos que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005090336, WO2006071609, WO2006 35826, WO2007105766 y WO2008120661, WO2009040288, WO2009058944, WO2009108525 y WO2009111214.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es tartrato de vareniclina, un agonista parcial del receptor nicotínico alfa 4-beta 2 de acetilcolina.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un agonista del receptor de acetilcolina alfa 7-nicotínico, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009018551 , WO2009071519, WO2009071576, WO2009071577.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es trodusquemina.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador de la enzima SIRT1 y/o SIRT3 (una proteína desacetilasa dependiente de NAD+); este ingrediente activo puede ser, por ejemplo, resveratrol en formulaciones adecuadas, o los compuestos que se especifican en los documentos WO2007019416 (por ejemplo SRT-1720), WO2008073451 , WO2008156866, WO2008156869, WO2009026701 , WO2009049018, WO2009058348, WO2009061453, WO2009134973, WO2009146358, WO2010003048.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es DM-71 (N-acetil-L-cisteína con betanocol).
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con compuestos antihipercolesterolémicos, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004000803, WO2006000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2005113496, WO2007059871 , WO2007107587, WO2007111994, WO2008052658, WO2008106600, WO2008 13796, US2008280836, WO2009113952, US2009312302.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de SREBP (proteína de unión al elemento regulador de esteral), por ejemplo fatostatina, o los que se describen, por ejemplo, en el documento WO2008097835.
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de péptido cíclico del receptor VPAC2, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007101146 y WO2007133828.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de endotelina, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007112069.
En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con AKP-020 (bis(etilmaltolato)oxovanadio (IV)).
En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de andrógenos selectivo del tejido (SARM - siglas en inglés) como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007099200 y WO2007137874.
En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de AGE (producto final de glicación avanzada - siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en el documento JP2008024673.
En una modalidad de la invención, el otro ingrediente activo es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use de leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1,615-1,622.
En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es metreleptina (metionil-leptina recombinante) combinada con pramlintida.
En una modalidad adicional de la invención, el ingrediente activo adicional es el tetrapéptido ISF-402.
En una modalidad, el principio activo adicional es dexanfetamina o anfetamina.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es sibutramina o los derivados como se describen en el documento WO2008034 42.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es mazindol o fentermina.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es ácido geniposídico (documento WO2007100104) o derivados del mismo (documento JP2008106008).
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un agonista del neuropéptido FF2, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009038012.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un bloqueante del canal del calcio administrado vía nasal, por ejemplo diltiazem, o el que se describe el documento US 7.138.107.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de intercambio de iones sodio-calcio, por ejemplo, los descritos en los documentos WO2008028958 y WO2008085711.
En una modalidad adicional, el ingrediente activo adicional es un bloqueante de canales de calcio, por ejemplo, de CaV3.2 o CaV2.2, como se describe en los documentos WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468 y WO2008073461.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de calcio, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008073934, WO2008073936 y WO2009107660.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del metabolismo de calcio, por ejemplo, el que se describen en el documento US2009124680.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un bloqueante del "canal de calcio tipo T, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008033431, WO2008110008, US2008280900, WO2008141446, US2009270338, WO2009146540, US2009325979, WO2009146539.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio KCNQ 2 ó 3, por ejemplo, los que se describen en los documentos US2008027049 y US2008027090.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de potasio KCNN 1, 2 ó 3 (moduladores del canal SK1 , SK2 y/o SK3), por ejemplo, los que se describen en el documento US2009036475.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio Kv1.3, por ejemplo los que se describen en los documentos WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065 y WO2009043117.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de potasio, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008135447, WO2008135448, WO2008135591 y WO2009099820.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio-sodio controlado por nucleótidos cíclicos activados mediante hiperpolarización (HCN) , por ejemplo, los que se describen en el documento US2009069296.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del cotransportador de sodio-potasio-2 cloruro (NKCCI), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009130735.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de sodio controlado por voltaje, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2009049180 y WO2009049181.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1)), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008014360 y WO2008014381.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor de somatostatina 3 (SSTR3), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009011836.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador de receptor de somatostatina 5 (SSTR5), por ejemplo los que se describen en los documentos WO 2008019967, US2008064697, 2008249101, WO2008000692, US2008293756 y WO2008148710.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor de somatostatina 2 (SSTR2), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008051272.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de reducir la cantidad de proteína de unión a retinol 4 (RBP4), por ejemplo los que se describen en los documentos WO2009051244 y WO2009145286.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un péptido mimético de eritropoyetina que actúa como agonista de los receptores de eritropoyetina (EPO - siglas en inglés). Se describen moléculas de este tipo, por ejemplo, en el documento WO2008042800.
En una modalidad adicional, el ingrediente activo adicional es un compuesto anorexígeno/hipoglucemiante, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008035305, WO2008035306 y WO2008035686.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inductor de la ácido lipoico sintetasa, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008036966 y WO2008036967.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un estimulador de óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS - siglas en inglés), por ejemplo, los descritos en los documentos WO2008058641 , WO2008074413.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del metabolismo de los hidratos de carbono y/o lípidos, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025 y WO2008059026.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un antagonista del receptor de angiotensina I, por ejemplo los que se describen en los documentos WO2008062905, WO2008067378 y WO2008062905.
El ingrediente activo adicional es un agonista del receptor de esfingosin 1-fosfato (S1P), por ejemplo los que se describen en los documentos WO2008064315, WO2008074820, WO2008074821 , WO2008135522, WO2009019167, WO2009043013, WO2009080663, WO2009085847, WO2009151529, WO2009151621, WO2009151626, WO2009154737.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un agente que retarda el vaciado gástrico, por ejemplo, 4-hidroxiisoleucina (documento WO2008044770).
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de triptófano-5-hidroxilasa 1 (inhibidor TPH1), que modula la movilidad gastrointestinal, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009014972.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es una sustancia relajante muscular, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008090200.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008092091 y WO2009066152.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de monoamina oxidasa A (MAO-A), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009030968.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la unión de colesterol y/o triglicéridos con la proteína SCP-2 (proteína 2 portadora de esteral), por ejemplo, los que se describen en el documento US 2008194658.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un compuesto que se une a la subunidad ß de la proteína de unión a GTP trimérica, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008126920.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del intercambiador de aniones de urato 1, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009070740.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del transportador de ATP, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009108657.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es lisofilina, que evita los trastornos autoinmunitarios en células productoras de insulina.
En otra modalidad más, el ingrediente activo adicional es un extracto de Bidens pilosa con el ingrediente citopiloína como se describe en el documento EP1955701.
En una modalidad, el ingrediente activo es un inhibidor de glucosilceramida sintasa, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008150486.
En una modalidad más de la invención, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de glicosidasa, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009117829, WO2009155753.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un ingrediente de la planta Hoodia Gordonii, como se describe en los documentos US2009042813 y EP2044852.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un antidiabético, por ejemplo, D-tagatosa.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un complejo de curcumina, como se describe en el documento WO2009079902.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la "proteína de unión a elementos de respuesta de AMPc" (CREB), como se describe en el documento WO20O9143391.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un antagonista del receptor de bradiquinina B1 , como se describe en el documento WO2009124746.
En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de modular la neuropatía diabética periférica (DPN). Estos moduladores son, por ejemplo, FK-1706 o SB-509, o los que se describen en los documentos W01989005304, WO2009092129, WO2010002956.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de modular la nefropatía diabética. Estos compuestos se describen, por ejemplo, en los documentos. WO2009089545, WO2009153261.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD38) de CD38, como se describe en el documento US2009196825.
En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos humano (FGFR4), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009046141.
En una modalidad más de la invención, el ingrediente activo adicional es un compuesto que protege al as células beta, por ejemplo, 14-alfa-lipolil- andrografólido (AL-1).
En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es el péptido INGAP (proteína asociada a la neogénesis de islotes), un péptido que restablece la producción de insulina en pacientes con diabetes mellitus.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un modulator del CFTR (regulador de conductancia transmembrana en fibrosis quística), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009246137, US2009264433, US2009264441 , US2009264471 , US2009264481 , US2009264486, WO2010019239.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un compuesto que estimula/modula la liberación de insulina, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2009109258, WO2009132739, US2009281057, WO2009157418.
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un extracto de Hippophae rhamnoides, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009 2507 .
En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es uno de Huanglian y Ku Ding Cha, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009133458.
En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un extracto de raíz de Cipadessa baccifera, como se describe en el documento US2009238900.
En una modalidad de la invención, los ingredientes activos adicionales son borapetosida A y/o borapetosida C, que se pueden aislar de la planta SDH-V, una especie de Tinospora crispa, como se describe, por ejemplo, en el documento US2010016213.
En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation para el tratamiento de hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Sep.-Oct. 2001), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingrediente GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Meno)). Es posible la combinación con Caromax® dentro de una preparación, o bien se pueden administrar por separado los compuestos de fórmula I y Caromax®. Caromax® también puede administrarse en forma de artículos alimenticios, por ejemplo en productos de panadería o barritas de muesli.
Se entenderá que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas distintas se consideran cubiertas por el alcance de la protección conferida por la presente invención.
Taspoglutida Oleoil-estrona DP-893 varenicnne ? ariraie Trodusquemina Trodusquemine Leu— T yr— Se r— Ser— Val— Asp— S e r Glu— G ly— Gln Ala Ala L ys— G lu E-6837 Tesofensina AVE 1625 (INN propuesto: drinabant) TAK-475 (acetato de lapaquistat) JMV-2810 JMV-2951 PF-429242 SLV-348 DM-71 AEGR-733 10 salsalato INT-131 succinobucol WAY-362450 velneperit GSK-982 CVT-3619 INT-131 BMS-759509 canagliflozina -alfa-lipolil-andrografolida (AL-1 ) fatostatina PF-3246799 También son adecuados los siguientes ingredientes activos para preparaciones de asociaciones: todos los antiepilépticos especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 15; todos los antihipertensores especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 17; todos los hipotónicos especificados en la Rote Liste 20 0, Capítulo 19; todos los anticoagulantes especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 20; todos los fármacos arterioscleróticos especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 25; todos los beta receptores, bloqueantes del canal de calcio e inhibidores del sistema de renina angiotensina especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 27; todos los fármacos diuréticos y promotores de la perfusión especificados en la Rote Liste 20 0, Capítulos 36 y 37; todos los fármacos de abstinencia/fármacos para el tratamiento de trastornos adictivos especificados en la Rote Liste 2010, Capítulo 39; todos los fármacos coronarios y fármacos gastrointestinales especificados en la Rote Liste 2010, Capítulos 55 y 60; todos los fármacos para migraña, preparaciones para neuropatías y fármacos para Parkinson especificados en la Rote Liste 2010, Capítulos 61 , 66 y 70.
Se entenderá que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas distintas se consideran cubiertas por el alcance de la protección conferida por la presente invención.
Los ejemplos que se muestran a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.
Tabla 1 : I Los compuestos se caracterizaron con detalle por LC/MS como Métodos de LC/MS Método 1: Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7 m Disolvente: H2O+0,1% de FA:AcN+0,08% de FA Gradiente: 95:5 (0 min) a 5:95 (1.1 min) a 5:95 (1,7 min) a 95:5 (1,8 min) a 95:5 (2 min) Caudal, 0,9 ml/min 55°C temperatura: Método 2: Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7 ym Disolvente: H2O+0,05% de FA:AcN+0,035% de FA Gradiente: 95:5 (0 min) a 5:95 (1,1 min) a 5:95 (1,7 min) a 95:5 (1,8 min) a 95:5 (2 min) Caudal, 0,9 ml/min 55°C temperatura: Método 3: Columna: YMC-Pack Jsphere H80 33*2,1, 4ym Disolvente: H2O+0,05% de TFA:CH3OH+0,05% de TFA Gradiente: 98:2 (1 mín) a 5:95 (5,0 min) a 5:95 (6,25 min) Caudal, 1,0 ml/min, TA temperatura: Método 4: Columna: Waters XBridge C18 4,6*50 mm; 2,5 pm Disolvente: H2O+0,1% de FA:AcN+0,1% de FA Gradiente: 97:3 (O min) a 40:60 (3,5 min) a 2:98 (4 min) a 2:98 (5 min) a 97:3 (5,2 min) a 97:3 (6,5 min) Caudal, 1,3 ml/min 45°C temperatura: Método 5: Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1,7 pm Disolvente: H2O+0,05% de FA:AcN+0,035% de FA Gradiente: 98:2 (O min) a 5:95 (2 min) a 5:95 (2,6 min) a 95:5 (2,7 min) a 95:5 (3 min) Caudal, 0,9 ml/min 55°C temperatura: Tabla 3: La eficacia de los compuestos se ensayó como sigue: Ensayo FLIPR in vitro con células recombinantes que expresan GPCR GPR40 Los ensayos funcionales se realizaron con la técnica FLIPR ("Lector de Placas de Imágenes Fluorescencentes", Molecular Devices Corp.). Para este fin, se determinaron los cambios inducidos por los antagonistas en la concentración ¡ntracelular de Ca2+ en células HEK293 recombinantes que expresaban GPCR GPR40 (especie: rata).
Para los estudios, se sembraron células en placas de microtitulación de 96 pocilios (60 000 células/pocilio) y se dejaron desarrollar durante una noche. Se retiró el medio y se incubaron las células en tampón que contenía el colorante fluorescente Fluo-4. Después de esta carga con colorante, las células se lavaron, se añadió sustancia de ensayo y se midieron los cambios de la concentración de Ca2+ ¡ntracelular en la unidad FLIPR. Los resultados se presentaron como el cambio en porcentaje relativo al control (0%: sin añadir sustancia de ensayo; 100%: con el agonista de referencia ácido linoleico añadido a una concentración 10 µ?), se han usado para calcular gráficos de dosis/efecto, y se han determinado los valores de CE50.
Tabla 2: Actividad biológica Es obvio a partir de ia tabla que los compuestos de la fórmula I activan el receptor de GPR40 y, por ende, son muy adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes. Los compuestos de la fórmula I incrementan la excreción de la insulina (véase Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176).
Gracias a la activación del receptor de GPR40, los compuestos de la fórmula I se pueden emplear también para el tratamiento o prevención de otros trastornos.
Los compuestos de la presente invención son especialmente adecuados para el tratamiento y/o la prevención de: 1. - trastornos del metabolismo de ácidos grasos y trastornos de utilización de la glucosa - trastornos en los que está implicada la resistencia a la insulina 2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluyendo la prevención de sus secuelas asociadas. - los aspectos particulares en este contexto son - hiperglucemia, - mejoría de la resistencia a la insulina, - mejoría de la tolerancia a la glucosa, - protección de las células ß pancreáticas, - prevención de trastornos macro y microvasculares. 3. Otras afecciones que pueden estar asociadas con el síndrome metabólico o el síndrome X tales como - obesidad (incremento del índice de masa corporal - IMC) incremento del girth abdominal (obesidad visceral) - hígado graso (enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) y NASH) - dislipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia y/o HDL bajo) - resistencia a la insulina - hipercoagulación - hiperuricemia - microalbuminemia - trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arterial y venoso) - hipertensión arterial - insuficiencia cardiaca, por ejemplo (pero sin restricción) la que se produce después de un infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía 4. Trastornos de la memoria, defectos cognitivos, trastornos del SNC tales como - demencia relacionada con la edad - enfermedad de Alzheimer - tratamiento de attentiveness o wakefulness reducida - esquizofrenia 5. Trastornos gastrointestinales (Gl) disquinesias Gl (síndrome del intestinto irritable (Sil), colon irritable e "intestinto nervioso") Métodos de preparación generales Los compuestos de la invención de la fórmula I se pueden preparar de Método A- os s'9u'en*es esquemas de reacción: Formel t Un compuesto de la fórmula general A en el que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , q y r se definen cada uno como se describe más arriba se hace reaccionar con un fenol de la fórmula general B en el que R1 , R2 y R3 se definen cada uno como se describe más arriba y R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo, en el caso de que Y2 sea a grupo hidroxilo bajo condiciones de Mitsunobu, en presencia, por ejemplo, de trifenilfosfina y diazodicarboxilatos de dietilo en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, para dar el compuesto de la fórmula general C. En el caso de que Y2 sea un haluro, por ejemplo bromuro, o un grupo saliente, por ejemplo mesilato o tosilato, la reacción que da el compuesto de la fórmula general C se lleva a lugar en un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio. En el caso de que Y2 sea un grupo hidroxilo, el compuesto de la fórmula general C se hace reaccionar bajo condiciones de Mitsunobu, en presencia, por ejemplo, de trifenilfosfina y diazodicarboxilatos de dietilo en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, con un compuesto de la fórmula general D en el que A, R12, R13 y R14 se definen cada uno como se describe más arriba, en el caso de que Y2 sea un haluro, por ejemplo fluoruro, cloruro o bromuro, la reacción para para dar el compuesto de la fórmula general C tiene lugar en un disolvente polar aprótico, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio para dar el compuesto de la fórmula general E. El compuesto de la fórmula general E también se puede obtener de forma alternativa haciendo reaccionar primero el compuesto de la fórmula general A en el que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , q y r se definen cada uno como se describe más arriba, o bien bajo condiciones de Mitsunobu en el caso de que Y1 sea un grupo hidroxilo, en presencia, por ejemplo, de trifenilfosfina y diazodicarboxilatos de dietilo en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, con un compuesto de la fórmula general D en el que A, R12, R13 y R14 se definen cada uno como se describe más arriba y FG es un grupo hidroxilo, o bajo las condiciones de una sustitución nucleofílica aromática, en el caso de que Y1 sea un grupo hidroxilo en un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilformamida o etilenglicol, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, con un compuesto de la fórmula general D en el que A, R12, R13 y R14 se definen cada uno como se describe más arriba y FG es un átomo de flúor, cloro o bromo, para dar el compuesto de la fórmula general F. En el caso de que Y1 sea un haluro, por ejemplo bromuro, o un grupo saliente, por ejemplo mesilato o tosilato y FG sea un grupo hidroxilo, la reacción que da el compuesto de la fórmula general F se lleva a lugar en un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio o potasio. El compuesto de la fórmula general F se hace reaccionar entonces bajo condiciones de Mitsunobu, en presencia, por ejemplo, de trifenilfosfina y diazodicarboxilatos de dietilo en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, con un fenol de la fórmula general B en el que R , R2 y R3 se definen cada uno como se describe más arriba y R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo para dar el compuesto de la fórmula general E. En el caso de que Y1 sea un haluro, por ejemplo bromuro, o un grupo saliente, por ejemplo mesilato o tosilato, la reacción que da el compuesto de la fórmula general E se lleva a lugar en un disolvente aprótico polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio. Bajo la acción de una base, por ejemplo hidróxido de sodio o de litio, en una mezcla de disolventes, por ejemplo metanol, tetrahidrofurano y agua, el éster de la fórmula general E se divide para obtener el ácido carboxílico libre de la fórmula general I.
Este método se usó para preparar los ejemplos 1 - 51 , 54-67, 72-74 y 78-93.
Método B: Un fenol de la fórmula general D en el que A, R12, R13 y R14 se definen cada uno como se describe más arriba se hace reaccionar con epiclorohidrina en un disolvente polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de cesio, para dar el oxirano de la fórmula general G. El oxirano de la fórmula general G se hace reaccionar con un compuesto fenólico de la fórmula general B en el que R1 , R2 y R3 se definen cada uno como se describe más arriba y R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo en un disolvente polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]undeceno, para dar el compuesto de la fórmula general H. El resto alcohólico del compuesto de la fórmula general H se hace reaccionar con un reactivo alquilante R-X en el que X es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro, mesilato o tosilato y R es un grupo alquilo, por ejemplo metilo o etilo, en un disolvente polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, para dar un compuesto de la fórmula general I. Bajo la acción de una base, por ejemplo hidróxido de sodio, en una mezcla de disolventes, por ejemplo metanol, tetrahidrofurano y agua, el éster de la fórmula general I se divide para obtener el ácido carboxílico libre de la fórmula general Ib.
Este método se usó para preparar los ejemplos 52 y 53.
Método C: Un fenol de la fórmula general J en el que A, R12, R13 y R14 se definen cada uno como se describe más arriba se hace reaccionar con 2-hidroximetilpropano-1,3-diol bajo condiciones de Mitsunobu, en presencia, por ejemplo, de trifenilfosfina y diazodicarboxilato diisopropílico en un disolvente aprótico, por ejemplo diclorometano, para dar el compuesto de la fórmula general K. Bajo las mismas condiciones, el compuesto de la fórmula general K se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general B en el que R1 , R2 y R3 se definen cada uno como se describe más arriba y R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo para dar un compuesto de la fórmula general L. El resto alcohólico del compuesto de la fórmula general L se hace reaccionar con un reactivo alquilante R-X en el que X es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro, mesilato o tosilato y R es un grupo alquilo, por ejemplo metilo o etilo, en un disolvente polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, para dar un compuesto de la fórmula general M. Bajo la acción de una base, por ejemplo hidróxido de sodio, en una mezcla de disolventes, por ejemplo metanol, tetrahidrofurano y agua, el éster de la fórmula general M se hidroliza para obtener el ácido carboxílico libre de la fórmula general le.
Este procedimiento se usó para preparar el ejemplo 68.
Método D: Un compuesto fenólico de la fórmula general B en el que R1, R2 y R3 se definen cada uno como se describe más arriba y R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo se hace reaccionar con un reactivo alquilante de la fórmula general N en el que X es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro, mesilato o tosilato en un disolvente polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, para dar un dimeti l-aceta I de la fórmula general O. El acetal se convierte usando un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un disolvente aprótico, por ejemplo THF, en un aldehido de la fórmula general P. El grupo trifluorometilo se introduce usando trimetiltrifluoro-metilsilano y fluoruro de tetra-n-butilamonio con posterior desunión del grupo trimetilsililo usando un ácido, por ejemplo el ácido clorhídrico, para dar los alcoholes de la fórmula general Q. Los últimos son convertidos usando fluoraromáticos de la fórmula general R en el que A, R12, R13 y R14 son cada uno como se define más arriba en un disolvente polar, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de una base, por ejemplo hidruro de sodio, en un compuesto de la fórmula general S. Bajo la acción de una base, por ejemplo hidróxido de sodio, en una mezcla de disolventes, por ejemplo metanol, tetrahidrofurano y agua, el éster de la fórmula general M se hidroliza para obtener el ácido carboxílico libre de la fórmula general Id.
Este método se usó para preparar los ejemplos 69-71 y 75-77.
Lista de abreviaturas: Ac Acetilo ACN: Acetonitrilo Bn Bencilo Ibu Isobutilo Tbu tere-butilo Buü n-butil-litio TLC cromatografía en capa fina DEAD Azodicarboxilato de dietilo DCI ionización química directa (en MS) DCM Diclorometano DMAP 4-N,N-dimetilaminopir¡dina DMF N,N-dimetilformam¡da DMSO sulfóxido de dimetilo AE acetato de etilo Ent enantiómero / enantioméricamente puro El ionización por impacto de electrones (en MS) equiv. equivalente/s ESI ionización por electropulverización (en MS) FA ácido fórmico FG Grupo funcional Hal Halógeno HPLC cromatografía líquida de alta resolución LC-MS cromatografía liquida-espectrometría de masas M Meta Me Metilo MeOH Metanol MS Espectrometría de masa MS mesilo RMN espectroscopia de resonancia magnética nuclear 0 Orto P Para Pd/C paladio sobre carbono iPr Isopropilo nPr n-propilo Rac racémico / mezcla racémica Rf tiempo de retención (en TLC) RP fase inversa TFA ácido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano Ts tosilo Se describen con detalle más abajo en este documento ejemplos individuales de acuerdo con los diferentes métodos.
Parte experimental: Ejemplo síntesis según el método A: Ejemplo 1 Ácido 3-(4-[3-(3-terc-butilfenoxi)propoxi1fenil)hex-4-inoico ejemplo 1 3-(3-terc-Butilfenoxi)propan-1-ol En un matraz de tres bocas de 50 mi, se suspendieron 620 mg de 3-terc-butilfenol, 0,546 mi de 3-bromo-1 -propanol y 2,02 g de carbonato de cesio en 10 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante una hora. Se añadieron a la mezcla de reacción enfriada 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se eliminó, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró a presión reducida. Esto dio 1 ,1 g de 3-(3-terc-butilfenoxi)propan-1- ol; este material se convirtió después sin otra purificación.
C13H20O2 (208,30), LCMS (ESl-pos): 209,2 (M+H+). 3-(4-f3-(3-terc-Butilfenox¡)propoxilfenil)hex-4-inoato de metilo Se disolvieron 525 mg de 3-(3-terc-butilfenoxi)propan-1-ol, 500 mg de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo y 600 mg de trifenilfosfina en 100 mi de diclorometano. Mientras se enfriaba con hielo, se añadieron gota a gota 0,31 mi de azodicarboxilato de dietilo. A partir de entonces, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Se añadieron otros 600 mg de trifenilfosfina y 0,31 mi de azodicarboxilato de dietilo y la mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se eliminó, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con la mezcla de disolventes de n-heptaho/acetato de etilo como un gradiente lineal de 100% n-heptano => 100% acetato de etilo. Esto dio 280 mg de 3-{4-[3-(3-terc-butilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo. Ácido 3-{4-f3-(3-terc-butilfenoxi)propoxi1fenil)hex-4-inoico Se disolvieron 280 mg de 3-{4-[3-(3-terc-butilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4- inoato de metilo en una mezcla de THF/MeOH/2N NaOH = 1 :1 : 1 (5 mi de cada uno) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se acidificó a pH 1 por la adición de HCI 2N. Se añadieron 50 mi de agua, la mezcla se extrajo tres veces con 50 mi cada vez de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04l luego se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó con la mezcla de disolventes de n-heptano/acetato de etilo como un gradiente lineal de 100% n-heptano => 100% acetato de etilo. Esto dio 80 mg del ácido 3-{4-[3-(3-terc-butilfenoxi)propoxi]-fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 2 Ácido 3-{4-r2-(3-terc-butilfenoxi)etoxi1fenil>hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 3-terc-butilfenol, 2-bromo-1 -etanol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(3-terc-butilfenoxi)-etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 3 Ácido 3-(4-f4-(3-terc-butilfenoxi)butoxnfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 3-terc-butilfenol, 4-bromo-1-butanol y 3-{4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[4-(3-terc-butilfenoxi)-butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 4 Ácido 3-(4-r3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)propoxilfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 2-cloro-4-trifluorometilfenol, 3-bromo-1 -propanol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 5 Ácido 3-{4-r3-(3.5-bis(trifluorometil)fenoxnpropoxnfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 3,5-bis(trifluorometil)fenol, 3-bromo-1 -propanol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(3,5-bis-(trifluorometil)fenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 6 Ácido 3-{4-f3-(2-trifluorometilfenoxi)propoxi1fenil hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 2-trifluorometilfenol, 3-bromo-1 -propanol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(2-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 7 Ácido 3-(4-f3-(2-cloro-3-trifluorometilfenoxi)propoxi1fenil}hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 2-cloro-3-trifluorometilfenol, 3-bromo-1 -propanol y 3-(4-h¡drox¡fenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(2-cloro-3-trifluorometilfenoxi)propoxi]fen¡l}hex-4-¡noico.
Ejemplo 8 Ácido 3-(4-f3-(6-trifluorometilp¡rid¡n-3-iloxi)propoxilfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 6-trifluorometilpiridin-3-ol, 3-bromo-1 -propanol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(6-trifluorometil-p¡ridin-3-iloxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 9 Ácido 3-(4-f3-(2-cloro-5-trifluoromet¡lfenoxi)propoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 2-cloro-5-trifluoromet¡lfenol, 3-bromo-1 -propanol y 3-(4-hidroxifen¡l)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(2-cloro-5-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 10 Ácido 3-(4-f2-(6-trifluorometilp¡rídin-3-iloxi)etoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 6-trifluorometilpiridin-3-ol, 2-bromo-1-etanol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(6-trifluorometilpiridin-3-iloxi)etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 11 Ácido 3-(4-[3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi1fenil)hex-4-inoico ejemplo 11 3-(4-Trifluorometilfenoxi)propan-1-ol En un matraz de tres bocas de 50 mi, se suspendieron 750 mg de 4- hidroxibenzotrifluoruro, 0,63 mi de 3-bromo-1 -propanol y 2,26 g de carbonato de cesio en 10 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante una hora. Se añadieron a la mezcla de reacción enfriada 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se eliminó, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. Esto dio 1,0 g de 3-(4- trifluorometilfenoxi)propan-1-ol; este material se convirtió después sin otra purificación.
CioH FaOa (220,19), LCMS (ESl-pos): 221,2 ( +H+). 3-{4-f3-(4-Trifluorometilfenoxi)propoxi1fenil}hex- -inoato de metilo Cs2COj, MeCN En un matraz de tres bocas de 100 mi, se cargaron al principio 1 ,0 g de 3-(4-trifluorometilfenoxi)propan-1-ol y 1 ,35 mi de diisopropiletilamina en 80 mi de cloruro de metileno y se enfrió a 0°C. Posteriormente, se añadió gota a gota 0,71 mi de cloruro de metanosulfonilo. A partir de entonces, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron a la mezcla de reacción 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se eliminó, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. Esto dio 1 ,3 g de metanosulfonato de 3-(4-trifluorometil-fenoxi)propilo; este material se convirtió después sin otra purificación. En un matraz de tres bocas de 50 mi, se suspendieron 1,23 g de metanosulfonato de 3-(4-trifluorometilfenoxi)propilo, 300 mg de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo y 1 ,34 g de carbonato de cesio en 25 mi de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante una hora. Se añadieron a la mezcla de reacción enfriada 50 mi de agua y 50 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se eliminó, se secó sobre MgS04 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con la mezcla de disolventes de n-heptano/acetato de etilo como un gradiente lineal de 100% n-heptano => 100% acetato de etilo. Esto dio 45 mg de 3-{4-[3-(4-trifluorometilfenoxi)- propoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo.
C23H23F3O4 (420,43), LCMS (ESl-pos): 421 ,1 (M+H+). Ácido 3-{4-f3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi1fenil)hex-4-inoico Se disolvieron 45 mg de 3-{4-[3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo en una mezcla de THF/MeOH/2N NaOH = 1 :1 :1 (2 mi de cada uno) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se acidificó a pH 1 por la adición de HCI 2N. Se añadieron 50 mi de agua, y la mezcla se extrajo tres veces con 50 mi cada vez de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO , luego se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por RP-HPLC. Esto dio 40 mg del ácido 3-{4-[3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 12 Ácido 3-(4-f3-m-toliloxipropoxilfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron el 1-(3-bromopropox¡)-3-metilbenceno disponible comercialmente y 3-(4-h¡droxifenil)hex-4-¡noato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-m-toliloxipropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 3 Ácido 3-(4-r3-(3-clorofenoxi)etoxflfenil}hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 2-(1-bromoetoxi)-3-clorobenceno disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(3-clorofenoxi)etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 14 Ácido 3-{4-r2-m-toliloxietox¡1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 2-(1-bromoetoxi)-3-metilbenceno disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-[4-(2-m-toliloxietoxi)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 15 Ácido 3-{4-[2-(3-trifluorometilfenox¡)etoxilfenil>hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 2-(1-bromoetox¡)-3-(trifluorometil)benceno disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(3-trifluorometilfenoxi)etoxi]fenil}hex-4-¡no¡co.
Ejemplo 16 Ácido 3-(4-í2-(4-terc-butilfenoxi)etoxflfen¡l)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 1 -terc-b uti l-4-(2-cloroetoxi)-benceno disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(4-terc-butilfenoxi)etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 17 Ácido 3-f4-f2-fenoxietoxflfenil}hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 2-bromofenil-etil-éter disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-fenoxi-etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 18 Ácido 3-(4-f2-(2-fluorofenoxi)etoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 2-(1-bromoetoxi)-2-fluorobenceno disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(2-fluorofenoxi)etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 19 Ácido 3-(4-[2-(2-clorofenoxi)etoxflfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 2-(1 -bromoetoxi)-2-clorobenceno disponible comercialmente y 3-<4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(2-clorofenoxi)etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 20 Ácido 3-(4-r2-o-toliloxietoxilfenil}hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 2-(1-bromoetox¡)-2-metilbenceno disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-[4-(2-o-toliloxietoxi)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 21 Ácido 3-(4-f2-(2-metoxifenoxi)etoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11, se usaron el 2-(1-bromoetox¡)-2-metoxibenceno disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(2-metoxifenoxi)etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 22 Ácido 3-(4-f2-(2-tr¡fluorometilfenoxi)etoxnfen¡l)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 11 , se usaron el 2-(1-bromoetox¡)-2-(trifluorometil)benceno disponible comercialmente y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(2-trifluorometilfenoxi)etoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 23/24 Ácido 3-(4-í(S o R)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butox¡1fenil)-hex-4-inoico v ácido 3-{4-f(R o S)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butoxi1fenil>-hex-4-inoico ejemplo 24 (S o R)-3-(4-trifluoromet¡lfenoxi)butan-1-ol y (R o S)-3-(4-trifluorometil-fenoxi)butan-1-ol ÍS R.
Se cargaron al principio 500 mg de 4-hidroxibenzotrifluoruro, 0,70 mi de 1 ,3-butanodiol y 1 ,62 g de trifenilfosfina unida por resina en un matraz de fondo redondo de 100 mi en 20 mi de diclorometano bajo argón y se enfrió a 0°C; a esta temperatura se añadieron lentamente gota a gota 1 ,21 mi de azodicarboxilato diisopropílico, disueltos en 10 mi de diclorometano. Se retiró el enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se separó por filtración de la resina y se lavó con 50 mi de cada uno de dimetilformamida, diclorometano y metanol, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC quiral. Esto dio 35 mg de (S o R)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butan-1-ol y 35 mg de (R o S)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butan-1-ol. No se determinó la configuración absoluta. Además, se aislaron 165 mg de 3-(4-trifluorometilfenoxi)butan-1-ol. 3-(4-trifluorometilfenoxi)butan-1-ol: CnH^FaOa (392,38), HPLC quiral: AD/H 55, 250+4,6 mm, eluyente n-heptano:isopropanol = 50:1 , Rt = 22,333min y 23,212 min.
(R o S)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butan-1-ol: C1iH13F302 (392,38), HPLC quiral: AD/H 55, 250+4,6 mm, eluyente n-heptano:isopropanol = 50:1 , Rt = 16.312 min. (S o R)-3-(4-tr¡fluoromet¡lfenox¡)butan-1-ol: CHH13F3O2 (392,38), HPLC quiral: AD/H 55, 250+4,6 mm, eluyente n-heptano:isopropanol = 50:1 , Rt = 20,122 min.
Ejemplo 23 Ácido 3-(4-í(S o R)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butoxnfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron (S o R)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butan-1-ol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[(S o R)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 24 Ácido 3-f4-f(R o S)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butoxflfenil}hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron (R o S)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butan-1-ol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[(R o S)-3-(4-trifluorometilfenoxi)butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 25 Ácido 3-f4-f1-metil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 3-(4-trifluorometilfenoxi)butan- 1-ol y 3-(4-hidrox¡fen¡l)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[1-metil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 26 Ácido 3-f4-(3-m-toliloxibutoxi)fenill-hex-4-inoico 4-(terc-Butildifenilsilaniloxi)butan-2-ol Se cargó al principio un matraz de fondo redondo de 100 mi con 222 mg de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) en 20 mi de tetrahidrofurano. Se añadieron a temperatura ambiente 1,0 g de 1 ,3-butanod¡ol y 1 ,42 mi de tere- butildifenilclorosilano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, luego se dejó reposar toda la noche. Después se añadieron a la mezcla de reacción 30 mi de agua y 30 mi de acetato de etilo. Se retiró la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo tres veces más con 30 mi cada vez de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con la mezcla de disolventes de n-heptano/acetato de etilo como un gradiente lineal de 100% n-heptano => 100% acetato de etilo. Esto dio 667 mg de 4-(terc-butildifenilsilaniloxi)butan-2-ol.
C2oH2802S¡ (328,53), LCMS(ESI-pos): 329,2 (M+H+). 3-m-Toliloxibutan-1 -ol Se cargaron al principio 128,3 mg de m-cresol, 209,9 mg de 4-(terc-butildifenilsilaniloxi)butan-2-ol y 125,7 mg de trifenilfosfina unida a resin en 5 mi de diclorometano bajo argón. Se añadieron gota a gota 94,4 µ? de azodicarboxilato diisopropílico y la mezcla de reacción se calentó a 20°C bajo irradiación por microondas durante treinta minutos. La mezcla de reacción se separó por filtración de la resina y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 2 mi de tetrahidrofurano, y se añadieron 0,77 mi de disolución de trifluoruro de tetra-N-butilamonio (1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, luego se dejó reposar toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por medio de RP-HPLC. Esto dio 41 ,0 mg de 3-m-toliloxibutan-1 -ol.
CnH16O2 (180,25), LCMS(ESI-pos): 181,2 (M+H+). Ácido 3-r4-(3-m-toliloxibutoxi)feninhex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 3-m-toliloxibutan-1-ol y 3-(4-hidroxifenil)-hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-[4-(3-m-toliloxibutoxi)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 27 Ácido 3-í4-((R)-3-m-toliloxibutoxi)fenillhex-4-ino¡co De forma análoga al ejemplo 26, se usaron m-cresol, (R)-1 ,3-butanodiol y 3-(4-hidroxi-fenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-[4-((R)-3-m-toliloxi-butoxi)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 28 Ácido 3-[4-((S)-3-m-toliloxibutoxi)fenillhex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 26, se usaron m-cresol, (S)-1,3-butanodiol y 3-(4-hidroxi-fenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-[4-((S)-3-m-toliloxi-butoxi)fenil]hex-4-inoico.
Ejemplo 29 Ácido 3-(4-f(R)-3-(2-trifluorometilfenoxi)butoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 26, se usaron 2-trifluorometilfenol, (R)-1,3 butanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4 [(R)-3-(2-trifluorometilfenoxi)butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 30 Ácido 3-(4-r(S)-3-(2-trifluorometilfenoxi)butoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 26, se usaron 2-trifluorometilfenol, (S)-1,3-butanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[(S)-3-(2-trifluorometilfenoxi)butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 31 Ácido 3-(4-f(R)-3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)butoxnfenil>hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 26, se usaron 2-cloro-4-trifluorometilfenol, (R)-1 ,3-butanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[(R)-3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 32 Ácido 3-{4-r(S)-3-(2-cloro-4-tr¡fluorometilfenoxi)butoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 26, se usaron 2-cloro-4-trifluorometilfenol, (S)-1 ,3-butanodiol y 3-(4-h¡drox¡fenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[(S)-3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 33 Ácido 3-{4-[3-(3-terc-butilfenoxi)-1-met¡lpropoxi1fenil)hex-4-ino¡co De forma análoga al ejemplo 1, se usaron 3-terc-butilfenol, 1 ,3-butanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(3-terc-butilfenoxi)-1-metilpropoxi]fenil}hex-4-ino¡co.
Ejemplo 34 Ácido 3-f4-f2-metil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi1fenil)hex-4-inoico 3-[4-(3-Hidroxi-2-metilpropoxi)feninhex-4-inoato de metilo Se cargaron al principio 500 mg de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo, 1 ,01 mi de 2-metil-1 ,3-propanodiol y 1 ,20 g de trifenilfosfma unida por resina en un matraz de fondo redondo de 100 mi en 30 mi de diclorometano bajo argón y se enfrió a 0°C. A esta temperatura se añadieron lentamente gota a gota, 0,91 mi de azodicarboxilato diisopropílico, disuelto en 10 mi de diclorometano. Se retiró el enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla de reacción se separó por filtración de la resina y se lavó tres veces con 50 mi cada vez de diclorometano. El filtrado se lavó con 30 mi de HCI 1N, se secó sobre MgSO4 y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por medio de RP-HPLC para obtener 486 mg de 3-[4-(3-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]hex-4-inoato de metilo.
Ci7H2204 (290,36), LCMS(ESI-pos): 291 ,2 (M+H+). 3-{4-r2-Metil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil)hex-4-inoato de metilo Se cargaron al principio 200 mg de 3-[4-(3-hidroxi-2-metilpropoxi)fenil]hex-4-inoato de metilo, 279 mg de 4-hidroxibenzotrifluoruro y 278 mg de trifenilfosfina unida por resina en un matraz de fondo redondo de 100 mi en 10 mi de diclorometano bajo argón y se enfrió a 0°C. A esta temperatura se añadieron lentamente gota a gota, 271 pl de azodicarboxilato diisopropílico, disuelto en 10 mi de diclorometano. Se retiró el enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se separó por filtración de la resina y se lavó tres veces con 50 mi cada vez de diclorometano. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por medio de RP-HPLC. Esto dio 132 mg de 3-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometilfenox¡)propoxi]-fenil}hex-4-inoato de metilo.
C24H25F3O4 (434,46), LCMS(ESI-pos): 435,3 (M+H+). Ácido 3-(4-í2-metil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxnfenil)hex-4-inoico Se disolvieron 132 mg de 3-{4-[2-metil-3-(4-thfluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo en una mezcla de THF/MeOH/2N NaOH = 1 :1 :1 (2 mi de cada uno) y se agitó a temperatura ambiente. Después de tres horas, la mezcla se acidificó a pH 1 por la adición de HCI 2N. Se añadieron 50 mi de agua, y la mezcla se extrajo tres veces con 50 mi cada vez de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4 y luego se concentraron a presión reducida. Esto dio 126 mg del ácido 3-{4-[2-metil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi]-fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 35 Ácido 3-(4-f3-(3-terc-butilfenoxi)-2-metilpropoxilfenil>hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 3-terc-butilfenol, 2-metil-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(3-terc-butilfenoxi)-2-metilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 36 Ácido 3-f4-f3-(2-isopropil-5-metilfenox¡)-2-metilpropoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 2-¡sopropil-5-metilfenol, 2-met¡l-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidrox¡fen¡l)hex-4-¡noato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(2-isopropil-5-metilfenoxi)-2-metilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 37 Ácido 3-(4-f3-(4-terc-butil-2-clorofenoxi)-2-metilpropoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 4-terc-butil-2-clorofenol, 2-metil-1,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(4-terc-butil-2-clorofenoxi)-2-metilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 38 Ácido 3-(4-r2-metil-3-(2-trifluorometilfenox¡)propox¡1fenil)hex-4-¡noico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 2-trifluorometilfenol, 2-metil- 1,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-metil-3-(2-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 39 Ácido 3-{4-f3-(5-lsopropil-2-metilfenoxi)-2-metilpropox¡1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 5-isopropil-2-metilfenol, 2- metil-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(5-isopropil-2-metilfenoxi)-2-metilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 40 Ácido 3-(4-f3-(4-bromo-3-clorofenoxi)-2-metilpropoxi1fenil}hex-4-¡no¡co De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 4-bromo-3-clorofenol, 2- metil-1,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(4-bromo-3-clorofenoxi)-2-metilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 41 Ácido 3-(4-f2,2-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi1fen¡l)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 4-h¡droxibenzotrifluoruro, 2,2-dimetil-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidrox¡fen¡l)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2,2-dimetil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 42 Ácido 3-(4-f2-(4-tr¡fluorometilfenoximetil)butoxi1fen¡l)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 4-hidroxibenzotrifluoruro, 2-etil-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(4-tr¡fluorometilfenoximetil)butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 43 Ácido 3-(4-f2-(3-terc-butilfenoximet¡l)butox¡1fenil>hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 3-terc-butilfenol, 2-etil-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(3-terc-butilfenoximetil)butoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 44 Ácido 3-{4-f2-(4-trifluorometilfenoximetil)pentiloxilfen¡l)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 4-hidroxibenzotrifluoruro, 2-propil-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(4-trifluorometilfenoximetil)pentiloxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 45 Ácido 3-(4-í2-(3-terc-butilfenoximet¡l)pentiloxi1fenil>hex-4-¡no¡co De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 3-terc-butilfenol, 2-propil-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-(3-terc-butilfenoximetil)pentiloxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 46 Ácido 3-{4-r2-fenil-3-(4-tr¡fluoromet¡lfenoxi)propoxilfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 4-hidroxibenzotrifluoruro, 2-fenil-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-fenil-3-(4-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 47 Ácido 3-(4-f3-(3-terc-butilfenoxi)-2-fenilpropoxnfenillhex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 34, se usaron 3-terc-butilfenol, 2-fenil-1,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(3-terc-butilfenoxi)-2-fenilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 48 Ácido 3-{4-f2-benciloxi-3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)propoxi1fenil>hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 25, se usaron 3-cloro-4-hidroxibenzotrifluoruro, 2-benziloxi-1 ,3-propanodiol y 3-(4-hidroxifen¡l)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[2-benziloxi-3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)propoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 49 Ácido 3-{4-r3-(3-cloro-4-cianofenox¡)-2-hidroximetilpropoxi1fenil)hex-4-inoico 2-Cloro-4-(3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi)benzonitrilo Se disolvieron 5,0 g de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo y 10,2 g de 2- (hidroximetil)-l ,3-propano-diol en 230 mi de N-metilpirrolidona y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta temperatura, se introdujeron 1 ,40 g de hidruro de sodio (55% dispersión en aceite mineral). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas. Posteriormente, se añadieron 80 mi de agua con cuidado y la mezcla se extrajo cinco veces con porciones cada una de 80 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de agua, se secaron sobre MgS04 y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con la mezcla de disolventes de n-heptano/acetato de etilo como un gradiente lineal de 100% n-heptano => 100% acetato de etilo. Esto dio 3,0 g de 2-cloro-4-(3-h¡droxi-2-hidrox¡metilpropoxi)benzonitr¡lo como un aceite incoloro.
CnH^CINOa (241 ,68), TLC en acetato de etilo: Rf = 0,27. Ácido 3-(4-f3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-h¡droximetilpropoxilfenil)hex-4-ino¡co De forma análoga al ejemplo 1 , se usaron 2-cloro-4-(3-hidroxi-2-hidroximetilpropoxi)-benzonitr¡lo y 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(3-cloro-4-cyanofenoxi)-2-hidroximetilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 50 Ácido 3-{4-[3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-metoximetilpropoxilfenil)hex-4-inoico Ácido 3-(4-f3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-metoximet¡lpropoxi1fenillhex-4-ino¡co Se disolvieron 150 mg de 3-{4-[3-(3-cloro-4-ciano-fenoxi)-2-hidroximetilpropoxi]-fenil} ex-4-inoato de metilo y 0,11 mi de yoduro de metilo en 3 mi de dimetilformamida y se enfrió en un baño de hielo a 0°C. A esta temperatura, se introdujeron 22,2 mg de hidruro de sodio (55% dispersión en aceite mineral). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Posteriormente, se añadieron 10 mi de agua con cuidado y la mezcla se extrajo cinco veces con porciones cada una de 10 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 40 mi de agua, se secaron sobre MgS04 y luego se concentraron a presión reducida. Esto dio 180 mg del ácido 3-{4-[3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-metoximetilpropoxi]fenil}hex-4-inoico; este material se convirtió después sin otra purificación.
C25H26CIN05 (455,94), LCMS(ESI-pos): 456.2 (M+H+). Ácido 3-(4-r3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-metoximetilpropoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 1 , se usó el 3-{4-[3-(3-cloro-4-cianofenox¡)-2-metoximetilpropoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-metoximetilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 51 Ácido 3-(4-í3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-ciclopropilmetoximetilpropoxnfenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 50, se usaron 3-{4-[3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-hidroximetilpropoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo y yodometilciclopropano para obtener el ácido 3-{4-[3-(3-cloro-4-cianofenoxi)-2-ciclopropilmetoximetilpropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo síntesis según el método B: Ejemplo 52 Ácido 3-{4-f3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxipropoxnfenil)hex-4-inoico Ejemplo 52 2-(2-cloro-4-trifluorometilfenoximetil)oxirano Se disolvieron 0,48 mi de epiclorohidrina y 600 mg de 3-cloro-4-hidroxibenzotrifluoruro en 50 mi de dimetilformamida, y se añadieron 2,49 g de carbonato de cesio. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante dos horas. Posteriormente, se añadieron 50 mi de agua con cuidado a la mezcla de reacción enfriada, y la mezcla se extrajo tres veces con porciones cada una de 50 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 80 mi de agua, se secaron sobre MgS04 y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con la mezcla de disolventes de n-hepta no/acetato de etilo como un gradiente lineal de 100% n-heptano => 100% acetato de etilo. Esto dio 550 mg de 2-(2-cloro-4-trifluorometilfenox¡-metil)oxirano.
C10H8CIF3O2 (252,62), LCMS(ESI-pos): 235,0 (M- H20+H+). 3-(4-f3-(2-Cloro-4-trifluorometilfenoxi)-2-hiclroxipropoxi1fenil)hex-4-inoato de Se disolvieron 434 mg de 2-(2-cloro-4-trifluorometilfenoximet¡l)ox¡rano, 250 mg de 3-(4-hidroxifenil)hex-4-inoato de metilo y 0,19 mi de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano en 10 mi de N-metilpirrolidona y se calentó 80°C durante veinte horas. Posteriormente, se añadieron 50 mi de agua con cuidado a la mezcla de reacción enfriada, y la mezcla se extrajo tres veces con porciones cada una de 80 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 mi de agua, se secaron sobre MgS04 y luego se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice con la mezcla de disolventes de n-hepta no/acetato de etilo como un gradiente lineal de 100% n-heptano => 100% acetato de etilo. Esto dio 90 mg de 3-{4-[3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxipropoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo.
C23H22CIF305 (470,88), LCMS(ESI-pos): 471 ,1 (M+H+), 493,1 (M+Na+). Ácido 3-{4-f3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxipropoxi1fenil)hex-4-¡noico De forma análoga al ejemplo 1 , se usó 3-{4-[3-(2-cloro-4-tr¡fluorometilfenoxi)-2-h¡drox¡propox¡]fen¡l}hex-4-¡noato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxipropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Ejemplo 53 Ácido 3-(4-f3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)-2-metoxipropoxi1fenil)hex-4-inoico De forma análoga al ejemplo 51 , se usó 3-{4-[3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)-2-hidroxipropoxi]fenil}hex-4-inoato de metilo para obtener el ácido 3-{4-[3-(2-cloro-4-trifluorometilfenoxi)-2-metoxipropoxi]fenil}hex-4-inoico.
Todos los otros ejemplos se sintetizaron de forma análoga, según el método de preparación A, B, C o D especificado en la tabla 3. Los compuestos se analizaron por medio de LC/MS. Los picos moleculares correspondientes o los productos de eliminación (véanse los ejemplos) se detectaron por LC/MS en todos los ejemplos.

Claims (16)

Reivindicaciones
1. Compuestos de la fórmula I en la que R1 es alquilo (C Ce), cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) , donde el radical alquilo (d-Ce), el radical cicloalquilo (C3-C6) y el radical alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R2, R3 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, CO-alquilo (Cr C6), alquilo (Ci-C6) o O-alquilo (Ci-C6), donde el radical CO-alquilo (C Ce), el radical alquilo (CrCe) y el radical O-alquilo (CrCe) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (CrC6), alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3- C6), arilo (C6-Cio), OH, O-alquilo (CrC6), O-alquilen (CrC3)-arilo (C6- C 0), O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-OH, alquilen (d-C3)-0-alqu¡lo (Ci-C6), alquilen (d- C3)-0-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (d-C3)-O- cicloalquilo (C3-C6), donde el radical alquilo (Ci-C6), el radical alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), el radical cicloalquilo (C3-C6), el radical O-alquilo (Ci-Ce), el radical O-alquilen (Ci-C3)-ari!o(C6-Ci0), el radical O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo(C3-C6), el radical O-cicloalquilo (C3- C6), el radical alquilen (d-C3)-OH, el radical alquilen (d-C3)-O- alquilo (C1-C6), el radical alquilen (Ci-C3)-O-alquilen (Ci-C3)- cicloalquilo (C3-C6) y el radical alquilen (CrC3)-O-cicloalquilo (C3-Ce) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; son cada uno independientemente 0, 1 ; , R13, R14 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-alquilo (Ci-C6), alquilo (C^-Ce), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), SO2-CH3> SO2-NH2> SO2-NH-alquilo (Ci-C6), SO2-N(alquil (CrC6))2, CONH2, CONH-alquilo (Ci-C6), CON(alquil (d-C6))2l SF5, arilo (C6- C10), cicloalquilo (C3-Cio) o un heterociclo de 4 a 12 miembros, donde el radical O-alquilo (d-Ce), el radical alquilo (d-C6), el radical alquilen (d-C3)-cicloalqu¡lo (C3-C6), el radical SO2-NH-alquilo (C1- C6), el radical SO2-N(alquil (C C6))2, el radical CONH-alquilo (Ci-Ce) y el radical CON(alquil (Ci-C6))2 puede estar cada uno mono- o polisustituido por F y donde el radical arilo (C6-C10), el radical cicloalquilo (C3-d0) y e' heterociclo de 4 a 12 miembros puede estar cada uno mono- o trisustituido por F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2, O-alquilo (d-C6), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquil (Ci-C6))2> SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH-alquilo (Ci- C6), S02-N(alquil (Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo (d-C6), CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON(alquil (d-C6))2 o SF5; A es arilo (C6-Cio), cicloalquilo (C3-C10) o un heterociclo de 4 a 12 miembros; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
2. Compuestos según la reivindicación 1 , caracterizados porque R1 es CH3; R2, R3 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, CN, CO-alquilo (Ci- C6), alquilo (d-Ce) o O-alquilo (Ci-Ce), donde el radical CO-alquilo (C1-C6), el radical alquilo (Ci-C6) y el radical O-alquilo (Ci-Ce) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3- C6), arilo (Ce-do), OH, O-alquilo (Ci-C6), O-alquilen (Ci-C3)-arilo (Cedo), O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (C C3)-OH, alquilen (d-C3)-O-alquilo (CrC6), alquilen (C C3)-O-alquilen (d-C3)-cicloalqu¡lo (C3-C6), alquilen (d-C3)-O- cicloalquilo (C3-Ce), donde el radical alquilo (Ci-Ce), el radical alquilen (d-C3)-cicloalqu¡lo (C3-C6), el radical cicloalquilo (C3-C6), el radical O-alquilo (d-C6), el radical O-alquilen (Ci-C3)-arilo(C6-Cio), el radical O-alqu¡len (CrC3)-cicloalquilo(C3-C6), el radical O-cicloalquilo (C3- C6), el radical alquilen (Ci-C3)-OH, el radical alquilen (d-C3)-O- alquilo (Ci-C6), el radical alquilen (Ci-C3)-0-alquilen (C1-C3)- cicloalquilo (C3-C6) y el radical alquilen (C Cs^O-cicloalquilo (C3-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13, R14 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, N02, CN, O-alquilo (C -C6), alquilo (Ci-C6)., alquilen (CrCsJ-cicloalquilo (C3-C6), SO2-CH3, SO2-NH2, S02-NH-alquilo (d-Ce), S02-N(alquil (C Ce)^, CONH2, CONH-alquilo (d-C6), CON(alquil (C^CG))2, SF5, arilo (C6- Cio), cicloalquilo (C3-C10) o un heterociclo de 4 a 12 miembros, donde el radical O-alquilo (??-?e), el radical alquilo (??-?ß), el radical alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), el radical SO2-NH-alquilo (Cr C6), el radical SO2-N(alquil (Ci-C6))2, el radical CONH-alquilo (Ci-C6) y el radical CON(alquil (Ci-C6))2 puede estar cada uno mono- o polisustituido por F y donde el radicalarilo (C6-Ci0), el radical cicloalquilo (C3-C10) y el heterociclo de 4 a 12 miembros puede estar cada uno mono- o trisustituido por F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2l CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2, O-alquilo (CrCe), alquilo (CrCe), NH2, NH-alquilo (C -C6), N(alquil (d-Ce)^. SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH-alquilo (d- C6), SO2-N(alquil (Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2, CONH-alquilo (C^-C6), CON(alquil (C^C6))2 o SF5; A es arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3-C 0) o un heterociclo de 4 a 12 miembros; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracetrizados porque R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (d-C6); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6), alquilen (d- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, OH, O-alquilo (d- C6), O-alquilen (C CsJ-fenilo, O-alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-OH; alquilen (Ci-C3)-O-alquilo (CrC6), alquilen (Ci-C3)-O-alquilen (Cr -cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-O-cicloalquilo (C3-C6); R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-C6); R10, R1 1 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6); q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (C1- C6), alquilo (C^-Ce), donde el radical O-alquilo (CrC6) y el radical alquilo (Ci-C6) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A es fenilo, piridilo, pirazinilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
4. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (C|-C6); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (d-C6), alquilen (Ci- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, OH, O-alquilo (C-r C6), O-alquilen (Ci-C3)-fenilo, O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-OH; alquilen (C^C^-O-alquilo (C Ce), alquilen (C C3)-O-alquilen (C C3)-cicloalquilo (C3-C6), alquilen (Ci-C3)-O-cicloalquilo (C3-C6)¡ R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (C Ce); R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (C Ce); q, r son cada uno independientemente 0, ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (Ci- C6), alquilo (C Ce), donde el radical O-alquilo (CrC6) y el radical alquilo (C Ce) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A es fenilo, piridilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
5. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es CH3; R2, R3 es H; R4, R5 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-Ce); R6, R7 son cada uno independientemente H, alquilo (Ci-Ce), alquilen (Ci- C3)-cicloalquilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, -OH, O-alquilo (Ci-C6), O-alquilen(C C3)-fenilo, alquilen (d-C3)-OH; alquilen (d- C3)-O-alquilo (??-?ß), alquilen (Ci-C3)-O-alquilen (CrC^-cicloalquilo (C3-C6); R8, R9 son cada uno independientemente H, alquilo (C-i-Ce); R10, R11 son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6); q, r son cada uno independientemente 0, 1 ; R12, R13 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (Cr C6), alquilo (C Ce), donde el radical O-alquilo (C-i-C6) y el radical alquilo (C C^) puede estar cada uno mono- o polisustituido por F; R14 es H; A es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2-pirazinilo; y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
6. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso como medicamento.
7. Medicamento que contiene uno o más de compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque comprende al menos otro ingrediente activo.
9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque contiene, como otro ingrediente activo, uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de la HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, agonistas de PPAR delta, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácido biliar, inhibidores de MTP, inhibidores de CETP, adsorbentes del ácido biliar polimérico, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipoproteína lipasa, inhibidores de la ATP-citrato Nasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, antagonistas de la lipoproteína (a), agonistas del receptor HM74A, inhibidores de la lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de la a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de la glucoquinasa, inhibidores de gluconeogénesis, inhibidores de la fructosa 1,6-bifosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4, inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV, inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenase 1 , inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa 1B, moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 ó 2, inhibidores de la lipasa sensible a hormonas, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa, inhibidores de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3 beta, inhibidores de la proteína quinasa C beta, antagonistas del receptor de endotelina A, inhibidores de la I kappaB quinasa, moduladores del receptor de glucocorticoides, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, antagonistas del receptor CB1 , agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas del crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína desacoplante 2 ó 3, agonistas de leptina, agonistas de DA, inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR, o agonistas de TR-ß o anfetaminas.
10. Medicamento según la reivindicación 8, caracetrizado porque comprende, como otro ingrediente activo, metformin, arcabosa, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, gliquidona, pioglitazona, rosiglitazona, exenatida, miglitol, vildagliptin, sitagliptin, repaglinida, nateglinida o mitiglinida.
11. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque contiene, como otro ingrediente activo, lixisenatida.
12. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para reducir la glucosa en sangre.
13. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de la diabetes.
14. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para incrementar la excreción de insulina.
15. Procedimiento para producir un medicamento que contiene uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente adecuado y esta mezcla se convierte en una forma adecuada para su administración.
16. Conjunto (kit) compuesto de envases separados de: a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y b) una cantidad eficaz de otro ingrediente activo medicinal.
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