CN101668737A - Ppar活性化合物 - Google Patents

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W·王
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Abstract

描述了式I的化合物，其中Ar、L、m、R1、R2、R3、W、X、Y、Z如权利要求中定义，该化合物对PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个具有活性，其用于涉及调节PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的治疗和/或预防方法。

Description

PPAR活性化合物
相关专利申请
【0001】本申请要求在2007年3月8日提交的名称为“PPAR Active Compounds(PPAR活性化合物)”的第60/893,875号美国临时申请的优先权，其全部通过引用被并入本文，并用于所有目的。
技术领域
【0002】本发明涉及调节剂领域，所述调节剂(modulator)针对已经鉴定为过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor)的核受体家族的成员。
背景技术
【0003】提供下面的描述仅仅是为了帮助读者理解。在所引用的参考文献中没有一个参考文献或者所提供的信息被承认是本发明的现有技术。此处引用的每一个参考文献被完整地引用于此作为参考，达到如同每一个参考文献个别地被表明完整地引用于此的同一程度。
【0004】过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor(PPAR))形成核受体超家族中的一个子家族。迄今，已经鉴定了三个同工型，它们由不同的基因编码：PPARγ、PPARα和PPARδ。
【0005】在小鼠和人类中有两种在蛋白质水平上表达的PPARγ同工型，即γ1和γ2。它们的不同仅仅在于后者在其N末端有30个额外的氨基酸，这是由于在相同基因中的差别启动子使用(differential promoter usage)，以及随后的可选择的RNA加工(alternative RNA processing)。PPARγ2主要在脂肪组织中表达，而PPARγ1在很多组织中表达。
【0006】鼠PPARα是要克隆的该核受体亚型(subclass)的第一个成员；它以前从人类克隆。PPARα在众多的代谢活性组织中表达，包括肝脏、肾脏、心脏、骨骼肌和褐色脂肪。它也存在于单核细胞、血管内皮和血管平滑肌细胞中。在啮齿动物中，PPARα的激活诱导肝过氧化物酶体增殖、肝肿大和肝癌发生。这些毒性效应在人类中未观察到，尽管相同的化合物跨物种激活PPARα。
【0007】人PPARδ在20世纪90年代早期被克隆，随后从啮齿动物克隆。PPARδ在很多组织和细胞中表达，发现在消化道、心脏、肾脏、肝脏、脂肪和大脑中具有最高水平的表达。
【0008】PPAR是配体依赖转录因子(ligand-dependent transcription factor)，其通过在被调节基因的增强子位点中与特异的过氧化物酶体增殖物响应元件(peroxisome proliferator response element(PPRE))的结合来调节靶基因表达。PPAR具有一个由功能域组成的模块结构，包括DNA结合域(DNA binding domain(DBD))和配体结合域(ligand binding domain(LBD))。DBD在PPAR-响应基因的调节区域中特异性地结合PPRE。DBD，位于受体的C末端半部分中，含有配体依赖激活域(ligand-dependent activation domain)，AF-2。每个受体与其PPRE结合为具有类视黄醇X受体(retinoid X receptor(RXR))的杂二聚体。一旦结合激动剂，PPAR的构型就被改变而且稳定下来，这样就形成了结合裂缝(bindingcleft)，组成AF-2域的一部分，并且发生转录辅激活物的募集(recruitment)。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE上的相互作用的结果是增加了基因转录。通过PPAR的基因表达的下调似乎通过间接机制发生。(Bergen等，Diabetes Tech.& Ther.，2002，4：163-174)。
【0009】PPAR(PPARα)的第一次克隆发生在寻找啮齿动物肝过氧化物酶体增殖剂的分子靶标的过程中。其后，很多脂肪酸和它们的衍生物，包括多种的类十二烷酸和前列腺素，已经显示出作为PPAR的配体而起作用。因此，这些受体在营养水平的感觉和它们的新陈代谢的调节中可能起着中心作用。此外，PPAR是已用于糖尿病和异常脂血症(dyslipidemia)的成功治疗中的已选择的合成化合物种类的主要靶标。这样，对这些受体的分子特征和生理特征的理解，对用于治疗代谢紊乱的药物的开发和应用已经变得非常重要。
【0010】Kota等，Pharmacological Research，2005，51：85-94，提供涉及PPAR的生物机制的综述，其包括了使用PPAR调节剂治疗多种病症的可能性的论述，所述病症包括慢性炎症性疾病例如动脉粥样硬化、关节炎和炎症性肠病综合征(inflammatory bowel syndrome)、与血管发生相关的视网膜疾病、增加的生育力(increased fertility)和神经变性疾病。
【0011】Yousef等，Journal of Biomedicine and Biotechnology 2004(3)：156-166，论述了PPARα、PPARγ和PPARδ激动剂的抗炎作用，表明PPAR激动剂可以在治疗神经元疾病如阿尔茨海默病和自身免疫性疾病如炎症性肠病和多发性硬化症方面具有作用。对于PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面的潜在作用已在Combs等，Journal of Neuroscience 2000，20(2)：558进行描述，并且对于PPAR激动剂在治疗帕金森病方面的此类作用已在Breidert等，Journal of Neurochemistry，2002，82：615进行了讨论。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病方面的可能相关的功能——调节APP-加工酶BACE的功能——已在Sastre等，Journal of Neuroscience，2003，23(30)：9796进行了讨论。这些研究共同表明，PPAR激动剂可以在通过补充机制(complementary mechanisms)起作用而治疗多种神经变性疾病方面具有优势。
【0012】PPAR激动剂的抗炎效果的讨论也可在以下文献中得到：Feinstein，Drug discovery Today：Therapeutic Strategies，2004，1(1)：29-34，其涉及多发性硬化症和阿尔茨海默病；Patel等，The Journal of Immunology，2003，170：2663-2669，其涉及慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘；Lovett-Racke等，Journal of Immunology，2004，172：5790-5798，其涉及自身免疫性疾病；Malhotra等，Expert Opinions inPharmacotherapy，2005，6(9)：1455-1461，其涉及牛皮癣；和Storer等，Journal ofNeuroimmunology，2005，161：113-122，其涉及多发性硬化症。
【0013】已经发现的PPAR的大量作用表明，PPARα、PPARγ和PPARδ在涉及脉管系统的大量事件中可以发挥作用，包括动脉硬化斑形成和稳定性、血栓症、血管紧张度(vascular tone)、血管发生、癌症、怀孕、肺病、自身免疫性疾病和神经障碍。
【0014】在鉴定的PPAR合成配体中，有噻唑烷二酮(thiazolidinediones(TZDs))。这些化合物最初是基于在动物药物研究中，它们的胰岛素敏化效应而开发的。随后，发现TZD诱导脂肪细胞分化和增加脂肪细胞基因的表达，包括脂肪细胞的脂肪酸结合蛋白aP2。独立地，发现PPARγ与aP2基因的调节元件相互作用，控制其脂肪细胞特异性表达。基于这些创新性研究结果，进行了实验，确定出TZD是PPARγ配体和激动剂，并且表明了在它们的体外PPARγ活性和它们的体内胰岛素敏化作用之间有一个确定的相关性。(Bergen等，同上)。
【0015】几种TZD，包括曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)和帕格列酮(pioglitazone)，在患有II型糖尿病和受损的葡萄糖耐受性的人中，具有胰岛素敏化和抗糖尿病活性。法格列酮(Farglitazar)是一种非常有效力的非TZD的PPAR-γ-选择性激动剂，其最近显示出在人类中具有抗糖尿病以及改变脂质的功效。除了这些有效力的PPARγ配体而外，非甾族抗炎药物(non-steroidalantiinflammatory drug(NSAID))的亚类，包括消炎痛、非诺洛芬(fenoprofen)和布洛芬，已经显示出弱的PPARγ和PPARα活性。(Bergen等，同上)。
【0016】贝特类(fibrates)，已经被证明在治疗高甘油三酯血症中有用的两亲性羧酸，是PPARα配体。在鉴定PPAR之前，开发了该化合物种类的原型成员，氯贝特，使用啮齿动物的体内检测来评价降脂功效(lipid-lowering efficacy)。(Bergen等，同上)。
【0017】Fu等，Nature，2003，425：9093表明：PPARα结合化合物，油基乙醇酰胺(oleylethanolamide)，在小鼠中产生了厌腻并且降低了体重的增加。
【0018】相对于PPARγ，氯贝特和非诺贝特(fenofibrate)已经显示出以10倍选择性激活PPARα。苯扎贝特(bezafibrate)作为泛激动剂(pan-agonist)发挥作用，其在所有三种PPAR同工型中显示出类似效力。Wy-14643，氯贝特的2-芳基硫代乙酸类似物，是有效的小鼠PPARα激动剂，也是弱的PPARγ激动剂。在人类中，所有贝特类，必须以高剂量(200-1200mg/天)予以使用，以便获得有效的降脂活性。
【0019】TZD和非TZD也已经被鉴定出是双重PPARγ/α激动剂。由于额外的PPARα激动剂活性，除了在糖尿病和脂质紊乱的动物模型中的抗高血糖活性，该类化合物还具有有效的脂质改变功效。KRP-297是TZD双重PPARγ/α激动剂的一个实例(Fajas，J.Biol.Chem.，1997，272：18779-18789)；而且DRF-2725和AZ-242是非TZD双重PPARγ/α激动剂。(Lohray等，J.Med.Chem.，2001，44：2675-2678；Cronet等，Structure(Camb.)，2001，9：699-706)。
【0020】为了阐释PPARδ的生理学角色，已经做出努力，来开发出以选择性方式激活该受体的新颖化合物。在先前描述的α-取代羧酸中，有效的PPARδ配体L-165041表明：相对于PPARγ，对于该受体而言具有大约30倍的激动剂选择性；并且它对小鼠PPARα是没有活性的(Liebowitz等，2000，FEBS Lett.，473：333-336)。该化合物被发现在啮齿动物中增加了高密度脂蛋白水平。也报导了GW501516是有效的、高选择性PPARδ激动剂，其在肥胖的、具有胰岛素抗性的恒河猴中，产生了血清脂质参数的有益变化。(oliver等，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98：5306-5311)。
【0021】除了上面讨论的化合物，已经描述了对PPAR具有活性的某些噻唑衍生物。(Cadilla等人，国际申请PCT/US01/149320，国际公开WO 02/062774，完整地引入此处作为参考。)
【0022】一些三环-α-烷氧基苯基丙酸在Sauerberg等，J.Med.Chem.2002，45：789-804中被描述为双重PPARα/γ激动剂。
【0023】在Morgensen等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2002，13：257-260中，描述了声明对PPARα/γ/δ具有相等活性的一组化合物。
【0024】oliver等人描述了一种促进反向胆固醇转运的选择性PPARδ激动剂。(oliver等，同上)
【0025】Yamamoto等人的美国专利3,489,767描述了“1-(苯基磺酰基)-吲哚基脂族酸衍生物”，它们被描述具有“消炎、止痛和退热作用。”(第1栏，第16-19行。)
【0026】Kato等人，欧洲专利申请94101551.3，公开号0 610 793 A1，描述了使用3-(5-甲氧基-1-对甲苯磺酰基吲哚-3-基)丙酸(第6页)和1-(2，3，6-三异丙基苯基磺酰基)-吲哚-3-丙酸(第9页)作为合成用作止痛药的特定四环吗啉衍生物的中间体。
发明内容
【0027】本发明涉及对PPAR具有活性的化合物，其可被用于多种应用，包括例如，涉及调节PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的治疗和/或预防方法。包括对PPAR家族(即PPARα、PPARδ和PPARγ)具有泛活性(pan-activity)的化合物，以及对单一PPAR或对三种PPARs中的两种具有显著特异性的化合物(大至少5倍、10倍、20倍、50倍或100倍的活性)。
【0028】一方面，本发明提供式I的化合物，如下：
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
W选自共价键、-NR4(CR5R6)1-2-、-O-(CR5R6)1-2-、-S-(CR5R6)1-2-、-CHR6-、-(CR5R6)2-3-和-CR7＝CR8-；
X选自-C(O)OR9、-C(O)NR10R11和羧酸等排物；
Y是CH或N；
Z是CH或N；
L是-NR4S(O)2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-O-；
Ar是芳基或杂芳基；
R1是氢、氟、氯、甲氧基、氟取代的甲氧基、C3-5环烷基、C1-3烷基或者用一个或多个的氟、甲氧基或氟取代的甲氧基取代的C1-3烷基；
R2是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基；
R3在各个情况下独立地选自卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NO2、-CN、-OR12、-NR12R13、-C(V)NR12R13、-C(V)R14、-S(O)2NR12R13、-S(O)nR14、-OC(V)R14、-C(V)OR12、-C(NH)NR15R16、-NR12C(V)R14、-NR12S(O)2R14、-NR12C(V)NR12R13和-NR12S(O)2NR12R13；
R4选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，与NR4的N结合的烷基碳上的任何取代是氟，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R5和R6在各个情况下独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R7和R8独立地是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R9选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R9是低碳烷基时，与OR9的O结合的烷基碳上的任何取代是氟；
R10和R11独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R10和/或R11是低碳烷基时，与NR10R11的N结合的烷基碳上的任何取代是氟；或
R10和R11与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或者5或7元含氮单环杂芳基，其中所述单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R12、R13、R15和R16在各个情况下独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的C3-6链烯基，然而条件是，当R12、R13、R15或R16是任选取代的C3-6链烯基时，其烯碳没有与任何OR12的O或任何NR12、NR13、NR15或NR16的N结合；任选取代的C3-6炔基，然而条件是，当R12、R13、R15或R16是任选取代的C3-6炔基时，其炔碳没有与任何OR12的O或任何NR12、NR13、NR15或NR16的N结合；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R15和R16与连接它们的氮结合以形成5-7元任选取代的杂环烷基或者5或7元任选取代的含氮杂芳基；
R14在各个情况下独立地选自任选取代的低碳烷基；任选取代的C3-6链烯基，然而条件是，当R14是任选取代的C3-6链烯基时，其烯碳没有与任何S(O)nR14的S或任何C(Z)R14的C结合；任选取代的C3-6炔基，然而条件是，当R14是任选取代的C3-6炔基时，其炔碳没有与任何S(O)nR14的S或任何C(Z)R14的C结合；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
V是O或S；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2、3、4或5，然而条件是，化合物不是
Figure A20088001313400161
Figure A20088001313400162
Figure A20088001313400163
其中R是H、甲基或乙基。
【0029】在式I化合物的一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-、或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-。在一些实施方式中，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，L是-O-。在一些实施方式中，L是-S-。在一些实施方式中，L是-S(O)-。在一些实施方式中，L是-S(O)2-。在一些实施方式中，L是-NR4S(O)2-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，并且X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-O-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-S-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-S(O)-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-S(O)2-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-NR4S(O)2-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，L是-O-，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，L是-S-，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，L是-S(O)-，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，L是-S(O)2-，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，L是-NR4S(O)2-，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0030】在式I化合物的一些实施方式中，Y和Z之一是N并且Y和Z另一个是CH。在一些实施方式中，Y是N并且Z是CH。在一些实施方式中，Y是N，Z是CH，并且R2是氢。在一些实施方式中，Y是CH，并且Z是N。在一些实施方式中，Y是CH，Z是N，并且R2是氢。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，并且R2是氢。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，R2是氢，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，并且X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且Ar是苯基或单环杂芳基，优选地苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0031】在式I化合物的一些实施方式中，Ar是苯基或单环杂芳基。在一些实施方式中，Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0032】在一些实施方式中，式I化合物具有根据下列亚通用结构式Ia的结构：
Figure A20088001313400181
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
W1是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-；
R5、R6、X、Y、Z、L、R1和R2如式I所定义；
Ar1是苯基或单环杂芳基；
R17在各个情况下独立地选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR18、-SR18、-NR19R18、-NR19C(O)R18、-NR19S(O)2R18、-S(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)NR19R18、-S(O)2NR19R18、卤素、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R17或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR20、-SR20、-NR19R20、-NR19C(O)R20、-NR19S(O)2R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR19R20、-S(O)2NR19R20、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R18在各个情况下独立地选自低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，然而条件是，与任何OR18、SR18或NR18的O、S或N结合的烷基碳的任何取代是氟、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中作为R18或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR20、-SR20、-NR19R20、-NR19C(O)R20、-NR19S(O)2R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR19R20、-S(O)2NR19R20、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基；
R19在各个情况下独立地是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
R20在各个情况下独立地选自低碳烷基、杂环烷基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是，与任何OR20、SR20或NR20的O、S或N结合的烷基碳的任何取代是氟；并且
p是0、1、2或3。
【0033】在一些实施方式中，式I化合物具有根据下列亚通用结构式Ib的结构：
Figure A20088001313400191
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、Y、Z、R1和R2如式I所定义；并且
W1、Ar1、p和R17如式Ia所定义。
【0034】在一些实施方式中，式I化合物具有根据下列亚通用结构式Ic的结构：
Figure A20088001313400192
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、Y、Z、R1和R2如式I所定义；并且
W1、Ar1、p和R17如式Ia所定义。
【0035】在一些实施方式中，式I化合物具有根据下列亚通用结构式Id的结构：
Figure A20088001313400201
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、Y、Z、R1和R2如式I所定义；并且
W1、Ar1、p和R17如式Ia所定义。
【0036】在一些实施方式中，式I化合物具有根据下列亚通用结构式Ie的结构：
Figure A20088001313400202
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、Y、Z、R1和R2如式I所定义；并且
W1、Ar1、p和R17如式Ia所定义。
【0037】在一些实施方式中，式I化合物具有根据下列亚通用结构式If的结构：
Figure A20088001313400203
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
X、Y、Z、R1和R2如式I所定义；并且
W1、Ar1、p和R17如式Ia所定义。
【0038】在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的本文考虑的任何实施方式，W是-CHR6-，优选地-CH2-。在一些实施方式中，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，W是-CHR6-，优选地-CH2-，并且X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，W是-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0039】在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的本文考虑的任何实施方式，Y和Z之一是N并且Y和Z另一个是CH。在一些实施方式中，Y是N并且Z是CH。在一些实施方式中，Y是N，Z是CH，并且R2是氢。在一些实施方式中，Y是CH并且Z是N。在一些实施方式中，Y是CH，Z是N，并且R2是氢。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH并且R2是氢。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH并且Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，R2是氢并且Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，W是-CR5R6-，优选地-CH2-，并且X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，W是-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
【0040】在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的本文考虑的任何实施方式，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。在一些实施方式中，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基，并且R5和R6在所有情况下都是氢。在一些实施方式中，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基，R5和R6在所有情况下都是氢，并且X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基，W是-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，Y和Z是CH，并且R2是氢。
【0041】在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ia、Ib、Ic、Id、Ie或If的本文考虑的任何实施方式，R17选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0042】在一些实施方式中，式I化合物具有选自下列亚通用结构式Ig、式Ih、式Ii、式Ij、式Ik、式Im、式In和式Io的结构：
Figure A20088001313400221
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
W、X、Y、Z、L、R1和R2如式I所定义；
U1是N或CR24；
U2是N或CR26；
U3是N或CR40；
U4是N或CR41；
A是O、S或NR44；
R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43独立地是氢或如式I所定义的R3；并且
R44选自氢、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(V)NR12R13、-C(V)R14、-S(O)2NR12R13、-S(O)2R14、-C(V)OR12和-C(NH)NR15R16，其中V、R12、R13、R14、R15和R16如式I所定义。
【0043】在式Ig-Io化合物的一些实施方式中，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43独立地是氢或R17，其中R17如第【0032】段中所定义，优选地，其中R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42和R43选自氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且R44选自氢、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-S(O)2R18、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)NR19R18、-S(O)2NR19R18、低碳烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中作为R44或作为低碳烷基取代基的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR20、-SR20、-NR19R20、-NR19C(O)R20、-NR19S(O)2R20、-S(O)2R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)NR19R20、-S(O)2NR19R20、卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基和环烷基氨基，其中R18、R19和R20如第【0032】段中所定义，优选地，R44是氢或低碳烷基，其任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
【0044】在式Ig化合物的一些实施方式中，R26和R27是氢。在一些实施方式中，R27是氢，并且U1和U2是N。在一些实施方式中，R27是氢，U2是CH，并且U1是N。在一些实施方式中，R27是氢，U2是CH，并且U1是CR24。在一些实施方式中，R27是氢，U2是N或CH，U1是N或CR24，并且R23、R24和R25独立地是氢或R3，优选地氢或R17，更优选地R23、R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0045】在式Ig化合物的一些实施方式中，R23和R27是H，U2是CH，U1是CH，并且R25独立地是氢或R3，优选地氢或R17，优选地R17，更优选地R25独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0046】在式Ig化合物的一些实施方式中，R23、R25和R27是H，U2是CH，U1是CR24，并且R24独立地是氢或R3，优选地氢或R17，优选地R17，更优选地R24独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0047】在式Ig化合物的一些实施方式中，R25和R27是H，U2是CH，U1是CH，并且R23独立地是氢或R3，优选地氢或R17，优选地R17，更优选地R23独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0048】在式Ig化合物的一些实施方式中，R27是H，U2是CH，U1是CH，并且R23和R25独立地是氢或R3，优选地氢或R17，优选地R17，更优选地R23和R25独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0049】在式Ig化合物的一些实施方式中，R27和R23是H，U2是CH，U1是CR24，并且R24和R25独立地是氢或R3，优选地氢或R17，优选地R17，更优选地R24和R25独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0050】在式Ig化合物的一些实施方式中，R27和R25是H，U2是CH，U1是CR24，并且R23和R24独立地是氢或R3，优选地氢或R17，优选地R17，更优选地R23和R24独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0051】在式Ih化合物的一些实施方式中，A是NR44。在一些实施方式中，A是NR44，R44是氢或低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且R28和R29独立地选自氢、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和-NR21R22，其中低碳烷基以及低碳烷氧基、低碳烷基硫代、单烷基氨基或二烷基氨基的烷基链(一条或多条)任选地用一个或多个，优选地1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，其中R21和R22与连接它们的氮结合以形成5-7元杂环烷基或用一个或多个取代基取代的5-7元杂环烷基，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，优选地R28和R29两者都是氢。
【0052】在式Ig-Io化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ig-Io的本文考虑的任何实施方式，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-。在一些实施方式中，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，L是-O-。在一些实施方式中，L是-S-。在一些实施方式中，L是-S(O)-。在一些实施方式中，L是-S(O)2-。在一些实施方式中，L是-NR4S(O)2-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，并且X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-O-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-S-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-S(O)-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-S(O)2-。在一些实施方式中，W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-，优选地-CHR6-，优选地-CH2-，X是-C(O)OR9，优选地-C(O)OH，并且L是-NR4S(O)2-。
【0053】在式Ig-Io化合物的一些实施方式中，进一步对于式Ig-Io的本文考虑的任何实施方式，Y和Z之一是N并且Y和Z另一个是CH。在一些实施方式中，Y是N并且Z是CH。在一些实施方式中，Y是N，Z是CH，并且R2是氢。在一些实施方式中，Y是CH并且Z是N。在一些实施方式中，Y是CH，Z是N，并且R2是氢。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH。在一些实施方式中，Y和Z两者都是CH，并且R2是氢。
【0054】在一些实施方式中，式I化合物具有根据下列亚通用结构式Ip的结构：
Figure A20088001313400271
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
R45是氢、氯、甲基或甲氧基；
R46选自-C(O)OR47、-C(O)NR48R49和羧酸等排物；
R47选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R47是低碳烷基时，与OR47的O结合的烷基碳上的任何取代是氟；
R48和R49独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R48和/或R49是低碳烷基时，与NR48R49的N结合的烷基碳上的任何取代是氟；或
R48和R49与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5或7元含氮单环杂芳基，其中所述单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
Ar2选自：
Figure A20088001313400281
其中
Figure A20088001313400282
表示Ar2与式Ip的环的连接点；
R51、R52、R53、R54、R55、R58和R59独立地选自氢、氟、氯、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R56、R57、R63和R65独立地选自氢、氟、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R60、R61和R62独立地选自氢、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；并且
R64是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
【0055】在式Ip化合物的一些实施方式中，Ar2是
Figure A20088001313400283
并且R51、R52、R53、R54和R55独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中，R51、R52、R53、R54和R55中三个是氢并且R51、R52、R53、R54和R55中其他独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。
【0056】在式Ip化合物的一些实施方式中，Ar2是
Figure A20088001313400284
R56和R57独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基，并且R58和R59独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中R56、R57、R58和R59独立地选自氢和甲氧基。
【0057】在式Ip化合物的一些实施方式中，Ar2是
Figure A20088001313400291
并且R60、R61和R62独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中R60、R61和R62独立地选自氢和甲氧基。
【0058】在式Ip化合物的一些实施方式中，Ar2是
Figure A20088001313400292
R63和R65独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基，并且R64是低碳烷基。在一些实施方式中，R63和R65是氢并且R64是低碳烷基。
【0059】在式I化合物的一种实施方式中，所述化合物选自：
[3-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0015)、
[3-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0016)、
[3-甲氧基-5-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0017)、
[3-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0018)、
[3-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0019)、
[3-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0020)、
[3-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0021)、
[3-甲氧基-5-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0022)、
[3-甲氧基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0023)、
[3-甲氧基-5-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0024)、
[3-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0025)、
[3-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0026)、
[3-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0062)、
[3-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0063)、
[3-(联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0086)、
[3-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0087)、
[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0088)、
[3-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0091)、
[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0092)和
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0060】在式I化合物的一种实施方式中，所述化合物选自：
[3-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0027)、
[3-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0028)、
[3-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0029)、
[3-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0030)、
[3-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0031)、
[3-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0032)、
[3-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0033)、
[3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0034)、
[3-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0035)、
[3-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0036)、
[3-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0037)、
[3-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0064)、
[3-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0065)、
[3-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0066)、
[3-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0067)、
[3-(联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0080)、
[3-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0081)、
[3-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0082)、
[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0083)、
[3-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0084)、
[3-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0085)、
[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0093)、
[3-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0094)和
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0061】在式I化合物的一种实施方式中，所述化合物选自：
{3-甲氧基-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0001)、
{3-甲氧基-5-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0002)、
(3-甲氧基-5-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-苯基)-乙酸(P-0003)、
{3-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-苯基}-乙酸(P-0004)、
{3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0005)、
(3-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-苯基)-乙酸(P-0006)、
{3-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0007)和
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0062】在式I化合物的一种实施方式中，所述化合物选自：
[3-氯-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0089)、
[3-甲基-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0090)和
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0063】在一些实施方式中，式I化合物具有根据下列亚通用结构式Iq的结构：
Figure A20088001313400311
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
R66是氢或甲氧基；
R67选自-C(O)OR68、-C(O)NR69R70和羧酸等排物；
R68选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R68是低碳烷基时，与OR68的O结合的烷基碳上的任何取代是氟；
R69和R70独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R69和/或R70是低碳烷基时，与NR69R70的N结合的烷基碳上的任何取代是氟；或
R69和R70与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5或7元含氮单环杂芳基，其中所述单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
Ar3选自：
Figure A20088001313400321
其中
Figure A20088001313400322
表示Ar2与式Ip的环的连接点；
R71、R72、R73、R74、R75、R78和R79独立地选自氢、氟、氯、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R76、R77、R83和R85独立地选自氢、氟、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R80、R81和R82独立地选自氢、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；并且
R84是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
【0064】在式Iq化合物的一些实施方式中，Ar3是并且R71、R72、R73、R74和R75独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中，R71、R72、R73、R74和R75中三个是氢，并且R71、R72、R73、R74和R75中其他独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。
【0065】在式Iq化合物的一些实施方式中，Ar3是
Figure A20088001313400324
R76和R77独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基，并且R78和R79独立地选自氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中R76、R77、R78和R79独立地选自氢和甲氧基。
【0066】在式Iq化合物的一些实施方式中，Ar3是
Figure A20088001313400325
并且R80、R81和R82独立地选自氢、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基。在一些实施方式中R80、R81和R82独立地选自氢和甲氧基。
【0067】在式Iq化合物的一些实施方式中，Ar3是
Figure A20088001313400331
R83和R85独立地选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和苄氧基，并且R84是低碳烷基。在一些实施方式中，R83和R85是氢，并且R84是低碳烷基。
【0068】在式I化合物的一种实施方式中，所述化合物选自：
[3-(3′-氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0038)、
[3-(4′-氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0039)、
[3-甲氧基-5-(4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0040)、
[3-(4′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0041)、
[3-(3′-氯-4′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0042)、
[3-(4′-乙氧基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0043)、
[3-(3′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0044)、
[3-甲氧基-5-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0045)、
[3-甲氧基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0046)、
[3-甲氧基-5-(3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0047)、
[3-(3′-氟-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0048)、
[3-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0049)、
[3-(2′，4′-二氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0068)、
[3-(2′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0069)、
[3-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0070)、
[3-(4′-氯-2′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0071)、
[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0078)、
[3-(2′，5′-二氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0095)、
[3-(2′，4′-二氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0096)、
[3-(4′-氟-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0097)、
[3-(3′，4′-二氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0098)、
[3-(2′，3′-二氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0099)、
[3-(4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0100)、
[3-(2′，3′-二氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0101)、
[3-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0102)、
[3-(4′-氟-3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0103)、
[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0104)、
[3-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0105)、
[3-(2′-氯-4′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0106)、
[3-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0110)、
[3-(5′-氯-2′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0111)和
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0069】在式I化合物的一种实施方式中，所述化合物选自：
[3-(3′-氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0050)、
[3-(4′-氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0051)、
[3-(4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0052)、
[3-(4′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0053)、
[3-(3′-氯-4′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0054)、
[3-(4′-乙氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0055)、
[3-(3′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0056)、
[3-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0057)、
[3-(4′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0058)、
[3-(3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0059)、
[3-(3′-氟-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0060)、
[3-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0061)、
[3-(2′，4′-二氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0072)、
[3-(2′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0073)、
[3-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0074)、
[3-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0075)、
[3-(4′-氯-2′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0076)、
[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0079)、
[3-(4′-氟-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0107)、
[3-(4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0108)、
[3-(2′-氯-3′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0109)、
[3-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0112)、
[3-(5′-氯-2′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0113)、
[3-(2′，5′-二氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0114)、
[3-(2′，4′-二氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0115)、
[3-(2′，3′二氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0116)、
[3-(3′，4′-二氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0117)、
[3-(4′-氟-3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0118)、
[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0119)、
[3-(2′-氯-4′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0120)、
[3-(3′，4′-二氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0121)、
[3-(2′，3′-二氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0122)、
[3-(4′-氟-3′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0123)、
[3-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0124)、
[3-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0125)和
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0070】在式I化合物的一种实施方式中，所述化合物选自：
{3-甲氧基-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0008)、
{3-甲氧基-5-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0009)、
{3-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-5-甲氧基-苯基}-乙酸(P-0010)、
(3-甲氧基-5-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯氧基}-苯基)-乙酸(P-0011)、
{3-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]-5-甲氧基-苯基}-乙酸(P-0012)、
{3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0013)、
{3-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0014)、
{3-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0077)和
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体。
【0071】在上述化合物的一些实施方式中，这样的化合物被排除在外，其中N(除了N是杂芳基环原子)、O或S与碳结合，所述碳也与N(除了N是杂芳基环原子)、O或S结合，除了其中所述碳与杂原子之一形成了双键，诸如在酰胺、羧酸等中；或者其中N(除了N是杂芳基环原子)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)与链烯基的烯碳结合或者与炔基的炔碳结合；因此，在一些实施方式中，包括例如下述的键的化合物被排除本发明：-NR-CH2-NR-、-O-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-O-、-O-CH2-O-、-S-CH2-O-、-NR-CH2-S-、-O-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH＝CH-、-CH＝CH-NR-、-NR-C≡C-、-C≡C-NR-、-O-CH＝CH-、-CH＝CH-O-、-O-C≡C-、-C≡C-O-、-S(O)0-2-CH＝CH-、-CH＝CH-S(O)0-2-、-S(O)0-2-C≡C-、-C≡C-S(O)0-2-、-C(O)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(O)-、-C≡C-C(O)-、-C(O)-C≡C-、-C(S)-CH＝CH-、-CH＝CH-C(S)-、-C≡C-C(S)-或-C(S)-C≡C-。
【0072】对本文式I化合物的提及包括对本文所述式I化合物的亚组和亚类的具体提及(例如，包括式Ia-Iq以及上述所有实施方式)，除非指明相反情况。在详述式I的化合物或多个化合物时，除非清楚地指明相反情况，对这样的化合物(一种或多种)的详述包括该化合物(一种或多种)的药学上可接受的盐、该化合物(一种或多种)的药学上可接受的制剂、其前体药物(一种或多种)和所有的立体异构体。
【0073】本发明的另一方面提供这样的组合物，所述组合物包括治疗上有效量的式I化合物和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。该组合物可包括多个不同的药理活性化合物，其包括一个或多个式I的化合物。
【0074】另一方面，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症。在进一步的方面中，该疾病或病症选自体重疾病(例如包括但不限于肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如包括但不限于高血脂、异常脂血症(dyslipidemia)(包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症)、轻度α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)、高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白(high density lipoprotein)))、代谢疾病(例如包括但不限于代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症(例如包括但不限于神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障)、心血管病(例如包括但不限于高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(诸如，包括但不限于白癫风、眼色素层炎(uveitis)、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿(Grave′sdisease)、桥本氏病(Hashimoto′s disease)、慢性移植物抗宿主病(chronic graft versushost disease)、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病(诸如溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn′s disease))、系统性红斑狼疮、干燥综合征(Sjogren′sSyndrome)、和多发性硬化)、涉及气道炎症的疾病(诸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎症(诸如，包括但不限于多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛)、皮肤疾病(例如，包括但不限于上皮过度增生性疾病(诸如，包括但不限于湿疹和牛皮癣)、皮炎(例如，包括但不限于遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎)、和受损伤口愈合))、神经变性疾病(例如，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminated encephalomyelitis)和格-巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃肠疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍和大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于莱姆病、HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)以及与感染相关的炎症(例如，包括但不限于脑炎、脑膜炎)、神经性或炎症性疼痛、疼痛综合征(例如，包括但不限于慢性疼痛综合征、纤维肌痛)、不育和癌症(例如，包括但不限于乳腺癌和甲状腺癌)。
【0075】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自体重疾病、脂质疾病、代谢疾病和心血管病。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自肥胖症、异常脂血症、代谢综合征、II型糖尿病和动脉粥样硬化。
【0076】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病、凝血疾病、胃肠疾病、泌尿生殖器疾病、眼科疾病、感染、与感染相关的炎症、神经性疼痛、炎症性疼痛、疼痛综合征、不育和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自炎症性肠道疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、乳腺癌和甲状腺癌。
【0077】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自体重疾病、脂质疾病和心血管病。
【0078】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自代谢疾病、炎性疾病和神经变性疾病。
【0079】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自眼科疾病、感染和与感染相关的炎症。
【0080】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自神经性疼痛、炎症性疼痛和疼痛综合征。
【0081】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自不育和癌症。
【0082】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性以及选自神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障的糖尿病并发症，优选地所述疾病或病症是代谢综合征或II型糖尿病。
【0083】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL，优选地所述疾病或病症是肥胖症或异常脂血症。
【0084】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病，优选地所述疾病或病症是阿尔茨海默病。
【0085】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、和多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、湿疹、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、慢性皮炎和受损伤口愈合，优选地所述疾病或病症是炎症性肠道疾病或多发性硬化。
【0086】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自不育和癌症，优选地所述疾病或病症是乳腺或甲状腺癌。
【0087】在一些实施方式中，式I化合物可用于制备这样的药物，所述药物用于治疗PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病，优选地所述疾病或病症是动脉粥样硬化。
【0088】另一方面，本发明提供试剂盒，其包括如本文所述的式I化合物或其组合物。在一些实施方式中，所述化合物或组合物被包装在例如小瓶、瓶子、长颈瓶中，其可被进一步包装在如盒、封套或袋中。在一些实施方式中，所述化合物或组合物由美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)或类似管理机构(regulatory agency)批准用于给予哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，所述化合物或组合物被批准给予哺乳动物，例如人，用于PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症。在一些实施方式中，试剂盒包括书写的使用说明书或其它说明，以说明所述化合物或组合物适于或批准给予哺乳动物，例如人，用于PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症。在一些实施方式中，所述化合物或组合物以单位剂量或单剂型进行包装，例如，单剂量的丸剂、胶囊或类似物。
【0089】另一个方面，本发明提供一种方法，用于在动物对象中治疗或预防疾病或病症，例如PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，这是通过给所述对象施用治疗有效量的式I化合物、这样的化合物的前体药物、这样的化合物或前体药物的药学上可接受的盐、或这样的化合物或前体药物的药学上可接受的制剂而进行的。该化合物可单独给药或作为药物组合物的部分给药。一方面，该方法涉及给所述对象施用治疗有效量的式I化合物以及该疾病或病症的一种或多种其它疗法。
【0090】另一个方面，本发明提供一种方法，用于治疗或预防PPAR介导的疾病或病症或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症，其中所述方法涉及给所述对象施用治疗有效量的包括式I化合物在内的组合物。
【0091】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的方面和实施方式中，该疾病或病症选自体重疾病(例如包括但不限于肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如包括但不限于高血脂、异常脂血症(包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症)、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白(high density lipoprotein)))、代谢疾病(例如包括但不限于代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症(例如包括但不限于神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障)、心血管病(例如包括但不限于高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(诸如，包括但不限于白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病(诸如溃疡性结肠炎、克罗恩病)、系统性红斑狼疮、干燥综合征、和多发性硬化)、涉及气道炎症的疾病(诸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎症(诸如，包括但不限于多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛)、皮肤疾病(例如，包括但不限于上皮过度增生性疾病(诸如，包括但不限于湿疹和牛皮癣)、皮炎(例如，包括但不限于遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎)、和受损伤口愈合))、神经变性疾病(例如，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃肠疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍和大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于莱姆病、HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)以及与感染相关的炎症(例如，包括但不限于脑炎、脑膜炎)、神经性或炎症性疼痛、疼痛综合征(例如，包括但不限于慢性疼痛综合征、纤维肌痛)、不育和癌症(例如，包括但不限于乳腺癌和甲状腺癌)。
【0092】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自体重疾病、脂质疾病、代谢疾病和心血管病。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自肥胖症、异常脂血症、代谢综合征、II型糖尿病和动脉粥样硬化。
【0093】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病、凝血疾病、胃肠疾病、泌尿生殖器疾病、眼科疾病、感染、与感染相关的炎症、神经性疼痛、炎症性疼痛、疼痛综合征、不育和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自炎性疾病、神经变性疾病和癌症。在一些实施方式中，所述疾病或病症选自炎症性肠道疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病、乳腺癌和甲状腺癌。
【0094】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自体重疾病、脂质疾病和心血管病。
【0095】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自代谢疾病、炎性疾病和神经变性疾病。
【0096】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自眼科疾病、感染和与感染相关的炎症。
【0097】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自神经性疼痛、炎症性疼痛和疼痛综合征。
【0098】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自不育和癌症。
【0099】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性以及选自神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障的糖尿病并发症，优选地所述疾病或病症是代谢综合征或II型糖尿病。
【0100】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL，优选地所述疾病或病症是肥胖症或异常脂血症。
【0101】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病，优选地所述疾病或病症是阿尔茨海默病。
【0102】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、和多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、湿疹、牛皮癣、遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、慢性皮炎和受损伤口愈合，优选地所述疾病或病症是炎症性肠道疾病或多发性硬化。
【0103】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自不育和癌症，优选地所述疾病或病症是乳腺或甲状腺癌。
【0104】在涉及治疗或预防PPAR介导的疾病或病症，或其中PPAR的调节提供治疗益处的疾病或病症的一些实施方式中，该疾病或病症选自高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病，优选地所述疾病或病症是动脉粥样硬化。
【0105】在涉及式I化合物的方面的一些实施方式中，该化合物对PPARα、PPARδ和PPARγ的任意一个或任意两个具有特异性，例如对PPARα具有特异性；对PPARδ具有特异性；对PPARγ具有特异性；对PPARα和PPARδ具有特异性；对PPARα和PPARγ具有特异性；或对PPARδ和PPARγ具有特异性。在一些实施方式中，化合物优选地对PPARδ具有特异性。在一些实施方式中，化合物优选地对PPARγ和PPARδ具有特异性。在一些实施方式中，化合物优选地对PPARα和PPARδ具有特异性。这样的特异性是指该化合物对该特定的PPAR(一个或多个)具有比对其它PPAR(一个或多个)大至少5倍的活性(优选地大至少10、20、50或100倍或更多的活性)，其中所述活性是采用适合于测定PPAR活性的生化试验测定的，例如本领域普通技术人员已知的或本文所述的任何试验。在一些实施方式中，化合物对PPARα、PPARδ和PPARγ所有三个都具有显著活性。
【0106】在一些实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。在一些实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中至少任意两个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下。在一些实施方式中，对于PPARα、PPARδ和PPARγ中所有这三个，式I化合物的EC50将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下。在一些实施方式中，本发明的化合物可以是PPARα、PPARδ和PPARγ中任意一个、或PPARα、PPARδ和PPARγ中任意两个的特异性激动剂。在一些实施方式中，对于至少PPARδ，本发明的化合物的EC50优选地将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。在一些实施方式中，对于PPARδ和PPARγ，本发明的化合物的EC50优选地将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。在一些实施方式中，对于PPARδ和PPARα，本发明的化合物的EC50优选地将是100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下、或1nM以下，如通常接受的PPAR活性试验中所测定。PPARα、PPARδ和PPARγ中一个的特异性激动剂是这样的：对PPARα、PPARδ和PPARγ中一个的EC50将比PPARα、PPARδ和PPARγ中其它两个的EC50小至少大约5倍、还有10倍、还有20倍、还有50倍或至少大约100倍。PPARα、PPARδ和PPARγ中两个的特异性激动剂是这样的：对PPARα、PPARδ和PPARγ中两个的每一个的EC50将比PPARα、PPARδ和PPARγ中另外一个的EC50小至少大约5倍、还有10倍、还有20倍、还有50倍或至少大约100倍。
【0107】在本发明的一些实施方式中，对PPARs具有活性的式I化合物也具有期望的药理特性。在一些实施方式中，期望的药理特性是PPAR泛活性；对任何单个PPAR(PPARα、PPARδ或PPARγ)的PPAR选择性；对任意两种PPARs(PPARα和PPARδ、PPARα和PPARγ、或PPARδ和PPARγ)的选择性；或下述的任何一种或多种：血清半衰期长于2小时、还有长于4小时、还有长于8小时，水溶性，以及口服生物利用率高于10％、还有高于20％。
【0108】另外的实施方式将由于具体实施方式和权利要求书而变得明显。
具体实施方式
【0109】如上述发明内容中所指出，本发明涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors(PPARs))，其已经在人类和其它哺乳动物中被鉴定。已经鉴定出对应于式I的一组化合物，其对于PPARs的一个或多个具有活性，具体地为对一种或多种人PPARs具有活性的化合物。这样的化合物可被用作针对PPARs的激动剂，其包括PPARα、PPARδ和PPARγ中至少一个的激动剂以及双PPAR激动剂和泛激动剂，例如PPARα和PPARγ两者、PPARα和PPARδ两者、PPARγ和PPARδ两者的激动剂、或PPARα、PPARδ和PPARγ的激动剂。
【0110】除非另外指出，如本文所用，使用下列定义：
【0111】“卤素”——单独或结合地，是指所有卤素，也就是氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
【0112】“羟基”(hydroxyl)或“羟基”(hydroxy)指基团-OH。
【0113】“硫羟”指基团-SH。
【0114】“低碳烷基”单独或联合地，是指衍生自烷烃的基团，其包含1至6个碳原子(如果没有特别限定)，其包括直链烷基或支链烷基。直链或支链烷基基团在任何可及点连接以产生稳定化合物。在许多实施方式中，低碳烷基是直链烷基或支链烷基，包含1-6、1-4或1-2个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基以及类似的基团。除非另外指明，“取代的低碳烷基”是指用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，还有1、2、或3个取代基独立地取代的低碳烷基，所述取代基连接在任何可及原子上以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Re和-Rf。此外，可能的取代包括这些连接在任何可及原子上以产生稳定化合物的取代的子集，诸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。举例来说，“氟取代的低碳烷基”是指由一个或多个氟原子取代的低碳烷基，如全氟烷基，其中优选地，低碳烷基用1、2、3、4或5个氟原子、也可以用1、2或3个氟原子取代。应当理解，取代被连接在任何可及原子上以产生稳定的化合物，当任选取代的低碳烷基是部分如-OR(如低碳烷氧基)、-SR(如低碳烷基硫代)、-NHR(如单烷基氨基)、-C(O)NHR等的R基团时，低碳烷基R基团的取代优选地是这样的：与该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合的低碳烷基碳的取代将这样的取代基排除在外——所述取代基将导致该取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合于与该部分的任何O、S或N结合的低碳烷基碳上。
【0115】“低碳链烯基”单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)和至少1个、优选1-3个、更优选地1-2个、最优选地1个碳碳双键的直链或支链烃。碳碳双键可以包含在直链或支链部分中。低碳链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和类似的基团。除非另外指明，“取代的低碳链烯基”是指用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，还有1、2、或3个取代基独立地取代的低碳链烯基，所述取代基连接在任何可及原子上以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd和-Rf。此外，可能的取代包括这些连接在任何可及原子上以产生稳定化合物的取代的子集，诸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。应当理解，取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，低碳链烯基的取代优选地是这样的：F、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与其烯碳原子结合。此外，在低碳链烯基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基团的情况下，该部分的取代优选地是这样的：其任何的C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与低碳链烯基取代基或R基团的烯碳结合。此外，在低碳链烯基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团的情况下，低碳链烯基R基的取代优选地是这样的：与该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合的低碳链烯基碳的取代将这样的取代排除在外——所述取代将导致取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合到与该部分的任何O、S或N结合的低碳链烯基碳上。“链烯基碳”是指低碳链烯基内的任何碳，不论是饱和的还是碳碳双键的部分。“烯碳”是指低碳链烯基内的碳，其是碳碳双键的部分。“C3-6链烯基”是指含有3-6个碳原子的低碳链烯基。“取代的C3-6链烯基”是指任选取代的含有3-6个碳原子的低碳链烯基。
【0116】“低碳炔基”单独或联合地，是指含有2-6个碳原子(如果没有特别限定)的直链或支链烃，其含有至少1个、优选1个碳碳三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和类似的基团。除非另外指明，“取代的低碳炔基”是指用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，还有1、2、或3个取代基独立地取代的低碳炔基，所述取代基连接在任何可及原子上以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自-F、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd和-Rf。此外，可能的取代包括这些连接在任何可及原子上以产生稳定化合物的取代的子集，诸如本文所示的，例如在式I的化合物的描述中。应当理解，取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，低碳炔基的取代是这样的：F、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与其炔碳结合。此外，在低碳炔基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)R等的R基团的情况下，该部分的取代优选地是这样的：其任何的C(O)、C(S)、S(O)、S(O)2、O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与低碳炔基取代基或R基团的炔碳结合。此外，在低碳炔基是另一部分的取代基或者部分诸如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基团的情况下，低碳炔基R基的取代优选地是这样的：与该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合的低碳炔基碳的取代将这样的取代基排除在外——所述取代基将导致取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)结合到与该部分的任何O、S或N结合的低碳炔基碳上。“炔基碳”是指低碳炔基内的任何碳，不论是饱和的还是碳碳三键的部分。“炔碳”是指低碳炔基内的碳，其是碳碳三键的部分。“C3-6炔基”是指含有3-6个碳原子的低碳炔基。“取代的C3-6炔基”是指任选取代的含有3-6个碳原子的低碳炔基。
【0117】“羧酸等排物(carboxylic acid isostere)”是指凭借相似的物理性质酷似羧酸的部分，所述物理性质包括但不限于分子大小、电荷分布或分子形状。示例性的羧酸等排物选自噻唑烷二酮(即
Figure A20088001313400451
)、异羟肟酸(即-C(O)NHOH)、酰基-氨腈(即-C(O)NHCN)、四唑(即)、3-或5-羟基异噁唑(即
Figure A20088001313400453
)、3-或5-羟基异噻唑(即或
Figure A20088001313400455
)、磺酸酯(即-S(O)2OH)和氨磺酰(即-S(O)2NH2)。3-或5-羟基异噁唑或3-或5-羟基异噻唑可任选地在环CH或OH基团的任意一个或两者处用低碳烷基或者任选地用1个、2个或3个取代基取代的低碳烷基取代，所述取代基选自氟、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可进一步任选地由1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。氨磺酰的氮可任选地用取代基取代，所述取代基选自低碳烷基、氟取代的低碳烷基、乙酰基(即-C(O)CH3)、芳基和杂芳基，其中芳基或杂芳基可进一步任选地用1个、2个或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代。
【0118】“芳基”单独或联合地，是指单环或双环的环体系，所述体系含有芳香烃如苯基或萘基，其可以任选地与优选5-7元、更优选5-6元环的环烷基或杂环烷基稠合。“亚芳基”指二价芳基。
【0119】“杂芳基”单独或联合地，指具有5或6个环原子的单环芳环结构，或具有8到10个原子的二环芳香基团，其具有一个或多个，优选地具有1-4，更优选地1-3，甚至更优选地1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。杂芳基也拟包括氧化的S或N，如亚磺酰基，磺酰基，和叔环氮的N-氧化物。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点，以便产生稳定的化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、异噁唑基、噁噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指其中任意杂原子是N的杂芳基。“杂亚芳基”指二价杂芳基。
【0120】“环烷基”指每环3-10个环成员、也可以是3-8个环成员、更优选地3-6个环成员的饱和的或不饱和的非芳香单环、二环或三环碳环体系，诸如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和类似基团。
【0121】“杂环烷基”指具有5至10个原子的饱和或不饱和非芳香环烷基，其中环中的1至3个碳原子取代为杂原子O、S或N，并且任选地与苯或5-6元环的杂芳基稠合。杂环烷基也拟包括氧化的S或N，如亚磺酰基、磺酰基和叔环氮的N-氧化物。杂环烷基也拟包括这样的化合物，其中环碳中的一个可以是氧取代的，即，该环碳是羰基，如内酯和内酰胺。杂环烷基环的连接点是在碳原子或氮原子处，使得保持稳定的环。杂环烷基的实例包括但不限于，吗啉基、四氢呋喃基、二氢吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基和二氢吲哚基。
【0122】除非另有说明，“任选取代的芳基”、“任选取代的杂芳基”、“任选取代的环烷基”和“任选取代的杂环烷基”分别指被一个或多个，优选1、2、3、4或5个，也可以是1、2或3个取代基任选地独立地取代的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述取代基被连接于任何可及原子以产生稳定的化合物，其中所述取代基选自：卤素、-NO2、-CN、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NRbRc、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NRaS(O)2Ra、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NRaRa、-Rd、-Re和-Rf。应当理解，芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的任何取代，其包括例如第【0028】段的R3的选择，所选的取代基，其包括其任意组合，都是化学上可行的并且提供稳定的化合物。
【0123】在低碳烷基、低碳链烯基、低碳炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任选取代基的描述中使用的变量如下定义：
-Ra、-Rb和-Rc在各个情况下独立地选自氢、-Rd、-Re和-Rf，然而条件是与任何SRa、S(O)Ra或S(O)2Ra的S或者任何C(S)Ra或C(O)Ra的C结合的Ra不是氢，或者
-Rb和-Rc与连接它们的氮结合形成5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基，其中5-7元杂环烷基或者5或7元含氮杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5个，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、环烷基氨基、-NO2、-CN、-ORk、-SRk、-NRkRk、-Rm和-Ro；
-Rd在各个情况下独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg和-Rf；
-Re在各个情况下独立地选自低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳链烯基或低碳炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-Rd和-Rf；
-Rf在各个情况下独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-ORg、-SRg、-NRgRg、-C(O)Rg、-C(S)Rg、-S(O)Rg、-S(O)2Rg、-OC(O)Rg、-OC(S)Rg、-C(O)ORg、-C(S)ORg、-C(O)NRgRg、-C(S)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-NRgC(O)Rg、-NRgC(S)Rg、-NRgS(O)2Rg、-NRgC(O)NRgRg、-NRgC(S)NRgRg、-NRgS(O)2NRgRg、-Rm和-Ro；
-Rg在各个情况下独立地选自氢、-Rh、-Ri和-Rj，然而条件是与任何SRg、S(O)Rg或S(O)2Rg的S或者任何C(S)Rg或C(O)Rg的C结合的Rg不是氢；
-Rh在各个情况下独立地是低碳烷基，所述低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk和-Ro，然而条件是在与任何ORh、SRh或NRh的任何O、S或N结合的低碳烷基碳上的任意取代基选自氟和-Ro；
-Ri在各个情况下独立地选自C3-6链烯基和C3-6炔基，其中C3-6链烯基或C3-6炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-Rm和-Ro，然而条件是与任何ORi、SRi或NRi的任何O、S或N结合的链烯基或炔基碳上的任意取代基选自氟、-Rm和-Ro；
-Rj在各个情况下独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-NO2、-CN、-ORk、-SRk、-NRkRk、-C(O)Rk、-C(S)Rk、-S(O)Rk、-S(O)2Rk、-C(O)NRkRk、-C(S)NRkRk、-S(O)2NRkRk、-NRkC(O)Rk、-NRkC(S)Rk、-NRkS(O)2Rk、-NRkC(O)NRkRk、-NRkC(S)NRkRk、-NRkS(O)2NRkRk、-Rm和-Ro；
-Rm在各个情况下独立地选自低碳烷基、低碳链烯基和低碳炔基，其中低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ro、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，并且其中低碳链烯基或低碳炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ro、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基；
-Rk在各个情况下独立地选自氢、-Rn和-Ro，然而条件是与任何SRk、S(O)Rk或S(O)2Rk的S或者任何C(S)Rk或C(O)Rk的C结合的Rk不是氢；
-Rn在各个情况下独立地选自低碳烷基、C3-6链烯基和C3-6炔基，其中低碳烷基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ro、氟、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-ORn的O、-SRn的S或任何-NRn的N结合的低碳烷基碳上的任意取代基是氟或-Ro，并且其中C3-6链烯基或C3-6炔基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自-Ro、氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基，然而条件是与-ORn的O、-SRn的S或任何-NRn的N结合的C3-6链烯基或C3-6炔基碳上的任意取代是氟、低碳烷基、氟取代的低碳烷基或-Ro；
-Ro在各个情况下独立地选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地用一个或多个，优选地1、2、3、4或5，还有1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代、氟取代的低碳烷基硫代、单烷基氨基、二烷基氨基和环烷基氨基。
【0124】“低碳烷氧基”是指基团-ORp，其中Rp是低碳烷基。“任选取代的低碳烷氧基”是指这样的低碳烷氧基，其中Rp是任选取代的低碳烷基。优选地，低碳烷氧基的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以用1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳烷氧基”是指其中低碳烷基由一个或多个氟原子取代的低碳烷氧基，其中优选地，低碳烷氧基用1、2、3、4或5个氟原子，也可以用1、2或3个氟原子取代。应当理解，低碳烷氧基上的取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，低碳烷氧基的取代优选是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)没有与结合到低碳烷氧基O的低碳烷基碳结合。此外，在低碳烷氧基被描述为另一部分的取代基的情况下，低碳烷氧基氧优选地不与结合到其它部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0125】“芳氧基”是指基团-ORq，其中Rq是芳基。“任选取代的芳氧基”是指其中Rq是任选取代的芳基的芳氧基。“杂芳氧基”是指-ORr，其中Rr是杂芳基。任选取代的杂芳氧基”是指其中Rq是任选取代的杂芳基的杂芳氧基。
【0126】“低碳烷基硫代”是指基团-SRs，其中Rs是低碳烷基。“取代的低碳烷基硫代”是指这样的低碳烷基硫代，其中Rs是任选取代的低碳烷基。优选地，低碳烷基硫代的取代是用1、2、3、4或5个取代基，也可以用1、2或3个取代基。举例来说，“氟取代的低碳烷基硫代”是指其中低碳烷基由一个或多个氟原子取代的低碳烷基硫代，其中优选地，低碳烷基硫代用1、2、3、4或5个氟原子，也可以用1、2或3个氟原子取代。应当理解，低碳烷基硫代上的取代基在任何可及原子处连接以产生稳定化合物，低碳烷基硫代的取代是这样的：O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)优选地没有与结合到低碳烷基硫代S上的低碳烷基碳结合。此外，在低碳烷基硫代被描述为另一部分的取代基的情况下，低碳烷基硫代硫优选没有与结合到其它部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0127】“氨基(amino)”或“胺(amine)”是指基团-NH2。“单烷基氨基”是指基团-NHRt，其中Rt是低碳烷基。“二烷基氨基”是指基团-NRtRu，其中Rt和Ru独立地是低碳烷基。“环烷基氨基”是指基团-NRvRw，其中Rv和Rw与氮结合形成5-7元杂环烷基，其中该杂环烷基可以包含在该环内的另外杂原子，例如O、N或S，并且也可进一步被低碳烷基取代。环烷基氨基的实例包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉和硫代吗啉。应当理解，当单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基是其它部分的取代基，其在任何可及原子处被连接以产生稳定化合物时，作为取代基的单烷基氨基、二烷基氨基或环烷基氨基的氮优选没有与结合到其它部分的O、S或N(除了N是杂芳基环原子之外)或其它部分的烯碳或炔碳上的碳原子结合。
【0128】如本文所用，与PPAR调节化合物、结合化合物或配体相关，术语“对PPAR具有特异性(specific for PPAR)”和类似意思的术语是指特定化合物以比其它生物分子统计学上更高的程度结合到PPAR上，例如大至少2、3、4、5、10、20、50、100或1000倍地结合，所述其它生物分子可能存在于特定生物体内或最初从特定生物体内分离出来。同样，在指出的是生物活性而不是结合的情况下，术语“对PPAR具有特异性(specific for PPAR)”是指特定化合物比其它生物分子具有更大的与结合到PPAR上相关的生物活性(例如，以结合特异性所示的水平)。类似地，该特异性可以是针对相对于其它PPARs的特定PPAR，所述其它PPARs可能存在于特定生物体内或最初从特定生物体内分离出来。
【0129】同样在结合到生物分子靶的化合物的上下文中，术语“更高的特异性”是指化合物比在相关结合条件下可存在的另一生物分子或多个生物分子更大程度地结合到特定靶上，其中与这样的其它生物分子的结合产生比结合到所述特定靶上不同的生物活性。在一些情况下，特异性是参照有限的一组其它生物分子，例如在PPARs的情况下，在一些情况中该参照可以是其它受体，或者对于特定PPAR，它可以是其它PPARs。在一些实施方式中，更高的特异性是大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500或1000倍的特异性。在与PPARs相互作用的配体的上下文中，术语“对......的活性(activity on)”、“对......的活性(activity toward)”和类似术语是指对于至少一个PPAR，这样的配体的EC50为10μM以下、1μM以下、100nM以下、50nM以下、20nM以下、10nM以下、5nM以下或1nM以下，如通常公认的PPAR活性试验中所测定。
【0130】术语“组合物”或“药物组合物”是指适合给予预期动物对象用于治疗目的的制剂。该制剂包括治疗上有效量(a therapeutically significant quantity)(即治疗上有效量(a therapeutically effective amount))的至少一种活性化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其以适合给对象给药的形式制备。因此，该制剂是“药学上可接受的”，这表明它不具备使得相当谨慎的医生从业者避免将该物质给病人使用的特性，这考虑了要治疗的疾病或病症以及相应的给药途径。在许多情况下，这样的药物组合物是无菌制剂，例如用于注射。
【0131】术语“PPAR介导的”疾病或病症和类似术语是指这样的疾病或病症，其中PPAR的生物功能影响了该疾病或病症的发展和/或过程，和/或其中PPAR的调节改变了该疾病或病症的发展、过程和/或症状。类似地，短语“PPAR调节提供治疗益处(a therapeutic benefit)”是指调节对象中PPAR的活性水平表明这样的调节降低了该疾病的严重性和/或持续时间，降低了该疾病或病症的可能性或延缓了该疾病或病症的发作，和/或使得该疾病或病症的一个或多个症状得到改善。在一些情况下，该疾病或病症可以通过PPAR同工型的任意一个或多个进行介导，例如PPARγ；PPARα；PPARδ；PARγ和PPARα；PPARγ和PPARδ；PPARα和PPARδ；或PPARγ、PPARα和PPARδ。在一些情形下，PPAR同工型的任意一个或多个的调节提供治疗益处，例如PPARγ；PPARα；PPARδ；PARγ和PPARα；PPARγ和PPARδ；PPARα和PPARδ；或PPARγ、PPARα和PPARδ。
【0132】术语“治疗上有效”或“有效量”是指这些物质或物质的量有效地防止、减轻或改善了疾病或医学状况的一个或多个症状，和/或延长了被治疗对象的寿命。
【0133】术语“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor)，正如本技术领域所认识的。正如上面所表明的，PPAR家族包括PPARα(也被称作PPARa或PPARalpha)，PPARδ(也被称作PPARd或PPARdelta)和PPARγ(也被称作PPARg或PPARgamma)。关于单个PPARs通过它们的序列鉴定的另外细节可参见例如美国专利申请公布号US2007/0072904，其公开内容以其全部内容并入本文作为参考。
【0134】如本文所用，与配体的设计或开发相关，术语“结合(bind)”和“结合作用(binding)”以及类似术语是指特定分子之间非共价的能量上有利的缔合(non-convalent energetically favorable association)(即，结合状态比分离状态具有较低的自由能，这可以通过量热法测量)。对于与靶的结合，结合至少是选择性的，也就是说，相对于针对不具有类似结合位点的非相关蛋白质的非特异性结合，化合物优先与特定靶标或与靶家族的成员在结合位点结合。举例来说，BSA通常被用于评价或控制非特异性结合。此外，对于被认为是结合的缔合，自由能从分离状态到结合状态的降低必须充分，以便缔合在适合于所涉及分子的生物化学测定法中是可检测到的。
【0135】就“测定”来说，意指实验条件的产生和关于实验条件下的特定结果的数据的收集。举例来说，酶可以基于其作用于可检测底物的能力来测定。同样地，举例来说，化合物或配体可以基于其与特定靶分子或多个特定靶分子的结合和/或调节靶分子的活性的能力来测定。
【0136】关于结合测定，就“背景信号”来说，意指在不存在测试化合物、分子骨架或与靶分子结合的配体的情况下，对于特定测定而言，在标准条件下被记录到的信号。本领域的普通技术人员将意识到存在可接受的方法，并且这些方法可以普遍地用于测定背景信号。
【0137】就“clog P”来说，意指化合物的计算所得log P，“P”是指化合物在亲油相和水相之间的分配系数，通常在辛醇和水之间。
【0138】在与靶结合的化合物的上下文中，术语“更高的亲合性”是指化合物结合得比参照化合物或比参照条件下同样的化合物更紧，即具有较低的离解常数。在一些实施方式中，更大的亲合性是大至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的亲合性。
【0139】就“中度亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下在大约200nM到大约1μM之间。就“适度高亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下在大约1nM到大约200nM之间。就“高亲合性”来说，意指结合的Kd在标准条件下低于大约1nM。结合的标准条件为pH 7.2，在37℃下，1小时。例如，在100μl/孔的体积中的典型结合条件包括PPAR、测试化合物、pH 7.2下的HEPES 50mM缓冲液、NaCl15mM、ATP 2μM，以及牛血清白蛋白(1ug/孔)、37℃下、1小时。
【0140】结合化合物也可以由它们对靶分子活性的影响表征。因此，“低活性”化合物在标准条件下具有大于1μM的抑制浓度(IC50)(对于抑制剂或拮抗剂)或有效浓度(EC50)(适用于激动剂)。就“中度活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50在200nM到1μM之间。就“适度高活性”来说，意味着IC50或EC50在1nM到200nM之间。就“高活性”来说，意味着在标准条件下IC50或EC50低于1nM。IC50(或EC50)被定义为化合物的此种浓度——相对于不存在化合物时的活性，在该浓度下，被测量的靶分子(例如酶或其它蛋白质)活性的50％活性被损失(或获得)。活性可以使用本领域普通技术人员已知的方法来测量，例如，通过测量酶促反应的发生所产生的任何可检测到的产物或信号，或通过测量被测量的蛋白质的其它活性。对于PPAR激动剂，活性可以如实施例描述的来确定，或使用本领域已知的其它这样的测定方法来确定。
【0141】就“蛋白质”来说，意指氨基酸的聚合物。氨基酸可以是天然或非天然存在的。蛋白质也可以含有修饰，如被糖基化、磷酸化或其它常规修饰。
【0142】就“蛋白质家族”来说，意指基于结构和/或功能相似性的一类蛋白质。举例来说，激酶、磷酸酶、蛋白酶和蛋白质的相似分组是蛋白质家族。蛋白质可以被分类为蛋白质家族，分类基于具有一个或多个共有的蛋白质折叠、在蛋白质的折叠中在形状上的显著相似性、同源性，或基于具有共同的功能。在许多情况下，将详细说明更小的家族，例如，PPAR家族。
【0143】就“特异性生物化学效应”来说，意指生物体系中的、导致可检测结果的、在治疗上显著的生物化学变化。该特异性生物化学效应可以是，例如酶的抑制或激活，与期望靶标结合的蛋白质的抑制或激活，或机体生物化学中的相似类型的变化。特异性生物化学效应可以导致疾病或病况症状的缓和，或另一种期望效应。可检测结果也可以通过中间步骤被检测到。
【0144】就“标准条件”来说，意指进行测定以获得在科学上有意义的数据的条件。标准条件依赖于特定试验，并且通常是主观的。通常，试验的标准条件将是对于从特定实验中获得有用数据最适合的那些条件。标准条件将通常使背景信号最小化，并且使寻求被检测的信号最大化。
【0145】就“标准偏差”而言，意指方差的平方根。方差是分布如何展开的测量值。用每一个数字与其均值的平均方差计算。例如，对于数字1、2和3，均值是2，方差是：
σ 2 = ( 1 - 2 ) 2 + ( 2 - 2 ) 2 + ( 3 - 2 ) 2 3 = 0.667 .
【0146】在本发明的上下文中，就“靶分子”来说，意指化合物、分子骨架或配体被测定与其结合的分子。靶分子具有这样的活性，即分子骨架或配体与靶分子的结合将改变或变化。化合物、骨架或配体与靶分子的结合，当其发生在生物体系中时，可以优选地导致特异性生物化学效应。“生物体系”包括，但不限于，活的体系，如人、动物、植物或昆虫。在大多数情况下，但不是所有情况下，靶分子将是蛋白质或核酸分子。
【0147】“药效团”意指分子特征的一个代表，被认为对期望活性负责，如与受体的相互作用或结合。药效团可以包括三维的(疏水基团、带电的/可电离的基团、氢键供体/受体)、2D(亚结构)和1D(物理学的或生物学的)特性。
【0148】如本文所用，与数值有关，术语“大概(approximately)”和“大约(about)”是指所指值的±10％。
PPAR激动剂的应用
【0149】PPARs已经被认作为多种不同疾病和病症的合适靶标。这些应用中一些被描述在例如美国专利申请公布号US2007/0072904中，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。另外的应用是已知的，并且本发明的化合物也可被用于那些疾病和病症。
【0150】因此，PPAR激动剂诸如本文通过式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Im、In、Io、Ip和Iq所描述的那些，可被用于预防性和/或治疗性治疗各种不同的疾病和病症，例如体重疾病(例如包括但不限于肥胖症、超重状态、食欲过盛和神经性厌食症)、脂质疾病(例如包括但不限于高血脂、异常脂血症(包括伴随性糖尿病异常脂血症和混合性异常脂血症)、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症和低HDL(高密度脂蛋白(high densitylipoprotein)))、代谢疾病(例如包括但不限于代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、糖尿病并发症(例如包括但不限于神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍和白内障)、心血管病(例如包括但不限于高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞和外周血管疾病)、炎性疾病(例如，包括但不限于自身免疫性疾病(诸如，包括但不限于白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病(诸如溃疡性结肠炎、克罗恩病)、系统性红斑狼疮、干燥综合征、和多发性硬化)、涉及气道炎症的疾病(诸如，包括但不限于哮喘和慢性阻塞性肺疾病)、其它器官炎症(诸如，包括但不限于多囊肾病(PKD)、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎和肝炎)、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎和风湿性多肌痛)、皮肤疾病(例如，包括但不限于上皮过度增生性疾病(诸如，包括但不限于湿疹和牛皮癣)、皮炎(例如，包括但不限于遗传过敏性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎和慢性皮炎)、和受损伤口愈合))、神经变性疾病(例如，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤和脱髓鞘病(例如，包括但不限于急性播散性脑脊髓炎和格-巴二氏综合征))、凝血疾病(例如，包括但不限于血栓病)、胃肠疾病(例如，包括但不限于胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍和大或小肠梗塞)、泌尿生殖器疾病(例如，包括但不限于肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁和神经原性膀胱障碍)、眼科疾病(例如，包括但不限于眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性和病理性新血管生成)、感染(例如，包括但不限于莱姆病、HCV、HIV和幽门螺旋杆菌)以及与感染相关的炎症(例如，包括但不限于脑炎、脑膜炎)、神经性或炎症性疼痛、疼痛综合征(例如，包括但不限于慢性疼痛综合征、纤维肌痛)、不育和癌症(例如，包括但不限于乳腺癌和甲状腺癌)。
PPAR活性化合物
【0151】如发明内容中所表明并且与可适用的疾病和病症有关，已经鉴别出许多不同的PPAR激动剂。此外，本发明提供通过在上述发明内容中提供的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Im、In、Io、Ip和Iq所描述的PPAR激动剂化合物。
【0152】化合物的活性可以采用本领域技术人员熟知的方法进行评测，包括例如在美国专利申请公布号US2007/0072904中描述的方法，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。
(c)异构体、前体药物和活性代谢物
【0153】本文考虑的化合物参考通式和具体化合物来描述。此外，本发明化合物可以以许多不同的形式或衍生物存在，所有这些都在本发明的范围内。可选形式或衍生物，例如(a)同分异构体、前体药物和活性代谢物(b)互变异构体(tautomers)、立体异构体(stereoisomers)、位置异构体(regioisomers)和溶剂化形式(solvated forms)(c)前体药物和代谢物(d)药学上可接受的盐(e)药学上可接受的制剂和(f)多晶型，被描述在例如美国专利申请公布号US2007/0072904中，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。
给药
【0153】方法和化合物将一般用于针对人对象的治疗中。然而，它们也可用于治疗其它动物对象的类似或相同适应症。在上下文中，术语“对象”、“动物对象”等是指人类和非人类脊椎动物，如，哺乳动物如非人类灵长类；运动动物和商业动物，如牛、马、猪、绵羊、啮齿动物；以及宠物，如犬类和猫类。对可能的方法和给药途径的描述可见于例如美国专利申请公布号US2007/0072904，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。
实施例
【0155】本发明相关的实施例描述如下。在大部分情况下，可使用可选的技术。这些实施例意欲是示例性的并且没有限定或限制本发明的范围。
实施例1式I化合物的总体合成
【0156】式I化合物的合成——其中L是-S(O)2——可如方案1所述以四步实现。
方案1
Figure A20088001313400551
步骤1-化合物(XII)的制备：
【0157】化合物XII可如下制备：通过在惰性溶剂如吡啶中与三氟甲磺酸酐或甲苯磺酰氯反应，将化合物XI(W、X如在第【0028】段中所定义，R1是例如氟、氯、任选地氟取代的甲氧基、C3-5环烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选地用一个或多个的氟、甲氧基或氟取代的甲氧基取代，参见例如在下面步骤1a中的XIa)的羟基转化成更不稳定的基团如三氟甲磺酸基。
步骤1a-化合物(XIa)的制备：
【0158】用于反应方案I的化合物XIa——其中R1是例如甲氧基、任选地氟取代的甲氧基、C3-5环烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选地用一个或多个的氟、甲氧基或氟取代的甲氧基取代——可以如下从化合物X(W-X如在第【0028】段中所定义，例如乙酸甲酯)制备：通过在惰性溶剂如2-丁酮中使用碱如碳酸钾下与卤代烷的烷基化反应，或者通过在惰性溶剂如四氢呋喃中使用三苯膦与活化剂如偶氮二羧酸二乙酯下与羟基的Mitsunobu反应。
Figure A20088001313400561
步骤2-化合物(XIV)的制备：
【0159】化合物XIV可如下制备：在具有惰性溶剂如甲苯的碱性环境中通过催化剂如乙酸钯用亚磺酸盐XIII(Y和Z是N或CH，R2是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基，卤基是碘基或溴基)取代XII的三氟甲磺酸基。
步骤3-化合物(XVI)的制备：
【0160】化合物XVI可以通过在碱性条件下硼酸/酯XV(R3如在第【0028】段中定义，m是0-5，R是例如H)与XIV的卤素取代芳环的金属催化(如钯)的联芳基偶联制备(即Suzuki Cross Coupling(Suzuki交叉偶联)，Muyaura and Suzuki，Chem.Rev.1995，95：2457)。在X是例如烷基酯的情况中，化合物XVI可通过在环境条件下通过标准的皂化条件以及1∶1比例的惰性有机溶剂如四氢呋喃和氢氧化物水溶液(如LiOH、NaOH或KOH，1M)，进行烷基酯的脱保护而转化成酸。
【0161】可选地，对于XII是如苯基乙酸甲酯的化合物，片段/取代基可以在偶联到例如方案I的XII之前被组合，其被描绘在方案II中。
方案II
Figure A20088001313400571
步骤1-化合物(XVIII)的制备：
【0162】化合物XVIII可通过在惰性溶剂如二氯甲烷与碱如三乙胺或N，N-二甲氨基吡啶中磺酰氯XVII(Y和Z是N或CH，R2是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基)与杂环如咪唑或吡咯(如，A或B之一是N，另一个是CH)的偶联而制备。
步骤2-化合物(XIX)的制备：
【0163】化合物XIX可以通过在碱性条件下硼酸/酯XV(R3如在第【0028】段中定义，m是0-5，R是例如H)与XVIII的卤素(碘基或溴剂)取代芳环的金属催化(如钯)联芳基偶联(即Suzuki交叉偶联)而制备。
步骤3-化合物(XX)的制备：
【0164】化合物XX可通过在加热下的惰性溶剂如甲醇中使用碱如氢氧化钾进行磺酰胺XIX的碱性水解而制备。
步骤4-化合物(XXI)的制备：
【0165】化合物XXI可通过在催化量的N，N-二甲基甲酰胺下用试剂如亚硫酰氯或五氯化磷进行XX的酸官能转化而制备。
步骤5-化合物(XXII)的制备：
【0166】化合物XXII可通过使用试剂如亚硫酸钠或锌粉末进行的相应磺酰氯XXI的还原过程而制备。
步骤6-化合物(XXIV)的制备：
化合物XXIV可通过如下制备：在含有惰性溶剂如甲苯的碱性环境中，通过催化剂如乙酸钯，用亚磺酸盐XXII取代XXIII的三氟甲磺酸基(如方案I的XII，其中W-X是乙酸甲酯，R1是如氟、氯、任选地氟取代的甲氧基、C3-5环烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选地用一个或多个的氟、甲氧基或氟取代的甲氧基取代)。
步骤7-化合物(XXV)的制备：
化合物XXV可通过在环境条件下通过标准的皂化条件以及1∶1比例的惰性有机溶剂如四氢呋喃和氢氧化物水溶液(如LiOH、NaOH或KOH，1M)，进行XXIV的烷基酯的脱保护而制备。
【0167】可选地，式I的化合物，其中L是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-(如化合物XXX)，可如方案III所示制备。
方案III：
Figure A20088001313400581
步骤1-化合物(XXVII)的制备：
【0168】化合物XXVII(其中R1是甲氧基或氟取代的甲氧基)可如下制备：在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中借助催化剂如钯或铜，用羟基(如用任选氟取代的甲醇)取代化合物XXVI(W、X如第【0028】段所定义)的溴基(或碘基)。
步骤2-化合物(XXIX)的制备：
【0169】化合物XXIX(其中L是O或S)可如下制备：在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中借助催化剂如钯或铜，用羟基或硫醇基(XXVIII，L’是羟基或硫醇基，卤基是如溴基、氯基、碘基，Y和Z是N或CH，R2是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基)取代化合物XXVII的溴基(或碘基)。
步骤3-化合物(XXX)的制备：
【0170】化合物XXX可通过在钯催化剂下化合物XXIX与硼酸/酯XV(R3如在第【0028】段中定义，m是0-5，R是例如H)的Suzuki偶联以产生联芳基化合物而制备。其中L是-S(O)-或-S(O)2-的化合物可通过硫醇连接体的选择性氧化而制备。
【0171】可选地，片段/取代基可在偶联到苯基乙酸甲酯中心之前进行组合，如上面的方案II所示。
【0172】式I化合物——其中W是-CH2-，X是-COOH，R1是甲氧基(以甲氧基显示，其可为单、二或三氟甲氧基)，并且L＝-S(O)2-(如化合物XXXIV)——的合成显示在方案IV中。
方案IV
Figure A20088001313400591
步骤1-化合物(XXXII)的制备：
【0173】化合物XXXII可通过在缓冲溶剂如吡啶中XXXI的羟基部分与三氟甲磺酸酐反应产生“三氟甲磺酸盐”而制备。
步骤2-化合物(XXXIII)的制备：
【0174】化合物XXXIII可通过在含有惰性溶剂如甲苯的碱性环境中通过催化剂如乙酸钯，用亚磺酸盐(如上面方案II的XXII)取代XXXII的三氟甲磺酸基而制备。
步骤3-化合物(XXXIV)的制备：
【0175】化合物XXXIV可通过在环境条件下通过标准的皂化条件以及1∶1比例的惰性有机溶剂如四氢呋喃和氢氧化物水溶液(如LiOH、NaOH或KOH，1M)，进行XXXIII的烷基酯的脱保护而制备。
【0176】式I化合物——其中W是-CH2-，X是-COOH，R1是甲氧基或氟取代的甲氧基，并且L＝-S(O)2-(如化合物XLII)——的合成显示在方案V中。
方案V
Figure A20088001313400601
步骤1-化合物(XXXVI)的制备：
【0177】化合物XXXV(如，方案I的化合物XI、XIa，其中W-X是乙酸甲酯或乙酯)在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中碱性环境下用N，N，-二甲基硫代氨甲酰氯进行处理以提供化合物XXXVI。
步骤2-化合物(XXXVII)的制备：
【0178】硫代氨基甲酸酯XXXVI在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中在微波合成器辅助下进行热重排以提供化合物XXXVII。
步骤3-化合物(XXXVIII)的制备：
【0179】化合物XXXVIII可通过在惰性溶剂如甲醇中碱性条件下(如KOH水溶液)硫代氨基甲酸酯XXXVII的水解制备。
步骤4-化合物(XL)的制备：
【0180】化合物XL可通过在惰性溶剂如二噁烷中碱性条件下，借助催化剂如碘化亚铜，苯硫醇XXXVIII与卤化芳环如XXXIX(卤基是溴基或碘基，Y和Z是N或CH，R2是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基，R3如[0028]段所定义，m是0-5)的Ullman偶联条件而制备。
步骤5-化合物(XLI)的制备：
【0181】联芳基硫醇醚XL可通过在惰性溶剂如二氯甲烷中暴露于氧化剂如间氯安息香酸而转化成砜XLI。
步骤6-化合物(XLII)的制备：
【0182】化合物XLII可通过在环境条件下标准的皂化条件以1∶1比例的惰性有机溶剂如四氢呋喃和氢氧化物水溶液(如LiOH、NaOH或KOH，1M)，进行XLI的烷基酯的脱保护而制备。
【0183】式I化合物——其中W是-OCH2-，X是-COOH，R1是甲氧基或氟取代的甲氧基，并且L＝-S(O)2-(如化合物XLVIII，显示作为甲氧基的R1也可以为氟取代的甲氧基)——的合成显示在方案VI中。
方案VI
Figure A20088001313400611
步骤1-化合物(XLIV)的制备：
【0184】化合物XLIV可通过在酸性条件如三氯化铟下二甲氧基苯XLIII与化合物XXI(参见上面的方案II)的Friedel-Craft磺酰化而制备
步骤2-化合物(XLV)的制备：
【0185】化合物XLV可通过在0℃下用酸如三溴化硼进行XLIV的脱甲基化而制备。
步骤3-化合物(XLVI)的制备：
【0186】化合物XLVI可通过加热下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中借助非亲核性碱如碳酸钾，使XLV与卤代烷如碘代甲烷(或氟取代的碘代甲烷)反应而制备。
步骤4-化合物(XLVII)的制备：
【0187】化合物XLVII可通过加热下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中使XLVI与溴乙酸酯和非亲核性碱如碳酸钾反应而制备。
步骤5-化合物(XLVIII)的制备：
【0188】化合物XLVIII可通过在环境条件下通过标准的皂化条件以及1∶1比例的惰性有机溶剂如四氢呋喃和氢氧化物水溶液(如LiOH、NaOH或KOH，1M)，进行XLVII的烷基酯的脱保护而制备。
【0189】式I化合物——其中W是-CH2-，X是-COOH，R1是Cl或烷基，并且L＝-S(O)2-(如化合物LIII)——的合成显示在方案VII中。
方案VII
Figure A20088001313400621
步骤1-化合物(L)的制备：
【0190】化合物XLIX(其中B是H或OH并且R1是Cl或烷基)可以通过使用试剂如PCl5或PBr3，在B＝H时卤化，或者从B＝OH转化成卤素部分A(如，氯基、溴基、碘基)而转化成化合物L。
步骤2-化合物(LI)的制备：
【0191】化合物LI可以在加热下在惰性溶剂如乙醇中通过使用氰基将L的卤基转化成腈而制备。
步骤3-化合物(LII)的制备：
【0192】化合物LII可通过在含有惰性溶剂如甲苯的碱性环境中通过催化剂如乙酸钯，用亚磺酸盐XXII(参见上面方案II)取代L的溴基而制备。
步骤4-化合物(LIII)的制备：
【0193】化合物LIII可在加热下在乙醇水溶液中通过使用氢氧化物，通过LII的腈基的水解而制备。
【0194】式I化合物——其中W是-CH2-，X是-COOH，并且L＝-NHS(O)2-(如化合物LIX)——的合成显示在方案VIII中。
方案VIII
Figure A20088001313400631
步骤1-化合物(LV)的制备：
【0195】化合物LV可在加热下，以过氧化苯甲酰作为催化剂，在惰性溶剂如四氯化碳中，使用N-溴丁二酰亚胺，从起始物质LIV(R1是如氟基、氯基、任选氟取代的甲氧基、C3-5环烷基和C1-3烷基，其中C1-3烷基任选地用一个或多个的氟基、甲氧基或氟取代的甲氧基取代)制备。
步骤2-化合物(LVI)的制备：
【0196】化合物LVI可在有氢气的惰性溶剂如甲醇中借助多相催化剂如活性炭上钯还原LV的硝基而制备。
步骤3-化合物(LVII)的制备：
【0197】化合物LVII可通过在惰性溶剂如二氯甲烷或吡啶中使LVI的苯胺基与磺酰氯XXI(参见上面的方案II)反应而制备。
步骤4-化合蜘(LVIII)的制备：
【0198】化合物LVIII可通过在加热下的惰性溶剂如乙醇中通过使用氰基将LVII的溴基转化成腈而制备。
步骤5-化合物(LIX)的制备：
【0199】化合物LIX可通过在加热下的乙醇水溶液中，通过使用氢氧化物，水解LVIII的腈而制备。
实施例2：[3-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸P-0016的合成
【0200】[3-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸P-0016从(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯1以四步合成，如方案1所示。
方案1
步骤1-(3-甲氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(2)的制备：
【0201】在烧瓶中，将(3，5-二羟基-苯基)-乙酸甲酯(1，4g，0.02mol)溶解在2-丁酮(80mL，0.8mol)中。碳酸钾(9.10g，0.0659mol)以一份加入并且滴加入碘代甲烷(1.60mL，0.0200mol)。反应被加热至80℃并且维持搅拌5小时。过滤掉固体并且去除溶剂。加入水和乙酸乙酯，溶液用1M HCl进行中和，并且水相用乙酸乙酯进行萃取。汇集的有机相被干燥(Na2SO4)并且吸收到二氧化硅上。用己烷中20-40％乙酸乙酯洗脱的急骤层析法提供了作为清澈黄色油的期望化合物。1H NMR与化合物结构相一致。
步骤2-(3-甲氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(3)的制备：
【0202】在圆底烧瓶中，在0℃下将(3-甲氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(2,4g，0.02mol)溶解在吡啶(60mL，0.7mol)中。将三氟甲磺酸酐(7mL，0.04mol)按多部分加入，并且反应维持搅拌16小时并且使其回到环境条件。反应用浓HCl进行酸化，并且用乙醚萃取三次。合并的有机相然后用盐水洗涤2次，在硫酸钠上干燥，并且进行蒸发以产生红-桔色油。该油然后经由在二氧化硅上具有己烷中20-35％乙酸乙酯的急骤层析法纯化以产生作为黄色油的期望化合物。1H NMR与化合物结构相一致。
步骤3-[3-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯(5)的制备：
【0203】在圆底烧瓶中，将(3-甲氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)-乙酸甲酯(3，1.26g，0.00384mol)、3-氯苯基亚磺酸钠盐(4，1.26g，0.00634mol)、甲苯(30mL，0.3mol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xanthphos)(0.30g，0.00052mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.50g，0.00055mol)和碳酸铯(1.3g，0.0040mol)进行合并并且在108℃下加热16小时。让反应冷却至室温并且用水进行稀释。反应用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤1次并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生黄-桔色油。该油然后经由急骤层析法(己烷中20-40％乙酸乙酯)进行提纯，得到作为黄色油的期望化合物。将该油溶解并且在精制(workup)前处理16小时。反应用10％HCl酸化至pH 1-2，并且用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用盐水洗涤一次，并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生黄色油。该油然后以二氯甲烷中9％甲醇经由急骤层析法进行提纯以提供作为淡黄色油的期望化合物，其在高真空干燥后提供白色固体。1H NMR与化合物结构一致。
步骤4-[3-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0016)的制备：
【0204】将[3-(3-氯-苯磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯(5，10mg)溶解在400μL乙腈中并且加入2当量的4-氯苯基硼酸6。向反应中加入K2CO3(1M，200μL)和Pd(AOc)2/二叔丁基联苯基膦(0.2M甲苯溶液，10μL)。反应混合物在微波中在160℃下加热10分钟。溶液用乙酸进行中和并且在真空下去除溶剂。粗制物质被溶解在500μL二甲亚砜中并且通过HPLC提纯——用水/0.1％三氟乙酸和乙腈/0.1％三氟乙酸梯度、20-100％乙腈洗脱16分钟。计算的分子量416.04，MS(ESI)[M+H+]+＝417.5。
【0205】下列化合物依照方案1的方案进行制备，任选地在步骤2中用(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯替换(3-甲氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯2，和/或任选地在步骤4中用合适的硼酸替换4-氯苯基硼酸6：
{3-甲氧基-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0001)、
{3-甲氧基-5-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0002)、
(3-甲氧基-5-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-苯基)-乙酸(P-0003)、
{3-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-5-甲氧基-苯基}-乙酸(P-0004)、
{3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0005)、
(3-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰基}-苯基)-乙酸(P-0006)、
{3-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰基]-苯基}-乙酸(P-0001)、(P-0007)、
[3-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0015)、
[3-甲氧基-5-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0017)、
[3-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0018)、
[3-(3′-氯-4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0019)、
[3-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0020)、
[3-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0021)、
[3-甲氧基-5-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0022)、
[3-甲氧基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0023)，
[3-甲氧基-5-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0024)、
[3-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0025)、
[3-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0026)、
[3-(3′-氯-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0027)、
[3-(4′-氯-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0028)、
[3-(4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0029)、
[3-(4′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0030)、
[3-(4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0031)、
[3-(3′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0032)、
[3-(3′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0033)、
[3-(4′-三氟甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0034)、
[3-(3′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0035)、
[3-(3′-氟-4′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0036)、
[3-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0037)、
[3-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0062)、
[3-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0063)、
[3-(2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0064)、
[3-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0065)、
[3-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0066)、
[3-(4′-氯-2′-氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0067)、
[3-(联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0080)、
[3-(4′-氟-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0081)、
[3-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0082)、
[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0083)、
[3-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0084)、
[3-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0085)、
[3-(联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0086)、
[3-(2′，3′-二氟-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0087)和
[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0088)。
下面的表1在第1栏中表示化合物编号，在第2栏中表示步骤2中使用的乙酸甲酯，在第3栏中表示步骤4中使用的硼酸，在第4栏中表示所得的化合物结构，以及在第5栏中表示实验性质量。
表1
Figure A20088001313400661
Figure A20088001313400691
Figure A20088001313400701
实施例3：[3-(4′-氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸P-0039的合成
【0206】[3-(4′-氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸P-0039从(3-甲氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯2以三步合成，如方案2所示。
方案2
Figure A20088001313400711
步骤1-[3-(3-溴-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯(8)的制备：
【0207】向溶解在1，4-二噁烷(20mL)中的(3-甲氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(2,956mg，0.00487mol，按照实施例2，方案1的步骤1制备)溶液中加入碳酸铯(3200mg，0.0097mol)、1-溴-3-碘-苯(7,930μL，0.0073mol)、二甲氨基乙酸(200mg，0.001mol)和碘化亚铜(I)(90mg，0.0005mol)。混合物在氩气氛下在90℃下加热过夜。反应用氯化铵∶氢氧化铵4∶1的混合物进行稀释，并且用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩，并且被吸收到急骤层析法的二氧化硅上。采用己烷中10-20％乙酸乙酯的梯度，分离出纯化合物8。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2-[3-(4′-氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0039)的制备：
【0208】将[3-(3-溴-苯氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸甲酯(8,10mg，0.03mmol)溶解在400μL乙腈中并且加入4-氯苯基硼酸(6,5mg，0.05mmol)。加入K2CO3(1M，200μl)并且加入10μL 0.2M的Pd(AOc)2/二叔丁基联苯基膦的甲苯溶液。反应混合物在微波合成器中于160℃下辐射10分钟。溶液用50μL乙酸进行中和并且在减压下去除溶剂。将粗制物质溶解在500μL DMSO中，铺板，并且通过反相HPLC提纯——用YMC-Pack ODS-A C-18柱(50mmx10mm ID)，梯度15％-80％B，进行16分钟。流动相A是含有0.1％TFA的水，并且流动相B是含有0.1％TFA的乙腈。计算的分子量＝368.81，MS(ESI)[M-H+]-＝369.1。
【0209】下列化合物通过在步骤1中任选地用(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯替换(3-甲氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯2和/或在步骤2中任选地用合适的硼酸化合物替换4-氯苯基硼酸而制备：
{3-甲氧基-5-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0008)、
{3-甲氧基-5-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0009)、
{3-[3-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-5-甲氧基-苯基}-乙酸(P-0010)、
(3-甲氧基-5-{3-[1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-4-基]-苯氧基}-苯基)-乙酸(P-0011)、
{3-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]-5-甲氧基-苯基}-乙酸(P-0012)、
{3-[3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0013)、
{3-[3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0014)、
[3-(3′-氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0038)、
[3-甲氧基-5-(4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0040)、
[3-(4′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0041)、
[3-(3′-氯-4′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0042)、
[3-(4′-乙氧基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0043)、
[3-(3′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0044)、
[3-甲氧基-5-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0045)、
[3-甲氧基-5-(4′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0046)、
[3-甲氧基-5-(3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0047)、
[3-(3′-氟-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0048)、
[3-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0049)、
[3-(3′-氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0050)、
[3-(4′-氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0051)、
[3-(4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0052)、
[3-(4′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0053)、
[3-(3′-氯-4′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0054)、
[3-(4′-乙氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0055)、
[3-(3′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0056)、
[3-(3′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0057)、
[3-(4′-三氟甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0058)、
[3-(3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0059)、
[3-(3′-氟-4′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0060)、
[3-(3′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0061)、
[3-(2′，4′-二氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0068)、
[3-(2′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0069)、
[3-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0070)、
[3-(4′-氯-2′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0071)、
[3-(2′，4′-二氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0072)、
[3-(2′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0073)、
[3-(4′-苄氧基-2′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0074)、
[3-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0075)、
[3-(4′-氯-2′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0076)、
{3-[3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(P-0077)、
[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0078)、
[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0079)、
[3-(2′，5′-二氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0095)、
[3-(2′，4′-二氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0096)、
[3-(4′-氟-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0097)、
[3-(3′，4′-二氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0098)、
[3-(2′，3′-二氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0099)、
[3-(4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0100)、
[3-(2′，3′-二氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0101)、
[3-(2′-氟-4′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0102)、
[3-(4′-氟-3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0103)、
[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0104)、
[3-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0105)、
[3-(2′-氯-4′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0106)、
[3-(4′-氟-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0107)、
[3-(4′-氟-3′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0108)、
[3-(2′-氯-3′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0109)、
[3-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0110)、
[3-(5′-氯-2′-氟-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸(P-0111)、
[3-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0112)、
[3-(5′-氯-2′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0113)、
[3-(2′，5′-二氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0114)、
[3-(2′，4′-二氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0115)、
[3-(2′，3′-二氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0116)、
[3-(3′，4′-二氯-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0117)、
[3-(4′-氟-3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0118)、
[3-(4′-氯-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0119)、
[3-(2′-氯-4′-氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0120)、
[3-(3′，4′-二氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0121)、
[3-(2′，3′-二氟-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0122)、
[3-(4′-氟-3′-甲氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0123)、
[3-(2′-氯-4′-乙氧基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0124)和
[3-(4′-乙氧基-2′-甲基-联苯-3-基氧基)-苯基]-乙酸(P-0125)。
下面的表2在第1栏中表示化合物编号，在第2栏中表示步骤1中使用的乙酸甲酯，在第3栏中表示步骤2中使用的硼酸，在第4栏中表示所得的化合物结构，以及在第5栏中表示实验性质量。
表2
Figure A20088001313400741
Figure A20088001313400781
Figure A20088001313400791
Figure A20088001313400801
实施例4：[3-甲基-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸P-0089的合成
【0210】[3-(4′-氯-联苯-3-基氧基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸P-0039是从3，5-二甲基苯酚9以五步合成的，如方案3所示。
方案3
Figure A20088001313400811
步骤1-三氟-甲磺酸3，5-二甲基-苯酯(10)的制备：
【0211】在圆底烧瓶中，将3，5-二甲基苯酚(9，1当量)溶解在吡啶(80当量)中。滴加入三氟乙酸酐(1.5当量)。使反应在环境条件下搅拌16小时。反应用2-3mL浓HCl进行酸化并且用水进行稀释，然后水层用乙醚萃取3次。合并的有机层用1M HCl洗涤2次，用盐水洗涤2次并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生黄色油状残余物，其没有进一步提纯就用在下一步骤中。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2-3-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-4′-三氟甲基-联苯(12)的制备：
【0212】在圆底烧瓶中，将三氟-甲磺酸3，5-二甲基-苯酯(10，0.30g，0.0012mol)、4’-三氟甲基联苯基-3-亚磺酸钠盐(11，0.51g，0.0016mol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.07g，0.0001mol)、碳酸铯(0.54g，0.0016mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1g，0.0001mol)和6mL甲苯进行合并并且在110℃下加热5小时。反应被冷却至室温并且用水进行稀释。反应用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤1次并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生黄-桔色油。然后该油经过急骤层析法(己烷中20-30％乙酸乙酯)进行提纯并且蒸发溶剂，以得到作为黄色油的期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤3-3-(3-溴甲基-5-甲基-苯磺酰基)-4′-三氟甲基-联苯(13)的制备：
【0213】在烧瓶中，将3-(3，5-二甲基-苯磺酰基)-4′-三氟甲基-联苯(12，100mg，1.1mmol)溶解在30mL四氯化碳中。加入N-溴丁二酰亚胺(55mg，1.2当量)和过氧化苯甲酰(10mg)，并且反应在76℃下加热48小时。反应被过滤以除去丁二酰亚胺，并且反应用水进行稀释并且用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤1次并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生固体，其被吸收到二氧化硅上并且经由急骤层析法提纯，其梯度为己烷中20-30％乙酸乙酯，进行16分钟，产生为灰白色固体的期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤4-[3-甲基-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙腈(14)的制备：
【0214】在烧瓶中，将3-(3-溴甲基-5-甲基-苯磺酰基)-4′-三氟甲基-联苯(13，30mg，0.064mmol)溶解在10mL乙醇中。向烧瓶中加入氰化钠(5mg)，并且反应在80℃下加热6小时。反应被冷却至室温，然后用水进行稀释并且用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤2次，并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生油状残余物。油状残余物被吸收到二氧化硅上并且经由急骤层析法提纯，其梯度为己烷中15-25％乙酸乙酯，产生为油状残余物的期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤5-[3-甲基-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0089)的制备：
【0215】在烧瓶中，将[3-甲基-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙腈14溶解在乙醇(50当量)。加入50％KOH水溶液(v/v，5mL)，并且烧瓶被加热至50℃4小时。在使烧瓶冷却至环境条件后，反应用水进行稀释并且用10％HCl酸化至pH＝1-2。水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水洗涤2次，用盐水洗涤1次并且在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发产生油状残余物。油状残余物经由板层析法进行提纯，其采用二氯甲烷中3％甲醇，产生为灰白色固体的纯化合物。1HNMR与化合物结构一致。计算的分子量＝434.44，MS(ESI)[M-H+]-433.03。
实施例5：[3-氯-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸P-0090的合成
【0216】[3-氯-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸P-0090从(3-溴-5-氯-苯基)-甲醇15以六步合成，如方案4所示。
方案4
Figure A20088001313400821
步骤1-1-溴-3-溴甲基-5-氯-苯(16)的制备：
【0217】在烧瓶中，将(3-溴-5-氯-苯基)-甲醇(15，2400mg，0.011mol)溶解在200mL氯仿中。加入在二氯甲烷中的三溴化磷(1M，16mL)并且反应混合物在环境条件下搅拌过夜。反应混合物用水进行稀释并且用二氯甲烷萃取3次。合并的有机层用水洗涤1次，用盐水洗涤1次并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生期望的化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2-(3-溴-5-氯-苯基)-乙腈(17)的制备：
【0218】向50mL乙醇中的1-溴-3-溴甲基-5-氯-苯(16，2.55g，0.00897mol)溶液中加入氰化钠(570mg，0.012mol)，并且反应混合物回流过夜。反应混合物被浓缩，然后用水进行稀释并且水层用醚萃取2次。汇集的有机层用硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。粗制物质在硅胶上采用己烷中5％乙酸乙酯进行层析分离。1HNMR与化合物结构一致。
步骤3-(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸(18)的制备：
【0219】向(3-溴-5-氯-苯基)-乙腈(17，700mg，0.003mol)中加入700mL硫酸、700mL乙酸和700mL水。混合物被加热回流过夜。混合物被冷却至环境条件后，加入乙酸乙酯和水。进行相分离，并且有机相用硫酸钠进行干燥并且蒸发溶剂。1HNMR与化合物结构一致。计算的分子量＝249.49，MS(ESI)[M-H+]-＝248.9。
步骤4-(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯(19)的制备：
【0220】向4mL甲醇中的(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸(18，0.753g，0.00302mol)溶液中加入0.2mL硫酸。混合物在室温下搅拌过夜，之后混合物在真空中进行浓缩。加入乙酸乙酯和水并且进行分层。有机相用饱和NaHCO3洗涤两次，然后在真空中进行浓缩。1H NMR与化合物结构一致。
步骤5-[3-氯-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(20)的制备：
【0221】将(3-溴-5-氯-苯基)-乙酸甲酯(19，1当量)和4′-三氟甲基-联苯基-3-亚磺酸钠盐(11，1.2当量)放在反应容器中，在甲苯(60当量)中。在氩气氛下向容器中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)、碳酸铯(1.5当量)和4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.2当量)。混合物在120℃下加热过夜。冷却后，反应混合物用水进行稀释并且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤1次，在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。粗制物质被吸收到二氧化硅上并且经由急骤层析法进行提纯，其梯度为己烷中10-20％乙酸乙酯，以产生期望的化合物。1H NMR与化合物结构一致。
步骤6-[3-氯-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0090)的制备：
【0222】在烧瓶中，将[3-氯-5-(4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸20溶解在四氢呋喃中。向反应中加入1M LiOH以达到四氢呋喃∶LiOH 4∶1的比例。反应在环境条件下搅拌过夜。反应混合物用1M HCl酸化至pH＝1-2。反应混合物用水进行稀释并且用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层在硫酸钠上干燥并且在减压下蒸发。粗制物质经由急骤层析法进行提纯，其采用二氯甲烷中1％甲醇，以提供期望化合物。1H NMR与化合物结构一致。
实施例6：[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸P-0093的合成
【0223】[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸P-0093从3-溴-苯磺酰氯21以六步合成，如方案5所示。
方案5
Figure A20088001313400841
步骤1-1-(3-溴-苯磺酰基)-2-甲基-1H-咪唑(23)的制备：
【0224】在圆底烧瓶中，将3-溴-苯磺酰氯(21，6g，0.02mol)、2-甲基-1H-咪唑(22，2.1g，0.026mol)、二氯甲烷(80mL，1mol)、三乙胺(2mL，0.01mol)和4-二甲氨基吡啶(0.2g，0.002mol)进行合并并且在环境条件下搅拌96小时。反应用水进行稀释，并且进行分层。水层用二氯甲烷萃取3次，合并的有机层用盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥，并且在减压下进行蒸发以提供黄色油。该油经历急骤层析法，其采用己烷中20％乙酸乙酯(等度)，以产生为淡黄色油的化合物23。1H NMR与化合物结构一致。
步骤2-1-(2′-氟-4′-三氟甲基联苯基-3-磺酰基)-2-甲基-1H-咪唑(25)的制备：
【0225】在圆底烧瓶中，将1-(3-溴-苯磺酰基)-2-甲基-1H-咪唑(23，1.98g，0.00657mol)、2-氟-4-三氟甲基苯基硼酸(24，1.6g，0.0080mol)、四氢呋喃(81mL，1.0mol)、碳酸钾水溶液(1M，30mL)和四(三苯膦)钯(0)(0.5g，0.0004mol)进行合并并且在70℃下加热16小时。反应用水进行稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤两次，在硫酸钠上干燥，并且在减压下进行蒸发以提供黄色油。该油被吸收到二氧化硅上并且经由急骤层析法进行提纯，其梯度为己烷中20-30％乙酸乙酯，以提供为浅色油的期望化合物25。1H NMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M+H+]+＝385.7。
步骤3-2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰氯(26)的制备：
【0226】在圆底烧瓶中，将1-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-2-甲基-1H-咪唑(25，0.5g，0.001mol)、甲醇(5mL，0.1mol)和氢氧化钾水溶液(1M，5mL)进行合并并且在50℃下加热2小时。使反应冷却，并且反应用10％HCl酸化至pH＝1-2，然后被冷冻并且冷冻干燥以提供白色固体，其在圆底烧瓶中用N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL，0.006mol)的亚硫酰氯(3mL，0.04mol)溶液(单独在0℃下制备)进行溶解。反应在60℃下加热2.5小时，然后用水进行稀释并且用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用水洗涤2次，然后用盐水洗涤2次并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生黑色油状残余物。油状残余物被吸收到二氧化硅上并且经由急骤层析法进行提纯，其采用己烷中20-25％乙酸乙酯，以产生为油状残余物的化合物26。1HNMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M-H+]-＝319.1，其对应于磺酸。
步骤4-2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-亚磺酸钠(27)的制备：
【0227】在圆底烧瓶中，将亚硫酸钠(513mg，0.00407mol)于90℃下溶解在水(10mL，0.7mol)中。向反应中同时加入2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰氯(26，657mg，0.00194mol)和碳酸氢钠(360mg，0.0043mol)。反应在90℃下加热3.5小时，之后反应被冷却至室温并且经过冷冻干燥去除溶剂以产生白色盐。向该盐中加入乙醇并且反应在100℃下加热60分钟，然后经历热过滤。滤液在减压下进行蒸发，并且将固体放置在高真空下以提供期望的化合物27。
步骤5-[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯(29)的制备：
【0228】在圆底烧瓶中，将(3-三氟甲磺酰基氧-苯基)-乙酸甲酯(28，0.200g，0.000671mol，如在实施例2、方案1、步骤2中所述制备，用(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯)钠替换(3-甲氧基-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯2)、2’-氟-4’-三氟甲基-联苯基-3-亚磺酸钠(27，0.280g，0.000858mol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.08g，0.0001mol)、碳酸铯(0.4g，0.001mol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.07g，0.00007mol)和甲苯(6mL，0.06mol)进行合并并且在110℃下加热16小时。使反应冷却至室温，然后用水进行稀释。反应用乙酸乙酯萃取4次，并且合并的有机层用水洗涤2次，然后用盐水洗涤1次并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生黄-桔色油。该油然后经过急骤层析法(己烷中20-30％乙酸乙酯)，得到作为黄色油的期望化合物29。1H NMR与化合物结构一致。
步骤6-[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(P-0093)的制备：
【0229】将[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸甲酯29溶解在四氢呋喃(4mL，0.05mol)中并且在精制前用氢氧化钾水溶液(1M，2mL)处理16小时。反应用10％HCl酸化至pH 1-2，并且用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机层用盐水洗涤1次并且在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂产生黄色油。该油然后经急骤层析法进行提纯，其采用二氯甲烷中9％甲醇，以提供作为淡黄色油的期望化合物P-0093，其在高真空下干燥后产生白色固体。1H NMR与化合物结构一致。MS(ESI)[M-H+]-＝437.6。
【0230】[3-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸P-0091、[3-(2′-氟-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-5-甲氧基-苯基]-乙酸P-0092和[3-(2′-氯-4′-三氟甲基-联苯基-3-磺酰基)-苯基]-乙酸P-0094
Figure A20088001313400851
Figure A20088001313400861
依照方案5的方案进行制备，在步骤2中用2-氯-4-三氟甲基苯基硼酸替换2-氟-4-三氟甲基苯基硼酸24并且在步骤5中用(3-甲氧基-5-三氟甲磺酰基氧-苯基)-乙酸甲酯替换(3-三氟甲磺酰基氧-苯基)-乙酸甲酯28以提供P-0091(MS(ESI)[M-H+]-＝482.9)；在步骤5中用(3-甲氧基-5-三氟甲磺酰基氧-苯基)-乙酸甲酯替换(3-三氟甲磺酰基氧-苯基)-乙酸甲酯28以提供P-0092(MS(ESI)[M-H+]-＝467.0)；以及在步骤2中用2-氯-4-三氟甲基苯基硼酸替换2-氟-4-三氟甲基苯基硼酸24以提供P-0094(MS(ESI)[M-H+]-＝453.5)。
实施例7：PPAR活性试验
【0231】PPARα、PPARγ和PPARδ的活性试验在本领域中是熟知的，例如在美国专利申请公布号US2007/0072904中所述的基于生物化学和细胞的试验，其公开内容通过引用以其全部内容并入本文。对于PPARα、PPARγ和PPARδ中至少一个，在这些试验中至少一个试验或类似试验中EC50小于或等于1μM的化合物显示在表3中。
表3.在PPARα、PPARγ或PPARδ活性试验的至少一个中EC50小于或等于1μM的本发明化合物
  P-0003，P-0004，P-0016，P-0018，P-0021，P-0022，P-0023，P-0024，P-0025，P-0028，P-0030，P-0031，P-0034，P-0036，P-0039，P-0042，P-0045，P-0046，P-0047，P-0048，P-0051，P-0058，P-0063，P-0067，P-0068，P-0070，P-0071，P-0074，P-0076，P-0078，P-0079，P-0081，P-0082，P-0083，P-0084，P-0085，P-0090，P-0091，P-0092，P-0093，P-0094，P-0095，P-0096，P-0097，P-0098，P-0099，P-0100，P-0101，P-0102，P-0103，P-0104，P-0105，P-0106，P-0107，P-0110，P-0111，P-0112，P-0115，P-0116，P-0117，P-0118，P-0119，P-0120，P-0121，P-0124，P-0125
【0232】本发明考虑的某些方法另外的实施例可见于下列申请：在2005年9月7日提交的美国临时申请号60/715,214、在2006年4月5日提交的美国临时申请号60/789,387以及在2006年9月6日提交的美国申请号11/517,572，其全部以其全部内容通过引用并入本文，包括所有的说明书、图和表格，并且用于所有目的。
【0233】说明书中所引用的所有专利和其它参考文献，表示本发明所属的技术领域的普通技术人员的技术水平，它们被完整地通过引用并入，包括任何表格和图，达到相当于每一参考文献已经通过引用被完整地单独引入的相同程度。
【0234】本技术领域的普通技术人员将容易地意识到，本发明非常适合于获得所提及的结果和优点，以及那些其中所固有的结果和优点。此处描述的目前作为代表性的优选实施方式的方法、变化和组合物是例证性的，目的不在于限制本发明的范围。其中的改变和其它用途将被本技术领域的普通技术人员想到，它们包括在本发明的精神范围内，并通过权利要求的范围限定。
【0235】对本技术领域的普通技术人员非常显而易见的是，可以对此处公开的本发明进行不同的取代和修饰，而不背离本发明的范围和精神。例如，可以进行变化，以提供其它的式I化合物和/或可以使用不同的给药方法。因此，这样的其它实施方式在本发明和下述权利要求的范围内。
【0236】此处示意性地描述的本发明可以适宜地在不存在此处特定公开的任意一个因素或多个因素、任意一个限制或多个限制的情况下实践。因此，例如，在此处的每一种情况下，任意一个术语“包括”、“基本上由---组成”和“由---组成”可以用其它两个术语中的任意一个取代。因此，对于使用这些术语之一的本发明实施方式，本发明也包括其中这些术语中一个被这些术语中另一个取代的另一实施方式。在每个实施方式中，这些术语具有其确定的意思。因此，例如，一种实施方式可能包括“包括”一系列步骤的方法，另一实施方式将包括“基本上由相同步骤组成”的方法，并且第三实施方式将包括“由相同步骤组成”的方法。已经被使用的术语和表达被用作描述性术语，不是限制性术语，并且在这样的术语和表达的使用中，没有将所示的和所描述的特征的任意等价物或其部分排除在外的目的，但应该认识到，在所要求保护的发明范围内，多种修饰是可能的。因此，应该理解到，尽管本发明已经由优选实施方式和任选的特征特定公开，此处公开的概念的修饰和变化可以被本技术领域的普通技术人员采取，并且这样的修饰和变化被认为在本发明的范围内，正如所附权利要求所定义的。
【0237】此外，当本发明的特征或方面按照马库什(Markush)组或替代的其他分组来描述时，本技术领域的普通技术人员将认识到，本发明从而也根据Markush组或其它组的成员的任意单一成员或子组来描述。
【0238】而且，除非相反表明，当对实施方式提供了多个数字值时，其它实施方式通过采用任意2个不同的值作为范围的终点来描述。这样的范围也在所描述的发明的范围内。
【0239】因此，其它实施方式在本发明的范围内，以及在下述权利要求内。

Claims (19)

1.化合物，其具有化学结构
Figure A2008800131340002C1
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
W选自共价键、-NR4(CR5R6)1-2-、-O-(CR5R6)1-2-、-S-(CR5R6)1-2-、-CHR6-、-(CR5R6)2-3-和-CR7＝CR8-；
X选自-C(O)OR9、-C(O)NR10R11和羧酸等排物；
Y是CH或N；
Z是CH或N；
L是-NR4S(O)2-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-O-；
Ar是芳基或杂芳基；
R1是氢、氟、氯、甲氧基、氟取代的甲氧基、C3-5环烷基、C1-3烷基或者用一个或多个的氟、甲氧基或氟取代的甲氧基取代的C1-3烷基；
R2是氢、氟、氯、C1-3烷基或氟取代的C1-3烷基；
R3在各个情况下独立地选自卤素、任选取代的低碳烷基、任选取代的低碳链烯基、任选取代的低碳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-NO2、-CN、-OR12、-NR12R13、-C(V)NR12R13、-C(V)R14、-S(O)2NR12R13、-S(O)nR14、-OC(V)R14、-C(V)OR12、-C(CH)NR15R16、-NR12C(V)R14、-NR12S(O)2R14、-NR12C(V)NR12R13和-NR12S(O)2NR12R13；
R4选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，与NR4的N结合的烷基碳上的任何取代是氟，并且其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R5和R6在各个情况下独立地选自氢、氟和低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R7和R8独立地是氢或低碳烷基，其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R9选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R9是低碳烷基时，与OR9的O结合的烷基碳上的任何取代是氟；
R10和R11独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R10和/或R11是低碳烷基时，与NR10R11的N结合的烷基碳上的任何取代是氟；或
R10和R11与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或者5或7元含氮单环杂芳基，其中所述单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
R12、R13、R15和R16在各个情况下独立地选自氢；任选取代的低碳烷基；任选取代的C3-6链烯基，然而条件是，当R12、R13、R15或R16是任选取代的C3-6链烯基时，其烯碳没有与任何OR12的O或任何NR12、NR13、NR15或NR16的N结合；任选取代的C3-6炔基，然而条件是，当R12、R13、R15或R16是任选取代的C3-6炔基时，其炔碳没有与任何OR12的O或任何NR12、NR13、NR15或NR16的N结合；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或者
R15和R16与连接它们的氮结合以形成5-7元任选取代的杂环烷基或者5或7元任选取代的含氮杂芳基；
R14在各个情况下独立地选自任选取代的低碳烷基；任选取代的C3-6链烯基，然而条件是，当R14是任选取代的C3-6链烯基时，其烯碳没有与任何S(O)nR14的S或任何C(Z)R14的C结合；任选取代的C3-6炔基，然而条件是，当R14是任选取代的C3-6炔基时，其炔碳没有与任何S(O)nR14的S或任何C(Z)R14的C结合；任选取代的环烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
V是O或S；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2、3、4或5，然而条件是，所述化合物不是
Figure A2008800131340004C1
Figure A2008800131340004C2
或
Figure A2008800131340004C3
其中R是H、甲基或乙基。
2.权利要求1所述的化合物，其中W是-O-CR5R6-、-CHR6-或-(CR5R6)2-。
3.权利要求2所述的化合物，其中L是-O-或-S(O)2-。
4.权利要求3所述的化合物，其中Ar是苯基或单环杂芳基。
5.权利要求4所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基或异噁唑基。
6.权利要求5所述的化合物，其中Ar是苯基、吡啶基、嘧啶基或吡唑基。
7.权利要求1所述的化合物，其中W是-CH2-。
8.权利要求7所述的化合物，其具有结构
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
R45是氢、氯、甲基或甲氧基；
R46选自-C(O)OR47、-C(O)NR48R49和羧酸等排物；
R47选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R47是低碳烷基时，与OR47的O结合的烷基碳上的任何取代是氟；
R48和R49独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R48和/或R49是低碳烷基时，与NR48R49的N结合的烷基碳上的任何取代是氟；或
R48和R49与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5或7元含氮单环杂芳基，其中所述单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
Ar2选自：
其中
Figure A2008800131340006C2
表示Ar2与化合物的连接点；
R51、R52、R53、R54、R55、R58和R59独立地选自氢、氟、氯、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R56、R57、R63和R65独立地选自氢、氟、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R60、R61和R62独立地选自氢、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；并且
R64是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
9.权利要求7所述的化合物，其具有结构
Figure A2008800131340006C3
其所有的盐、前体药物、互变异构体和同分异构体，
其中：
R66是氢或甲氧基；
R67选自-C(O)OR68、-C(O)NR69R70和羧酸等排物；
R68选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R68是低碳烷基时，与OR68的O结合的烷基碳上的任何取代是氟；
R69和R70独立地选自氢、低碳烷基、苯基、5-7元单环杂芳基、3-7元单环环烷基和5-7元单环杂环烷基，其中苯基、单环杂芳基、单环环烷基和单环杂环烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，并且其中低碳烷基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自氟、-OH、-NH2、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代，然而条件是，当R69和/或R70是低碳烷基时，与NR69R70的N结合的烷基碳上的任何取代是氟；或
R69和R70与连接它们的氮一起形成5-7元单环杂环烷基或5或7元含氮单环杂芳基，其中所述单环杂环烷基或单环含氮杂芳基任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代的低碳烷氧基、低碳烷基硫代和氟取代的低碳烷基硫代；
Ar3选自：
其中
Figure A2008800131340007C2
表示Ar2与化合物的连接点；
R71、R72、R73、R74、R75、R78和R79独立地选自氢、氟、氯、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R76、R77、R83和R85独立地选自氢、氟、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；
R80、R81和R82独立地选自氢、C1-3烷基、氟取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基、氟取代的C1-3烷氧基和苄氧基；并且
R84是低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
10.组合物，其包括：
药学上可接受的载体；和
根据权利要求1-9任一项所述的化合物。
11.一种用于治疗患有或有危险患上其中PPAR调节提供治疗益处的疾病或病症的对象的方法，其包括给所述对象施用有效量的根据权利要求1-9任一项所述的化合物。
12.一种用于治疗患有或有危险患上其中PPAR调节提供治疗益处的疾病或病症的对象的方法，其包括给所述对象施用有效量的根据权利要求10所述的组合物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述化合物被批准用于施用给人类。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症是PPAR介导的疾病或病症。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述疾病或病症选自肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍、白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、湿疹、牛皮癣、皮炎、受损伤口愈合、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、脱髓鞘病、血栓病、胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍、大或小肠梗塞、肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性、病理性新血管生成、莱姆病、HCV感染、HIV感染、幽门螺旋杆菌感染、脑炎、脑膜炎、神经性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、不育、乳腺癌和甲状腺癌。
16.试剂盒，其包括根据权利要求1-9任一项所述的化合物。
17.试剂盒，其包括根据权利要求10所述的组合物。
18.根据权利要求16所述的试剂盒，其进一步包括所述化合物被批准用于施用给人类的书面指示。
19.根据权利要求16所述的试剂盒，其中所述化合物被批准用于治疗选自下述的医学适应症：肥胖症、超重状态、食欲过盛、神经性厌食症、高血脂、异常脂血症、轻度α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、代谢综合征、II型糖尿病、I型糖尿病、高胰岛素血症、受损葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、神经病、肾病、视网膜病、糖尿病型足溃疡、膀胱功能障碍、肠功能障碍、隔膜功能障碍、白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、中风、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癫风、眼色素层炎、眼神经炎、落叶性天疱疮、类天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮症、突眼性甲状腺肿、桥本氏病、慢性移植物抗宿主病、强直性脊柱炎、类风湿关节炎、炎症性肠道疾病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、多囊肾病、多囊卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、耳炎、口腔炎、鼻窦炎、动脉炎、颞动脉炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、湿疹、牛皮癣、皮炎、受损伤口愈合、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、脱髓鞘病、血栓病、胃食管反流、阑尾炎、憩室炎、胃肠溃疡、肠梗阻、动力障碍、大或小肠梗塞、肾功能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经原性膀胱障碍、眼部炎症、结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎症、干眼综合征、黄斑变性、病理性新血管生成、莱姆病、HCV感染、HIV感染、幽门螺旋杆菌感染、脑炎、脑膜炎、神经性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、不育、乳腺癌和甲状腺癌。
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