JP5806221B2 - 尿酸を減少させる3−置換化合物 - Google Patents
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yは0、1、2又は3であり、mは0、1、2、3又は4であり、nは0又は1である。R8は水素、メチル若しくはエチルでありR9は水素若しくはメチルであるか、又は、R8はヒドロキシでありR9は水素であるか、又は、R8はOでありR9は存在しないか、又は、R8とR9とは一緒になってCH2CH2である。R10及びR11の一方は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルである。R12は、水素、又は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルである。或いは、R12が水素であるとき、本発明は、本化合物の薬学的に許容される塩も提供する。
1H−テトラゾリル−5−イル部分及び対応する2H−テトラゾリル−5−イル部分は、互変異性体として存在できる。本文書では、1H−互変異性体に言及して、化合物を命名し、構造式を書く。そのような言及は全て、両方の互変異性型を包含するものとして理解されたい。したがって、例えば、「3−((3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェノール」は、3−((3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェノール及び3−((3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェノールを両方とも包含する。
EJ 3−((3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェノール
EK 2−(3−(3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)酢酸
EL 3−((5−(カルボキシメチル)−2−メチルフェノキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェニルサルフェート
EM 2−(3−(3−メトキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)酢酸
EN 2−(3−(2,6−ジメチル−3−ニトロベンジルオキシ)フェニル)酢酸
EB 5−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−1H−テトラゾール
EH 2−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)酢酸
R8がヒドロキシルでありR9が水素であるとき、その両方が結合している炭素はキラル中心である。本発明は、式Iの化合物のラセミ化合物、(R)エナンチオマー及び(S)エナンチオマーを提供し、その全ては活性がある。こうしたエナンチオマーの混合物は、例えば、Chirality 11:420-425 (1999)に記載のように、HPLCを用いることにより分離できる。
3−((3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェノール;
2−(3−(3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)酢酸;
2−(3−(3−メトキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)酢酸;及び
2−(3−(2,6−ジメチル−3−ニトロベンジルオキシ)フェニル)酢酸。
式I[式中、mは0であり、qは0又は1であり、tは0又は1であり、rは0、1又は2であり、nは0であり、R5及びR6の一方は水素であり、他方は、水素、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、1〜2個の炭素原子を有するアルコキシ又は1〜2個の炭素原子を有するアルキルからなる群から選択され、R8は水素、メチル又はエチルでありR9は水素若しくはメチルであるか、又は、R8とR9とは一緒になって−CH2CH2−である。R10及びR11の一方は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり、他方は、水素、又は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルであり、XはC(O)でありrは0でありtは0であり、XはN(R13)(式中、R13は、水素、又は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルである)である。R12は、水素、又は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルである]の化合物、すなわち、式:
A−(CH2)t(X)q(CH2)r−OH (IX)
の化合物、及び式X(式中、tは0又は1であり、rは0、1又は2であり、qは0である)の化合物、すなわち、式:
A−(CH2)t(X)q(CH2)r−Y (X)
の化合物は、スキーム16の反応スキームにより調製できる。
A−(CH2)t(X)q(CH2)r−OH (IX)
の化合物、及び、式X[式中、tは0又は1であり、rは0、1又は2であり、qは1であり、XはN(R13)(式中、R13は、水素、又は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルである)である]の化合物、すなわち、式:
A−(CH2)t(X)q(CH2)r−Y (X)
の化合物は、スキーム17の反応スキームにより調製できる。
式CXVIIIIの化合物は、式CVIII(式中、R3はブロモである)の化合物である。
Ph3P+−(CH2)pCO2R15}Br− (XXXIV)
の化合物は、スキーム22の反応により調製できる。
1. 3−Br又はF−2−OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry (2001), 79(11) 1541-1545。
2. 4−Br−2−OHC6H3CO2H
WO9916747又はJP04154773。
3. 2−Br−6−OHC6H3CO2H
JP47039101。
4. 2−Br−3−OHC6H3CO2H
WO9628423。
5. 4−Br−3−OHC6H3CO2H
WO2001002388。
6. 3−Br−5−OHC6H3CO2H
Journal of labeled Compounds and Radiopharmaceuticals (1992), 31 (3), 175-82。
7. 2−Br−5−OHC6H3CO2H及び3−Cl−4−OHC6H3CO2H
WO9405153及びUS5519133。
8. 2−Br−4−OHC6H3CO2H及び3−Br−4−OHC6H3CO2H
WO20022018323
9. 2−Cl−6−OHC6H3CO2H
JP06293700
10. 2−Cl−3−OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science (1983), Volume date 1982, 92, 145-51。
11. 3−Cl−5−OHC6H3CO2H
WO2002000633及びWO2002044145。
12. 2−Cl−5−OHC6H3CO2H
WO9745400。
13. 5−I−2−OHC6H3CO2H及び3−I,2−OHC6H3CO2H
Z. Chem. (1976), 16(8), 319-320。
14. 4−I−2−OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research, Synopses (1994), (11), 405。
15. 6−I−2−OHC6H3CO2H
US4932999。
16. 2−I−3−OHC6H3CO2H及び4−I−3−OHC6H3CO2H
WO9912928。
17. 5−I−3−OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1973), 16(6), 684-7。
18. 2−I−4−OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communications, (1991), 56(2), 459-77。
19. 3−I−4−OHC6H3CO2,
J.O.C. (1990), 55(18), 5287-91。
1. 2−OMe−4−OHC6H3CO2H
US2001034343又はWO9725992。
2. 5−OMe−3−OHC6H3CO2H
J.O.C (2001), 66(23), 7883-88。
3. 2−OMe−5−OHC6H3CO2H
US6194406(96ページ)及びJournal of the American Chemical Society (1985), 107(8), 2571-3。
4. 3−OEt−5−OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56。
5. 4−OEt−3−OHC6H3CO2H
WO9626176
6. 2−OEt−4−OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8。
JP07070025。
7. 3−OEt−4−OHC6H3CO2H
WO9626176。
8. 3−OPr−2−OHC6H3CO2H
JP07206658、DE2749518。
9. 4−OPr−2−OHC6H3CO2H
Farmacia (Bucharest) (1970), 18(8), 461-6。
JP08119959。
10. 2−OPr−5−OHC6H3CO2H及び2−OEt−5−OHC6H3CO2H
ヨウ化プロピル及びヨウ化エチルを使用することにより、US6194406(96ページ)からの合成を適合する。
11. 4−OPr−3−OHC6H3CO2H
WO9626176からの合成を適合する
12. 2−OPr−4−OHC6H3CO2H
ハロゲン化プロピルを使用することにより、Takeda Kenkyusho Nempo (1965), 24,221-8からの合成を適合する。
13. 4−OEt−3−OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry (1985), 12(4), 163-9。
14. 3−OPr−5−OHC6H3CO2H
ハロゲン化プロピルを使用することにより、Taiwan Kexue (1996), 49(1), 51-56からの合成を適合する。
1. 5−Me−3−OHC6H3CO2H及び2−Me−5−OHC6H3CO2H
WO9619437。
J.O.C. 2001, 66, 7883-88。
2. 2−Me−4−OHC6H3CO2H
WO8503701。
3. 3−Et−2−OHC6H3CO2H及び5−Et−2−OHC6H3CO2H
J. Med. Chem. (1971), 14(3), 265。
4. 4−Et−2−OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao (1998), 33(1), 67-71。
5. 2−Et−6−OHC6H3CO2H及び2−n−Pr−6−OHC6H3CO2H
J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 (1979), (8), 2069-78。
6. 2−Et−3−OHC6H3CO2H
JP10087489及びWO9628423。
7. 4−Et−3−OHC6H3CO2H
J.O.C. 2001, 66, 7883-88。
WO9504046。
8. 2−Et−5−OHC6H3CO2H
J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9。
9. 2−Et−4−OHC6H3CO2H及び3−Et−4−OHC6H3CO2H
JP04282345。
10. 3−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
J.O.C (1991), 56(14), 4525-29。
11. 4−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
EP279630。
12. 5−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
J. Med. Chem (1981), 24(10), 1245-49。
13. 2−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
WO9509843及びWO9628423。
14. 4−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
WO9504046。
15. 2−n−Pr−5−OHC6H3CO2H
合成は、エチル−α−ホルミルバレレートを使用することにより、J.A.C.S (1974), 96(7), 2121-9から適合させることができる。
16. 3−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
Polymer (1991), 32(11) 2096-105。
17. 2−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
3−プロピルフェノールは3−プロピルアニソールへとメチル化でき、次にこれを4−メトキシ−3−ベンズアルデヒドへとホルミル化した。前記アルデヒドをジョーンズ試薬により酸化させて対応する酸を得ることができ、BBr3によりメチル基を脱保護すると、標題化合物が得られることになる。
18. 1.3−Et−5−OHC6H3CO2H及び3−Pr−n−5−OHC6H3CO2H
2−エチルアクロレイン及び2−プロピルアクロレインを使用することにより、J.O.C. 2001, 66, 7883-88からの合成を適合する。
本発明は、哺乳動物対象における尿酸値を低下させ、又は哺乳動物対象からの尿酸排泄を増加させる方法を提供する。哺乳動物における尿酸値は、任意の従来の測定を用いて定量できる。典型的には、血中尿酸値を定量する。尿酸は、組織中に堆積又は沈殿する結果、蓄積部(例えば痛風結節)となる場合もあり、その蓄積部は血中尿酸濃度を上昇又は低下させることにより影響を受けることもあり、逆に尿酸の循環の一因となることもある。尿酸を減少させるための本発明の方法は、痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎臓結石、腎機能不全、心血管疾患、心血管リスク因子及び認知障害などさまざまな状態を治療又は防止するために用いることができる。本発明の化合物を投与すると、尿酸値を低下させることにより、腎臓疾患の進行が遅くなる。尿酸値上昇は心血管疾患のリスク因子として同定されている。高齢者においては、尿酸上昇と認知障害との間に有意な相関が示されている。(Schretlen, D.J. et al., "Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults", Neuropsychology (Jan. 2007) 21(1): 136-140)。したがって、尿酸を減少させるための本発明の方法は、高齢者における認知障害を含めた認知障害を治療又は防止するために使用できる。レッシュ−ナイハン症候群罹患者は尿酸値が上昇しており、こうした高尿酸血症の多数の結果(痛風など)を患うことはよく知られている。したがって、血中尿酸値を低下させ尿酸の排出を増加させるための本発明は、レッシュ−ナイハン症候群罹患者を治療するために使用できる。
本発明は、本発明の化合物と、任意選択で薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物のさらなる実施形態は、前述の化合物の実施形態のいずれか1つを含む。不必要に冗長になることを避けるため、そのような化合物及び化合物群はそれぞれ繰り返さないが、そうした化合物及び化合物群は、繰り返された場合と同様に、医薬組成物のこの説明中に組み込まれる。
[実施例]
ステップA:3−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾニトリルの調製:
乾燥THF(15ml)中の(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)メタノール(1.40g、5.2mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD,diisopropyl azodicarboxylate、1.16g、5.7mmol)の溶液を、THF(30ml)中の3−ヒドロキシベンゾニトリル(.688g、5.7mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.50g、5.7mmol)の溶液に0℃で滴加した。この反応混合物を室温で4時間、又は出発物質が消費されるまで撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(hex:酢酸エチル、4:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):.21(s,3H);1.01(s,9H);2.23(s,3H);2.31(s,3H);5.0(s,2H);6.74〜6.76(d,1H);6.9(d,1H);7.26〜7.29(m,3H);7.4(t,1H)。
乾燥DMF(20ml)中の、3−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾニトリル(ステップA、1.88g、5.11mmol)とアジ化ナトリウム(0.432g、6.64mmol)と塩化アンモニウム(0.355g、6.64mmol)との混合物を、アルゴン下で90℃にて16時間、又は、出発物質が全て消費されるまで加熱し、この反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(4X)。有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、8:2)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):2.13(s,3H);2.22(s,3H);5.07(s,2H);5.78(s,1H);6.74〜6.76(d,1H);6.9(d,1H);7.26〜7.29(d,1H);7.4(t,1H)7.8(m,2H);9.14(s,1H)。
ステップA:2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)酢酸の調製:
無水エタノール(25ml)中の2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)アセトニトリル(5g、31mmol)の撹拌溶液に、室温で2M NaOH(20ml)を加え、16時間、又は、出発物質が消費されるまで反応混合物を還流させた。反応混合物を濃縮し、クロロホルム中で希釈し、1N HClを加えることによりpHを4に調節した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。この固形物をヘキサンで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、95:5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.19(s,3H);3.62(s,2H);3.82(s,3H);6.74(m,2H);7.14(d,1H)。
エタノール(100ml)中の2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)酢酸(ステップA、4.64g、25.7mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下で室温にてp−TsOH(0.7g、3.7mmol)を加え、12時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を還流させ、濃縮し、EtOAc中で希釈し、.1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.25(t,3H);2.10(s,3H);3.57(s,2H);3.82(s,3H);4.14(q,2H);6.76(m,2H);7.14(d,1H)。
塩化メチレン(30ml)中のエチル2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)アセテート(ステップB、4.12g、19.8mmol)の撹拌溶液に、アルゴン下で−78℃にてBBr3溶液(CH2Cl2中に1M、25ml)を滴加し、30分後に冷浴を氷浴に置き換えて、反応混合物を同じ温度で2時間、次いで室温で30分撹拌した。氷を追加することにより反応混合物をクエンチし、水及びブラインで洗浄することにより仕上げた。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.23(t,3H);2.21(s,3H);3.52(s,2H);4.13(q,2H);6.72(m,2H);7.14(d,1H)。
ニトロメタン(150ml)中の2,6−ジメチル安息香酸(15g、99.8mmol)の撹拌溶液に、0℃で70%HNO3(18.9ml)を、次いでH2SO4(14ml)を滴加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、濃縮してから酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し(3X)、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、92.5:7.5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):2.33(s,3H);2.37(s,3H);7.34〜7.36(d,1H);7.86〜7.88(d,1H)。
乾燥DMF(50ml)中の、2,6−ジメチル−3−ニトロ安息香酸(ステップD、10g、51.3mmol)とK2CO3(14.16g、102mmol)との撹拌溶液に、ヨードメタン(33g、231mmol)をアルゴン下で0℃にて加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水(2X)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):2.28(s,3H);2.32(s,3H);3.83(s,3H);7.34〜7.36(d,1H);7.91〜7.93(d,1H)。
無水エタノール(100ml)中のメチル2,6−ジメチル−3−ニトロベンゾエート(ステップE、11g、52.6mmol)の撹拌溶液に、塩化スズ(II)二水和物(59.34g、263mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間、又は、出発物質が全て消費されるまで加熱した。反応混合物を冷却し、5N NaOHを加えることにより、反応のpHを5に調節した。固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した(3X)。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、95:5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.08(s,3H);2.19(s,3H);3.90(s,3H);6.67〜6.69(d,1H);6.84〜6.94(d,1H)。
濃H2SO4(10.33ml)及び水(38ml)中のメチル3−アミノ−2,6−ジメチルベンゾエート(ステップF、6.82g、38mmol)の溶液を加熱して均質な溶液とし、0℃に冷却して水(96ml)を加えた。反応混合物に、水(6ml)中のNaNO2(2.68g、38.8mmol)の溶液を0℃で滴加してから、混合物を同じ温度で30分間撹拌させた。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):1.96(s,3H);2.07(s,3H);3.80(s,3H);6.73〜6.75(d,1H);6.84〜6.86(d,1H);9.38(s,1H)。
乾燥DMF中の、メチル3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンゾエート(ステップG、1.55g、8.6mmol)とイミダゾール(0.644g、9.4mmol)との撹拌溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(1.414g、9.4mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で4時間、又は、出発物質が全て消費されるまで撹拌し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、水(2X)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン:エーテル、5:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):.17(s,6H);.95(s,9H);2.02(s,3H);2.11(s,3H);3.81(s,3H);6.73〜6.75(d,1H);6.84〜6.86(d,1H)。
乾燥THF(15ml)中のメチル3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,6−ジメチルベンゾエート(ステップH、1.63g、5.5mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4溶液(THF中1M、6.1ml)を0℃で滴加した。同じ温度で4時間撹拌した後、別の分量のLiAlH4(1.5ml)を加えた。この反応混合物を1時間さらに撹拌し、氷冷水でゆっくりクエンチし、濾過した。その結果得られる固形物を酢酸エチルで洗浄し(3X)、有機層を合わせたものをブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):.14(s,6H);.95(s,9H);2.17(s,3H);2.24(s,3H);4.4(s,2H);4.6(t,1H);6.6(d,1H);6.8(d,1H)。
THF(10ml)中の(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,6−ジメチルフェニル)メタノール(ステップI、1.86g、7mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD,diisopropyl azodicarboxylate、1.54g、7.6mmol)の溶液を、THF(30ml)中のエチル2−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アセテート(ステップC、1.47g、7.6mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.99g、7.6mmol)の溶液に0℃で滴加した。室温で4時間、反応混合物を撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(hex:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):.21(s,6H);1.0(s,9H);1.27(t,3H);2.12(s,3H);2.24(s,3H);2.32(s,3H);3.61(s,2H);4.3(q,2H);4.99(s,2H);6.7(d,1H);6.8(d,1H);6.9(m,2H);7.1(d,1H)。
乾燥THF(20ml)中のエチル2−(3−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)アセテート(ステップJ、2.24g、5.0mmol)の撹拌溶液に、TBAF溶液(THF中1M、6ml)を0℃で加え、0℃の温度で20分撹拌した後、氷浴を取り除き、出発物質が全て消費されるまで撹拌を続けた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(hex:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(t,3H);2.13(s,3H);2.26(s,3H);2.32(s,3H);3.61(s,2H);4.3(q,2H);4.99(s,2H);6.7(d,1H);6.8(d,1H);6.9(m,2H);7.1(d,1H)。
無水エタノール(35ml)中のエチル2−(3−(3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)アセテート(ステップK、1.34g、4mmol)の撹拌溶液に、室温にて1N NaOH(15ml)を添加した。3時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、1M HClにより酸性化してpHを3.5〜4とした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、95:5、酢酸を添加)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):2.0(s,3H);2.19(s,3H);2.27(s,3H);3.52(s,2H);4.94(s,2H);6.69〜6.73(m,2H);6.75〜6.85(m,1H);7.03〜7.05(m,2H);9.11(s,1H);12.2(s,1H)。
化合物ELの合成
ステップA:3−((5−(カルボキシメチル)−2−メチルフェノキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェニルサルフェートの調製:
ピリジン(20ml)中の2−(3−(3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)酢酸(PN2123)(0.608g、2.0mmol)の撹拌溶液に、SO3.ピリジン錯体(0.966g、6.0mmol)を室温で加え、反応混合物を24時間撹拌した。この反応混合物に、固体のNaHCO3(0.850g、10mmol)を加え、さらに30分間撹拌を続けた。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、8:2、酢酸を加えたもの)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):2.0(s,3H);2.11(s,3H);2.21(s,3H);3.46(s,2H);4.95(s,2H);6.73〜6.75(d,1H);6.95〜7.0(m,3H);7.21〜7.24(m,1H);12.2(s,1H)。
ステップA:メチル3−メトキシ−2,6−ジメチルベンゾエートの調製:
乾燥DMF(10ml)中の、メチル3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンゾエート(1.60g、8.9mmol)とK2CO3(2.45g、17.7mmol)との撹拌溶液に、ヨードメタン(5.04g、35.5mmol)をアルゴン下で0℃にて加えた。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水(2X)及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、4:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):2.15(s,3H);2.22(s,3H);3.80(s,3H);3.90(s,3H);6.78(d,1H);7.0(d,1H)。
乾燥THF(15ml)中のメチル3−メトキシ−2,6−ジメチルベンゾエート(ステップA、1.32g、6.8mmol)の撹拌溶液に、LiAlH4溶液(THF中1M、8.16ml)を0℃で滴加した。同じ温度で4時間撹拌した後、別の分量のLiAlH4(2ml)を加えた。反応混合物を1時間さらに撹拌し、氷冷水でゆっくりクエンチし、濾過した。その結果得られる固形物を酢酸エチルで洗浄し(3X)、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、固形物としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.30(s,3H);2.37(s,3H);3.80(s,3H);4.74(s,2H);6.78(d,1H);7.0(d,1H)。
乾燥THF(10ml)中の(3−メトキシ−2,6−ジメチルフェニル)メタノール(ステップB、.554g、3.3mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD,diisopropyl azodicarboxylate、.673g、3.3mmol)の溶液を、乾燥THF(20ml)中のエチル2−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)アセテート(.589g、3.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(.868g、3.3mmol)の溶液に0℃で滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(hex:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.27(t,3H);2.12(s,3H);2.26(s,3H);2.34(s,3H);3.61(s,2H);3.82(s,3H);4.17(q,2H);5.0(s,2H);6.7(m,1H);6.8(d,1H);6.9(m,2H);7.1(d,1H)。
無水エタノール(15ml)中のエチル2−(3−(3−メトキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)アセテート(ステップC、.578g、1.7mmol)の撹拌溶液に、室温で1N NaOH(5ml)を加えた。3時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、1M HClにより酸性化してpHを3.5〜4とした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、95:5、酢酸を添加)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.13(s,3H);2.25(s,3H);2.39(s,3H);3.67(s,2H);3.82(s,3H);5.0(s,2H);6.8(m,2H);6.94(m,1H);7.1〜7.15(m,2H)。
ステップA:(2,6−ジメチル−3−ニトロフェニル)メタノールの調製:
乾燥THF(20ml)中の2,6−ジメチル−3−ニトロ安息香酸(2g、10.2mmol)の撹拌溶液に、THF(33ml)中の1M BH3の溶液を加えた。反応混合物を4時間かけて75℃に、又は、出発物質が全て消費されるまで加熱してから、氷冷水で非常にゆっくりクエンチし、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を1M HCl、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、95:5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,d6−DMSO):2.40(s,3H);2.42(s,3H);4.54(s,2H);7.21(d,1H);7.65(d,1H)。
乾燥THF(5ml)中の(2,6−ジメチル−3−ニトロフェニル)メタノール(ステップA、.174g、1mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD,diisopropyl azodicarboxylate、.211g、1mmol)の溶液を、THF(10ml)中のエチル2−(3−ヒドロキシフェニル)アセテート(.190g、10.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(.274g、10mmol)の溶液に0℃で滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、エーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(hex:酢酸エチル、2:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
無水エタノール(15ml)中のエチル2−(3−(2,6−ジメチル−3−ニトロベンジルオキシ)フェニル)アセテート(ステップB、.180g、.5mmol)の撹拌溶液に、室温で1N NaOH(5ml)を加えた。3時間、又は、出発物質が全て消費されるまで反応混合物を撹拌し、濃縮し、クロロホルムで希釈し、1M HClにより酸性化してpHを3.5〜4とした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム(クロロホルム:メタノール、95:5、酢酸を添加)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固形物としての標題化合物を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.47(s,3H);2.50(s,3H);3.65(s,2H);5.0(s,2H);6.94(m,3H);7.18(m,1H);7.25(m,1H);7.70〜7.73(d,1H)。
URAT1(尿酸輸送体1,Uric Acid Transporter 1)は、腎尿細管中の頂端膜上で発現する。URAT1は、尿から血中への尿酸の再取込みを媒介する。URAT1を阻害すると、尿中の尿酸の排泄の増加、したがって、血清尿酸濃度を低下させる薬物に対する潜在的様式の作用がもたらされる。例えば、プロベネシド及びベンズブロマロンは、痛風及び高尿酸血症の治療に臨床的に使用されており、これらの薬物は両方ともURAT1に作用して尿酸の再取込みを減少させる。しかし、ベンズブロマロンは、URAT1とは無関係の機序による肝毒性を理由に市場から引き揚げられ、プロベネシドは、多数の輸送タンパク質に作用する結果、さまざまな他の薬物と相互作用する。
ベンズブロマロン(Sigma社製, Cat.No.B5774)、プロベネシド(Sigma社製, Cat.No.P8761)、DMSO(Sigma社製, Cat.No.D-2650)、[8−14C]尿酸(50〜60mCi/mmol、American Radio Chemicals社製, Cat. No. ARC0513)。
hURAT1 cDNAを含有するプラスミドベクターpCMV6−XL5(Cat. No. SC125624)と、発現ベクターpCMV6−Neo(Cat. No.pCMVNEO)とをOriGene Technologies, Inc.社から入手した。完全長のhURAT1 cDNAをベクターpCMV6−XL5から得て、これを発現ベクターpCMV6−Neo中にサブクローニングして、hURAT1発現プラスミドpCMV6−hURAT1を創出した。自動DNA配列決定法により配列を検証した。
10%FBS及び2mM L−グルタミンを添加したEMEM中でヒト胚腎(HEK,Human embryonic kidney)293細胞(ATTCC, Cat No. CRL-1573)を培養し、37℃、5% CO2の条件でインキュベートした。形質移入実験のために、60mmの皿上に1皿当たり培地1mlで細胞を播いた。18〜24時間のインキュベーション後、メーカーの取扱説明書に従ってリポフェクチン形質移入剤を用いて(Invitrogen社製, Cat.No.18292)、細胞にプラスミドpCMV6−hURAT1又は発現ベクターpCMV6−Neoを形質移入した。形質移入後、EMEM培地中で72時間細胞を培養し、次いで、1mg/mlのゲネチシン(GIBCO社製, Cat. No 10131)を加えることにより、安定な形質移入体を選抜した。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR,reverse transcription polymerase chain reaction)法を用いて、hURAT1を発現する安定な形質移入体(以後、本明細書中ではhURAT1−HEK細胞と呼ぶ)、又は、発現ベクターpCMV6−Neoのみを有する細胞(以後、本明細書中ではmock−HEK細胞と呼ぶ)を検証した。
hURAT1−HEK細胞及びmock−HEK細胞を、EMEM培地中3×105の濃度でポリ−D−リシン細胞培養24ウェルプレート(Becton Dickinson社製, Cat. No.354414)中に播き、一晩インキュベートした。[8−14C]尿酸(55mCi/mmol)を含有する反応溶液を最終濃度50μMで、125mMグルコン酸ナトリウム、4.8mMグルコン酸カリウム、1.3mMカルシウム、5.6mMグルコース、1.2mM硫酸マグネシウム、1.2mM KH2PO4及び25mM HEPES(pH7.4)を含有するハンクス平衡塩溶液(HBSS,Hanks’ balanced salt solution)中の、試験化合物を入れたものと入れないものとを調製した。取込みアッセイが開始する前に、培養培地を除去し、細胞をHBSS0.6ml中で5分間インキュベートした。その後HBSSを除去し、調製済の反応溶液を各ウェル中に加え、室温で5分間インキュベートした。次いで反応溶液を除去し、冷HBSS0.6mlで細胞を2回洗浄し、0.1M NaOH0.2mlで20分間溶解させた。シンチレーション液(Opti Phase SuperMIX, PerkinElmer社製, Cat No. 1200-439)1mlの入ったシンチレーションバイアル中に細胞溶解物を移し、Microbeta計数装置(1450, Wallac Jet, PerkinElmer社製)中で放射能を計数した。試験化合物をDMSO中で溶解させ、試験化合物の入っていないmock−HEK細胞及びhURAT1−HEK細胞のウェル中に同じ濃度のDMSOを加えた。各試験化合物について、取込みアッセイを2回実施し、3連で実施した。各試験条件についての細胞の尿酸取込みを、DMSO対照と比較した平均阻害率(%)として示した。DMSOの入っているウェルについて得た放射能値を、細胞の100%取込みとして採用した。観察された濃度−阻害率(%)データをS字濃度−効果モデル:
阻害(%)=(100*濃度^勾配)/(IC50^勾配+濃度^勾配)
に当てはめた。
Data Analysis Toolbox(商標)(MDL Information Systems社製, San Leandro, CA, USA)を用いた非線形最小二乗回帰分析により、IC50及び勾配の推定値とその95%信頼限界とを定量した。
Claims (30)
- 式I
[式中、
R 1 はメチルであり、
R 2 はメチルであり、
R3及びR4の一方は水素であり、他方は、ヒドロキシ、1又は2個の炭素原子を有するアルコキシ、及びニトロからなる群から選択され、
tは0であり、
qは0であり、
rは1であり、
R5 は水素又はメチルであり、
R6 は水素であり、
R7は
又は
であり、
yは0、1、2又は3であり、
mは0、1、2、3又は4であり、
nは0であり、
R8は水素であり、
R9は水素であり、
R12は、水素、又は、1〜3個の炭素原子を有するアルキルである]で表される化合物、
或いは、R12が水素であるとき、前記化合物の薬学的に許容される塩。 - R7が
である、請求項1に記載の化合物。 - 3−((3−(1H−テトラゾール−5−イル)フェノキシ)メチル)−2,4−ジメチルフェノールである、請求項2に記載の化合物。
- R7が
である、請求項1に記載の化合物又は塩。 - 化合物が、
2−(3−(3−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)酢酸;
2−(3−(3−メトキシ−2,6−ジメチルベンジルオキシ)−4−メチルフェニル)酢酸;及び
2−(3−(2,6−ジメチル−3−ニトロベンジルオキシ)フェニル)酢酸
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物又は塩。 - 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又は塩を含む、哺乳動物対象の血中の尿酸濃度の低下剤、又は前記対象からの尿酸排泄の増加剤。
- 痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害、早発性本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症からなる群から選択される状態を治療又は防止するための、請求項6に記載の低下剤又は増加剤。
- 対象がヒトである、請求項6又は7に記載の低下剤又は増加剤。
- 対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で1又は2以上の他の尿酸低下薬をさらに含む、請求項6〜8のいずれかに記載の低下剤又は増加剤。
- 他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−1阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項9に記載の低下剤又は増加剤。
- 他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項9又は10に記載の低下剤又は増加剤。
- 化合物又は塩と1又は2以上の他の尿酸低下薬とが共に混合されて混合物を形成し、前記混合物が対象に投与される、請求項9〜11のいずれかに記載の低下剤又は増加剤。
- 化合物又は塩と1又は2以上の他の尿酸低下薬とが、共に混合されて混合物を形成するのではなく、対象に個別に投与される、請求項9〜11のいずれかに記載の低下剤又は増加剤。
- 化合物又は塩が経口投与用に製剤化される、請求項9〜13のいずれかに記載の低下剤又は増加剤。
- 哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるための医薬の製造における、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
- 医薬が経口投与用に製剤化される、請求項15に記載の使用。
- 量が、哺乳動物対象に医薬を投与した結果、痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害、早発性本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症からなる群から選択される状態を治療又は防止するように選択される、請求項15又は16に記載の使用。
- 医薬が、対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で1又は2以上の他の尿酸低下薬と組み合わせて投与するように製剤化される、請求項15〜17のいずれかに記載の使用。
- 他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−1阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項18に記載の使用。
- 他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項18又は19に記載の使用。
- 医薬が、化合物又は塩と1又は2以上の他の尿酸低下薬とを、混合物の形態で共に混合された状態で含む、請求項18〜20のいずれかに記載の使用。
- 化合物又は塩と1又は2以上の他の尿酸低下薬とが、混合物の形態で共に混合されていない、請求項18〜20のいずれかに記載の使用。
- 哺乳動物対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるうえで使用するための医薬組成物であって、薬学的に許容される担体と、前記対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な量の請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又は塩とを含む医薬組成物。
- 痛風、高尿酸血症、高尿酸血症と診断することが慣例的に正しいとされるレベルに満たない尿酸値上昇、腎機能不全、腎臓結石、心血管疾患、心血管疾患発症リスク、腫瘍溶解症候群、認知障害、早発性本態性高血圧症、及び熱帯熱マラリア原虫により引き起こされる炎症からなる群から選択される状態を治療又は防止するうえで使用するための、請求項23に記載の医薬組成物。
- 対象の血中の尿酸濃度を低下させ、又は前記対象からの尿酸排泄を増加させるのに有効な組合せ量で1又は2以上の他の尿酸低下薬と組み合わせて投与するように製剤化される、請求項23又は24に記載の医薬組成物。
- 他の尿酸低下薬が、キサンチンオキシダーゼ阻害薬、尿酸排泄剤、尿酸輸送体−1阻害薬、ウリカーゼ及びスタチンからなる群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 他の尿酸低下薬が、単独で投与される場合の通常の治療用量未満の量で投与される、請求項25又は26に記載の医薬組成物。
- 医薬が、化合物又は塩と1又は2以上の他の尿酸低下薬とを、混合物の形態で共に混合された状態で含む、請求項25〜27のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化合物又は塩と1又は2以上の他の尿酸低下薬とが、混合物の形態で共に混合されていない、請求項25〜27のいずれかに記載の医薬組成物。
- 経口投与用に製剤化される、請求項25〜29のいずれかに記載の医薬組成物。
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