FR2693197A1 - Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. - Google Patents
Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2693197A1 FR2693197A1 FR9208201A FR9208201A FR2693197A1 FR 2693197 A1 FR2693197 A1 FR 2693197A1 FR 9208201 A FR9208201 A FR 9208201A FR 9208201 A FR9208201 A FR 9208201A FR 2693197 A1 FR2693197 A1 FR 2693197A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- formula
- tetrazol
- methyl
- quinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1C=C(c2ccccc2*)N=C2C=CC(C[n]3c(nc(*)c(*)c4*)c4nc3*)=CC12 Chemical compound CC1C=C(c2ccccc2*)N=C2C=CC(C[n]3c(nc(*)c(*)c4*)c4nc3*)=CC12 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dérivés de quinoléine répondant à la formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A représente soit un groupe 1H-tétrazol-5-yle, soit un groupe CO2 H, R1 , R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C5 )alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3 -C7 )cycloalkyl(C1 -C4 )alkyle et R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 -C5 )alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3 -C7 )cyclo alkyl(C1 -C4 )alkyle, soit un groupe CO2 H, soit un groupe CO2 R5 où R5 est un groupe (C1 -C4 )alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. Application thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
A représente soit un groupe 1H-tétrazol-5-yle, soit un groupe co,
R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cycloalkyl(C1-C4)alkyle et
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cyclo alkyl(C1-C4)alkyle, soit un groupe COH, soit un groupe C02R5 où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle.
dans laquelle
A représente soit un groupe 1H-tétrazol-5-yle, soit un groupe co,
R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cycloalkyl(C1-C4)alkyle et
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cyclo alkyl(C1-C4)alkyle, soit un groupe COH, soit un groupe C02R5 où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle.
Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels
A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle,
R1 et R2 représentent un groupe (C1-C5)alkyle,
R3 représente un atome d'hydrogène et
R4 représente un groupe (C1-C5)alkyle.
A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle,
R1 et R2 représentent un groupe (C1-C5)alkyle,
R3 représente un atome d'hydrogène et
R4 représente un groupe (C1-C5)alkyle.
Parmi ces composés préférés, les composés de choix, selon l'invention, sont ceux pour lesquels,
A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle,
R1 représente un groupe méthyle, propyle ou butyle,
R2 représente un groupe méthyle,
R3 représente un atome d'hydrogène et
R4 représente un groupe méthyle.
A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle,
R1 représente un groupe méthyle, propyle ou butyle,
R2 représente un groupe méthyle,
R3 représente un atome d'hydrogène et
R4 représente un groupe méthyle.
Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de l'invention pour lesquels A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle peuvent être préparés selon le schéma 1 ci-dessous:
Schéma 1
Schéma 1
Schéma 1 (suite)
Dans une première étape, on fait réagir à la température de reflux, la 4-méthylbenzènamine (paratoluidine) avec un benzaldéhyde de formule (II), dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, en présence d'un catalyseur tel l'acide 4-méthylbenzènesulfonique (acide paratoluenesulfonigue ou
PTSA), en solution dans du benzène. Après refroidissement, on ajoute de l'acide propiolique et l'on chauffe à la température de reflux de manière à obtenir le composé de formule (III).
PTSA), en solution dans du benzène. Après refroidissement, on ajoute de l'acide propiolique et l'on chauffe à la température de reflux de manière à obtenir le composé de formule (III).
Dans une seconde étape, on chauffe un mélange du composé (III) et de cyanure cuivreux dans un solvant tel que la pyridine, de manière à obtenir le 2-(6-méthylquinoléin-2yl)benzonitrile (IV).
Dans une troisième étape, on fait réagir le 2-(6-méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile avec un azidure organométallique tel l'azidure de triméthylétain, ou un azidure métallique tel l'azidure de sodium, de manière à obtenir un composé sur lequel on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, pour obtenir la 6-méthyl-2-(2-(îH-tétrazol-5-yl)phényl]qui- noléine (V). La première réaction est conduite dans un solvant tel que le xylène à la température de reflux; la seconde réaction est conduite dans un solvant tel que le mélange toluène/tétrahydrofurane, à la température ambiante.
Dans une quatrième étape, on fait réagir la 6-méthyl-2-[2- (1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléine avec du chlorure de trityle, pour obtenir la 6-méthyl-2-[ 2-(1 - (triphénylméthyl)- 1H-tétrazol-5-yllphényl]quinoléine (VI). La réaction est conduite à la température ambiante dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la N-méthyl morpholine ou la triéthylamine.
Dans une cinquième étape, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine, en y introduisant un groupe partant. Si le groupe partant est un radical bromo, alors on fait réagir la 6-méthyl-2-[2-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétra- zol-5-yl]phényl]quinoléine avec du N-bromosuccinimide de manière à obtenir la 6-(bromométhyl)-2-2-C1-(triphényl mé- thyl)-1H-tétrazol-5-yl]phényllquinoléine (VII); la réaction est conduite à la température de reflux dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur tel que le peroxyde de benzoyle ou l'a,a'-azobisisobutyronitrile (AIBN).
Dans une sixième étape, on fait réagir le composé (VII) avec une imidazo(4,5-b]pyridine de formule (VIII), dans laquelle
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, pour donner un dérivé de formule (IX). La réaction est réalisée dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température de 0 C à 50 C, en présence d'une base telle le carbonate de potassium.
R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, pour donner un dérivé de formule (IX). La réaction est réalisée dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température de 0 C à 50 C, en présence d'une base telle le carbonate de potassium.
Dans une septième étape, on réalise la déprotection du groupe tétrazolyle de maniére à obtenir un composé de formule (I bis).
Les composés de l'invention pour lesquels A représente un groupe CO2H, peuvent être préparés selon le schéma 2 cidessous:
Schéma 2
Schéma 2
Schéma 2 (suite)
Dans une première étape, on fait réagir à la température de reflux, la 4-méthylbenzènamine (paratoluidine) avec un benzaldéhyde de formule (II), dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, en présence d'un catalyseur tel l'acide 4-méthylbenzènesulfonique (acide paratoluène-sulfonique ou
PTSA), en solution dans du benzène. Après refroidissement, on ajoute de l'acide propiolique et l'on chauffe à la température de reflux de manière à obtenir le composé de formule (III).
PTSA), en solution dans du benzène. Après refroidissement, on ajoute de l'acide propiolique et l'on chauffe à la température de reflux de manière à obtenir le composé de formule (III).
Dans une seconde étape, on chauffe un mélange du composé (III) et de cyanure cuivreux dans un solvant tel que la pyridine, de manière à obtenir le 2-(6-méthylquinoléin-2yl)benzonitrile (IV).
Dans une troisième étape, on fait réagir le 2-(6-méthylquino léin-2-yl)benzonitrile avec un alcool R-OH (V') où R est un radical (C1-C4)alkyle ramifié ou non, en présence d'un acide, par exemple l'acide sulfurique, pour obtenir une quinoléine de formule (VI').
Dans une quatrième étape, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine en y introduisant un groupe partant. Si le groupe partant est un radical bromo, alors on fait réagir la quinoléine de formule (VI') avec du N-bromo succinimide de manière à obtenir la quinoléine de formule (VII'); la réaction est conduite dans un solvant tel que le tétrachlorure de carbone, en présence d'un initiateur tel que le peroxyde de benzoyle ou l'a,a'-azobisisobutyronitrile (AIBN), à la température de reflux.
Dans une cinquième étape, on fait réagir la quinoléine de formule (VII') avec une imidazo[4,5-bipyridine de formule (VIII), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, pour donner un dérivé de formule (IX'). La réaction est réalisée dans le diméthylformamide, à une température de OOC à 500C, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium.
Dans une sixième étape, on hydrolyse la fonction ester de la quinoléine de formule (IX') de manière à obtenir un composé de formule (I ter).
Les composés intermédiaires font partie de l'invention. Ils répondent à la formule (X)
dans laquelle
W représente soit un groupe CH3, soit un groupe CH2Br,
Z représente un atome de brome ou d'iode, un groupe cyano, un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, un groupe 1-triphénylméthyl-1H-tétrazol-5- yle ou un groupe COOR, R étant un groupe (C1-C4)alkyle ramifié ou non.
dans laquelle
W représente soit un groupe CH3, soit un groupe CH2Br,
Z représente un atome de brome ou d'iode, un groupe cyano, un groupe 1 H-tétrazol-5-yle, un groupe 1-triphénylméthyl-1H-tétrazol-5- yle ou un groupe COOR, R étant un groupe (C1-C4)alkyle ramifié ou non.
Des composés analogues sont décrits dans la demande française 9113240 comme intermédiaires pour la synthèse de dérivés de (phénylquinoléin-6-yl ) méthyl-1 H-imidazole.
La préparation des composés de départ répondant à la formule (VIII) est décrite dans la demande de brevet EP 0400974. Les autres composés sont disponibles dans le commerce ou synthètisés selon des méthodes connues de l'homme du métier.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Les analyses confirment la structure du composé
ExemPle 5, 7-diméthyl-2-éthyl-3-( (2-(2-(lH-tétrazol-5-yl)phényljquino- léin-6-yl]méthyl]-3H-imidazo(4, 5-b]pyridine 1.1 2- ( 2-bromophényl) -6-méthylquinoléine
On chauffe à la température de reflux, dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark, 50 g (270 mmoles) de 2-bromobenzaldéhyde avec 29,5 g (276 mmoles) de paratoluidine et 0,5 g d'acide paratoluènesulfonique en solution dans un litre de benzène.
ExemPle 5, 7-diméthyl-2-éthyl-3-( (2-(2-(lH-tétrazol-5-yl)phényljquino- léin-6-yl]méthyl]-3H-imidazo(4, 5-b]pyridine 1.1 2- ( 2-bromophényl) -6-méthylquinoléine
On chauffe à la température de reflux, dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark, 50 g (270 mmoles) de 2-bromobenzaldéhyde avec 29,5 g (276 mmoles) de paratoluidine et 0,5 g d'acide paratoluènesulfonique en solution dans un litre de benzène.
Lorsque llélimination d'eau est terminée (environ 5 ml), on ajoute au milieu réactionnel préalablement refroidi vers 500C, 8,3 ml (135 mmoles) d'acide propiolique. On note un dégagement important de CO2 et on porte au reflux pendant 3 heures.
On contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince, dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane (70/30). Dans nos conditions expérimentales, on a ajouté un excès de 20 % d'acide propiolique, puis on a chauffé à la température de reflux pendant 1 heure pour parfaire la réaction.
On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (70/30).
On récupère 22 g du dérivé attendu, sous forme d'un composé cristallisé.
F = 920C Rdt = 27%
RMN H (200 MHz, CDC13): 6 2,55 (s, 3H), 7,25-7,70 (m, 7H), 8,02-8,15 (m, 2H).
RMN H (200 MHz, CDC13): 6 2,55 (s, 3H), 7,25-7,70 (m, 7H), 8,02-8,15 (m, 2H).
De la même manière, on prépare la 2-(2-iodophényl)-6-méthylquinoléine à partir du 2-iodobenzaldéhyde.
F = 77-77,50C 1.2. 2-(6-méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile
On chauffe à 1600C pendant 12 heures, sous argon, un mélange contenant, 15 g (50 mmoles) du composé précédemment obtenu et 5 g (56 mmoles) de cyanure cuivreux dans 60 ml de pyridine.
On chauffe à 1600C pendant 12 heures, sous argon, un mélange contenant, 15 g (50 mmoles) du composé précédemment obtenu et 5 g (56 mmoles) de cyanure cuivreux dans 60 ml de pyridine.
On contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince dans du dichlorométhane.
On évapore la pyridine sous pression réduite et on reprend le résidu par du dichlorométhane. On lave la phase organique plusieurs fois avec une solution aqueuse d'ammoniaque, jus qu'à ce que la phase aqueuse soit incolore. Après un dernier lavage à l'eau, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On reprend le résidu par de l'éther de pétrole.
On obtient 9,6 g de composé.
F = 1570C Rdt = 78% 1.3. 6-méthyl-2-[2(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléine.
Dans 110 ml de xylène on introduit, 9,6 g (39,29 mmoles) de nitrile obtenu précédemment et 14,96 g (72,7 mmoles) d'azidure de triméthylétain. On porte ce mélange au reflux pendant 15 heures. Après refroidissement, on filtre le solide et on le met en suspension dans 115 ml de toluène et 7 ml de tétrahydrofurane. On soumet le mélange, refroidi par un bain de glace, à un barbotage de gaz chlorhydrique pendant 2 heures.
On récupère la fraction insoluble par filtration, puis on la lave successivment avec du toluène et de l'eau.
On obtient 13 g de produit sous forme de chlorhydrate.
1.4. 6-méthyl-2-(2-( 1 - (triphénylméthyl)-îH-tétrazol-5-yliphé nyl i quinoléine
Dans 110 ml de dichlorométhane, on ajoute 11,6 g (35,8 mmoles) du chlorhydrate précédemment obtenu, 10,4 g (37,3 mmoles) de chlorure de trityle et 8,45 ml (79 mmoles) de N-méthylmorpholine. On abandonne le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on le reprend par de l'eau. On sèche la phase organique et on évapore le solvant.
Dans 110 ml de dichlorométhane, on ajoute 11,6 g (35,8 mmoles) du chlorhydrate précédemment obtenu, 10,4 g (37,3 mmoles) de chlorure de trityle et 8,45 ml (79 mmoles) de N-méthylmorpholine. On abandonne le mélange pendant la nuit à la température ambiante, puis on le reprend par de l'eau. On sèche la phase organique et on évapore le solvant.
On obtient 18,6 g de produit.
Rdt = 98% F = 176-1770C 1.5. 6-(bromométhyl)-2-(2-(1-(triphénylméthyl)-îH-tétrazol-5- yl]phényl]quinoléine.
Dans 600 ml de tétrachlorure de carbone contenant 18,6 g (35 mmoles) de dérivé tritylé obtenu précédemment, on ajoute 6,5 g (36,4 mmoles) de N-bromosuccinimide et 100 mg de peroxyde de benzoyle. On porte le mélange au reflux pendant 3 heures. On chasse le solvant sous vide. On solubilise le résidu de couleur noire dans du dichlorométhane et on le lave 3 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique et on la concentre; on récupère le solide et on le recristallise dans l'acétonitrile.
On obtient 15,7 g de produit.
Rdt = 74% 1.6. 5,7-diméthyl-2-éthyl-3-[[2-[2-(1-(triphénylméthyl)-1H- tétrazol-5-yl]phényl]quinoléin-6-yl]méthyl]-3H-imida- zo[ 4, 5-bipyridine
A 262 mg (1,5 mmoles) de 5,7-diméthyl-2-éthylimidazo-[4,5-b]- pyridine en solution dans 4 ml de diméthylformamide, on ajoute à la température ambiante, 144 mg (3,6 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on introduit, 1 g (1,64 mmoles) du composé précédemment obtenu. On agite pendant 3 heures, on verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, on la concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (70/30).
A 262 mg (1,5 mmoles) de 5,7-diméthyl-2-éthylimidazo-[4,5-b]- pyridine en solution dans 4 ml de diméthylformamide, on ajoute à la température ambiante, 144 mg (3,6 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 %. Lorsque le dégagement d'hydrogène est terminé, on introduit, 1 g (1,64 mmoles) du composé précédemment obtenu. On agite pendant 3 heures, on verse le mélange dans de l'eau et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, on la concentre et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle (70/30).
On obtient 770 mg de produit.
Rendement = 73 % 1.7. 5,7-diméthyl-2-éthyl-3-( [2-(2-(lH-tétrazol-5-yl)phényli- quinoléin-6-yliméthyli-3H-imidazo(4, 5-bipyridine
On met en suspension 770 mg (1,1 mmoles) du composé obtenu précédemment dans 25 ml d'un mélange méthanol/acide acétique (90/10). On porte à la température de reflux pendant 5 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'éther et on recueille l'insoluble par filtration.
On met en suspension 770 mg (1,1 mmoles) du composé obtenu précédemment dans 25 ml d'un mélange méthanol/acide acétique (90/10). On porte à la température de reflux pendant 5 heures. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'éther et on recueille l'insoluble par filtration.
On obtient 313 mg de produit.
Point de fusion = 149 OC (déc) Rendement = 65 % H RMN (DMSO, 200MHz) 6 8,3 (d,1H), 7,95-7,4 (multiplet, 8H), 6,95 (s,1H), 5,65 (d,2H), 2,82 (q,2H), 2,5(d,6H), 1,25(t,3H).
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de l'angiotensine II.
Essai de liaison (bindinq) de r H1-anviotensine II sur la corticosurrénale de lapin.
On utilise des lapins mâles Fauves de Bourgogne de 2 à 3 kg.
Après sacrifice par dislocation cervicale, on excise les glandes surrénales et on dissèque le cortex sur une boite de culture refroidie par de la glace. On le place dans 10 ml d'une solution tampon glacée à 10 mM de tris(hydroxyméthyl)aminométhane, contenant 0,33 M de saccharose et 1 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique et dont le pH a été ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. On homogénéise le tissu à l'aide d'un appareil Potter électrique par 13 allers et retours de piston à la vitesse de 1200 tours par minute. On ajuste le volume de la préparation à 25 ml avec du tampon
Tris-saccharose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g. Le surnageant est conservé. Le culot est à nouveau homogénéisé, après remise en suspension dans 10 ml de tampon Tris-saccharose, par passage au Potter électrique puis centrifugé dans les conditions décrites précédemment. Le surnageant obtenu est ajouté au premier, et ils sont centrifugés 30 min à 47 800 x g. On reprend finalement les culots par 150 volumes (soit 100 mg de tissu dans 15 ml de tampon) dwune solution tampon de Tris-HCl à 50 mM, contenant 150 mM de NaCl, 5 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique, 1,25 jig/ml de bacitracine, 100 llM de fluorure de phényl-méthylsulfonyle et 0,2 % de sérum albumine bovine (pH = 7,4 à 250C).
Tris-saccharose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g. Le surnageant est conservé. Le culot est à nouveau homogénéisé, après remise en suspension dans 10 ml de tampon Tris-saccharose, par passage au Potter électrique puis centrifugé dans les conditions décrites précédemment. Le surnageant obtenu est ajouté au premier, et ils sont centrifugés 30 min à 47 800 x g. On reprend finalement les culots par 150 volumes (soit 100 mg de tissu dans 15 ml de tampon) dwune solution tampon de Tris-HCl à 50 mM, contenant 150 mM de NaCl, 5 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique, 1,25 jig/ml de bacitracine, 100 llM de fluorure de phényl-méthylsulfonyle et 0,2 % de sérum albumine bovine (pH = 7,4 à 250C).
Cette suspension contient les microsomes de corticosurrénales et sera utilisée telle quelle dans les études décrites cidessous.
On fait incuber des fractions aliquotes de 100 ul de suspension, en présence de [3H]-angiotensine II (New England Nuclear, d'une activité spécifique de 61 Ci/mmole) dans un volume final de 1 ml de tampon Tris-HCl dont la composition a été précédemment décrite. Après 30 minutes d'incubation à 250C, on récupère les microsomes par filtration sur filtres de nitrate de cellulose Millipore HAWPTn 0,45 ,um préalablement conditionnés par trempage dans une solution à 1 % de sérum albumine bovine. Les filtres sont lavés trois fois avec 5 ml de tampon Tris-HCl glacé. La quantité de radioactivité liée au tissu et retenue sur les filtres est mesurée par spectrométrie de scintillation.
La liaison non spécifique de la [3H]-angiotensine II est mesurée par incubation en présence de 1 uM d'angiotensine II non radioactive. Cette liaison non spécifique représente 5 à 10 % de la quantité totale de radioactivité fixée sur le filtre. La liaison spécifique est la différence entre la radioactivité totale recueillie sur le filtre et la radioactivité non spécifique. On mesure la liaison de la [3H]-angio- tensine en présence de différentes concentrations de composés à étudier et on détermine graphiquement la Ci50, concentration du composé étudié qui inhibe 50 % de la liaison spécifique de la [3H]-angiotensine II.
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 5 nM et 10 uM.
Inhibition de la réponse à l'anqiotensine II sur la pression artérielle de rat.
On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River
France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (55 mg/kg i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur HarvardTM; fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On détruit la moelle épinière des animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale.
France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (55 mg/kg i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur HarvardTM; fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel). On détruit la moelle épinière des animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale.
On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie); on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM
P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés.
P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés.
On mesure les variations de pression artérielle moyenne induites par l'angiotensine administrée par voie intraveineuse à la dose de 0,5 pg/kg avant l'administration des composés de l'invention et celles induites par l'angiotensine administrée dans les mêmes conditions 5 minutes après l'administration par voie intraveineuse des composés de l'invention ou 30 minutes après leur administration par voie orale. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0,01 à 100 mg/kg.
Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à l'angiotensine II est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à l'angiotensine II des composés de l'invention.
Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de pathologies hypertensives et d'insuffisances cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome.
Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent également être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire, telles que les diurétiques, les a-bloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I.
Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale : comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions stériles, suppositoires etc...
Pour le traitement du glaucome, les composés de l'invention peuvent être présentés sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou formulations oculaires topiques.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses.
Claims (7)
1. Dérivés de quinoléine répondant à la formule (I)
dans laquelle
A représente soit un groupe 1H-tétrazol-5-yle, soit un groupe CO2H,
R1, R2 et R3 représentent, indépendamment les uns des autres, soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cycloalkyl(C1-C4)alkyle et
R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle ramifié ou non, soit un groupe (C3-C7)cyclo alkyl(C1-C4)alkyle, soit un groupe CO2H, soit un groupe CO2R5 où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que
A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle,
R1 et R2 représentent un groupe (C1-C5)alkyle,
R3 représente un atome d'hydrogène et
R4 représente un groupe (C1-C5)alkyle.
3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que
A représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle,
R1 représente un groupe éthyle, propyle ou butyle,
R2 représente un groupe méthyle,
R3 représente un atome d'hydrogène et Rq représente un groupe méthyle.
4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que on fait réagir la 4-méthylbenzènamine avec un benzaldéhyde de formule (II)
dans laquelle X représente un atome de brome ou d'iode, ensuite on fait réagir le composé (III) obtenu
avec du cyanure cuivreux, puis soit on fait réagir le 2-(6-méthylquinoléin-2-yl)benzonitrile (IV)
avec un azidure organométallique ou métallique, on fait passer sur le composé obtenu un courant d'acide chlorhydrique gazeux, on fait réagir la 6-méthyl-2-[2-(1H-tétrazol5-yl)phènyl]quinoléine (V)
avec du chlorure de trityle, on fonctionnalise le groupe méthyle de la 6-méthyl-2-[2-[1(triphénylméthyl)1H-tétrazol-5- yllphényl]quinoléine (VI) obtenue
en y introduisant un groupe partant, puis on fait réagir le composé (VII) obtenu
avec une imidazo(4,5-bipyridine de formule (VIII),
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, et enfin on réalise la déprotection du dérivé de formule IX,
de manière à obtenir un composé de formule (I bis)
soit on fait réagir, en milieu acide, le 2-(6-méthylquino léin-2-yl ) benzonitrile (IV)
avec un alcool de formule (V')
R-OH (v') dans laquelle R est un radical (C1-C4)alkyle ramifié ou non, on fonctionnalise le groupe méthyle en position 6 de la quinoléine de formule (VI')
en y introduisant un groupe partant, on fait réagir la quinoléine de formule (VII')
avec une imidazo(4,5-bipyridine de formule (VIII),
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, puis on hydrolyse la fonction ester de la quinoléine de formule (IX') obtenue
de manière à obtenir un composé de formule (I ter)
5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association avec tout excipient approprié.
7. Composés répondant à la formule (X)
dans laquelle
W représente soit un groupe CH3, soit un groupe CH2Br,
Z représente un atome de brome ou d'iode, un groupe cyano, un groupe 1H-tétrazol-5-yle, un groupe 1-triphénylméthyl-1H-té- trazol-5-yle ou un groupe COOR, R étant un groupe (C1-C4)alkyle ramifié ou non, utiles pour la synthèse des composés selon la revendication 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9208201A FR2693197B1 (fr) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9208201A FR2693197B1 (fr) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2693197A1 true FR2693197A1 (fr) | 1994-01-07 |
| FR2693197B1 FR2693197B1 (fr) | 1994-09-23 |
Family
ID=9431488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9208201A Expired - Fee Related FR2693197B1 (fr) | 1992-07-03 | 1992-07-03 | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2693197B1 (fr) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2716196A1 (fr) * | 1994-02-16 | 1995-08-18 | Synthelabo | Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| EP0920866A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1999-06-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire |
| KR20180030199A (ko) * | 2015-07-20 | 2018-03-21 | 젠자임 코포레이션 | 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제 |
| US11530216B2 (en) * | 2020-12-23 | 2022-12-20 | Genzyme Corporation | Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0400974A2 (fr) * | 1989-05-30 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Antagonistes d'angiotensine II du type imidazo condensé à un hétérocycle à 6 chaînons substitués |
| EP0429257A2 (fr) * | 1989-11-17 | 1991-05-29 | Glaxo Group Limited | Dérivés d'indole |
| EP0461040A1 (fr) * | 1990-06-08 | 1991-12-11 | Roussel Uclaf | Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
-
1992
- 1992-07-03 FR FR9208201A patent/FR2693197B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0400974A2 (fr) * | 1989-05-30 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Antagonistes d'angiotensine II du type imidazo condensé à un hétérocycle à 6 chaînons substitués |
| EP0429257A2 (fr) * | 1989-11-17 | 1991-05-29 | Glaxo Group Limited | Dérivés d'indole |
| EP0461040A1 (fr) * | 1990-06-08 | 1991-12-11 | Roussel Uclaf | Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 110, no. 1, 2 Janvier 1989, Columbus, Ohio, US; abstract no. 8105y, Y. PADMA REDDY ET AL. 'Synthesis of indazolo(2,3-a)quinolines' page 745 ; * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2716196A1 (fr) * | 1994-02-16 | 1995-08-18 | Synthelabo | Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| EP0920866A1 (fr) * | 1996-08-30 | 1999-06-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire |
| EP0920866A4 (fr) * | 1996-08-30 | 2001-08-22 | Welfide Corp | Compositions destinees au traitement preventif ou curatif de la degenerescence du tissu musculaire |
| KR20180030199A (ko) * | 2015-07-20 | 2018-03-21 | 젠자임 코포레이션 | 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제 |
| US11274108B2 (en) * | 2015-07-20 | 2022-03-15 | Genzyme Corporation | Colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors |
| KR102665765B1 (ko) * | 2015-07-20 | 2024-05-10 | 젠자임 코포레이션 | 콜로니 자극 인자-1 수용체(csf-1r) 저해제 |
| US11530216B2 (en) * | 2020-12-23 | 2022-12-20 | Genzyme Corporation | Deuterated colony stimulating factor-1 receptor (CSF-1R) inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2693197B1 (fr) | 1994-09-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0540400B1 (fr) | Dérivés de quinoléine, utile comme angiotensine II antagonistes | |
| KR910008349B1 (ko) | 벤조사이클로알칸 유도체를 제조하는 방법 | |
| JP2724114B2 (ja) | トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 | |
| EP0039780B1 (fr) | Xanthines di- ou trisubstituées ayant des propriétés neuroleptiques, procédés de préparation et médicament les contenant | |
| EP0500409B1 (fr) | Dérivés de 4-pyrimidinones, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2693197A1 (fr) | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. | |
| JPS6287574A (ja) | 新規なｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤 | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5371227A (en) | Quinoline derivatives, process for their preparation, and their therapeutic applications | |
| FR2492378A1 (fr) | Derives de type 6h-dibenzo(b,d) pyranne 6-substitues utiles notamment comme medicaments antiulcereux, immunomodulateurs et antiviraux et procedes de leur preparation | |
| CH650254A5 (fr) | Quinolones, leurs procedes de preparation et compositions therapeutiques les contenant. | |
| JPS60130567A (ja) | ３−置換−２−フエニルインド−ル誘導体 | |
| EP0604259A1 (fr) | Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4H-imidazol-4-one comme angiotensin II antagonistes | |
| WO1999031097A1 (fr) | Derives d'imidazole en tant qu'antagonistes des recepteurs muscariniques m3 | |
| FR2672891A1 (fr) | Derives de 3-pyrazolones, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2531709A1 (fr) | Diazabicyclooctanes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH0342276B2 (fr) | ||
| US5457112A (en) | 3-(6-quinolylmethyl)-4H-imidazol-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| FR2716196A1 (fr) | Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| EP0591030A2 (fr) | 1-Hétéroaryl-azétidines et -pyrrolidines comme 5-HT3 agonistes | |
| EP0599732B1 (fr) | Dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2]octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1242381A2 (fr) | Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu'agent contractant des muscles lisses | |
| FR2684377A1 (fr) | Derives de benzoxazole et de benzothiazole leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese. | |
| FR2684380A1 (fr) | Derives d'imidazole, leur preparation et leur application en therapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |