FR2716196A1 - Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. - Google Patents
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Abstract
Composés répondant à la formule (I), (CF DESSIN DANS BOPI) droit ou ramifié et R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4 )alkyle (CF DESSIN DANS BOPI) pendamment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4 )alkyle droit ou ramifié, ou R1 est un groupe (C1 -C4 )alkyle droit ou ramifié et R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné de trois à sept chaînons, (CF DESSIN DANS BOPI) droit ou ramifié et R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1 -C4 )alkyle droit ou ramifié, (CF DESSIN DANS BOPI) damment l'un de l'autre un groupe (C1 -C4 )alkyle droit ou ramifié ainsi que leurs sels d'addition à des acides ou à des bases pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 8-(2-(1H- tétrazol-5-yl)phényl]quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I),
dans laquelle
A représente soit un groupe
où R1 est un groupe (C1-C4) aikyle droit ou ramifie et R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)aLkyle droit ou ramifié, soit un groupe
où RX, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, ou R1 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et
R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné de trois à sept chaînons, soit un groupe
où R1 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié et R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe
où Rl et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Cl-q)alkyle droit ou ramifié.
dans laquelle
A représente soit un groupe
où R1 est un groupe (C1-C4) aikyle droit ou ramifie et R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4)aLkyle droit ou ramifié, soit un groupe
où RX, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, ou R1 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et
R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné de trois à sept chaînons, soit un groupe
où R1 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié et R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe
où Rl et R2 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Cl-q)alkyle droit ou ramifié.
Les composés préférés selon l'invention sont ceux répondant à la formule (I) pour lesquels,
A représente soit un groupe
R1 étant un groupe propyle ou butyle et R2 et R3 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, soit un groupe
R1 étant un groupe butyle et R2 et R3 étant chacun un groupe méthyle, ou formant avec l'atone de carbone qui les porte, un cycle cyclopentyle ou cyclohexyle, soit un groupe
R1 étant un groupe éthyle ou un groupe butyle et R2 et R3 étant chacun ind8pendaBnnent l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, soit un groupe
R, et R2 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe propyle ou butyle.
A représente soit un groupe
R1 étant un groupe propyle ou butyle et R2 et R3 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, soit un groupe
R1 étant un groupe butyle et R2 et R3 étant chacun un groupe méthyle, ou formant avec l'atone de carbone qui les porte, un cycle cyclopentyle ou cyclohexyle, soit un groupe
R1 étant un groupe éthyle ou un groupe butyle et R2 et R3 étant chacun ind8pendaBnnent l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, soit un groupe
R, et R2 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe propyle ou butyle.
Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme de sels d'addition à des acides ou à des bases pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de l'invention peuvent etre préparés suivant le schéma 1.
On fait réagir la 3-butèn-2-one sur la 2-bromobenzènamine, en présence de chlorure de zinc et de chlorure de fer en solution hydroalcoolique et on obtient la quinoléine de formule (III) que l'on fait réagir sur l'acide boronique de formule
Schéma 1
Schéma 1
<tb> <SEP> Q:5 <SEP> ()28 <SEP> C3
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> (R)
<tb> <SEP> (n) <SEP> [m) <SEP> (m) <SEP> Ns
<tb> <SEP> Cy
<tb> <SEP>
<tb> <SEP> A <SEP> L
<tb> <SEP> I <SEP> -H. <SEP> hr <SEP> I
<tb> <SEP> N <SEP> N
<tb> (CSH5)3N <SEP> (C~3+ <SEP> < c.P > 3c3 <SEP> N <SEP> (C^)3tH
<tb> <SEP> nn) <SEP> (m
<tb> <SEP> A
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> (I)
<tb> (IV), en présence d'un catalyseur organométallique, tel que par exemple le complexe tetrakis(triphénylphosphine)-palla- dium(0) et d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium en solution aqueuse, dans un solvant tel que par exemple le toluène. On obtient un composé de formule (V) dont on déprotège la fonction lH-tétrazol-5-yle par chauffage dans une solution acide pour obtenir le composé de formule (VI).
<tb> <SEP> N
<tb> <SEP> (R)
<tb> <SEP> (n) <SEP> [m) <SEP> (m) <SEP> Ns
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<tb> <SEP> I <SEP> -H. <SEP> hr <SEP> I
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<tb> (CSH5)3N <SEP> (C~3+ <SEP> < c.P > 3c3 <SEP> N <SEP> (C^)3tH
<tb> <SEP> nn) <SEP> (m
<tb> <SEP> A
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<tb> <SEP> II
<tb> <SEP> (I)
<tb> (IV), en présence d'un catalyseur organométallique, tel que par exemple le complexe tetrakis(triphénylphosphine)-palla- dium(0) et d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium en solution aqueuse, dans un solvant tel que par exemple le toluène. On obtient un composé de formule (V) dont on déprotège la fonction lH-tétrazol-5-yle par chauffage dans une solution acide pour obtenir le composé de formule (VI).
Ensuite on protège le tétrazole du composé de formule (VI) en le traitant par du chlorure de triph8nylm8thyle, en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine, dans un solvant comme par exemple le dichloronéthane et on obtient le dérivé de formule (VII > dont on fonctionnalise le groupe méthyle en position 4, en y introduisant un groupe partant L, tel que par exemple un atome d'halogène, de préférence un radical chloro ou bromo, ou un groupe paratoluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy et on obtient un composé de formule (VIII). Ainsi pour obtenir le composé de formule (VIII) dans laquelle L est un atome de brome, on peut par exemple faire réagir la N-bromosuccinimide sur le composé de formule (VII) en présence d'un initiateur radicalaire comme le peroxyde de benzoyle ou l'azobisisobutyronitrile dans un solvant conte par exemple le tétrachlorure de carbone, à la température de reflux. Ensuite, on fait réagir le composé de formule (VIII) avec un hétérocycle de formule A-H dans laquelle A est tel que défini précédemment, pour donner le dérivé de formule (IX). La réaction a lieu en présence d'une base telle que par exemple le carbonate de potassium ou l'hydrure de sodium, dans un solvant comme par exemple le N,N-diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 80- C. Finalement on déprotège la fonction lH-tétrazol-5-yle de la quinoléine de formule (IX) pour obtenir le dérivé de formule (I). La réaction peut être conduite au reflux d'un alcool comme par exemple le méthanol, en présence d'une quantité catalytique d'un acide organique ou minéral comme par exemple l'acide acFti- que.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou bien sont décrits dans la littérature ou bien encore peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.
Ainsi la préparation de l'acide boronique de formule (IV) est décrite dans la demande de brevet WO 9310106 et dans la demande de brevet français no 2688507.
La préparation du 4-éthyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle est réalisée selon la méthode décrite dans la demande de brevet no WO 9200977.
Les préparations de la 2-butyl-1,3-diazaspirolt4.5]déc-1-én- 4-one, de la 2-butyl-5,5-diméthyl-3,5-dihydro-4g-imidazol-4- one sont réalisées suivant les méthodes décrites dans la demande de brevet français no 2665702.
La préparation de la 2-éthyl-5,7-dimethyl-3H-imidazolf4,5-b] pyridine est réalisée suivant la methode décrite dans la demande de brevet européen no 0400974.
Les préparations de la 2-butyl-3X-isidazot4,5-b]pyridine et de la 2-éthyl-3H-imidazot4,5-b]pyridine sont réalisées suivant les méthodes décrites par nederski et coll. dans
Tetrahedron Lett. (1992), 48, 10549-10558.
Tetrahedron Lett. (1992), 48, 10549-10558.
La préparation du 3,5-dibutyl-l,2,4-triazole est réalisée selon les méthodes décrites par Francis et coll. dans
Tetrahedron Lett,, (1987), 28, 5133-5136).
Tetrahedron Lett,, (1987), 28, 5133-5136).
Les composés intermédiaires sont nouveaux et font partie de l'invention, ils répondent à la formule (X), dans laquelle,
W représente soit un groupe méthyle, soit un groupe -CH2L où L est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, ou un groupe paratoluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy, et Z représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle éventuellement protégé par un groupe protecteur de formule -CR4R5R6 où , , et R' sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (C,-%)alkyle ou un groupe aryle.
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention.
Les microanalyses et les spectres RMN, IR et de masse confirment les structures des composés obtenus.
Les numéros de composés indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples renvoient à ceux du tableau donné plus loin.
Exemple 1 (composé no 1) 4-éthyl-2-propyl-l- ( (8(2- (IH-tétrazol-5-yl) phényljquinoléin- 4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle 1.1. 8-bromo-4-méthylquinoléine
Dans un tricol de 2,5 1, muni d'une agitation mécanique, on introduit dans l'ordre : 70 g (407 mmoles) de 2-bromobenzôn- amine, 13,5 g de chlorure de zinc et 10,5 g de chlorure de fer (III) en solution dans 70 ml d'eau. On laisse le milieu réactionnel refroidir vers 30 C avant d'ajouter 370 ml d'éthanol. On porte le mélange à 70*C et on ajoute alors lentement, par fractions successives, 40 ml de 3-butèn-2-one, en 6 heures environ. On laisse le milieu réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, puis on le traite successivement par 500 ml d'une solution aqueuse de soude à 12 % et par 200 ml d'éthanol en refroidissant au bain de glace. On filtre les sels sur célite et on ajuste le pH du filtrat à 4 par addition d'acide acétique. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse par 3 fois 150 ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant, on obtient 37,0 g de produit brut.
Dans un tricol de 2,5 1, muni d'une agitation mécanique, on introduit dans l'ordre : 70 g (407 mmoles) de 2-bromobenzôn- amine, 13,5 g de chlorure de zinc et 10,5 g de chlorure de fer (III) en solution dans 70 ml d'eau. On laisse le milieu réactionnel refroidir vers 30 C avant d'ajouter 370 ml d'éthanol. On porte le mélange à 70*C et on ajoute alors lentement, par fractions successives, 40 ml de 3-butèn-2-one, en 6 heures environ. On laisse le milieu réactionnel pendant une nuit à la température ambiante, puis on le traite successivement par 500 ml d'une solution aqueuse de soude à 12 % et par 200 ml d'éthanol en refroidissant au bain de glace. On filtre les sels sur célite et on ajuste le pH du filtrat à 4 par addition d'acide acétique. On évapore l'éthanol sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse par 3 fois 150 ml de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant, on obtient 37,0 g de produit brut.
On reprend le produit brut obtenu par 250 ml d'acide chlorhy drique 1 N, on lave par 3 fois 120 il d'éther éthylique puis on amène le pH à 10 par ajout de 270 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. On essore le précipité obtenu et on le sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. On obtient 25,9 g de produit que l'on recristallise dans un mélange éthanol/eau.
On obtient 24,3 g de 8-bromo-4-méthylquinoléine sous forme d'un précipité brun clair.
Point de fusion = 115 OC Rdt = 31 t
RMN 111 (200MHz, DMSOd6, s en ppm/Txs) : 8.80, d, 1H ; 8.15, d, 2H ; 7.60, d, 1H; 7.50, d, 1H ; 2.70, s, 3H.
RMN 111 (200MHz, DMSOd6, s en ppm/Txs) : 8.80, d, 1H ; 8.15, d, 2H ; 7.60, d, 1H; 7.50, d, 1H ; 2.70, s, 3H.
1.2. chlorhydrate de 8-[2-[1-(1,l-diméthyléthyl)-1H-tétrazol- 5-yl]phényll-4-méthylquinoléine
Dans un tricol de 500 ml, muni d'une arrivée d'azote, d'un réfrigérant à eau et d'un barreau magnétique, on charge 15,5 g (70 mmoles) de 8-bromo-4-méthylquinoléine, 18 g (73 mmoles) d'acide 2-[1-(1,1-diméthyléthyl)-1H-tétrazol-5- yl]benzèneboronique, 150 il de toluène, 4 g de complexe t4- trakis(triphénylphosphine)-palladium(0) et 75 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 2 M. On purge le montage à l'azote et on porte le milieu réactionnel au reflux pendant 4 heures 30. On ajoute alors 300 ml d'une solution de carbonate de sodium 2 M, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par deux fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on les lave par 3 fois 150 ml d'eau, puis par deux fois 150 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. On sèche sur sulfate de M- gnésium et on évapore le solvant pour obtenir 27,0 g d'une gomme que l'on dissout dans 200 ml d'éther éthylique. On filtre le léger insoluble et on ajoute au filtrat 80 ml d'une solution d'éther chlorhydrique 1,5 N.
Dans un tricol de 500 ml, muni d'une arrivée d'azote, d'un réfrigérant à eau et d'un barreau magnétique, on charge 15,5 g (70 mmoles) de 8-bromo-4-méthylquinoléine, 18 g (73 mmoles) d'acide 2-[1-(1,1-diméthyléthyl)-1H-tétrazol-5- yl]benzèneboronique, 150 il de toluène, 4 g de complexe t4- trakis(triphénylphosphine)-palladium(0) et 75 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 2 M. On purge le montage à l'azote et on porte le milieu réactionnel au reflux pendant 4 heures 30. On ajoute alors 300 ml d'une solution de carbonate de sodium 2 M, on sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par deux fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on les lave par 3 fois 150 ml d'eau, puis par deux fois 150 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N. On sèche sur sulfate de M- gnésium et on évapore le solvant pour obtenir 27,0 g d'une gomme que l'on dissout dans 200 ml d'éther éthylique. On filtre le léger insoluble et on ajoute au filtrat 80 ml d'une solution d'éther chlorhydrique 1,5 N.
On obtient un 23,5 g d'un précipité brun clair que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
Point de fusion = 155 C (déc.) Rdt = 89 t
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, b en ppm/TMS) : 8.70, d, 1H ; 8.40, dd, 1H ; 8.20, m, 1H; 7.75, m, SH ; 7.60, m, 1H ; 5.0, s large, 1H ; 2.90, s, 3H ; 1.20, s, 9H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, b en ppm/TMS) : 8.70, d, 1H ; 8.40, dd, 1H ; 8.20, m, 1H; 7.75, m, SH ; 7.60, m, 1H ; 5.0, s large, 1H ; 2.90, s, 3H ; 1.20, s, 9H.
1.3. 4-méthyl-8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléine
On suspend 11,6 g (30 immoles) de chlorhydrate de 8-t2-[1- (1,1-diméthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]phényl]-4-méthylqui- noléine dans 132 mi d'une solution concentree d'acide brome hydrique à 60 t. On porte le mélange au reflux pendant 1 heure 30 et on laisse distiller 40 ml d'une solution aqueuse avant de diluer le milieu réactionnel par 1,1 1 d'eau. On amène alors le mélange à pH 12 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium concentrée et on le lave par deux fois 200 ml d'éther éthylique. On sépare les phases et on acidifie la phase aqueuse à pH 4 par addition d'acide acétique. On extrait par 4 fois 250 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant.
On suspend 11,6 g (30 immoles) de chlorhydrate de 8-t2-[1- (1,1-diméthyléthyl)-lH-tétrazol-5-yl]phényl]-4-méthylqui- noléine dans 132 mi d'une solution concentree d'acide brome hydrique à 60 t. On porte le mélange au reflux pendant 1 heure 30 et on laisse distiller 40 ml d'une solution aqueuse avant de diluer le milieu réactionnel par 1,1 1 d'eau. On amène alors le mélange à pH 12 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium concentrée et on le lave par deux fois 200 ml d'éther éthylique. On sépare les phases et on acidifie la phase aqueuse à pH 4 par addition d'acide acétique. On extrait par 4 fois 250 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant.
On obtient 8,7 g de produit sous forme d'une poudre blanche.
Point de fusion = 220 oc Rdt = 99 t
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, e en ppm/TKS) : 16.5, s large, 1H ; 8.40, d, 1H ; 8.10, m, 1H ; 7.75, x, 6H ; 7.20, d, 1H ; 2.70, s, 3H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, e en ppm/TKS) : 16.5, s large, 1H ; 8.40, d, 1H ; 8.10, m, 1H ; 7.75, x, 6H ; 7.20, d, 1H ; 2.70, s, 3H.
1.4. 4-méthyl-8-[2-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétrazol-5-
yl]phényl]quinoléine
On suspend 8,5 g (30 mmoles) de 4-méthyl-8-(2-(1H-tétrazol-5- yl)phényl]quinoléine dans 150 il de dichlorométhane. On ajoute 4,5 ml de triéthylamine et on maintient sous agitation jusqu'à obtenir une solution homogène. On ajoute alors 8,4 g (30 mmoles) de chlorure de triphénylméthyle en solution dans 70 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel à la température ambiante pendant la nuit, on le dilue par 300 ml de dichlorométhane et on le lave successivement par deux fois 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N puis par 100 ml d'eau. On sépare les phases, on récupère la phase organique et on la sèche sur sulfate de magnésium puis on l'évapore. On obtient une mousse jaune pâle que l'on triture sous éther éthylique.
yl]phényl]quinoléine
On suspend 8,5 g (30 mmoles) de 4-méthyl-8-(2-(1H-tétrazol-5- yl)phényl]quinoléine dans 150 il de dichlorométhane. On ajoute 4,5 ml de triéthylamine et on maintient sous agitation jusqu'à obtenir une solution homogène. On ajoute alors 8,4 g (30 mmoles) de chlorure de triphénylméthyle en solution dans 70 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel à la température ambiante pendant la nuit, on le dilue par 300 ml de dichlorométhane et on le lave successivement par deux fois 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N puis par 100 ml d'eau. On sépare les phases, on récupère la phase organique et on la sèche sur sulfate de magnésium puis on l'évapore. On obtient une mousse jaune pâle que l'on triture sous éther éthylique.
On obtient 14,6 g de produit sous forme d'un précipité blanc.
Point de fusion = 185 oc (déc.) Rdt = 94 t
RMN 'H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.35, d, 1H ; 8.00, d, 2H ; 7.60, m, 4H; 7.45, m, 1H ; 7.25, m, 10H ; 6.55, d, 6H ; 2.55, s, 3H.
RMN 'H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.35, d, 1H ; 8.00, d, 2H ; 7.60, m, 4H; 7.45, m, 1H ; 7.25, m, 10H ; 6.55, d, 6H ; 2.55, s, 3H.
1.5. 4-(bromométhyl)-8-t2-[1-(triphenylméthyl)-LH-tétrazol-5-
yl]phényl]quinoléine
On dissout, à chaud, 6,3 g (11,9 mmoles) de 4-méthyl-8-(2-(1- (triphénylméthyl)-LY-tOtrazol-5-yl]phinyl]quinlline dans 300 ml de tétrachlorure de carbone. On laisse refroidir la solution vers 45 C et on ajoute alors en une seule fois 2,3 g (13 mmoles) de N-bromosuccinimide et 40 mg de a,a'-azobisisobutyronitrile. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant 5 heures 30. On le laisse revenir à température ambiante et on le dilue par addition de 500 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique par deux fois 220 ml d'une solution saturée de hydrogénocarbonate de sodium puis par deux fois 220 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 7,0 g d'un mélange de composés dont on estime les proportions en RMN 'H. Ce mélange contient environ 70 t de dérivé bromé attendu0 10 t de produit de départ et 20 t de dérivé dibromé. On utilise le m6- lange directement dans l'étape suivante.
yl]phényl]quinoléine
On dissout, à chaud, 6,3 g (11,9 mmoles) de 4-méthyl-8-(2-(1- (triphénylméthyl)-LY-tOtrazol-5-yl]phinyl]quinlline dans 300 ml de tétrachlorure de carbone. On laisse refroidir la solution vers 45 C et on ajoute alors en une seule fois 2,3 g (13 mmoles) de N-bromosuccinimide et 40 mg de a,a'-azobisisobutyronitrile. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant 5 heures 30. On le laisse revenir à température ambiante et on le dilue par addition de 500 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique par deux fois 220 ml d'une solution saturée de hydrogénocarbonate de sodium puis par deux fois 220 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 7,0 g d'un mélange de composés dont on estime les proportions en RMN 'H. Ce mélange contient environ 70 t de dérivé bromé attendu0 10 t de produit de départ et 20 t de dérivé dibromé. On utilise le m6- lange directement dans l'étape suivante.
Point de fusion = 220 OC (déc.)
RMN 1H (200MHz, CDC13, 6 en ppm/TMS) : 8.55, d, 1H ; 8.30, m, 1H ; 8.00, dd, 1H ; 7.55, m, 4H ; 7.45, m, 1H ; 7.20, n, 10H ; 6.70, m, 6H ; 4.70, dd, 10H.
RMN 1H (200MHz, CDC13, 6 en ppm/TMS) : 8.55, d, 1H ; 8.30, m, 1H ; 8.00, dd, 1H ; 7.55, m, 4H ; 7.45, m, 1H ; 7.20, n, 10H ; 6.70, m, 6H ; 4.70, dd, 10H.
1.6. 4-éthyl-2-propyl-1-tt8-[2-tl-(triphénylméthyl)-LH-tétra- zol-5-yljphénylJquinoléin-4-ylJméthylJ -1H-imidazole-5-
carboxylate d'éthyle
Dans un tricol de 100 ml muni d'un barreau magnétique, on introduit successivement, 93 mg d'hydrure de sodium (2,3 violes à 60 % dans l'huile), 20 ml de N,N-diméthylformamide sec et 430 mg (2 mmoles) de 4-éthyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxy- late d'éthyle sous forme solide. On maintient le mélange sous agitation jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On introduit alors, goutte à goutte, en une heure, 1,5 g (2,5 mmoles) de 4-(bromométhyl)-8-[2-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétrazol-5-yl] phényl]quinoléine en solution dans 20 ml d'un mélange N,N-di- méthylformamide/tétrahydrofurane (1:4) et on laisse sous agitation, à température ambiante, jusqu'à disparition du produit de départ. On reprend le mélange réactionnel par 250 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, on le dilue par adjonction de 250 mi d'une solution saturée en chlorure de sodium et on extrait par trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on les lave deux fois par 150 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 5 t. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant pour obtenir 3,6 g d'une gomme jaune pale.
carboxylate d'éthyle
Dans un tricol de 100 ml muni d'un barreau magnétique, on introduit successivement, 93 mg d'hydrure de sodium (2,3 violes à 60 % dans l'huile), 20 ml de N,N-diméthylformamide sec et 430 mg (2 mmoles) de 4-éthyl-2-propyl-1H-imidazole-5-carboxy- late d'éthyle sous forme solide. On maintient le mélange sous agitation jusqu'à la fin du dégagement gazeux. On introduit alors, goutte à goutte, en une heure, 1,5 g (2,5 mmoles) de 4-(bromométhyl)-8-[2-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétrazol-5-yl] phényl]quinoléine en solution dans 20 ml d'un mélange N,N-di- méthylformamide/tétrahydrofurane (1:4) et on laisse sous agitation, à température ambiante, jusqu'à disparition du produit de départ. On reprend le mélange réactionnel par 250 ml d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium, on le dilue par adjonction de 250 mi d'une solution saturée en chlorure de sodium et on extrait par trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on les lave deux fois par 150 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 5 t. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant pour obtenir 3,6 g d'une gomme jaune pale.
On purifie le résidu par chromatographie flash sur colonne de silice en utilisant un mélange dichlorométhane/méthanol comme éluant.
On obtient 330 mg de composé attendu sous forme d'une mousse blanche.
Point de fusion = 100 OC Rdt = 24 t
RMN 1H (200MHz, CDC13, 6 en ppm/TMS) : 8.50, d, 1H ; 8.2, m, 1H ; 7.85, dd, 1H ; 7.50, m, 4H ; 7.20, m, 10H ; 6.65, d, 6H ; 6.15, d, 1H ; 5.95, dd large, 2H ; 4.05, q, 2H; 2.95, q, 2H ; 2.40, m, 2H ; 1.65, m, 2H ; 1.35, t, 3H ; 1.10, t, 3H ; 0.90, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, CDC13, 6 en ppm/TMS) : 8.50, d, 1H ; 8.2, m, 1H ; 7.85, dd, 1H ; 7.50, m, 4H ; 7.20, m, 10H ; 6.65, d, 6H ; 6.15, d, 1H ; 5.95, dd large, 2H ; 4.05, q, 2H; 2.95, q, 2H ; 2.40, m, 2H ; 1.65, m, 2H ; 1.35, t, 3H ; 1.10, t, 3H ; 0.90, t, 3H.
1.7. 4-éthyl-2-propyl-1-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]qui-
noléin-4-yl]méthyl]-1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle
On dissout 200 mg (0,27 mmole) de 4-éthyl-2-propyl-i-(8-2- (1- (triphénylméthyl) -lH-tétrazol-5-ylJphénylJquinoléin-4-yl) méthyl]-1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle dans 20 ni de méthanol. On ajoute 0,7 ml d'acide acétique et on porte au reflux pendant 6 heures. On évapore le solvant et on triture le résidu sous éther éthylique pour obtenir 140 mg d'une poudre blanche. On la recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique.
noléin-4-yl]méthyl]-1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle
On dissout 200 mg (0,27 mmole) de 4-éthyl-2-propyl-i-(8-2- (1- (triphénylméthyl) -lH-tétrazol-5-ylJphénylJquinoléin-4-yl) méthyl]-1H-imidazole-5-carboxylate d'éthyle dans 20 ni de méthanol. On ajoute 0,7 ml d'acide acétique et on porte au reflux pendant 6 heures. On évapore le solvant et on triture le résidu sous éther éthylique pour obtenir 140 mg d'une poudre blanche. On la recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique.
On obtient 40 mg de cristaux blancs.
Point de fusion = 118-128 C Rdt = 30 t
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, en ppm/TMS) : 8.38, d, 1H ; 8.20, m, 1H ; 7.65, m, 6H; 6.10, d, 2H ;6.00, s, 2H ; 4.00, q, 2H ; 2.80, q, 2H ; 2.50, m, 2H ; 1.60, m, 2H ; 1.20, t, 3H ; 0.95, t, 3H ; 0.85, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, en ppm/TMS) : 8.38, d, 1H ; 8.20, m, 1H ; 7.65, m, 6H; 6.10, d, 2H ;6.00, s, 2H ; 4.00, q, 2H ; 2.80, q, 2H ; 2.50, m, 2H ; 1.60, m, 2H ; 1.20, t, 3H ; 0.95, t, 3H ; 0.85, t, 3H.
Exemple 2 (composé no 2) 2-butyl-3-( (8-(2-(1H-tétrazol-5-yl)phénylJquinoléin-4-ylJ méthyl]-1,3-diazaspiro[4.5]déc-1-én-4-one 2.1. 2-butyl-3-[[8-[2-[1-(triphénylméthyl)-1H-tétrazol-5-yl]
phényl]quinoléin-4-yl]méthyl]-1,3-diazaspiro[4.5]déc-1-
én-4-one
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-butyl-1,3-diazaspiro t4.5]déc-1-én-4-one.
phényl]quinoléin-4-yl]méthyl]-1,3-diazaspiro[4.5]déc-1-
én-4-one
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-butyl-1,3-diazaspiro t4.5]déc-1-én-4-one.
Point de fusion = 100 OC Rdt = 83 t 2.2. 2-butyl-3-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléin-4-
yl]méthyl]-1,3-diazaspiro[4.5]déc-1-én-4-one
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. On obtient le composé attendu après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique.
yl]méthyl]-1,3-diazaspiro[4.5]déc-1-én-4-one
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. On obtient le composé attendu après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique.
Point de fusion = 164-170 OC Rdt = 73 t
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.55, d, 1H ; 8.25, m, 1H ; 7.75, m, 6H; 6.85, d, 1H ; 5.25, s, 2H ; 2.30, t, 2H 1.55, m, 12H ; 1.25, m, 2H ; 0.75, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.55, d, 1H ; 8.25, m, 1H ; 7.75, m, 6H; 6.85, d, 1H ; 5.25, s, 2H ; 2.30, t, 2H 1.55, m, 12H ; 1.25, m, 2H ; 0.75, t, 3H.
Exemple 3 (composé no 3) 2-butyl-5,5-diméthyl-1-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quino- léin-4-yl]méthyl]-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one 3.1. 2-butyl-5,5-diméthyl-1-t[8[2-[1-(triphénylméthyl)-lH- tétrazol-5-yl]quinoléin-4-yl]méthyl]-3,5-dihydro-4H-
imidazol-4-one
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-butyl-5,5-diméthyl-3,5- dihydro-4H-imidazol-4-one.
imidazol-4-one
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-butyl-5,5-diméthyl-3,5- dihydro-4H-imidazol-4-one.
Point de fusion = 190 C Rdt = 53 t 3.2. 2-butyl-5,5-diméthyl-1-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl] quînoléin-4-yl)méthylJ -3, 5-dihydro-4H-imidazoi-4-one
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. On obtient le composé attendu après chromato graphie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol, acide acétique) et trituration sous éther, sous forme de poudre blanche.
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. On obtient le composé attendu après chromato graphie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol, acide acétique) et trituration sous éther, sous forme de poudre blanche.
Point de fusion = 227-231 OC Rdt w 12 w
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.55, d, 1H ; 8.25, m, 1H ; 7.75, m, 6H; 6.85, d, 1H ; 5.25, s, 2H ;2.30, t, 2H ; 1.45, m, 2H ; 1.30, s, 6H ; 1.25, n, 2H ; 0.75, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.55, d, 1H ; 8.25, m, 1H ; 7.75, m, 6H; 6.85, d, 1H ; 5.25, s, 2H ;2.30, t, 2H ; 1.45, m, 2H ; 1.30, s, 6H ; 1.25, n, 2H ; 0.75, t, 3H.
Exemple 4 (composé no 4) 2-éthyl-5,7-diméthyl-3-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quino- léin-4-ylJméthylJ -3H-imidazo(4, 5-bJpyridine 4.1. 2-éthyl-5,7-diméthyl-3-[[8-(2-[1-(triphénylméthyl)-1H-
tétrazol-5-yl]phényl]quinoléin-4-yl]méthyl-3H-imida-
zo[4,5-b]pyridine
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-éthyi-5,7-diméthyi-3H- imidazol[4,5-b)pyridine. On l'obtient sous forme d'une gaine incolore.
tétrazol-5-yl]phényl]quinoléin-4-yl]méthyl-3H-imida-
zo[4,5-b]pyridine
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-éthyi-5,7-diméthyi-3H- imidazol[4,5-b)pyridine. On l'obtient sous forme d'une gaine incolore.
Rdt = 36 t
RMN 1H (200MHz, CDC13, s en ppm/TMS) : 8.40, d, 1H ; 8.30, m, 1H ; 7.95, , 1H ; 7.55, n, 4H ; 7.45, x, 1H ; 7.20, , 10H ; 6.70, d, 6H ; 6.25, d, 1H ; 5.85, s, 2H ; 2.70, s, 3H ; 2.60, q, 2H ; 2.50, s, 3H ; 1.30, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, CDC13, s en ppm/TMS) : 8.40, d, 1H ; 8.30, m, 1H ; 7.95, , 1H ; 7.55, n, 4H ; 7.45, x, 1H ; 7.20, , 10H ; 6.70, d, 6H ; 6.25, d, 1H ; 5.85, s, 2H ; 2.70, s, 3H ; 2.60, q, 2H ; 2.50, s, 3H ; 1.30, t, 3H.
4.2. 2-éthyl-5,7-diméthyl-3-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phé-
nyl]quinoléin-4 -yl]méthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. On obtient le composé attendu après chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol, acide acétique) et trituration sous éther, sous forme de poudre blanche.
nyl]quinoléin-4 -yl]méthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. On obtient le composé attendu après chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane, méthanol, acide acétique) et trituration sous éther, sous forme de poudre blanche.
Point de fusion = 252-261 OC Rdt = 26 t
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.35, m, 2H ; 7.65, u, 6H ; 7.00, s, 1H; 6.30, d, 1H ; 6.00, s, 2H ; 2.75, x, 2H ; 2.55, s, 3H ; 2.45, s, 3H ; 1.25, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.35, m, 2H ; 7.65, u, 6H ; 7.00, s, 1H; 6.30, d, 1H ; 6.00, s, 2H ; 2.75, x, 2H ; 2.55, s, 3H ; 2.45, s, 3H ; 1.25, t, 3H.
Exemple 5 (composé no 5) 2-butyl-3-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléin-4- yl]méthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine 5.1. 2-butyl-3-[[8-[2-tl-(triphénylméthyl)-lH-tétrazol-5-
yl]phényl]quinoléin-4-yl]méthyl]-3H-imidazo[4,5-b]py-
ridine
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-butyl-3H-imidazot4,5-b] pyridine. On obtient le produit sous forme d'une poudre blanche.
yl]phényl]quinoléin-4-yl]méthyl]-3H-imidazo[4,5-b]py-
ridine
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-butyl-3H-imidazot4,5-b] pyridine. On obtient le produit sous forme d'une poudre blanche.
Point de fusion = 200 OC Rdt = 46 t 5.2. 2-butyl-3-( [8-(2-(1H-tétrazol-5-yi)phénylJquinoléin-4-
yl]méthyl]-3H-imidazot4,5-b]pyridine
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther propylique, on obtient le produit sous forme d'une poudre blanche.
yl]méthyl]-3H-imidazot4,5-b]pyridine
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther propylique, on obtient le produit sous forme d'une poudre blanche.
Point de fusion = 240-243 OC (déc.) Rdt = 52 t
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.45, , 2H ; 8.35, dd, 1H ; 8.15, d, 1H ; 7.80, 6H ; 7.35, dd, 2H ; 6.35, d, 1H ; 6.15, s, 2H ; 2.85, t, 2H ; 1.70, m, 2H ; 1.35, m, 2H ; 0.85, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.45, , 2H ; 8.35, dd, 1H ; 8.15, d, 1H ; 7.80, 6H ; 7.35, dd, 2H ; 6.35, d, 1H ; 6.15, s, 2H ; 2.85, t, 2H ; 1.70, m, 2H ; 1.35, m, 2H ; 0.85, t, 3H.
Exemple 6 (composé no 6) 2-éthyl-3-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléin-4-yl]mé- thyl] -3H-imidazo(4, 5-b)pyridine 6.1. 2-éthyl-3-[[8-t2-[1-(triphénylméthyl)-lH-tétrazol-5-
yl]phényl]quinoléin-4-yl]méthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyri-
dine
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-éthyl-3H-imidazot4,5- b]pyridine. On obtient le produit sous forme de poudre blanche.
yl]phényl]quinoléin-4-yl]méthyl-3H-imidazo[4,5-b]pyri-
dine
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant la 2-éthyl-3H-imidazot4,5- b]pyridine. On obtient le produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion = 220 OC (déc.) Rdt = 37 t 6.2. 2-éthyl-3-[[8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléin-4-
yl]méthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. Après recristallisation dans un nélange de méthanol et d'éther isopropylique on obtient le composé attendu sous forme de poudre blanche.
yl]méthyl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridine
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. Après recristallisation dans un nélange de méthanol et d'éther isopropylique on obtient le composé attendu sous forme de poudre blanche.
Point de fusion = 252-255 OC Rdt = 43 t
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.45, m, 2H ; 8.35, dd, 1H ; 8.15, d, 1H; 7.75, m, 6H ; 7.35, dd, 2H ; 6.35, d, 1H ; 6.10, s, 2H ; 2.80, q, 2H ; 1.25, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.45, m, 2H ; 8.35, dd, 1H ; 8.15, d, 1H; 7.75, m, 6H ; 7.35, dd, 2H ; 6.35, d, 1H ; 6.10, s, 2H ; 2.80, q, 2H ; 1.25, t, 3H.
Exemple 7 (composé no 7) 3,5-dibutyls 8-[2-(lH-tétrazol-5-yl)phényl]quinolein-4- yl]méthy 1]-1H-1,2,4triazole 7.1. 3,5-dibutyl-1-tt8-[2-tl-(triphinyluéthyl)-lg-tétrazol-5-
yl]phényl]quinoléin-4-yl]méthyl]-1H-1,2,4- triazole
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant le 3,5-dibutyi-i,2,4-triazo- le.
yl]phényl]quinoléin-4-yl]méthyl]-1H-1,2,4- triazole
On prépare ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.6, en utilisant le 3,5-dibutyi-i,2,4-triazo- le.
On obtient 760 mg de produit sous forme d'une mousse blanche.
Point de fusion = 80 OC Rdt = 47 t 7.1. 3,5-dibutyl-1-[ [8-[2-(1H-tétrazol-5-yl)phényl]quinoléin-
4-yl]méthy 1]-1H-1,2,4triazole
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique, on obtient le produit sous forme de poudre blanche.
4-yl]méthy 1]-1H-1,2,4triazole
On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.7. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique, on obtient le produit sous forme de poudre blanche.
Point de fusion = 198-203 OC Rdt = 50 t
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.55, d, 1H ; 8.25, m, 1H ; 7.75, m, 6H; 6.55, d, 1H ; 5.90, s, 2H ; 2.60, m, 4H 1.60, m, 4H ; 1.30, m, 4H ; 0.90, t, 3H ; 0.80, t, 3H.
RMN 1H (200MHz, DMSOd6, 6 en ppm/TMS) : 8.55, d, 1H ; 8.25, m, 1H ; 7.75, m, 6H; 6.55, d, 1H ; 5.90, s, 2H ; 2.60, m, 4H 1.60, m, 4H ; 1.30, m, 4H ; 0.90, t, 3H ; 0.80, t, 3H.
Le tableau suivant illustre les structures et les propriétés physico-chimiques de certains composés selon l'invention.
Légende du tableau
dans la colonne "F ( C0",
"dec" signifie décomposition
dans la colonne "R3",
"i" signifie qu'il n'y a pas de substituant R, sur le
groupe A
Tableau
dans la colonne "F ( C0",
"dec" signifie décomposition
dans la colonne "R3",
"i" signifie qu'il n'y a pas de substituant R, sur le
groupe A
Tableau
<tb> No <SEP> A <SEP> ruz <SEP> R3 <SEP> | <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> 1 <SEP> , <SEP> < <SEP> (CH2)2CH, <SEP> -(BhCH3 <SEP> | <SEP> -CH2cH3 <SEP> 118-128
<tb> 2 <SEP> îYI"' <SEP> 4 <SEP> (CH2) <SEP> 3CH3 <SEP> 164-170
<tb> <SEP> i <SEP> No
<tb> 3 <SEP> 01- <SEP> - <SEP> (CJ),CH, <SEP> -CH, <SEP> CR3 <SEP> 227-231
<tb> 4 <SEP> i1y'ÉN <SEP> CH2CH3 <SEP> -CH3 <SEP> -c; <SEP> 252-261
<tb> 5 <SEP> aiiÇ$) <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 3CH3 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 240-243
<tb> <SEP> (avec)
<tb> 6 <SEP> rl- <SEP> -CH2CH, <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 252-255
<tb> 7 <SEP> 7 <SEP> ~( <SEP> % <SEP> )3CH3 <SEP> ~(cz <SEP> / <SEP> l <SEP> 3
<tb>
Essai de liaison (bindlngl de r3H0-angiotensine II sur la corticosurrénale de lapin.
<tb> 1 <SEP> , <SEP> < <SEP> (CH2)2CH, <SEP> -(BhCH3 <SEP> | <SEP> -CH2cH3 <SEP> 118-128
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<tb> <SEP> i <SEP> No
<tb> 3 <SEP> 01- <SEP> - <SEP> (CJ),CH, <SEP> -CH, <SEP> CR3 <SEP> 227-231
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<tb> 5 <SEP> aiiÇ$) <SEP> - <SEP> (CH2) <SEP> 3CH3 <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 240-243
<tb> <SEP> (avec)
<tb> 6 <SEP> rl- <SEP> -CH2CH, <SEP> -H <SEP> -H <SEP> 252-255
<tb> 7 <SEP> 7 <SEP> ~( <SEP> % <SEP> )3CH3 <SEP> ~(cz <SEP> / <SEP> l <SEP> 3
<tb>
Essai de liaison (bindlngl de r3H0-angiotensine II sur la corticosurrénale de lapin.
On utilise des lapins males Fauves de Bourgogne de 2 à 3 kg.
Après sacrifice par dislocation cervicale, on excise les glandes surrénales et on dissèque le cortex sur une boite de culture refroidie par de la glace. On le place dans 10 mi d'une solution tampon glacée à 10 nM de tris(hydroxyméthyl)a- minométhane, contenant 0,33 M de saccharose et 1 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique et dont le pH a été ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique. On homogénéise le tissu à l'aide d'un appareil Potter électrique par 13 allers et retours de piston à la vitesse de 1200 tours par minute. On ajuste le volume de la préparation à 25 ml avec du tampon
Tris-saccharose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g. Le surnageant est conservé. Le culot est à nouveau homogénéisé, après remise en suspension dans 10 ml de tampon Tris-saccharose, par passage au métrie de scintillation.
Tris-saccharose avant de centrifuger 15 min à 1075 x g. Le surnageant est conservé. Le culot est à nouveau homogénéisé, après remise en suspension dans 10 ml de tampon Tris-saccharose, par passage au métrie de scintillation.
La liaison non spécifique de la [3HJ-angiotensine Il est mesurée par incubation en présence de 1 SM d'angiotensine II non radioactive. Cette liaison non spécifique représente 5 à 10 t de la quantité totale de radioactivité fixée sur le filtre. La liaison spécifique est la différence entre la radioactivité totale recueillie sur le filtre et la radioactivité non spécifique. On mesure la liaison de la t]-angio- tensine en présence de différentes concentrations de composés à étudier et on détermine graphiquement la CI,0, concentration du composé étudié qui inhibe 50 t de la liaison spécifique de la t3H]-angiotensine Il.
Les CI,0 des composés de l'invention sont inférieures à 150 nM.
Inhibition de la réponse à l'angiotensine II sur la pression artérielle chez le rat arvl.
On utilise des rats males (Sprague-Dawley, Charles River
France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (55 mg/kg i.p.) et que l'on maintient respiration artificielle (Respirateur HarvardTM; fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 rl par 100 g de poids corporel). On détruit la moelle épinière des animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale.
France) pesant 250 à 280 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (55 mg/kg i.p.) et que l'on maintient respiration artificielle (Respirateur HarvardTM; fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 rl par 100 g de poids corporel). On détruit la moelle épinière des animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit et descendue le long de la colonne vertébrale.
On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie); on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type StathamTM
P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés.
P23Db). On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés.
On mesure les variations de pression artérielle moyenne induites par l'angiotensine administrée par voie intraveineuse à la dose de 0,5 Zg/kg avant l'administration des composés de l'invention et celles induites par l'angiotensine administrée dans les mêmes conditions 5 minutes après l'administration par voie intraveineuse des composés de l'invention ou 30 minutes après leur administration par voie orale. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0,01 à 100 mg/kg.
Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à l'angiotensine II est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à l'angiotensine II des composés de l'invention.
Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être utilisés pour le traitement de diverses formes de pathologies hypertensives et d'insuffisances cardiaque, rénale ou pulmonaire ainsi que pour le traitement du glaucome.
Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent également être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire, telles que les diurétiques, les a-bloquants, les B-bloquants, les antagonistes calciques ou les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angioten- sine I.
Les composés de l'invention ou leurs sels appropriés peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques appropriées au traitement pour l'administration orale, parentérale, intramusculaire ou rectale : comprimés, capsules, gélules, solutions ou suspensions stériles, suppositoires etc...
Pour le traitement du glaucome, les composés de l'invention peuvent être présentés sous la forme de comprimés, gélules, solutions injectables ou formulations oculaires topiques.
Les composés de l'invention peuvent être administrés aux patients en une quantité pouvant aller de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses.
Claims (6)
1. Composés répondant à la formule (I),
dans laquelle
A représente soit un groupe
où R1 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe
où Rl, R2 et R3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, ou R1 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et
R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cycle hydrocarboné de trois à sept charnons, soit un groupe
où R1 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R2 et R, sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe
où R1 et R2 sont chacun indépen damment l'un de l'autre un groupe (C1-C4 > alkyle droit ou ramifié ainsi que leurs sels d'addition à des acides ou à des bases pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que
A représente soit un groupe
R1 étant un groupe propyle ou butyle et R2 et R, étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle, soit un groupe
R1 étant un groupe butyle et R, et R, étant chacun un groupe méthyle, ou formant avec l'atone de carbone qui les porte, un cycle cyclopentyle ou cyclohexyle, soit un groupe
R1 étant un groupe éthyle ou un groupe butyle et R, et R, étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, soit un groupe
R1 et R2 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe propyle ou butyle.
3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-bromobenzènamine avec la 3-butèn-2-one et on obtient un composé de formule (III)
que l'on fait réagir avec un composé de formule (IV)
en présence d'un catalyseur organométallique et d'une base, dans un solvant aprotique et on obtient un composé de formule (V)
dont on déprotège la fonction lH-tétrazol-5-yle par chauffage en milieu acide et on obtient un composé de formule (VI)
dont on protège la fonction lH-tétrazol-5-yle par action du chlorure de triphénylméthyle, en présence d'une base, dans un solvant aprotique, et on obtient un dérivé de formule (VII)
dont on fonctionnalise le groupe méthyle en position 4, en y introduisant un groupe partant L, en présence d'un initiateur radicalaire, dans un solvant aprotique, à la température de reflux, et on obtient un dérivé de formule (VIII)
que l'on fait réagir, en présence d'une base, dans un solvant aprotique, avec un hétérocycle de formule A-H dans laquelle A est tel que défini dans la revendication 1, et on obtient un dérivé de formule (IX)
dont on déprotège la fonction lH-tétrazol-5-yle.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, en association avec tout excipient approprié.
6. Composés de formule
dans laquelle
W représente soit un groupe méthyle, soit un groupe -CH2L dans lequel L est un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe paratoluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy et
Z représente un groupe 1H-tétrazol-5-yle éventuellement protégé par un groupe protecteur de formule -CR4R5R6 où , , et R' sont chacun indépendamment l'un de l'autre un groupe (Ct-%)alkyle ou un groupe aryle, composés utiles comme intermédiaires pour la synthèse des composés selon la revendication 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9401738A FR2716196B1 (fr) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9401738A FR2716196B1 (fr) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2716196A1 true FR2716196A1 (fr) | 1995-08-18 |
| FR2716196B1 FR2716196B1 (fr) | 1996-04-05 |
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ID=9460125
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9401738A Expired - Fee Related FR2716196B1 (fr) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | Dérivés de 8-[2-(1H-tétrazol-5-yl) phényl] quinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
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| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2716196B1 (fr) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0540400A1 (fr) * | 1991-10-28 | 1993-05-05 | Synthelabo | Dérivés de quinoléine, utile comme angiotensine II antagonistes |
| EP0549352A2 (fr) * | 1991-12-27 | 1993-06-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composés tricycliques comme antagonistes de l'angiotensine II |
| EP0569013A1 (fr) * | 1992-05-08 | 1993-11-10 | The Green Cross Corporation | Quinoléine comme angiotensine II antagonistes |
| FR2693197A1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-01-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. |
| EP0604259A1 (fr) * | 1992-12-14 | 1994-06-29 | Synthelabo | Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4H-imidazol-4-one comme angiotensin II antagonistes |
-
1994
- 1994-02-16 FR FR9401738A patent/FR2716196B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0540400A1 (fr) * | 1991-10-28 | 1993-05-05 | Synthelabo | Dérivés de quinoléine, utile comme angiotensine II antagonistes |
| EP0549352A2 (fr) * | 1991-12-27 | 1993-06-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Composés tricycliques comme antagonistes de l'angiotensine II |
| EP0569013A1 (fr) * | 1992-05-08 | 1993-11-10 | The Green Cross Corporation | Quinoléine comme angiotensine II antagonistes |
| FR2693197A1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-01-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de quinoléine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique. |
| EP0604259A1 (fr) * | 1992-12-14 | 1994-06-29 | Synthelabo | Dérivés de 3-(quinoléin-6-yl-méthyl)-4H-imidazol-4-one comme angiotensin II antagonistes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CL.A. BERNART ET AL.: "A new series of imidazolones: highly specific and potent nonpeptide AT1 angiotensin II receptor antagonists.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 22, 1993, WASHINGTON US, pages 3371 - 3380 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2716196B1 (fr) | 1996-04-05 |
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